TROMBOEMBOLISMO VENOSO RECURRENTE Y REFRACTARIO SINDROME HIPEREOSINOFILICO FAMILIAR

TROMBOEMBOLISMO VENOSO RECURRENTE Y REFRACTARIO
AL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE EN RELACION CON UN
SINDROME HIPEREOSINOFILICO FAMILIAR
González-Gay M, Ortigosa AB, Fernández M, Llaneza JM, Gutiérrez JM.
Servicio de Angiología y Cirugía Vascular
Hospital Universitario Central de Asturias
INTRODUCCION
El Síndrome Hipereosinofílico Familiar (SHEF) es la variante menos frecuente y
también la menos documentada de todos los Síndromes Hipereosinofílicos
(SHE), caracterizados por la proliferación de eosinófilos en sangre periférica y la
repercusión orgánica asociada al infiltrar éstos los distintos tejidos, liberando el
contenido de sus gránulos citoplasmáticos.
La eosinofilia presente en muchos de los familiares asintomáticos no siempre
progresa hacia la afectación sistémica, siendo una minoría aquellos que se ven
afectados por el SHE, sin que se haya descubierto la causa. Las escasas series
publicadas hasta la fecha reflejan datos recogidos a partir de miembros de una
sola familia, y parecen relacionar la severidad de la clínica con el grado de
activación de los eosinófilos en los tejidos.
Los eventos trombóticos descritos en algunos de estos pacientes están
relacionados
con
el
estado
de
hipercoagulabilidad
generado
por
la
degranulación masiva de eosinófilos, con la particularidad de que el tratamiento
anticoagulante puede no resultar efectivo cuando su concentración desborda los
mecanismos fisiológicos de control.
Presentamos un caso de Síndrome Hipereosinofílico Familiar (SHEF) con
múltiple afectación de órganos diana, en el que manejo de los episodios de
tromboembolismo venoso requirió altas dosis de corticoides y terapia
anticoagulante a concentraciones elevadas.
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CASO CLINICO
Varón de 34 años, de nacionalidad colombiana y residente en nuestro país
desde hace 9 años, que es remitido al servicio de Medicina Interna por su
médico de atención primaria al observar un recuento leucocitario anómalo a
costa de una marcada eosinofilia en un hemograma de rutina. Dentro de los
antecedentes personales destaca un episodio de bronquitis asmática cinco años
antes que remitió con corticoides inhalados, sin haber presentado otras
enfermedades, alergias, consumo de tóxicos ni tratamientos crónicos.
El paciente refiere historia de dolor en hemiabdomen derecho y ambos gemelos
en los días previos, ingresando a cargo de Medicina Interna para iniciar el
estudio de su cuadro. La exploración física mostraba una temperatura de 37.2°
C, con una auscultación pulmonar normal, y un dolor a la palpación en
hipocondrio y vacío derechos. No presentaba alteraciones neurológicas ni
hallazgos significativos en ambas extremidades inferiores.
En la analítica al ingreso destacaba: Leucocitos 29140, de los cuales 73.2%
eosinófilos (21330/µL), 17.7% neutrófilos, 7.3% linfocitos, 1.9% monocitos y
0.3% basófilos. Hb 14.1 gr/dl. Plaquetas 220000. La coagulación era
estrictamente normal, con una TP de 74%. Pruebas de función hepática: AST
151, ALT 331, GGT 125, FA 266.
El mielograma descartó crecimiento monoclonal, aunque se comprobó eosinofilia
medular con discretas atipias morfológicas. El estudio hematológico tampoco
detectó reordenamiento en el cromosoma 4 del gen la proteína PDGFRA, ni
traslocación BCR/ADL, relacionadas con la Leucemia Eosinofílica Crónica.
Durante el ingreso el paciente sufre un tromboembolismo pulmonar bilateral no
masivo, secundario a una trombosis de todo el sistema venoso profundo de la
extremidad inferior izquierda hasta la bifurcación de la cava, con importante
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dolor y edema de esa extremidad. Se inicia tratamiento con Heparinas de Bajo
Peso Molecular a dosis terapéuticas y medidas posturales.
En el TC Toraco-Abdominal diagnóstico se objetivan múltiples lesiones mal
definidas a nivel hepático de localización subcapsular, predominantemente en el
lóbulo derecho, así como aumento de densidad subpleural en vidrio deslustrado
en ambos pulmones (Figura 1).
En vista de los hallazgos presentados y los antecedentes del paciente, se
sospecha una parasitosis hepática y en menor medida pulmonar, por lo que se
toman varias muestras serológicas, algunas de las cuales son enviadas al
Instituto de Salud Carlos III de Majadahonda, centro nacional de referencia en
diagnóstico microbiológico. Dada la alta sospecha diagnóstica, y a pesar de no
tener confirmación, se decidió iniciar tratamiento con Triclabendazol durante 48
horas. El resultado de los exámenes fue de dudosa positividad para fasciolasis
hepática, y negativo para VIH, VHC, VHB y otros parásitos, por lo que se
aconseja remitir nuevas muestras con el fin de confirmar el estudio.
