Hipertrofia cardíaca

SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
HIPERTROFIA CARDÍACA
Irene L. Ennis1, Eduardo M. Escudero1
INTRODUCCION
En diversas condiciones fisiológicas y/o patológicas surgen una variedad de estímulos como el
estiramiento del miocardio producido por aumento de la carga hemodinámica y/o la liberación
de factores humorales circulantes o provenientes de las mismas células cardíacas
(mecanismos autocrinos y/o paracrinos) que a través de la activación de señales intracelulares,
promueven el aumento del tamaño de los cardiomiocitos a expensas de la formación o
agregado de sarcómeros. De esta manera los miocitos cardíacos crecen en largo y/o en ancho
dando origen a la hipertrofia cardíaca (HC). Resulta muy interesante el hecho de que aunque
los miocitos posiblemente pierden la capacidad de proliferar tempranamente luego del
nacimiento por ser células altamente diferenciadas(1,2), son aún capaces de responder a
estímulos que promueven su crecimiento(3,4). El concepto de que el los miocitos cardíacos
adultos carecen de la capacidad de proliferar actualmente está en revisión. Trabajos recientes
sugieren que aún en el órgano adulto existen células madre/progenitoras capaces de generar
nuevos miocitos que cumplirían una función de autorenovación permanente en el corazón,
pudiendo participar, aunque en menor grado, en el desarrollo de la HC frente los estímulos
mencionados(5,6).
La HC podría interpretarse “a priori” como una respuesta adaptativa del miocardio frente a la
situación que la origina. Al aumentar el espesor de la pared ventricular como consecuencia de
la HC, se favorecería la normalización del estrés al que está sometido el ventrículo ante una
sobrecarga hemodinámica, de acuerdo a lo enunciado por la Ley de Laplace (Tensión: Presión
x Radio/2Espesor). En determinadas situaciones como durante el crecimiento, el embarazo o la
práctica de actividad física intensa, la respuesta a la sobrecarga hemodinámica se caracteriza
por aumento del tamaño de los miocitos con incremento proporcional de los elementos
estructurales del miocardio (sin aumento de la fibrosis intersticial) y sin compromiso funcional.
Este tipo de respuesta se denomina HC fisiológica y cumple realmente una función de
adaptación.
Sin embargo, algunas HC se acompañan de aumento de fibrosis intersticial, mayor incidencia
de apoptosis, disminución de la densidad capilar y reprogramación de la expresión génica con
inducción de genes fetales y represión de los genes que codifican las respectivas isoformas del
adulto(4,7-11). Estas alteraciones en la estructura del miocardio se asocian con deterioro de la
función ventricular evolucionando habitualmente a insuficiencia cardíaca por lo que a este tipo
de HC se la define como HC patológica.
1
. Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La
Plata-CONICET.
1
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Diferentes estudios epidemiológicos han demostrando el valor pronóstico desfavorable
independiente de la HC patológica tanto en la población general(12-14), como en poblaciones
de hipertensos(15-17), o en pacientes con episodios isquémicos agudos(18,19). Son
numerosas las evidencias que sustentan que la HC patológica no es necesaria para la
compensación funcional frente a una situación de sobrecarga hemodinámica a pesar de
prevenir o atenuar el aumento del estrés parietal. La inhibición de su desarrollo en distintas
situaciones de sobrecarga hemodinámica experimental no produce deterioro en la función
cardíaca(20-22). Del mismo modo, la inducción de su regresión conlleva una reducción del
riesgo cardiovascular independientemente del tratamiento por el que se logre(23,24).
DEFINICION DE HIPERTROFIA
El concepto de HC se basó tradicionalmente en el aumento de peso del corazón determinado
principalmente por el mayor tamaño de los miocitos, como ya fue señalado. Las células
musculares cardíacas si bien representan sólo ~ 30% del número total de las células del
miocardio, dado su gran tamaño constituyen ~76% del volumen del órgano y por ello su
crecimiento impacta significativamente sobre el peso final del corazón. Sin embargo
recientemente Merkle y col.(25) - trabajando con ratones con sobre-expresión de caspasa I
(cisteina-proteasa involucrada en los mecanismos de apoptosis) - señalan el desarrollo de
hipertrofia de los miocitos y fibrosis sin aumento del peso del corazón. Esta nueva evidencia
pone en juego la posibilidad de reubicar la definición de hipertrofia a nivel del tamaño del
miocito si se tiene en cuenta que junto al aumento del tamaño de la célula el determinante de la
respuesta hipertrófica genera a su vez apoptosis disminuyendo el número total de miocitos con
su repercusión en el peso final del corazón.
De todas formas todavía sigue siendo el peso del corazón normalizado por el peso corporal, la
superficie corporal o la longitud de la tibia - según se estudien poblaciones humanas o de
animales de laboratorio - la forma más aceptada para definir el aumento del peso del corazón.
Sin embargo y a pesar de aceptar la definición de HC vinculada al peso del corazón o al
cálculo de la masa ventricular, no hay uniformidad aún para establecer un límite de masa
ventricular izquierda a partir del cual se determine la presencia o ausencia de HC. Actualmente
se utilizan diferentes puntos de corte para diagnosticar HC en seres humanos; algunos están
basados en fundamentos estadísticos a partir de valores obtenidos en poblaciones sanas (por
ejemplo el percentilo 5º); otros definidos por referencias prospectivas de medición de riesgo
cardiovascular en poblaciones representativas. Como se puede ver en la tabla I
existen
distintos valores de corte utilizados por diferentes autores para determinar la presencia de
hipertrofia ventricular izquierda.
PRINCIPALES CAUSAS DETERMINANTES
La repuesta hipertrófica puede ser desencadenada como fue mencionado, por situaciones
naturales de sobrecarga hemodinámica como la determinada por el crecimiento, el embarazo y
2
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
la actividad física intensa y regular; o por situaciones de sobrecarga hemodinámica patológica
de presión y/o de volumen secundarias a hipertensión arterial, estenosis o insuficiencias
valvulares, miocardiopatía primaria y/o infarto agudo de miocardio.
Tabla I .Valores de corte de masa ventricular
izquierda para considerar HC
2
IMVI (g/m )
Autor
Año
Hombres
Mujeres
Devereux (26)
1982
> 120
> 120
Devereux (27)
1984
> 134
> 110
Levy (28)
1987
> 150
> 120
Levy (29)
1987
> 131
> 100
Koren (30)
1991
> 125
> 125
Ganau (31)
1992
> 111
> 106
Marcus (32)
1994
>125
>110
Liao (33)
1995
> 131
> 100
Jarzembowski (34)
2005
>116
>104
Lang R (35)
2005
>115
>95
En la figura 1 se encuentran representadas
las respuestas hipertróficas en animales de
laboratorio expuestos a diferentes tipos de
sobrecarga. Los
índice
de
encontrada
datos
masa
en
entrenamiento
corresponden
ventricular
ratas
físico
izquierda
sometidas
intenso,
al
en
a
ratas
espontáneamente hipertensas (SHR), en
ratas expuestas a la administración de isoproterenol (agonista β-adrenérgico), en animales a
los que se les redujo el diámetro de la raíz aórtica por la colocación de un clip y en ratas en las
que se provocó un infarto de miocardio por ligadura de la arteria descendente anterior. En
todos los ejemplos señalados se observa el desarrollo de HC, utilizando los valores del IMVI
correspondientes a ratas con presión arterial normal tipo Wistar, usadas como controles no
hipertróficos.
