diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias

DIAGNÓSTICO DE LAS INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS
JM García Martínez, L Santos-Díez, L Dopazo
Sección de Alergia e Inmunología Clínica, Servicio de Pediatría.
Hospital Universitario Cruces, Baracaldo. Vizcaya.
García Martínez JM, Santos-Díez L, Dopazo L. Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias.
Protoc diagn ter pediatr. 2013;1:81-92
INTRODUCCIÓN
IDP, el desconocimiento de las mismas por los
profesionales lleva frecuentemente a infradiagnóstico o a retraso diagnóstico, con morbimortalidad significativa e importante impacto social y económico2, evitables en gran
parte al disponer actualmente de tratamientos altamente eficaces e incluso curativos
(medidas de soporte, antibióticos, tratamiento sustitutivo con gammaglobulina, trasplante de progenitores hematopoyéticos). Sin embargo, es relativamente fácil sospechar IDP, en
base a un conjunto de síntomas y signos que
permiten identificar patrones clínicos bastante bien definidos3.
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un
grupo de casi 200 enfermedades de origen genético en las que existe una alteración cuantitativa y/o funcional de los diferentes mecanismos implicados en la respuesta inmunológica.
Ello origina predisposición aumentada a infecciones sobre todo, pero también a procesos
autoinmunes, alergia y cáncer. Se conoce el
defecto molecular en la mayoría de ellas, aunque se siguen describiendo nuevos genes cuyas mutaciones originan inmunodeficiencia
primaria, y nuevos fenotipos clínicos.
Además, un estudio inicial muy sencillo (hemograma y cuantificación de inmunoglobulinas) puede detectar hasta la mitad de las IDP.
Constituyen una patología más frecuente de
lo que hasta ahora se creía (prevalencia de
hasta 1/12001 (excluyendo el déficit de IgA,
que es asintomático en la mayoría de casos), al
menos tan frecuente como la fibrosis quística
o la diabetes tipo I. Aunque las inmunodeficiencias secundarias son mucho más frecuentes que las primarias en el adulto, en el niño el
peso de las primarias es mucho más relevante.
Siendo pues importante la prevalencia de las
PATRONES DE PRESENTACIÓN CLÍNICA
DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
La mayoría de los pacientes con IDP se ajusta a
alguno de los ocho patrones clínicos descritos
81
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
a continuación3, que si son conocidos ponen
en la pista para poder diagnósticarlas. Se debe
tener un alto índice de sospecha clínica de las
mismas.
•Inmunodeficiencia Variable Común (IDVC)
(adolescente y adulto).
–Diagnóstico diferencial:
■Malabsorción.
■Enfermedad inflamatoria crónica intestinal.
■Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas.
■Inmunosupresión (quimioterapia,
corticoides, inmunosupresores).
1. Infecciones recurrentes de las vías
respiratorias (superiores e inferiores)
•Déficit de anticuerpos.
•Déficit del complemento (vía clásica, C3,
factor I, etc.).
•Inmunodeficiencias secundarias (virus de
la inmunodeficiencia humana [VIH], citomegalovirus [CMV] prenatal, rubeola congénita).
•De modo menos específico, todas las IDP
pueden presentarse con infecciones respiratorias recurrentes.
–Diagnóstico diferencial:
■Lactante o preescolar sano escolarizado.
■Asma/alergia (causa más frecuente
de infección respiratoria y sinusitis
recurrentes).
3. Abscesos cutáneos recurrentes/abscesos
profundos (hígado, pulmón, hueso…)
•Deficiencia fagocitosis (enfermedad granulomatosa crónica, déficit de adhesión leucocitaria, síndrome de híper-IgE).
–Diagnóstico diferencial:
■Diseminación hematógena de infecciones cutáneas.
■Eccema sobre infectado.
•Fibrosis quística.
•Discinesia ciliar.
•Malformaciones broncopulmonares.
4. Infecciones oportunistas, o curso
inusualmente grave de las infecciones
(virus, hongos)
•Obstrucción (tumores bronquiales, fístula
teraqueoesofágica, reflujo gastroesofágico…).