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Durante su estancia el paciente refirió dolor epigástrico, realizándose
gastroscopia y toma de biopsias, que son etiquetadas de gastritis aguda y
enteritis eosinofílica duodenal en el estudio anatomopatológico.
No presenta nuevas complicaciones, y a la espera de confirmar los estudios, tras
un mes de ingreso, el paciente es dado de alta para control ambulatorio con
anticoagulación oral y corticoterapia en pauta descendente. Se había objetivado
la remisión clínica y el descenso en el número de eosinófilos en análisis
sucesivos a 1600/µL.
Dos meses más tarde, descartada definitivamente la Fasciola Hepática en las
muestras serológicas, acude a Urgencias por cuadro de edemas en ambos
miembros inferiores, de predominio izquierdo, confirmándose mediante Angio TC
la trombosis completa de la cava infrarenal y de ambas iliacas (Figura 2). En la
analítica al ingreso presentaba 11100 Leucocitos, con una tasa de eosinófilos
del 38% (4200/µL). Las pruebas de función hepática eran normales y la
coagulación mostraba un INR de 2,1.
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Se objetiva la persistencia de eosinofilia al iniciar pauta descendente de
corticoides orales, además de aparecer nuevos síntomas de afectación
sistémica en forma de disminución de la sensibilidad y disestesias en 2° ,3° y 4°
dedos de la mano izquierda, así como del borde externo y dorso del pie
izquierdo, diagnosticado mediante estudio neurofisiológico de mononeuritis
múltiple del cubital y ciático-poplíteo externo izquierdo. También presenta cuadro
compatible con Síndrome de Raynaud bilateral, sin mostrar anomalías
patológicas en la capilaroscopia y que se etiqueta de Síndrome de Raynaud
Secundario. La clínica conjunta de esonofilia, afectación neurológica, intestinal y
pulmonar llevó a plantearse la posibilidad de que el cuadro estuviese
relacionado con un Síndrome de Churg-Strauss, opción diagnóstica que se
desestimó al no poder objetivarse granulomas inflamatorios, glomerulonefritis ni
vasculitis necrotizante.
Descartadas otras posibles causas etiológicas, el paciente cumple criterios
diagnósticos
de
Síndrome
Hipereosinofílico,
estableciéndose
tratamiento
indefinido con Prednisona a dosis inicial de 60 mg/24 h, anticoagulación oral y
medias de compresión normal.
De forma incidental se constató un número anormalmente elevado de eosinófilos
en el hemograma de rutina de la madre, que se encuentra asintomática y nunca
ha presentado clínica relevante. A la luz de estos nuevos datos queda
establecido el diagnóstico definitivo del cuadro como Síndrome Hipereosinofílico
Familiar, pendiente de completar el estudio genético que se ve dificultado por el
hecho de residir la mayor parte de familiares directos en el país de origen.
En la actualidad el paciente realiza una vida activa, controlado con dosis bajas
de corticoides y un recuento inferior a 1000 eosinófilos/µL. Presenta un
importante síndrome post-trombótico en pierna izquierda, con edema, dermatitis
ocre y atrofia cutánea, así como hábito cushingoide
por la toxicidad del
tratamiento esteroideo.
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DISCUSION
Los eosinófilos son leucocitos multifuncionales, localizados predominantemente
en los tejidos y con funciones relacionadas con la inmunidad, la inflamación, y la
regulación de respuestas homeostáticas del huésped. En condiciones normales
la distribución en sangre periférica no alcanza los 500/µL, lo que representa
menos del 5% del total de leucocitos circulantes. Son capaces de producir y
almacenar en sus gránulos citoplasmáticos una variedad de moléculas que al
ser liberadas intervienen en la actividad citotóxica, quimiotáctica, y moduladora
del proceso inflamatorio1.
El hallazgo de una eosinofilia marcadamente elevada es relativamente poco
frecuente, casi siempre relacionado con reacciones de hipersensibilidad a
fármacos, parasitosis, neoplasias, trastornos reumatológicos o alteraciones de la
inmunidad. Cuando no ha podido establecerse la causa subyacente, en
pacientes con una cuantificación de eosinófilos en sangre periférica superior a
1500/µL durante al menos seis meses y acompañada de afectación orgánica, se
cumplen criterios diagnósticos para el Síndrome Hipereosinofílico (SHE)2.
Conforman esta patología un grupo heterogéneo de enfermedades que se
caracterizan por afectación multisistémica potencialmente grave al infiltrar los
eosinófilos un espectro variable de tejidos (Figura 3). La severidad y naturaleza
del órgano dañado es muy variable de un paciente a otro, y en muchos casos
impredecible.
El Síndrome Hipereosinofílico Familiar (SHEF) es la patología menos común
dentro de los síndromes hipereosinofílicos, ya de por sí poco frecuentes. Las
publicaciones al respecto son escasas y los datos presentados recientemente,
obtenidos a partir del estudio de una serie formada por individuos de una misma
familia, parecen indicar que la alteración se localiza en el brazo largo del
cromosoma 5, en la región 5q31-33 relacionada con el cluster de genes de la
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citocina3. La enfermedad se transmite de forma autosómica dominante, aunque
de forma característica no todos los miembros afectos de eosinofilia familiar
(>1500/µL en sangre) desarrollan un SHEF con la consiguiente repercusión
orgánica.