3,5
*
IMVI (mg/g)
3
2,5
2
*
*
SHR
Isoproterenol
*
*
1,5
1
0,5
0
Wistar
Wistar
Natación
Banding
Infarto
Figura 1: Respuesta del corazón de rata ante diferentes estímulos: ejercicio físico intenso
(Wistar Natación), hipertensión arterial espontánea (SHR), administración de isoproterenol
(isoproterenol), colocación de un clip en la raíz aórtica (banding), e infarto de miocardio
secundario a la ligadura de la arteria descendente anterior (infarto). Cada barra representa el
IMVI en cada grupo con el valor de dispersión representado por el error estándar. En todos los
ejemplos señalados se observa el desarrollo de HC, respecto del IMVI encontrado en ratas
controles normotensas (Wistar). * p< 0.01
Cuando nos trasladamos al escenario clínico, podemos ver los efectos de distintos estímulos
fisiológicos y/ o patológicos, sobre la masa ventricular izquierda como lo muestran las figuras 2
y 3. En la primera se representa el IMVI obtenido por ecocardiografía en individuos sometidos a
dos tipos de estímulos fisiológicos: embarazo y actividad física intensa. Las mujeres
embarazadas (n:15; edad: 31 ± 0.12 años; presión arterial 120±0.19 mmHg/ 72± 0.21 mmHg )
3
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cursaban un embarazo normal, siendo estudiadas en el tercer trimestre de gestación. El grupo
control para su comparación eran mujeres de similar edad (n: 11; edad: 32 ±0.17 años; presión
arterial 103 ± 0.50 mmHg/ 73 ± 0.20 mmHg). Los individuos sometidos a actividad física intensa
eran futbolistas ( n:11) y ciclistas (n:9) que llevaban a cabo actividades competitivas de alto
nivel; su edad promedio era de 27±0.13 años y la presión arterial 114 ±0.15 mmHg/ 71±0.16
mmHg. Su estudiaron como controles 10 individuos sedentarios de similar edad con 23±1.9
años de edad y 124±3.7 mmHg/ 77± 0.12 mmHg. En estos casos la definición de HC surge del
análisis comparativo de la masa ventricular de estos grupos respecto a sus respectivos
controles.
160
*
IMVI (g/m 2)
120
*
80
40
0
Controles
Embarazadas
Controles
Deportistas
Figura 2:
Gráfico de barras para analizar el remodelamiento ventricular izquierdo inducido por embarazo o por el
ejercicio físico. Se representan los valores del IMVI en ambas situaciones comparados con controles de igual edad. Los
asteriscos señalan la presencia de diferencias estadísticamente significativas (p< 0.01) en embarazadas y atletas con
respecto a sus respectivos controles.
180
IMVI (g/m 2 )
135
*
*
HTA
EAo
*
90
45
0
CONTROLES
MH
Figura 3:
Índice de masa ventricular izquierda obtenido por ecocardiograma en pacientes con hipertensión arterial
(HTA), estenosis aórtica (EAo) severa y miocardiopatía hipertrófica primaria (MH) comparados con un grupo control.
*p< 0.01 respecto a controles
4
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
En la figura 3 se encuentran los datos correspondientes a 11 pacientes con hipertensión arterial
esencial, 6 con estenosis aórtica severa, determinada por análisis de la velocidad del flujo por
Doppler, representando al grupo con sobrecarga de presión y 5 pacientes con miocardiopatía
hipertrófica primaria como manifestación de la adaptación secundaria a mutación de proteínas
contráctiles. Los valores de la masa obtenida son comparados con un grupo control de individuos
sanos (n: 9). La masa ventricular izquierda de los datos aquí analizados, tanto en humanos como
en animales de laboratorio, fue calculada a partir del estudio ecocardiográfico de acuerdo a
Devereux y col.(27).
Al analizar la respuesta hipertrófica en el corazón entero es importante tener en cuenta no
solamente la modificación de su peso sino la relación del espesor parietal con el diámetro de la
cavidad, principalmente al estudiar le hipertrofia ventricular izquierda, porque a partir de ese
análisis se encontrarán diferentes modificaciones de la geometría de esa cavidad. Según el
estímulo que origine la HC la respuesta mostrará provocar un incremento proporcionalmente
mayor del espesor parietal en relación al diámetro de la cavidad o de éste último en relación al
espesor de la pared, dando origen a los fenotipos de HC concéntrica o excéntrica
respectivamente(35). La HC concéntrica se caracteriza por un aumento del espesor de la pared
ventricular, con poco o ningún grado de dilatación de la cavidad. La incorporación de sarcómeros
es predominantemente en paralelo con el consecuente crecimiento en ancho del miocito. Esta
hipertrofia está generalmente asociada a estímulos que producen sobrecarga crónica de presión
(hipertensión arterial, estenosis aórtica). La HC excéntrica se caracteriza por un incremento
menor del espesor de la pared ventricular y un gran aumento en el volumen de la cavidad debido
el agregado de sarcómeros en serie que induce un aumento preferentemente en la longitud del
miocito. Se encuentra frecuentemente asociada a la sobrecarga de volumen como ocurre cuando
hay valvulopatías regurgitantes. La aparición de un infarto de miocardio genera una situación de
sobrecarga más compleja determinando una combinación de sobrecarga de volumen y de
presión que desencadena un aumento del espesor de la pared ventricular en la región no
infartada con dilatación de la cavidad(36,37).
El aumento de la fibrosis, como resultado de una mayor síntesis de colágeno por los fibroblastos,
está presente en los tres patrones de HC patológica.
Algunos autores han establecido al estudiar pacientes hipertensos y tomando en cuenta la relación
entre el espesor relativo de la pared ventricular y el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo la
presencia de ventrículos con índice de masa ventricular normal pero con aumento del espesor
relativo de la pared configurando un fenotipo diferente conocido como remodelamiento concéntrico,
con cierto impacto pronóstico desfavorable en esa población(31). Estas características de la
geometría también fueron observadas en un grupo de ratas espontáneamente hipertensas(n:73)
estudiadas en nuestro laboratorio(38). En este caso los puntos de corte fueron establecidos a partir
del promedio más dos desvíos estándares de determinaciones obtenidas por
estudio
ecocardiográfico en ratas normotensas (n: 41). En la figura 4 se encuentran representados los
diferentes fenotipos que se pueden encontrar en la HC, y en la figura 5 se muestran los esquemas
5
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
representativo de las características de la geometría ventricular izquierda en pacientes hipertensos
y en ratas espontáneamente hipertensas.
Figura 4 Se esquematizan los patrones principales de HC según el tipo de sobrecarga hemodinámica que las origina. En
la sobrecarga de presión el tamaño de los miocitos aumenta predominantemente en el grosor, dando lugar a la HC
concéntrica. Se observa en un esquema del corte transversal del ventrículo izquierdo, que el crecimiento de la pared del
miocardio es predominantemente hacia el centro de la cavidad. En la sobrecarga de volumen el tamaño de los miocitos
aumenta predominantemente en largo, originando la HC excéntrica. En el post-infarto de miocardio existe sobrecarga de
presión y de volumen sobre las zonas no infartadas y el resultado es una combinación de HC concéntrica y excéntrica.