•Inmunodeficiencia combinada grave.
•Hipertrofia adenoamigdalar.
5. Infecciones recurrentes por el mismo
germen, o infecciones graves por
determinados gérmenes
2. Retraso de desarrollo
pondoestatural/diarrea crónica
•Neisserias recurrentes: complejo de ataque
de membrana del complemento (deficiencia de factores C5 a C8).
•Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)
(desde el periodo neonatal).
82
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
•Neumococo (infecciones graves): defectos
de señalización de los receptores de membrana TLR (TLR4: mutaciones en IRAK4,
Myd88, NEMO).
• F iebre recurrente: síndromes de fiebre periódica (enfermedades autoinflamatorias).
• P rocesos linfoproliferativos (y otros cánceres): se asocian a varias ID (IDVC, enfermedad de Bruton, síndrome de Wiskott Aldrich, ataxia-telangiectasia, IDCG). Puede
ser forma de debut de enfermedad linfoproliferativa ligada a X.
•Micobacterias/salmonella: defecto del eje
IFNg/IL12-23/receptores/STAT1.
•Candidiasis mucocutánea crónica: múltiples entidades (deficiencia de IL17, de
IL12/23, Hiper IgE autosómico dominante y
recesivo, déficit de CRD9, además de casos
de etiología no conocida).
•Inflamación incontrolada: enfermedades
por desregulación (hemofagocitosis).
7. Combinación típica de hallazgos clínicos
(síndromes)
•Virus de Epstein-Barr (EBV): síndrome linfoproliferativo ligado a X.
•Ataxia y Telangiectasias (ataxia-telangiectasia).
•Herpes virus (menigoencefalitis herpética):
defectos de señalización de TLR (TLR3: mutaciones en UNC93B1, TLR3 y TRAF).
–Diagnóstico diferencial:
■Problemas locales (fistulas de LCR,
quistes epidermoides…).
•Cardiopatía, fenotipo especial, hipocalcemia (síndrome de Di George).
•Eccema, trombocitopenia (síndrome de
Wiskott-Aldrich).
6. Enfermedad autoinmune o inflamatoria
crónica, linfoproliferación, defectos
de la inflamación
•Caída tardía del cordón umbilical (defectos
de moléculas de adhesión).
•Enfermedades autoinmunes (citopenias,
LES, endocrinopatías…): Inmunodeficiencia
variable común (IDVC), defecto de CD40 ligando (síndrome HiperIgM tipo I), síndrome linfoproliferativo autoinmune, poliendocrinopatía autoinmune (APECED),
inmunodisregulación poliendocrinopatía
enteropatía ligado a X (IPEX).
•Hay muchas otras combinaciones de hallazgos constitutivas de síndromes en los
que la inmunodeficiencia puede ser una
manifestación importante4.
8. Angioedema: déficit de C1 esterasa
Además, puede haber alteraciones analíticas
o de imagen en exploraciones rutinarias, que
en contextos determinados pueden proporcionar una información muy valiosa sugestiva
de alguna IDP:
• I nflamación débil: caída de cordón retrasada, cicatrización lenta de heridas, fiebre escasa, marcadores de inflamación ausentes:
defectos de inmunidad innata (TLR4) y de
adhesión leucocitaria.
83
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
•Linfopenia (IDCG).
•Ausencia de adenoides (RX), ausencia de
timo (RX, RNM) (IDCG y Agammaglobulinemia congénita).
•Linfocitosis (ID combinada con linfoproliferación oligo- o monoclonal).
•Neutropenia (neutropenia congénita).
CLASIFICACIÓN DE LAS IDP.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS ESPECÍFICAS
•Neutrofilia (síndrome de adhesión leucocitaria).
La clasificación tradicional de las IDP se hace
según el defecto inmunológico subyacente, y
cada grupo va a presentar unas características
comunes cuyo conocimiento va a ayudar a
orientar el diagnóstico5,6:
•Eosinofilia (síndrome de Omenn, síndrome
de hiper IgE, síndrome de Wiskott Aldrich).
