efecto

TEMA 6.3
INTERACCIÓN
FÁRMACO-RECEPTOR
CUANTIFICACIÓN DE LA
ACCIÓN
INTERACCIÓN FCO-RECEPTOR
Unión
• afinidad
• Número y tipo
de receptores
F
R
FR
Acción
• perfil agonista/antagonista
• eficacia
• potencia
ACCIÓN
INTERACCIÓN FCO-RECEPTOR
Unión
• afinidad
• Número y tipo
de receptores
Acción
• perfil agonista/antagonista
• eficacia
• potencia
F
R
FR
ACCIÓN
LAS CARACTERÍSTICAS DE LA UNIÓN FR
(Kd y Bmax)
NO SIEMPRE SE CORRESPONDEN
CUANTITATIVA NI CUALITATIVAMENTE
CON EL EFECTO FCOLÓGICO
Estudios de la unión (Kd, Bmax)
Técnicas de radioligando
Estudios de la acción
Relacionan la [FR]-respuesta
Bioensayos o ensayos funcionales
F
R
Múltiples eventos moleculares
Variables según tejido biológico
ACCIÓN
CUANTIFICACIÓN DE LA
ACCIÓN
Bioensayos o ensayos funcionales
Complejidad
(células, tejidos, órganos aislados, organismo vivo)
…
Ensayos iniciales
„
„
…
Cribado de fcos
Estudios del mecanismo de acción
Ensayos complejos
„
„
Animales de experimentación
Ser humano
CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN
Bioensayo o ensayo funcional
Baño de órganos
Efecto del fco
Añadimos fco
Íleon de Cobaya en medio fisiológico
a 37ºC conectado a un transductor
que detecta cambios de tensión del
órgano y envía la señal a un
ordenador
Entrada de O2 y CO2
al medio fisiológico
CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN
EFECTO
Representación gráfica
de los resultados
[AGONISTA]
SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO
LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN
COMO:
„
AGONISTAS
… PUROS: = efecto que el ligando endógeno
…
PARCIALES: = efecto cualitativo que el ligando endógeno
pero cuantitativamente ↓ (actúan de forma intermedia
entre un agonista puro y un antagonista)
…
INVERSOS: Efecto contrario al inducido por el ligando
endógeno. Disminuyen la actividad constitutiva de
receptores.
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA DE
DIFERENTES TIPOS DE AGONISTAS EN UN MISMO
SISTEMA BIOLÓGICO
AGONISTA PURO
% respuesta
AGONISTA PARCIAL
AGONISTA INVERSO
Log [Fco] M
CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA DE
DIFERENTES TIPOS DE AGONISTAS EN UN MISMO
SISTEMA BIOLÓGICO
AGONISTA PURO
% respuesta
AGONISTA PARCIAL
AGONISTA INVERSO
Sistemas de R
con actividad
basal
constitutiva
Log [Fco] M
SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO
LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN
COMO:
„
ANTAGONISTAS: No tienen efecto, BLOQUEAN el
efecto del ligando endógeno o del fco agonista
…
COMPETITIVOS
…
NO COMPETITIVOS
…
OTROS
EFICACIA DE UN AGONISTA
Intensidad del efecto fcológico producido por un fco agonista a consecuencia de
la formación del complejo [FR]
Esto es así en un MODELO OCUPACIONAL:
la ocupación del receptor (unión) se corresponde con el efecto (acción)
E = k [FR]
E
Emax
B
Bmax
Emax = Bmax
0,5
0,5
Bioensayos
1
KD = CE50
E = k [FR]
[F]
Estudios de
radioligando
1
En estudios in vivo la CE50 se denomina
Dosis eficaz 50 (DE50)
PERO! EN LA PRÁCTICA
LOS SISTEMAS SON MÁS COMPLEJOS
Ajustes empíricos basados en resultados experimentales son necesarios para
calcular la CE50
MODELO OPERACIONAL: la ocupación del receptor (unión) NO se corresponde
con el efecto (acción)
Emax = Bmax
B
Bmax
1
1
0,5
0,5
CE50 < KD
[F]
Estudios de
radioligando
Bioensayos
E
Emax
Pueden existir
receptores de reserva
EFICACIA INTRÍNSECA
DE UN AGONISTA
„EFICACIA
INTRÍNSECA de un agonista (ε):
… Estímulo que produce un agonista por cada
molécula de receptor a la cual se une
E= f ([FR] . ε)
f: función que depende del sistema biológico
EN LA PRÁCTICA,
LA “EFICACIA INTRÍNSECA RELATIVA” DE UN AGONISTA (A)” SE
CALCULA EN RELACIÓN A LA DE UN A PATRÓN (P)
E= f ([FR] . ε)
Ámbos son agonistas (EA= EP) y actúan sobre el = sistema biológico (=f)
EA = f ([AR]·εA)
EP = f ([PR]·εP)
EFICACIA INRÍNSECA “RELATIVA”
εA/εP = 1