MECANISMOS CELULARES DE LA RESPUESTA HIPERTRÓFICA
La HC, como ya fuera mencionado, surge como resultado de un número de estímulos
diferentes tales como el estiramiento del miocardio, la activación neurohumoral, y/o la liberación de
factores de crecimiento y citoquinas. Cada uno de estos estímulos generalmente desencadena su
efecto a través de la activación de receptores de membrana asociados a un grupo particular de
proteínas (iniciadores) que activan a su vez
vías de señalización intracelular, regulando una
cascada de moléculas (ejecutoras) responsables del desarrollo de la respuesta hipertrófica.
Entre los receptores de membrana involucrados se encuentran los acoplados a proteína G
(GPCR), los receptores con actividad intrínseca de tirosina quinasa (RTyrK), los receptores de
citoquinas y las integrinas, por mencionar sólo a los más conocidos. Si bien la unión de los
ligandos específicos a estos receptores activa en cada caso caminos de señalización intracelular
distintos, existe un alto grado de entrecruzamiento e interdependencia entre las distintas rutas de
señalización intracelular, conformando una extensa e intrincada red. De lo anteriormente
desarrollado se desprende que ninguna cascada de señalización intracelular regula la hipertrofia
de los cardiomiocitos de manera aislada. Por el contrario, daría la impresión de que cada vía
intracelular opera como un componente integrado de una respuesta orquestada.
6
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 5
Representación esquemática de las patentes de geometría ventricular izquierda. El panel de la izquierda
corresponde a los patrones observados en pacientes con hipertensión esencial (31), la figura de la derecha refiere los
hallazgos observados en ratas espontáneamente hipertensas estudiadas en nuestro laboratorio (38). Tanto los pacientes
como los animales con masa ventricular normal, pueden tener remodelamiento concéntrico o ventrículo izquierdo normal.
Los pacientes con incremento de la masa ventricular izquierda pueden tener hipertrofia concéntrica o hipertrofia excéntrica.
Los porcentajes señalan la proporción de pacientes hipertensos o de ratas hipertensas en cada una de las patentes
señaladas.
A continuación se describen sintéticamente las cascadas de señalización intracelular mejor
conocidas involucradas en la respuesta hipertrófica.
Activación de receptores acoplados a proteína G (GPCR): los receptores de siete dominios
transmembrana se acoplan a proteínas G heterotriméricas del tipo Gq, Gs y Gi. Las proteínas G
están formadas por una subunidad Gα y otra Gβγ. La ocupación del receptor por su agonista
promueve el intercambio de GDP por GTP en la subunidad Gα y esto provoca la disociación de
ambas subunidades del receptor, permitiendo a cada una de ellas activar distintas vías de
señalización intracelular. Algunos de los agentes inductores de HC más estudiados, como la Ang
II, la ET y los agonistas α-adrenérgicos, se unen a sus respectivos receptores acoplados a la
proteína Gq desencadenando la respuesta hipertrófica del miocardio.(33-35) El estímulo
hipertrófico, al inducir la disociación de la subunidad α permite que ésta reclute a la isoforma β de
la fosfolipasa C (PLCβ) a la membrana, que hidroliza al fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), dando
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El DAG formado facilita la activación de la
proteína quinasa C (PKC) que a su vez activa a las quinasas de proteínas activadas por mitógenos
(MAPKs) a través de la quinasa Raf. La activación de las MAPKs puede producirse a través de Raf
por una vía independiente de Gαq que involucra a quinasas de tirosina. La MAPK ERK1/2 fosforila
a la quinasa p90RSK, y esta última activa por fosforilación al NHE-1.(36) De esta manera se
promueve la entrada de Ca2+ a través de la ruta NHE-1/NCX. El IP3, por otro lado, podría inducir la
liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico (RS) o de la envoltura nuclear.(39) El aumento
de la [Ca2+]i sería el responsable de la activación de fosfatasas y/o quinasas que determinan el
aumento de la transcripción y de la síntesis proteica y por ende el desarrollo de HC.(40) De las
7
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
cascadas intracelulares prohipertróficas dependendientes de Ca2+, la de la calcineurina/NFAT
(factor de transcripción nuclear de las células T activadas) parece jugar un papel determinante en
el desarrollo de HC patológica.(41) Finalmente, estas cascadas convergen en la activación de
factores de transcripción nuclear, como el NFAT, GATA4 y MEF2, que interactuando
sinérgicamente inducen la transcripción de genes de respuesta hipertrófica(42). (Figura 6)
La activación de receptores acoplados a proteína Gs, por ejemplo por estimulación de receptores
β-adrenérgicos por isoproterenol, conduce a un aumento en la producción de AMPc y activación de
la proteína quinasa A (PKA). Si bien esta vía de señalización intracelular está principalmente
vinculada al control de la contractilidad miocárdica y de la [Ca2+]i, también participa en el desarrollo
de HC. Ha sido propuesto que su efecto posiblemente sea a través de la activación de calcineurina
(43), de PKC(44) y de la vía de la fosfatidil inositol-3 quinasa (PI3K)(45). En el caso de los
receptores acoplados a proteína Gi, la acción hipertrófica estaría mediada principalmente por vías
activadas por la subunidad βγ.
Activación de receptores con actividad intrínseca de tirosina quinasa (RTyrK): esta vía es la
activada por factores de crecimiento como la insulina, la hormona de crecimiento (GH), el IGF-1
(factor de crecimiento similar a la insulina), el EGF (factor de crecimiento epidérmico) así como por
transactivación a través de algunos GPCR (por ejemplo AT1)(46). Cuando estos receptores son
activados se inducen al menos dos vías de señalización intracelular distintas: la vía de la quinasa
de lípidos PI3K/proteína quinasa B (Akt) y la vía Ras/MAPKs.
Con respecto a la primer vía, su principal efector es la isoforma 1α de la PI3K (p110α) que a través
de Akt promueve la síntesis proteica mediante fosforilación del activador de la traducción, mTOR
(blanco de rapamicina en mamíferos), y la transcripción génica mediante fosforilación e
inactivación de la quinasa 3β de la glucógeno sintetasa (GSK3β)(47). (Figura 6). La GSK3β en su
estado activo fosforila e inhibe a varias moléculas vinculadas con el desarrollo de HC, por ejemplo
los miembros de la familia NFAT. La vía hasta aquí descripta se ha vinculado fundamentalmente al
desarrollo de HC fisiológica o adaptativa dado que su activación se caracteriza por una HC con
función contráctil preservada, ausencia de fibrosis intersticial, ausencia de inducción de genes
fetales y es completamente reversible(48,49). Es importante destacar que la vía PI3K/Akt
promueve la sobrevida celular al inhibir en múltiples sitios al proceso de apoptosis y se considera
que evita la activación de los mecanismos que desencadenan la insuficiencia cardíaca(47). Otro
aspecto de crucial importancia de esta vía pro-hipertrófica de señalización intracelular es que es
responsable de la coordinación entre el crecimiento de los miocitos cardíacos y la respuesta
angiogénica. Esto se logra, al menos en parte, por la secreción por los miocitos de factores
angiogénicos en respuesta al estímulo hipertrófico. La pérdida del balance entre el crecimiento
celular y la angiogénesis conduce a la falla contráctil y al desarrollo de insuficiencia cardíaca(50).
Por ejemplo, en un modelo de hipertrofia cardíaca inducida por Akt en ratones se demostró que el
estímulo hipertrófico inducía la expresión de factores de crecimiento vascular como el VEGF en la
fase adaptativa de la HC, y que el bloqueo de la señalización inducida por el VEGF provocaba una
disminución de la densidad vascular y una evolución precoz a insuficiencia cardíaca(48). Por otro
8
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
lado, también ha sido recientemente demostrado que un aumento de la densidad capilar en el
miocardio es suficiente para inducir hipertrofia de los cardiomiocitos aun en ausencia de factores
de crecimiento para los mismos2.