•Trombocitopenia con plaquetas pequeñas
(síndrome de Wiskott Aldrich).
1. Inmunodeficiencias combinadas T y B.
•Hipocalcemia (síndrome de Di George-deleción 22q11.2).
2. Deficiencias predominantes de anticuerpos.
•Acido úrico disminuido o indetectable en
plasma y orina (déficit de PNP).
3. Otros síndromes de inmunodeficiencia
bien definidos (asociados a defectos mayores).
•Alfa feto proteína elevada (niños mayores
de un año) (ataxia-telangiectasia).
4. Enfermedades por desregulación inmune.
•Aumento de triglicéridos/disminución de
fibrinógeno/citopenias (síndrome hemofagocítico).
5. Defectos congénitos de los fagocitos en número, función o ambos.
6. Defectos de la inmunidad innata.
•Hipergammaglobulinemia: secundaria a
inflamación crónica. Puede estar presente
en inmunodeficiencias con anticuerpos
normales (de fagocito o de complemento).
Una determinación de inmunoglobulinas
normales o elevadas no descarta una IDP.
7. Enfermedades autoinflamatorias.
8. Deficiencias de complemento.
Las manifestaciones infecciosas y las características típicas de los grupos 1, 2, 5, 6 y 8 se
exponen en la Tabla 1. Con todo, se debe advertir que hay mucha superposición de las manifestaciones clínicas entre los diferentes tipos de ID (edad de inicio, órganos afectados,
gérmenes típicos).
•Considerar causas de hipogammaglobulinemia secundaria (medicamentos anticomiciales, pérdida digestiva, sídrome nefrótico, quemaduras…).
84
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
Tabla 1. Orientación clínica de las inmunodeficiencias primarias
Tipo de Inmunodeficiencia
Edad de inicio
Infecciones
Gérmenes
ID de anticuerpos
Desde los 5-6 meses
Respiratorias
Digestivas
Bacterias
Enterovirus
ID celular o combinada
Desde el nacimiento
Respiratorias
Digestivas
Sepsis
Bacterias
Virus
Oportunistas (hongos, micobacterias)
ID de fagocito
Cualquier edad
Respiratorias
Cutáneas
Abscesos
Bacterias
Aspergillus
Micobacterias
ID de complemento
Cualquier edad
Encapsulados
Neisserias
Neisserias
Encapsulados
ID de inmunidad innata
Desde el nacimiento
Mejora con la edad
Neumococo
Hib, estafilococo,
herpes virus
Neumococo
Hib, estafilococo
Herpes virus
En los grupos 3, 4 y 7 no es tan significativa ni
sugerente la presencia de infecciones.
o más otitis supuradas en un
año (para otros, expertos cuatro otitis
en un año ya constituyen una alarma).
■Dos o más sinusitis graves en un año.
–Antibioterapia durante más de dos meses con poco efecto.
–Dos o más neumonías en un año.
–Abscesos cutáneos recurrentes.
–Aftas persistentes después de un año de
edad.
–Necesidad de antibióticos intravenosos
para infecciones habituales.
–Dos o más infecciones de localización
profunda.
DIAGNÓSTICO DE LAS IDP
Se debe empezar con una historia clínica y una
exploración física, planteándose un diagnóstico diferencial.
Anamnesis
Se habrá de tener en cuenta:
• A
ntecedentes familiares de infecciones recurrentes o atípicas, muertes precoces, autoinmunidad o cáncer, pueden darnos la
pista. La ausencia de antecedentes familiares no descarta una IDP.
■Ocho
•Gérmenes:
–Encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae, Moraxella) son típicos
de los defectos de anticuerpos y de la vía
clásica de activación del complemento.
–Virus (incluyendo virus atenuados vacunales), hongos (muguet persistente por
encima de un año) y otros oportunistas
se asocian a defectos celulares.
• I nfecciones: son la marca de la mayoría de
IDP. Se ha de considerar:
–Número (signos de alarma, Jeffrey Modell
Foundation http://www.info4pi.org):
85
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
–Reacciones a vacunas de gérmenes vivos
(triple vírica, en casos determinados valorar polio oral o tuberculosis, ya no empleadas en nuestro medio).