Si bien en condiciones fisiológicas los eosinófilos son capaces de secretar el
contenido de sus gránulos citoplasmáticos de forma selectiva y en respuesta a
estímulos específicos, se considera que la degranulación generalizada de los
eosinófilos activados en los distintos tejidos juega un papel clave en la
patogénesis de los trastornos eosinofílicos, reflejando la gravedad de su
presentación clínica. En este sentido, la presencia de proteínas catiónicas
granulares (proteína catiónica eosinofílica, neurotoxina derivada de eosinófilos y
proteína básica principal) ha podido ser demostrada en los tejidos de pacientes
afectos de SHE4,5.
Los eosinófilos en sangre periférica, aunque normales en aspecto, presentan
cambios morfológicos indicativos de activación celular en forma de hipodensidad
celular, vacuolización citoplasmática, así como disminución del tamaño de los
gránulos y del número de los mismos. Se ha comprobado que estos cambios no
están presentes en aquellos pacientes con eosinofilia familiar asintomática y que
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no han llegado a desarrollar un SHEF6. Sin embargo es una incógnita la
etiología de la activación de estas células, y con ella la causa de la clínica
sistémica observada sólo en ciertos pacientes. Ni el examen morfológico ni los
estudios de supervivencia de eosinófilos aportaron evidencias de anormalidad
intrínseca alguna.
Aunque la afectación orgánica en el SHE es muy heterogénea, en las series
publicadas hasta la fecha la clínica cardiovascular estaba presente en el 58%,
cutánea en un 56%, neurológica en un 54%, pulmonar en un 49%, esplénica en
un 43%, hepática en un 30%, ocular en un 23% y gastrointestinal en un 23%.
Las complicaciones cardiacas constituyen la causa principal de mortalidad, al
dañar el miocardio y disminuir la fracción de eyección, seguidas de los episodios
tromboembólicos. Otras manifestaciones clínicas frecuentes son la neuropatía
periférica, tos crónica, anemia, asma, disnea, prurito, angioedema, síndrome de
Raynaud, esplenomegalia, diarrea y dolor abdominal7.
La incidencia de eventos tromboembólicos no está definida claramente, aunque
la escasa literatura sugiere que alrededor de un 25% de los pacientes con SHE
desarrollan complicaciones tromboembólicas, y que entre un 5 y un 10% fallecen
a causa de las mismas8. La relación entre los eosinófilos, sus proteínas
derivadas y la capacidad trombogénica de éstas era un fenómeno previamente
documentado, inicialmente atribuido al daño vascular directo originado por los
cristales de Charcot-Leyden9. En estudios más recientes se descubrió que la
proteína catiónica eosinofílica (ECP) era capaz de unirse al Factor Hageman
(Factor XII) y activar así la vía intrínseca de la coagulación10. Además se
demostró que la ECP puede interferir con la actividad anticoagulante de la
heparina y del heparan sulfato endógeno, alterando el efecto tromboprotector de
la Antitrombina III y por tanto inhibiendo la actividad anticoagulante natural 11.
Esta capacidad para afectar los mecanismos fisiológicos de control de la
coagulación parece ser la causa de la refractariedad al tratamiento
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anticoagulante. Se han registrado casos de pacientes con trombosis recurrentes
y un desenlace fatal a pesar de la anticoagulación oral o la administración de
heparinas12. El tratamiento anticoagulante a largo plazo, a dosis superiores a las
habituales, podría estar indicado en esta patología al menos durante los
periodos de exacerbación de la enfermedad y como profilaxis en caso de clínica
tromboembólica previa. Se ha sugerido anticoagulación oral con un INR igual o
mayor a 3 en la prevención de los eventos trombóticos de estos pacientes8,13.
Los corticosteroides representan el tratamiento inicial de elección en la mayoría
de los casos. La dosis mínima requerida para estabilizar la enfermedad,
limitando los efectos secundarios, varía en gran medida de un paciente a otro.
Cuando la dosis de mantenimiento es mayor de 10 mg. al día, y en presencia de
efectos adversos significativos, puede estar indicado el empleo de terapias
alternativas1. Los agentes citotóxicos (Hidroxiurea) e inmunomoduladores
(Interferón α) constituyen la segunda línea de tratamiento cuando la toxicidad
medicamentosa requiere la búsqueda de alternativas terapéuticas o cuando el
paciente es refractario al tratamiento con corticosteroides.
Como pudo comprobarse en nuestro caso, el control de las complicaciones
sistémicas pasa por un descenso del recuento de eosinófilos en sangre
periférica, además de una correcta tromboprofilaxis, sobre todo durante los picos
de actividad de la enfermedad. Es por tanto crucial el diagnóstico temprano en
una patología ya de por sí muy infrecuente. La presentación clínica del SHEF no
es homogénea, por lo que el tratamiento basado en los conocimientos actuales
debe de ser individualizado con el objetivo de controlar el daño orgánico con los
mínimos efectos secundarios posibles, en una enfermedad que se prevee
crónica.
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