Como ya se ha mencionado, la inducción de la vía de los RTyrK puede producirse además por
transactivación. Evidencias recientes sugieren que al menos gran parte de los efectos
prohipertrofiantes de los agonistas de los GPCRs, se deben a la transactivación de RTyrK como el
del EGF (EGFR)(46). La transactivación estaría mediada por varios mecanismos que no son
mutuamente excluyentes y que incluyen la participación de moléculas intermediarias de
señalización intracelular como el Ca2+; la asociación física de ambos tipos de receptores en balsas
lipídicas y la activación de metaloproteasas que clivan y liberan de la membrana celular un factor
similar al EGF, el HB-EGF, que actúa como agonista de estos receptores(46).
Además, los agonistas de los GPCRs, mediante la subunidad Gβγ, activan a la isoforma p110γ de
la PI3K, (Figura 6) y consecuentemente a la Akt y sus efectores. La aparente contradicción que se
presenta debido a que una misma vía (la de la PI3K/Akt) está involucrada tanto en la HC
adaptativa como en la maladaptativa, se resolvería considerando que es diferente la intensidad y/o
duración de la señal provocada por p110α y p110γ(51) y que en la HC maladaptativa se reclutan
además otras vías de señalización (Gq/PLCβ/Ca2+).
Activación del receptores de citoquinas: vía de la glicoproteina (gp130): la gp130 es una
proteína de membrana que actúa como co-receptor en respuesta a los miembros de la familia de la
interleuquina 6 (IL-6) de las citoquinas: la IL-6, la cardiotrofina-1 (CT-1) y el factor inhibidor de la
leucemia (LIF), capaces de promover el desarrollo de HC(52). La IL-6 no se encuentra elevada en
HC fisiológica y sí en la patológica(53), y se ha descripto para todos los miembros de la familia de
la IL-6 que tanto su producción como su efecto sobre la HC es inducido por Ang II(54,55). La
unión de estas citoquinas a su receptor específico α induce la dimerización con gp130 y ello activa
a las quinasas Janus (JAKs), que activadas fosforilan al receptor y permiten la activación de vía
Ras/Raf/MAPK. Las JAK activadas también fosforilan y activan a miembros de la familia STAT
(transductor de señales y activador de la transcripción) que se traslocan al núcleo y activan la
transcripción de genes directamente vinculados al desarrollo de HC. Existe evidencia que sustenta
un papel citoprotector para la vía gp130/JAKs/STAT, además de su función facilitadora en el
desarrollo de HC(56-58). (Figura 6)
Activación de sensores de estiramiento-integrinas: las integrinas conforman una clase de
receptores que conectan el aparato contráctil de los miocitos a las proteínas de la matriz
extracelular, y juegan un papel fundamental en la conversión de la fuerza mecánica (sobrecarga
hemodinámica) en respuesta hipertrófica(59). Aunque la vía de señalización activada por las
integrinas aun no se conoce detalladamente, involucraría a la Akt, la GSK3β, tirosinas quinasas
citosólicas y MAPK(60,61).
2
.- Tirziu D, et al. J Clin Invest 2007 117: 3188–3197.
9
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Las integrinas probablemente constituyan una ruta de señalización alternativa o paralela a la ya
descripta para el estiramiento, aunque no se descarta la posibilidad de activación del lazo Ang
II/ET mediante esta vía.
Recientemente se ha descripto a las glicoproteínas Wnt como inductores de HC de emergente
interés(62-64). Estas glicoproteínas actúan a través de sus receptores Frizzled (Fz) de dos
maneras distintas: la “clásica”, que involucra la interacción de los receptores Fz con una proteína
similar al receptor de LDL y conduce a la activación del Dvl y consecuentemente a la inactivación
de la GSK3β y activación de β-catenina que activa la transcripción;(64) en la “no clásica” se
involucran vías intracelulares ya conocidas debido a que los Fz se comportan como GPCRs(65).
Figura 6
Esquema que muestra las principales cascadas de señalización intracelular involucradas en la respuesta
hipertrófica del miocardio. Explicación y abreviaturas en el texto.
Hipertrofia cardíaca, Ca2+ y calcineurina
La mayoría de los estímulos que inducen HC maladaptativa en respuesta a una sobrecarga
hemodinámica activan la vía de Gq y confluyen en el aumento de la [Ca2+]i activando las vías de
señalización intracelular dependientes de este ión. El aumento de la [Ca2+]i es uno de los
fenómenos más importantes en el desarrollo de la respuesta hipertrófica y esto se ha confirmado
provocando el aumento de la [Ca2+]i por medio de agonistas cálcicos,(66) de ionóforos de Ca2+,
10
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
(67) o mediante la elevación del Ca2+ extracelular, (68) induciéndose en todos estos casos
hipertrofia en cardiomiocitos in vitro.
Tradicionalmente, el análisis de la señalización intracelular ha estado asociado a la acción de
quinasas, como las MAPKs y la PI3K, entre otras. Sin embargo, las fosfatasas son también
importantes factores de transducción de señales que regulan el crecimiento y las respuestas al
estrés en una amplia variedad de tipos celulares. Una de estas fosfatasas es la fosfatasa de
proteínas 2B (PP2B) calcineurina. Ante aumentos sostenidos en la [Ca2+]i la calcineurina es
activada por el complejo Ca2+/calmodulina (CaM) y desfosforila a miembros de la familia de
factores de transcripción NFAT en el citosol, permitiendo que éstos se trasloquen al núcleo e
interactúen cooperativamente con otros factores de transcripción como AP-1, GATA-4 y MEF-2
estimulando la transcripción génica.(69-72) (Figura 7)
-----------------------------------------------------------------Figura 7.
La calcineurina es activada mediante la unión de
2+
Ca y CaM. La subunidad catalítica (CnA) contiene un
dominio N-terminal catalítico y regiones de unión tanto para la
subunidad regulatoria B (CnB) como para CaM. El extremo Cterminal contiene un dominio autoinhibitorio que se pliega
para ocluir el sitio activo cuando CaM no está unida. El
2+
2+
aumento de la [Ca ]i promueve la unión de Ca a CnB y la
2+
del complejo Ca /CaM a CnA, desplazando el dominio
autoinhibitorio. La desfosforilación de NFAT promueve su
traslocación al núcleo, donde se une al DNA
cooperativamente con otros factores de transcripción, entre
los
que
se
encuentran
AP1,
GATA4,
MEF2.
-----------------------------------------------------------------La activación de la calcineurina es una señal
suficiente para inducir HC aunque posiblemente
no
estrictamente
necesaria(73,74).
Su
participación en el desarrollo de HC fue confirmado por las siguientes evidencias: a) ratones
transgénicos que expresan una forma constitutivamente activa de calcineurina o de NFAT
desarrollan HC(75); b) el tratamiento con inhibidores de la calcineurina como el FK506 y la
ciclosporina (aunque con algunos resultados contradictorios en este último caso), induce la
regresión o previene el desarrollo de HC en distintos modelos experimentales(76-78); c) la
actividad
de
calcineurina
está
aumentada
en
el
miocardio
hipertrófico
de
ratas
espontáneamente hipertensas (SHR) y de ratas con hipertensión arterial sensible a sal, y se
normaliza al inducir farmacológicamente la regresión de la HC(79-81); d) la sobre-expresión del
inhibidor endógeno de la calcineurina, la MCIP1, inhibe la respuesta hipertrófica del miocardio
(82,83); e) ratones transgénicos deficientes en CnAβ (la isoforma de la subunidad catalítica de
calcineurina que se relaciona directamente con su actividad) son incapaces de desarrollar HC
ante una sobrecarga de presión, Ang II o infusión de isoproterenol(84).