–Gérmenes específicos muy sugestivos
de ID concretas (ver patrón 5).
–La localización atípica de los gérmenes
es también un dato de alarma.
Exploración clínica
•Edad: el lactante mayor y preescolar puede
tener 7-8 infecciones anuales de modo habitual, principalmente de las vías respiratorias superiores, a lo que contribuyen la escolarización, hermanos mayores, la
exposición a tabaquismo…
•ORL (cicatrices timpánicas), boca (aftas,
muguet, estado de la dentición).
•Exploración general.
•Estado nutricional.
•Estigmas de enfermedad crónica: auscultación pulmonar patológica, deformidad torácica, acropaquias.
•Piel (infecciones, eczema, cicatrización de
heridas…).
•La ausencia de tejido linfoide sugiere inmunodeficiencia.
Las infecciones respiratorias son el problema más frecuente y se debe conocer que la
gran mayoría de las infecciones respiratorias de repetición son debidas a factores
locales o fenómenos alérgicos-hiperreactividad.
•Rasgos fenotípicos que apuntan a diagnósticos específicos.
Pruebas complementarias
Se deben solicitar de un modo secuencial, empezando por determinaciones sencillas, pero
de gran valor, interpretando los resultados cuidadosamente, y repitiendo (para confirmar
resultados o porque las alteraciones pueden
aparecer en la evolución) o avanzando a medida que los resultados de las exploraciones previas o la sospecha clínica lo indiquen8.
•Crecimiento y desarrollo: se debe descartar
la posibilidad de inmunodeficiencias secundarias (VIH, cáncer, quimioterapia, inmunosupresores y corticoides).
•Procesos autoinmunes: pueden preceder al
inicio de una IDP: la púrpura trombocitopénica crónica precede a la hipogammaglobulinemia el 63% de los casos de IDVC en
que ambos procesos coinciden7.
Nivel 1
Exploraciones básicas y generales:
La coincidencia de más de una enfermedad
autoinmune en un paciente, o enfermedad
autoinmune en varios miembros de una
familia son sospechosos.
• H
emograma con contaje manual de leucocitos y comprobación de cifras absolutas.
•Inmunoglobulinas (comparar con cifras
normales para la edad y deseablemente el
•Crecimiento y desarrollo.
86
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
laboratorio)9. El niño tiene cifras de inmunoglobulinas mas bajas que el adulto (Figura 1).
Nivel 2
Si los resultados anteriores son anómalos, o si
la clínica es sugestiva (a pesar de resultados
normales), se pueden dar tres situaciones:
•Bioquímica (calcio, acido úrico, enzimas hepáticas…).
•Alteración de la cifra de neutrófilos.
•Radiología/imagen (dirigidos).
•Alteración de la cifra de inmunoglobulinas
y/o infecciones respiratorias recurrentes.
•Determinar gérmenes causales (cultivos,
PCR de virus, etc.). Las serologías NO sirven
si hay déficit de anticuerpos.
•Retraso ponderal en lactante y/o infecciones por oportunistas o de gravedad excesiva y/o linfopenia.
•Descartar inmunodeficiencia secundaria
(VIH, CMV…).
Alteración de la cifra de neutrófilos
•Determinaciones dirigidas a diagnóstico
diferencial (FQ, malabsorción, reflujo gastroesofágico, cuerpo extraño bronquial,
problemas locales…).
•Neutrófilos bajos (<1500/mm3): repetir recuento para confirmar neutropenia, recuentos periódicos para descartar neutropenia
cíclica, descartar otras causas de neutrope-
Figura 1. Desarrollo de las inmunoglobulinas en el feto y hasta los 18 meses de vida
Nacimiento
Porcentaje de concentración en el niño
%
IgM
100
50
IgA, IgD, IgE
0
-3
IgG
6
12
18 meses
87
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
nia (incluyendo neutropenia asociada a otras
IDP). Considerar neutropenia congénita grave
(de origen genético, CMV congénito…) frente a
neutropenia autoinmune del lactante (mucho
más frecuente, clínica leve, normalización de cifra de neutrófilos durante los episodios infecciosos, tendencia a resolución antes de los 3-4 años).
