BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS TITULO DE TESIS:

BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
TITULO DE TESIS:
“Síntesis de diversos derivados a partir del 5-iodouracilo”
QUE PARA OBTENER EL TITULO DE
QUIMICO
PRESENTA
Erika López Onofre
ASESORES:
Dra. Sara Montiel Smith
Dra. Socorro Meza Reyes
PUEBLA, PUEBLA 2008.
1
ÍNDICE
Lista de figuras…………………………………………………………………………… ..5
Siglas y abreviaturas............................................................................................................ ..6
I. Resumen. .......................................................................................................................... ..7
II. Introducción………………………………………………………………………….... ..8
III. Objetivos. ...................................................................................................................... 10
IV. Antecedentes
a) Alquilaciones selectivas en las posiciones N1 y N3 en el anillo uracilico.............. 11
b) Obtención de derivados 5-alquiluracilicos…………………………………….… 14
V. Discusión de resultados
Metodología………………………………………………………………………
18
Caracterización del 5-iodouracilo. ................................................................................ 19
Síntesis de 1,3-dimetil-5-iodopirimidin-2,4-diona. ....................................................... 21
Síntesis de 1-bencidril-(3H)-5-iodopirimidin-2,4-diona. .............................................. 24
Síntesis de 1-bencidril-3-acetonitril-5-iodopirimidin-2,4-diona ................................... 27
Síntesis de 1-bencidril (dietildicarboximetil)-5-iodopirimidin-2,4-diona. .................... 29
Síntesis del 1-bencidril-3-acetonitril-5-propilpirimidin-2,4-diona. .............................. 31
VI. Desarrollo experimental
Condiciones generales. .................................................................................................. 33
Caracterizaciones físicas y espectroscópicas ................................................................ 34
VII. Conclusión. .................................................................................................................. 42
VIII. Bibliografía. ................................................................................................................ 44
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I. INTRODUCCION
El cáncer es la tercera causa de muerte en México. Cada año se registran 61 mil decesos y se
diagnostican 100 mil nuevos casos.1 Entre los hombres los tumores malignos más comunes
son los de tráquea, bronquios y pulmón, próstata y estómago. En tanto, las mujeres mueren
principalmente por cáncer cérvico uterino y mamario.
Todos los tipos de cáncer son causados por anormalidades en el material genético de
las células.2 Estas anormalidades pueden ser causados por carcinógenos, como la radiación
(ionizante, ultravioleta, nuclear, etc.), productos químicos (procedentes de la industria, el
humo del tabaco y la contaminación en general, etc.) o por agentes infecciosos. Otras
anormalidades que pueden producir cáncer son adquiridas durante la replicación anormal del
ADN,3 o bien son heredadas y, por consiguiente, se presentan en todas las células desde el
nacimiento.
Actualmente se dispone de diferentes tipos de tratamiento para tratar los pacientes
con cáncer. Algunos tratamientos son estándar (el tratamiento actualmente en uso) y otros
están siendo probados en ensayos clínicos.
Las proteínas Ras o genes ras son pequeñas proteínas presentes en todas las células
humanas y son sintetizadas en el citoplasma presentando una forma inactiva.
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Se han
descubierto algunos genes ras mutantes, en ciertos tipos de cáncer en humanos y se han
dedicado numerosos estudios para encontrar agentes terapéuticos que pudiesen revertir este
proceso anormal de señalización celular causado por estos agentes. Las proteínas Ras
presentan en su parte terminal un grupo denominado CaaX cuyo significado es: C por una
Cisteína, aa representa a dos aminoácidos alifáticos y X por un aminoácido específico que es
generalmente una serina, una metionina, una alanina o una glutamina, estas proteínas tienen
un rol esencial en la transducción de señales de crecimiento y en la diferenciación celular.
Una proteína normal puede pasar ocasionalmente de una forma inactiva a la forma activa,
pero posee un mecanismo de reversibilidad.
Las proteínas mutantes no poseen esta propiedad y al permanecer así continúan
reaccionando y se adicionan a la célula, logrando su señalización que provocará la división
celular descontrolada y por lo tanto, la proliferación de células cancerosas.
La proteína Ras,5 para poder tener el rol regulador del proceso de transducción de la
señal, debe unirse a la membrana celular; para esto debe sufrir algunas modificaciones que
aumente su carácter hidrofóbico que le permita unirse a la superficie interna de la membrana
3
plasmática y esto se logra por la acción de la enzima Ftasa que cataliza la adición de un grupo
farnesilo (cadena prenilica de 15 carbonos).
Los inhibidores de la proteína farnesiltransferasa se han desarrollado para crear una
nueva clase de agentes anticancerosos que inhibirían la función de los oncogenos ras.
Además, se ha vislumbrado la aplicación de los FTIs como agentes antiparasitarios ya que al
bloquear la farnesilación de las proteínas implicadas en el proceso de división celular, el
crecimiento y la dispersión de los parásitos en el organismo se retrasarán o incluso se
detendrán.
Desde el año 2000, mas de 100 patentes que se refieren a inhibidores del Ftasa (FTI)
fueron publicadas y algunos compuestos, (R115777, SCH66336, BMS-214662 Y AZD3409),
están actualmente en estudios clínicos.
Para llevar a cabo la síntesis de inhibidores, 6 los químicos se basaron en los primeros
conocimientos bioquímicos de la enzima, y los biólogos lograron comprender mejor el
funcionamiento de la Ftasa y el mecanismo de la catálisis. La aclaración de este proceso
enzimático complejo ha sido muy importante y ha permitido imaginar la estructura de
inhibidores de esta enzima altamente específicos. 7
-
-
O
S
Zn2+
P
Mg2+
O
O
P
O
O
O
O
FTasa
H
N
Proteína
N
H
aaX
H
O
Figura 1. Estado de transición del proceso de farnesilación.
Con base a los estudios de mecanismo enzimático de la Ftasa, se pretende obtener
nuevos compuestos mimetizadores del estado de transición que conduzcan a la inhibición de
la actividad de la enzima. Estos compuestos poseerán, en la parte central, un núcleo uracílico
para asegurar el enlace con el zinc y cadenas isoprenilicas para imitar al grupo farnesilo o una
cadena peptidica para imitar a la proteína.
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