Receptor de mineralocorticoides (RM) e HC
La activación del RM en el corazón es otro factor que participa en el desarrollo de hipertrofia
ventricular. Se ha demostrado la presencia del RM en los miocitos cardíacos, en las células
endoteliales y en el músculo liso vascular(85,86), así como de las enzimas necesarias para la
11
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
síntesis de aldosterona en el miocardio(87,88). La activación del RM induce el desarrollo de
fibrosis cardíaca y esto lo hace posiblemente a través de dos mecanismos distintos: 1)
estimulando la síntesis de colágeno por los fibroblastos cardíacos(89) y 2) provocando estrés
oxidativo, inflamación y secundariamente fibrosis(90). El bloqueo del RM ha sido demostrado
efectivo para disminuir la morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular en distintos modelos
experimentales de HC e IC así como en pacientes con disfunción ventricular izquierda asociada
a IC o post-infarto de miocardio(91). Este efecto beneficioso se debería al bloqueo de los RM
del miocardio, de los vasos sanguíneos y del sistema nervioso autónomo siendo independiente
de los niveles séricos de aldosterona, así como de los valores de presión arterial. Por ejemplo,
el “4E-left ventricular hypertrophy study” mostró en pacientes con hipertensión arterial esencial
e HC en quienes los niveles plasmáticos de aldosterona eran normales que el bloqueo de los
RM era efectivo para reducir la masa ventricular izquierda, junto con la presión arterial y la
incidencia de microalbuminuria(92).
El tratamiento con bloqueantes del RM reduce la fibrosis miocárdica y vascular(93-95); mejora
la función endotelial(96); el balance autonómico(97,98); e inhibe el estrés oxidativo. Además
recientemente se demostró que el tratamiento con espironolactona (bloqueante de RM) resulta
efectivo para atenuar el desarrollo de hipertrofia ventricular y prevenir el estrés oxidativo en un
modelo experimental de insuficiencia renal crónica(99).
El RM es un receptor intracelular que al interactuar con la aldosterona se trasloca al núcleo y
regula la transcripción génica induciendo la síntesis de determinadas proteínas (principalmente
del canal epitelial de Na+). Además de los efectos “genómicos”, la aldosterona ejerce efectos
mas rápidos en varios tejidos (por ejemplo en corazón y vasos sanguíneos) que se conocen
como efectos no-genómicos ya que no involucran la síntesis de nuevas proteínas. Resulta
interesante remarcar que la respuesta “no-genómica” de la activación de los RM involucra la
activación de vía de señalización intracelular PLC-PKC-NHE-1 cuya participación en el
desarrollo de hipertrofia ventricular es ampliamente discutido en este capítulo(100).
Péptidos natriuréticos e HC
Los péptidos natriuréticos tipo A(ANP) y tipo B (BNP) son hormonas de origen cardíaco que
además de ser muy importantes en la regulación del volumen sanguíneo y del tono vascular
(tienen efecto diurético, natriurético y vasodilatador e inhibitorio sobre la secreción de renina y
la síntesis de aldosterona) actúan en el miocardio de forma autocrina/paracrina como agentes
antihipertróficos y antifibróticos. La secreción de ANP y BNP es estimulada por el estiramiento
del miocardio y ejercen sus efectos cardiovasculares al unirse a los receptores de tipo A (NPRA) cuya activación aumenta la producción de GMP cíclico. El efecto antihipertrófico de los
péptidos natriuréticos es independiente de su efecto sobre la presión arterial y ha sido
demostrado en numerosos modelos experimentales, siendo especialmente importantes los
resultados obtenidos en ratones genéticamente manipulados para que no expresen NPR-A que
desarrollan una marcada hipertrofia cardíaca y en cultivos de miocitos cardíacos aislados de
ratas adultas y
neonatas(101). El ANP y el BNP regulan negativamente la respuesta
12
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
hipertrófica interfiriendo con varias vías de señalización intracelular prohipertróficas como por
ejemplo la vía calcineurina-NFAT y la de las MAPK (101).
Estrés oxidativo e HC
El estrés oxidativo ocurre cuando se producen cantidades excesivas de especies reactivas del
oxígeno (ROS) que no pueden ser adecuadamente compensadas por los sistemas
antioxidantes del organismo. La generación de ROS es un fenómeno que ocurre normalmente
en las células del organismo y que participa en la señalización de procesos fisiológicos. Sin
embargo, cuando su producción es excesiva, provoca daño celular, peroxidación lipídica y
mutagénesis a nivel del ADN que pueden conducir al daño irreversible o a la muerte celular.
Actualmente existen numerosas evidencias que confieren al estrés oxidativo un papel
importante en la HC patológica y en la progresión a IC. Los ROS activan numerosas kinasas y
factores de transcripción involucrados en la respuesta hipertrófica del corazón, entre ellas a la
tirosina kinasa Src, PKC, Mapas, Ask-1 y Akt(102); pero además tienen un efecto potente
sobre la matriz extracelular, estimulando la proliferación de fibroblastos en el miocardio(103) y
activando a metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs)(104-106), favoreciendo el
desarrollo de fibrosis intersticial.
Estiramiento miocárdico y respuesta hipertrófica
La sobrecarga hemodinámica por aumentos de presión y/o de volumen se traduce en
estiramiento del miocardio. El estiramiento es la señal mecánica que dispara la activación de
cascadas de señalización intracelular que llegarán al núcleo promoviendo un aumento de la
transcripción génica y consiguientemente de la síntesis proteica; provocando de este modo el
desarrollo de HC.
Cuando se incrementa la longitud del músculo cardíaco se produce un aumento rápido seguido
de otro más lento de la fuerza desarrollada. El primero de ellos representa el mecanismo de
Frank-Starling (o “autorregulación heterométrica”) y se produce por un incremento en la
respuesta de los miofilamentos al Ca2+(107); mientras que el segundo, autorregulación
homeométrica, se denomina segunda fase de fuerza (SFF) o efecto Anrep y del que aún no se
conocen con precisión los eventos celulares que lo determinan. Ha sido demostrado que no
involucra cambios en la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+ mientras que podría deberse a
un incremento en la amplitud de los transitorios de Ca2+. En la Figura 8 se muestran resultados
obtenidos en nuestro laboratorio al estudiar el efecto del estiramiento sobre el desarrollo de
fuerza en músculos papilares aislados de corazones de gato.
13
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 8 Luego de estirar un músculo papilar desde el 92 al 98% de Lmáx (longitud a la que desarrolla la fuerza máxima),
aumenta inmediatamente la fuerza (de a a b, panel A), debido a un incremento de la sensibilidad de los miofilamentos al
2+
Ca . Posteriormente se desarrolla un aumento progresivo de la fuerza, la SFF, determinado por un incremento en los
2+
+
+
transitorios de Ca (panel B), secundario al aumento de la [Na ]i (panel D “control”). La SFF, el incremento en la [Na ]i y el
2+
incremento de los transitorios de Ca son abolidos al bloquear los receptores AT1 de angiotensina II (Ang II) con losartán
(paneles C y D). Modificado de News Physiol Sci 16:88-91, 2001.