• S ubclases Ig G, la interpretación de los resultados es difícil.
• C
onsiderar estudio de poblaciones linfocitarias (protocolo básico):
–CD3 (linfocitos T totales), CD3 + 4 + (linfocitos T helper), CD3 + 8 + (linfocitos T
citotóxicos), CD19 (linfocitos B),
CD16/56 (NK). Comparar los valores
para la edad y valorar cifras absolutas y
relativas9. La ausencia de linfocitos B es
altamente sugestiva de agammaglobulinemia congénita en niños menores de
3-4 años. Considerar hipogammaglobulinemia transitoria del lactante (buen
estado general, infecciones no graves,
formación de anticuerpos adecuada, linfocitos B presentes).
•Neutrófilos muy elevados (>20 000/mm3):
considerar déficit de adhesión leucocitaria
(CD 18, CD15s). Además, la morfología leucocitaria puede detectar algunos defectos
de función fagocítica (Chediak-Higashi).
Inmunoglobulinas normales o bajas y/o
infecciones recurrentes por gérmenes
encapsulados
•Estudio de anticuerpos10,11: anticuerpos a antígenos proteicos (antitétanos, antidifteria)
(mayores de 5-6 meses, vacunados), dosis de
recuerdo si título basal bajo (respuesta adecuada: x4, menor si la cifra basal es elevada).
Anticuerpos anti rubeola/anti sarampión Ig
G (mayores de 12-15 meses vacunados). Anticuerpos naturales (isohemaglutininas antiABO, anticuerpos heterófilos…): a partir de
los dos años. Anticuerpos antineumococo y
control tras vacuna polisacárida (Neumo23):
normal x2 o x4 (no consenso). En vacunados
con antineumocócica conjugada la interpretación puede ser difícil. La vacuna contra Salmonella es también polisacárido capsular,
pero la determinación de anticuerpos anti
salmonella no está aun validada para evaluar la respuesta vacunal.Anticuerpos IgG
frente a otros gérmenes comunes o vacunales (CMV, EBV, hepatitis B, ASLO). En casos
dudosos, la respuesta presente a varios de
ellos ayuda a descartar un déficit de anticuerpos.
•Considerar estudio de complemento (C3,
C4, CH50) si inmunoglobulinas normales e
infecciones recurrentes y/o graves por gérmenes encapsulados (posible déficit de
C2).
Infecciones por oportunistas, virus (graves),
hongos y/o mal desarrollo somático, y/o
linfopenia: sospecha de IDCG
•Confirmar linfopenia, descartar supresión
secundaria (VIH, infección aguda, corticoides, otras causas de inmunosupresión).
•Estudio de poblaciones linfocitarias (protocolo básico), también aunque no haya linfopenia si la sospecha clínica de inmunodeficiencia combinada es fundada.
•Cultivo linfocitario con mitógenos (fitohemaglutinina). Además, completar estudio
de anticuerpos
88
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
Nivel 3
•Candidiasis mucocutánea crónica:
–Defectos de señalización de IL17.
•Infecciones por gérmenes encapsulados
significativas (frecuente, graves, mala respuesta a tratamiento) con estudio de anticuerpos normal. Infecciones recurrentes o
por serotipos raros de Neisseriae:
–Estudio del complemento (C3, C4, CH50)
si no se realizó antes.
•EBV y papilomavirus: estudio genético directamente:
–Síndrome hemofagocítico: número y
función de NK, expresión de perforina.
•Considerar estudio anatomopatológico:
biopsia (intestinal, ganglio, piel…), medula
ósea.
•Abscesos graves o recurrentes (si sospecha
clínica fundada realizar junto a determinaciones de nivel 2):
–Capacidad oxidativa del neutrófilo (citometría de flujo con dihidrorrodamina,
nitroazul de tetrazolio). Considerar otros
defectos de fagocito (mieloperoxidasa,
Hiper-IgE, déficit de adhesión leucocitaria…).
Nivel 4
Estudios dirigidos según sospecha clínica o en
protocolos de investigación:
•Cuantificación de otros factores del complemento y de actividad de las vías alternativa y de la lectinas.
•Linfopenia y/o linfocitos T alterados:
–Estimulación de linfocitos con mitógenos (PHA si no se ha realizado antes,
ConA, PWM) o con antígenos vacunales
(tétanos…). Poblaciones linfocitarias
(protocolo extenso, dirigido): cadena
gamma común (CD132), CD40 ligando
(CD154) en linfocitos T estimulados/
CD40 en linfocitos B, HLA II (DR), HLA I
(β2 microglobulina), TCR a/b y g/d,
CD45RA/45RO, CD18/11, CD15s…
•Cultivos linfocitarios:
–Medición de marcadores de activación
(CD69 en CD3), de captación de timidina
H3+.
–Estimulación con mitógenos (PWM,
PMA/ionoCA), anticuerpos monoclonales (anti CD3, anti CD28), antígenos. Adición de IL2 u otras citocinas.
–Medición de marcadores de activación,
citocinas o inmunoglobulinas en sobrenadante.
•Infecciones graves por neumococo o herpes
virus:
–Investigación de vías de activación de
TLR (TLR4, o TLR3, TLR8, TLR9).
•Determinación de citoquinas intracelulares
(IL2, IFNg, IL4…).
•Proteínas (ZAP 70, Jak3, TAP1/2…).
•Infección por micobacterias atípicas y Salmonella:
–Investigación del eje IFNg/Il12-IL23.
•Estudios genéticos (btk, Rag1/2, IFNgR,
ATM, WASP...)12: proporcionan la confirmación del diagnóstico en muchos casos, per-
89
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
miten proporcionar un consejo genético y
posibilitan un posterior diagnóstico prenatal. En este momento y en nuestro medio la
determinación del defecto molecular en
una IDP debe formar parte de la rutina asistencial.
El estudio deberá ser secuencial, se iniciará en
el nivel más bajo, y será más dirigido a medida
que se avanza.
La sospecha junto a unas exploraciones complementarias básicas (hemograma, inmunoglobulinas) nos van a permitir aproximarnos al
diagnóstico de muchas IDP.
Estudios dirigidos según sospecha
en síndromes definidos
A pesar de la normalidad de las pruebas anteriores, si la clínica es sugestiva y/o persiste, se
aconseja repetirlas de nuevo e incluso avanzar a
niveles superiores según sospecha diagnóstica.
•Síndrome de Di George: FISH para detección de deleción en 22q11.2, calcio y paratohormona, estudio cardiológico, además
de poblaciones linfocitarias y estimulación
linfocitaria con PHA.
La pauta secuencial propuesta en absoluto
debe ser rígida, se adaptará a cada situación
específica.
•Ataxia-telangiectasia: alfa fetoproteína (en
niños mayores de 18 meses, los lactantes
normales tienen cifras elevadas), inmunoglobulinas y anticuerpos.
En muchos casos, sobre todo en nivel 3 y 4, se
deberá consultar con centros de referencia,
clínicos o de laboratorio, para completar estudio y confirmar diagnóstico, y para evaluar
transferencia del paciente si precisa un TPH.
•Síndrome de Wiskott Aldrich: Inmunoglobulinas, alergia y autoinmunidad, morfología plaquetaria.
•Síndrome hemofagocítico (SHF)13: expresión de perforina (solo disminuida en el déficit de perforina), ferritina, fibrinógeno,
triglicéridos, citopenias…, además de valorar los criterios clínicos (fiebre, esplenomegalia). La ausencia de hemofagocitosis en
médula ósea no descarta el diagnóstico.
El diagnóstico genético es muy importante
para confirmación diagnóstica, consejo genético y diagnóstico prenatal, pero no es imprescindible para empezar un tratamiento si ya
hay un diagnóstico inmunológico.