Puede apreciarse que durante la SFF aumenta progresivamente la amplitud de los transitorios de
Ca2+. Esto no se debe ni a una mayor liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico(108) ni a
un incremento en la corriente de Ca2+ del tipo L(109). El estiramiento del miocardio origina una
cascada de eventos autocrinos/paracrinos que involucra la activación de los receptores AT1 de Ang
II induciendo la liberación y síntesis de endotelina (ET) endógena que provoca la activación de la
isoforma cardíaca del NHE-1 aumentando la concentración intracelular de Na+ ([Na+]i) y
favoreciendo de este modo el funcionamiento en modo inverso del NCX es decir, ingresando un
ion Ca2+ por cada tres Na+ que extruye de la célula(110). El mayor ingreso de Ca2+ a través del
NCX es el responsable de la SFF (110-116).
La cascada de eventos intracelulares descripta involucra como un paso crítico la activación del
NHE-1. El NHE-1 es una glicoproteína integral de membrana de distribución ubicua que posibilita
el intercambio electroneutro de un H+ intracelular por un Na+ extracelular (1:1), constituyendo uno
de los principales mecanismos regulatorios del pH intracelular (pHi). En el es posible distinguir un
dominio transmembrana N-terminal asociado al transporte iónico y una larga cola citoplasmática en
su extremo C-terminal que está involucrada en la regulación de la actividad del intercambiador
aparentemente mediante distintos mecanismos, siendo la fosforilación el mejor conocido de ellos.
El NHE-1 presenta un grado de fosforilación basal, y un aumento en la fosforilación ocasiona un
aumento de actividad(117). La estimulación del NHE-1 inducida por estiramiento potencialmente
podría incrementar la fuerza desarrollada por el miocardio por otro mecanismo, además del ya
descripto que involucra al modo inverso del NCX. La activación del NHE-1 podría aumentar el pHi
14
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
provocando de este modo un aumento de la sensibilidad de los miofilamentos por el
Ca2+(118,119).
No obstante, cuando el estiramiento del miocardio ocurre en presencia de
bicarbonato no se producen cambios significativos en el pHi(85,86), mientras que aun se mantiene
el aumento en la fuerza. La ausencia de cambios en el pHi luego de la activación del NHE-1 se
debe a que tanto la Ang II como la ET liberadas durante el estiramiento del miocardio activan
simultáneamente al menos dos mecanismos reguladores del pHi antagónicos: el NHE-1,
alcalinizante, y el intercambiador Cl-/HCO3- independiente de Na+ (AE), acidificante(120,121);
compensando a nivel del pHi uno la activación. Sin embargo el AE no puede compensar el
incremento de la [Na+]i provocado por la mayor actividad del NHE-1. Por lo tanto, la activación del
NHE-1 puede ser detectada por un incremento en el pHi sólo si el bicarbonato está ausente del
medio, condición en la cual el AE no puede operar, mientras que el incremento en la [Na+]i siempre
es evidente.
Factores adicionales al aumento de la [Na+]i podrían participar del incremento de fuerza producido
durante la SFF. Se ha mostrado por ejemplo, que la ET-1 también produce una estimulación
directa del NCX, posiblemente por fosforilación dependiente de la proteína quinasa C (PKC)(122).
Cabe recalcar que la secuencia de eventos representada en la Figura 8 podría no ser el único
mecanismo responsable de la respuesta hipertrófica. Como se describió anteriormente, otras vías
intracelulares que no involucran a la activación del NHE-1 pueden conducir al aumento de la [Ca2+]i
y al desarrollo de HC(124,125). Es probable también que la HC pueda ocurrir sin aumentos de la
[Ca2+] citosólico(39).
Figura 9 Representación esquemática de la cascada de eventos propuesta luego del estiramiento miocárdico. La Ang II endógena es
liberada desde los miocitos activando de manera autocrina a sus receptores AT1. La estimulación de los receptores AT1 induce la
liberación/formación de ET, la cual activará simultáneamente al NHE-1 y al AE a través de su interacción con los receptores ETA. La
estimulación del AE previene el incremento en el pHi mediado por el NHE-1, pero no previene el incremento en la [Na+]i. El incremento en la
[Na+]i llevará al intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) a operar en su modo inverso durante un período de tiempo más prolongado, determinando el
incremento en el transitorio de Ca2+. Como se describió en el texto, una estimulación directa [Na+]i-independiente del NCX también puede
contribuir al incremento de fuerza. Nótese que aunque en este esquema se identifica al mecanismo inducido por estiramiento como autocrino,
no se puede descartar la posibilidad de que las células endoteliales o los fibroblastos contribuyan de un modo paracrino.
La Figura 9 resume en un esquema la secuencia propuesta de eventos desencadenados por el
estiramiento miocárdico, que provocan el aumento de la concentración intracelular de Ca2+ [Ca2+]i.
Aunque el estiramiento miocárdico ha sido extensamente estudiado en lo que respecta a la
respuesta contráctil y es bien conocido que actúa como disparador de la respuesta hipertrófica, la
relación entre la SFF y la HC no había sido propuesta hasta la descripción del mecanismo
15
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
autocrino/paracrino esquematizado en la Figura 9. El nexo entre la SFF y la HC es reforzado por el
hecho de que el bloqueo específico del NHE-1 en forma similar a su efecto sobre la SFF revierte la
HC en diversos modelos experimentales(123).
Inhibición del NHE-1: efecto sobre la HC
En el miocardio hipertrófico de las ratas SHR, un modelo experimental de HC patológica que
reproduciría el desarrollo de HC por hipertensión arterial esencial en humanos, se encuentra
hiperactivo el NHE-1, revistiendo este dato gran importancia para la comprensión de los
mecanismos que a nivel celular y molecular desencadenan y ejecutan la respuesta
hipertrófica(126,127). El aumento de actividad del NHE-1 se debe a un aumento de la actividad
intrínseca de las unidades funcionales preexistentes producido por modificaciones posttraduccionales de la proteína (fosforilación), sin cambios en sus niveles de expresión(128).
En el año 2000 fue publicado un trabajo seminal en este campo de investigación en el que se
describió que la inhibición farmacológica del NHE-1 atenuaba la respuesta hipertrófica en el tejido
cardíaco viable luego del infarto agudo de miocardio(129). Posteriormente Camilión de Hurtado y
colaboradores(130), comunicaron un efecto similar sobre la HC de las ratas SHR. Es importante
recalcar que la regresión de la HC inducida por inhibición farmacológica in vivo del NHE-1 ocurre
en ausencia de un descenso de la presión arterial sistólica (PAS). En concordancia con estos
hallazgos, el trabajo de Álvarez y col.(131) mostró que distintos tratamientos farmacológicos
(inhibición de la enzima convertidora de Ang (ECA), bloqueo de los receptores AT1 y bloqueo de
los canales de Ca2+), provocan regresión de la HC en ratas SHR, en una magnitud que no tiene
una relación proporcional con los niveles de PAS alcanzados. Es necesario recordar que en todos
estos casos la regresión de la HC se acompañó de normalización de la actividad del NHE-1 en el
miocardio. El efecto antihipertrófico del bloqueo del NHE-1 fue descripto posteriormente en una
variedad de modelos experimentales de HC patológica diferentes, tales como el inducido por
aldosterona(132), por hipertiroidismo(133), por infusión de monocrotalina(134), por sobrecarga
combinada de presión y volumen(135), en ratones deficientes en el receptor de ANP(136); y en la
miocardiopatía hereditaria en hámsteres(137). Si bien actualmente este efecto se encuentra
sólidamente demostrado, aun no se conoce con precisión el mecanismo por el cual ocurre. Se ha
propuesto a la disminución del influjo de Na+ como un
potencial responsable(137,138). Los
resultados obtenidos en el modelo de miocardiopatía hereditaria en hámsteres y en el modelo de
HC por sobrecarga combinada de presión y volumen ya mencionados, también apoyan la hipótesis
de que el NHE-1 participa en la HC modulando los niveles de [Na+]i. Como ya mencionáramos un
aumento en el [Na+]i favorecería un mayor influjo de Ca2+ a través del NCX actuando en su modo
inverso. Este incremento en la [Ca2+]i jugaría un papel clave favoreciendo el crecimiento cardíaco
al estimular las cascadas de señalización dependientes de Ca2+, como la de la vía
calcineurina/NFAT. Además, el aumento de la [Na+]i podría inducir el desarrollo de HC a través de
la activación de ciertas isoformas de PKC(139).
La Figura 10 muestra un esquema de la vía de señalización propuesta que conduce al desarrollo
de HC a partir de la activación del NHE-1.
16
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 10
Mecanismo intracelular propuesto para el desarrollo de HC a través de la vía iniciada por la estimulación
+
2+
del NHE-1. La inhibición de esta vía provoca una disminución del Na i y una subsiguiente disminución del Ca i, en
estas condiciones es menor la activación de la vía calcineurina/NFAT y por lo tanto menor la transcripción y la síntesis
proteica.
Se ha propuesto que el cariporide podría ejercer efectos a nivel mitocondrial(140-143) y que
ciertos inhibidores del NHE-1 podrían tener la capacidad de inactivar algunas especies reactivas
derivadas del oxígeno (ROS)(144), por lo tanto no se puede excluir que alguna de estas
acciones de los inhibidores del NHE-1 esté involucrada en su efecto antihipertrófico, ya que por
ejemplo una disminución en la producción de ROS causa atenuación de la HC(145-151). En este
sentido se ha descripto que la atenuación del remodelamiento que ocurre en el post-infarto de
miocardio, inducida mediante inhibición del NHE-1, ocurre a través de una mejora de la función
mitocondrial(152). Por otro lado, y como ya fue mencionado, un aumento del pHi provocado por
la hiperactividad del NHE-1 ha sido propuesto como una causa del crecimiento cardíaco. Sin
embargo es improbable que ocurra esta alcalinización intracelular en condiciones fisiológicas, es
decir en presencia de bicarbonato en el medio(126,129,153,154).
El mecanismo propuesto y esquematizado en la Figura 10, es sólo una de las vías posibles que
conducen al desarrollo de HC. Otras rutas intracelulares distintas a las que involucran al NHE-1
también pueden producir un aumento de la [Ca2+]i y por lo tanto desencadenar HC(47,48); incluso
en ausencia de un aumento del Ca2+ citosólico, podrían activarse cascadas de señalización
17
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
intracelular que conduzcan al desarrollo de HC como lo avala un trabajo recientemente publicado
en el que la estimulación de cardiomiocitos aislados con ET provoca aumento de los niveles de
Ca2+ perinuclear solamente, que es responsable de la activación de CaMKII(39). En este último
trabajo no se investigó la participación de la vía de señalización calcineurina/NFAT(39). Del mismo
modo, aun en la cascada propuesta el aumento de la [Ca2+]i provocado indirectamente por
hiperactividad del NHE-1, podría activar vías distintas a la de calcineurina/NFAT.
Hallazgos experimentales demostraron que la hiperactividad del NHE-1 juega un papel importante
en el desarrollo de la injuria por isquemia/reperfusión, en el remodelamiento post-infarto de
miocardio, así como que su inhibición farmacológica disminuye la sobrecarga de Na+ y Ca2+
intracelular en estas condiciones experimentales mejorando la función cardiaca(138,155-158). La
evidencia farmacológica para el efecto beneficial de la inhibición del NHE-1 en la injuria por
isquemia/reperfusión fue confirmada en corazones de ratón con ablación del NHE-1 (Nhe1-/-) que
exhiben resistencia incrementada a este tipo de injuria(159).
Todas estas evidencias motivaron el análisis de la inhibición del NHE-1 en seres humanos
mediante la realización de ensayos clínicos programados(160-163). Los resultados aun no son
concluyentes dado que en el ensayo clínico más reciente (EXPEDITION), si bien se obtuvo una
reducción altamente significativa del riesgo relativo de infarto de miocardio y de mortalidad de
origen cardíaco, desafortunada e inesperadamente los efectos beneficiosos del tratamiento con
inhibidores del NHE-1 en la isquemia miocárdica fueron oscurecidos por una alta incidencia de
accidentes cerebro-vasculares (ACV), lo que condujo a la interrupción prematura del ensayo
clínico(160). No se ha establecido si el retiro abrupto del bloqueo crónico del NHE-1 juega algún
papel en la alta incidencia de ACV pero se sabe que con el tratamiento crónico con cariporide
ocurre un aumento en la expresión del NHE-1(163). Se desconoce hasta el momento si este
aumento en la expresión del NHE-1 es compartido por otros inhibidores del intercambiador.
LA FUNCION VENTRICULAR EN LA HIPERTROFIA CARDIACA
Función sistólica
La valoración del comportamiento de la función sistólica en el corazón hipertrófico ha generado
resultados disímiles(164-168). Esta discordancia puede ser explicada en parte por la utilización de
distintos protocolos de estudio y por la influencia que las modificaciones de carga y el
remodelamiento, impuestos por los determinantes de la hipertrofia, tienen sobre los parámetros
elegidos para la evaluación de la función sistólica.
Los resultados obtenidos en nuestro laboratorio muestran una disminución de la capacidad
contráctil del ventrículo izquierdo en las ratas hipertensas, expresada por la falta de aumento del
porcentaje de acortamiento a pesar de la disminución de la post-carga como resultado de la
hipertrofia concéntrica(169). (Figura 11).
18
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
70
60
FAen (%)
50
40
30
20
10
0
Wistar
SHR
EFS (Kdinas/cm2)
20
*
15
10
5
0
Wistar
SHR
Figura 11: En la parte superior se muestran los valores medios con el error estándar del porcentaje de acortamiento
endocárdico del ventrículo izquierdo en ratas normotensas (Wistar) y en ratas hipertensas con hipertrofia ventricular
izquierda (SHR). En la parte inferior se grafican las datos correspondientes al estrés de fin de sístole (EFS), como
expresión de post-carga en los dos grupos de ratas mencionados. * p<0.05.
Cuando analizamos en humanos el acortamiento de las fibras longitudinales del ventrículo
izquierdo por ecocardiograma, utilizando la velocidad de deformación de un segmento de la
pared ventricular (strain-rate)(170), se observó una disminución de la contracción en corazones
hipertróficos por hipertensión en relación a la observada en controles sin hipertrofia ventricular
y en atletas con hipertrofia fisiológica(171). (Figura 12).