Recordar que:
Es fundamental un alto índice de sospecha de
IDP ante infecciones no habituales o en los
otros contextos clínicos explicados.
•Las cifras normales de diferentes parámetros analíticos (inmunoglobulinas, distribución de serie blanca, factores y actividad de
complemento) son diferentes en los niños y
en los adultos.
Es importante conocer las manifestaciones características de las distintas formas de IDP
para orientar el estudio diagnóstico.
•El lactante tiene una “linfocitosis” fisiológica, cifras de menos de 3000 linfocitos/mm3
en menores de dos años son anormales.
RESUMEN Y CONCLUSIONES
90
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
•La inmunodeficiencia combinada grave es
una urgencia médica.
•No se debe esperar al resultado de un estudio genético para iniciar un tratamiento
con gammaglobulina sustitutiva, con inmunosupresores o para iniciar los pasos
necesarios para un trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas.
•El tratamiento de un síndrome hemofagocítico es una urgencia médica.
BIBLIOGRAFÍA
6. N
otarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J
Allergy CXlin Immunol. 2010;125:S182-84.
1. B
oyle JM, Buckley RH. Population Prevalence of
Diagnosed Primary Immunodeficiency Diseases in the United States. J Clin Immunol. 2007;
27:497-502.
7. Y ong PFK, Thaventhitan JED, Grimbacher B. “A
Rose is a Rose is a Rose”, but CVID is not CVID:
Common variable immunodeficiency (CVID),
what do we know in 2011? Adv Immunol.
2011;111:47-107.
2. C
enters for Disease Control and Prevention.
Applying public health strategies to primary immunodeficiency diseases: a potential approach
to genetic disorders. MMWR. 2004;53:1-29.
8. O
liveira JN, Fleisher TA. Laboratory evaluation
of primary immunodeficencies. J Allergy Clin
Immunol. 2011;125:S297-305.
3. d
e Vries E, for the Clinical Working Party of the
European Society for Immunodeficiencies (ESID).
Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update.
Clin Exp Immunol. 2011;167:108-19.
9. B
herman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson
Textbook of Pediatrics, 2004 Elsevier Science. Y
ediciones posteriores.
10. Wood P, Stanworth S, Burton J, Jones A, Peckham DG, Green T, et al., on behalf of the UK
Primary Immunodeficiency Network, British
Society for Immunology. Recognition, clinical
diagnosis and management of patients with
primary antibody deficiencies: a systematic review. Clin Exp Immunol. 2007;149:410-23.
4. M
ing JE, Stiehm R. Syndromic Immunodeficiencies. En: Rezaei N, Aghamohammadi A, Notarangelo LD (eds.). Primary immunodeficiency
diseases. Berlin-Heidelberg: Spinger Verlag;
2008.
5. A
l-Herz W, Boushifa A, Casanova JL, Chapel H,
Conley ME, Cunningham-Rundless Ch, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update
on the classification from the Intermational
Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front
Immunol. 2011;2:54.
11. Orange JS, Ballow M, Stiehm ER, Nallas ZK, Chinen J, De La Morena M, et al. Use and interpretation of diagnostic vaccination in primary immunodeficiency: A working group report of the
Basic and Clinical Immunology Interest Section
of the American Academy of Allergy, Asthma,
91
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172
Protocolos • Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias
13. Speckmann C, Rohr J, Ehl S. Genetic disorderes
of immune regulation. En: Rezaei N, Aghamohammadi A, Notarangelo LD (eds.). Primary immunodeficiency diseases. Berlin-Heidelberg:
Spinger Verlag; 2008.
and Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2012;
130:S1-24.
12. Informe: estudios genéticos en inmunodeficiencias primarias. Grupo de Trabajo de Inmunología Clínica (Sociedad española de Inmunología
Clínica y Alergología Pediátrica) 2012 [en línea].
Disponible en: http://www.seicap.es
92
©Asociación Española de Pediatría. Prohibida la reproducción de los contenidos sin la autorización correspondiente.
Protocolos actualizados al año 2013. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/
ISSN 2171-8172