Estas observaciones son coincidentes con las referidas en la literatura en relación al
comportamiento contráctil en miocitos aislados o en músculos papilares, donde la hipertrofia
patológica se acompaña de un deterioro de la contractilidad(169). Esta alteración puede
deberse a una modificación en la expresión de las proteínas volviendo a patrones fetales, o a la
presencia de elementos que modifiquen la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles,
como fue propuesto para el miocito insuficiente(172). En este último mecanismo han sido
consideradas entre otras causas el aumento de radicales libres y la activación de
19
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
calcineurina(75). En nuestro laboratorio se ha comprobado que la calcineurina está sobreexpresada y probablemente hiperactiva en las ratas SHR que muestran un deterioro de la
función contráctil dando base de sustentación a las especulaciones anteriores(81).
Acortamiento endocárdico
60
*
50
%
40
30
20
10
0
0,5
C
pat.
*HVIp <0.01
HVI fisiol.
seg-1
Strain rate
-0,5
*
-1,5
C
HVI pat.
HVI fis.
Figura 12: Cuando analizamos en humanos el acortamiento de las fibras longitudinales del ventrículo
izquierdo mediante un estudio ecocardiográfico utilizando strain-rate, se observó una disminución de la
contracción en corazones hipertróficos por hipertensión (HVI pat.) en relación a la observada en controles
(C) sin hipertrofia ventricular y en atletas con hipertrofia fisiológica (HVI fis.).* p < 0.05
Función diastólica
La función diastólica del ventrículo izquierdo puede comprometerse durante la HC por
alteración del proceso activo que comprende a la relajación, por modificaciones en el proceso
pasivo determinado por la distensibilidad de la cámara ventricular, aisladamente o en forma
conjunta.
En la miocardiopatía hipertensiva, una de las formas más frecuentes de HC, se detectan
alteraciones de la función diastólica por disminución de la relajación en forma temprana incluso
previo al desarrollo de hipertrofia(173). En general el aumento de la masa ventricular se
acompaña de alteración en la relajación debido a modificaciones en la retoma de calcio por el
retículo sarcoplásmico(174). Por otra parte el incremento en el depósito de fibras de colágeno
en la HC patológica aumenta la rigidez del miocardio(130), como lo representa la Figura 13,
contribuyendo a la alteración de la función diastólica.
20
Fuerza de reposo (g/mm2)
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
Figura 13: Respuesta de músculos papilares de ratas normotensas (NT) e hipertensas (SHR) al
estiramiento pasivo tomado de experimentos realizados por Camilión de Hurtado y col.(130) Se puede
notar que para el mismo estiramiento se encuentra una mayor fuerza de reposo en las ratas SHR por la
mayor fibrosis intersticial.
La HC fisiológica de los atletas no presenta alteraciones de la relajación probablemente por la
falta de fibrosis y por el mantenimiento de la retoma de calcio dentro de lo normal (Figura 14).
3
E/A
2
1
0
Control
Deportistas
Figura 14: Análisis de la función diastólica ventricular izquierda a través de la relación entre velocidad
diastólica inicial (E) y tardía (A) del flujo mitral en deportistas con hipertrofia fisiológica. Se puede ver que
no existen diferencias al comparar la relación E/A del flujo mitral encontrada en controles. La población
estudiada es la misma que fue referida en la figura 2.
HIPERTROFIA E INSUFICIENCIA CARDIACA
El desarrollo de insuficiencia cardíaca como consecuencia de la HC implica la aparición de
síntomas y signos resultantes de la acumulación de líquido en los tejidos y/o la disminución en
la perfusión de los mismos(175,176).
21
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
En ese contexto podemos encontrar en la población de hipertróficos, aunque hayamos
señalado un deterioro temprano de la función contráctil probablemente compensada por la
reduplicación de sarcómeros, la presencia de síntomas y signos de insuficiencia cardíaca con
fracción de eyección normal. Este cuadro clínico es identificado como insuficiencia cardíaca
diastólica o con función sistólica normal (164,165).
En el extremo final de la evolución, como lo vemos en ratas SHR de más de 20 meses de edad
(se debe tener en cuenta que promedio de vida de estas ratas es de 24 meses) se aprecia una
disminución de la función sistólica como lo muestra la figura 15 (177) asociado a evidencias de
insuficiencia cardiaca como son el aumento de la frecuencia respiratoria y el incremento del
peso de los pulmones por congestión secundaria a la claudicación ventricular izquierda.
70
*
60
FA (%)
50
40
30
20
10
0
5M
>20M
Figura 15: El gráfico muestra el deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo evaluado por el
porcentaje de acortamiento endocárdico en ratas espontáneamente hipertensas después de los 20 meses
de edad en relación a ratas jóvenes (5 meses de edad). * p< 0.01
El deterioro de la función ventricular se produce como consecuencia por un lado una alteración
en la disponibilidad de calcio en el miocito provocada entre otras causas por la disminución de
la actividad y/o expresión de la bomba de Ca2+ ATPasa (SERCA);(178) por la modificación de
la sensibilidad de las proteínas contráctiles al Ca2+(172) y por la mayor incidencia de muerte
programada de las células contráctiles (apoptosis)(179). La matriz extra- celular participa de
alguna forma de esa alteración como resultado de una mayor actividad de las metaloproteinasas que degradan el colágeno tipo l favoreciendo el deslizamiento de las células y la
alteración en la integración de la fuerza realizada por cada miocito(180).
COMENTARIOS FINALES
Como se ha discutido diferentes condiciones fisiológicas y patológicas son capaces de
sobrecargar la actividad cardíaca, llevando al corazón a generar diferentes respuestas. Los
cambios estructurales del miocardio constituyen la principal expresión de esa respuesta.
Considerando que el corazón es un órgano altamente diferenciado la respuesta se produce
22
SECCIÓN HIPERTENSIÓN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca
principalmente por un incremento en el tamaño de los cardiomiocitos debido a un aumento de
la síntesis proteica. Este proceso comprende además la respuesta de los elementos no
musculares del miocardio (matriz extracelular y vasos sanguíneos) que será distinta en el caso
de la HC fisiológica y la HC patológica.
El crecimiento muscular mencionado es complejo; en el interior de los miocitos diferentes
pasos regulatorios pueden ser activados a partir de las señales de sobrecarga y/o de los
diferentes factores neurohumorales mencionados. A partir de esa activación una gran cantidad
de vías de señalización intracelular son involucradas para inducir el aumento de la síntesis de
proteínas contráctiles. Las moléculas involucradas en esta respuesta no operan en forma
aislada, por el contrario participan de una intricada red de señalización intracelular generando
interdependencia y con frecuentes puntos de entrecruzamiento. Esto explica en parte porque
algunos mecanismos que participan de la respuesta hipertrófica aún no han sido
completamente dilucidados.
Es indudable que aunque la HC representa el fenotipo central a través de la cual el corazón
responde a diferentes sobrecargas, específicamente en el caso de los estímulos patológicos, la
HC constituye el paso inicial en la progresión a la insuficiencia cardíaca.
Si bien las diferentes formas de HC pueden resultar de una combinación de factores genéticos,
fisiológicos y ambientales, los mecanismos moleculares subyacentes que inducen respuestas
fisiológicas o patológicas no están aún totalmente dilucidados.
El avance en el conocimiento de este escenario alcanza relevante significación por ejemplo en
el desarrollo de fármacos para el control de la HC, ante la posibilidad de estimular el desarrollo
de HC fisiológica en determinadas situaciones patológicas o para modificar la respuesta
patológica y transformarla en fisiológica.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Referencias
1.
Reiss K, Kajstura J, Capasso JM, Marino TM, Anversa P. Impairment of myocyte contractility following coronary
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