εA/εP < 1
εA/εP > 1
εA/εP = [PR]/[AR]
Bioensayos
E/Emax
P
A
d
εA/εP = 10d
Log B/Bmax
Estudios de radioligando
PERO LO QUE REALMENTE NOS INTERESA ES
EL EFECTO FARMACOLÓGICO FINAL
ƒDepende de:
Características de fco:
Afinidad (kd)
Eficacia intrínseca (ε)
Características del sistema biológico
Nº total de receptores en ese sistema ([R]t)
Procesos de transducción, amplificación de la respuesta consecuencia de
la unión FR en ese sistema (f)
[R]t . [P] . ε
E=f
Kd + [F]
Antagonista
R
FR
ACCIÓN
ANTAGONISTAS
Presentan afinidad por los receptores
La unión al receptor no produce efecto
E = 0
Dos tipos principales:
Competitivos
No competitivos
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
compiten por el mismo sitio de union
EFECTO
KD
A
B
AR
+
R
NO EFECTO
KB
BR
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
EFECTO
KD
A
B
AR
+
R
NO INTERFIEREN CON LA
GENERACION DEL EFECTO
UNA VEZ FORMADO EL COMPLEJO AR
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
1. BLOQUEA EL EFECTO DEL AGONISTA
Y DEL LIGANDO ENDOGENO
2. DISMINUYE LA CANTIDAD DE RECEPTORES QUE
PUEDEN SER OCUPADOS
A
B
LA Kd DEL ANTAGONISTA POR EL SITIO DE
UNION O KB,
INDICE DE SU CAPACIDAD DE BLOQUEAR EL
EFECTO DEL AGONISTA Y DEL LIGANDO
ENDOGENO
+
R
NO EFECTO
KB
BR
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
1. EL ANTAGONISTA COMPETITIVO B PUEDE SER
DESPLAZADO SI AUMENTAMOS LA
CONCENTRACIÓN DEL AGONISTA
A
B
+
R
NO EFECTO
KB
BR
CUANTIFICACION DE LA ACCION DE
ANTAGONISTA COMPETITIVOS
[AR] =
[AR]max . [A]
[A] + KD
EFECTO
KD
A
AR
+
R
Efecto
[B]=0
Emax
Emax/2
CE50
[A]
CUANTIFICACION DE LA ACCION DE
ANTAGONISTA COMPETITIVOS
[AR] =
[AR]max . [A]
[A] + KD 1 +
[B]
KB
A
B
AR
+
R
Efecto
Emax
Emax/2
[B]=0
EFECTO
KD
[B]’=x
[B]’’=y>x
NO EFECTO
KB
BR
1. Alcanzamos el mismo Emax
2. Mas agonista para obtener el mismo Emax
3. Aumentan la CE50
CE50 CE50’ CE50’’
[A]
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
Comparación entre unión y acción
UNION FCO/RECEPTOR
ACCION FCO/RECEPTOR
AUMENTAN LA KD
NO AFECTAN LA Bmax
AUMENTAN LA CE50
NO AFECTAN EL Emax
Efecto
[B]
Bmax
Emax
Bmax/2
[B]=0 [B]’=x [B]’’=y>x
Emax/2
KD
KD
[F]
CE50 CE50’ CE50’’
[A]
CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN
ANTAGONISTA COMPETITIVO
CALCULO DE LA KB
Efecto
Emax
[B]=0 [B]’=x
Emax/2
CE50 CE50’
RAZÓN DE DOSIS (r):
r =
CE50’
CE50
=
[A]
[B]
KB
+1
Cuando r= 2 la [B] = KB
KB es “ [B] que nos obliga a doblar la [A] para que éste
ejerza el mismo efecto que ejercería en ausencia de B
CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN
ANTAGONISTA COMPETITIVO
CALCULO DE LA KB
r=
[B]
KB
+1
HACIENDO LA TRANSFORMACIÓN LOGARÍTMICA
Ecuación de Schild
log (r – 1) = log [B] - log KB
log (x-1)
Pendiente = 1
log KB
↑ Kb: ↓ capacidad de bloquear el efecto del
agonista
↓ Kb: ↑ capacidad de bloquear el efecto del
agonista
log [B]
CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN
ANTAGONISTA COMPETITIVO
CALCULO DE LA POTENCIA DE UN
ANTAGONISTA pA2
Ecuación de Schild
log (x-1)
log (r – 1) = log [B] - log KB
Si r = 2
-Log [B] = –Log KB
Potencia del antagonista
pA2 = -log KB
pA2: [B] que incrementa 2 veces la CE50 de un agonista A
log KB
log [B]
A mayor pA2 mayor potencia
A menor pA2 menor potencia
ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS
diferente sitio de unión, no puede ser desplazado
por el A
AR
A
+
B
EFECTO
ABR
NO EFECTO
Canal abierto pero
bloqueado
BR
NO EFECTO
Canal cerrado
ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS
Comparación entre unión y acción
UNION FCO/RECEPTOR
ACCION FCO/RECEPTOR
NO AFECTAN LA
CINETICA DE LA
UNION
NO AFECTAN LA CE50
DISMINUYEN EL Emax
[B]
Efecto
Bmax
Emax
[B] = 0
Bmax/2
Emax/2
[B] = CI50
[B] > CI50
KD
[F]
[A]
CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN
ANTAGONISTA NO COMPETITIVO
CI50
Efecto
Emax
Emax/2
[B] = 0
[B] = CI50
[B] > CI50
[A]
„
CI50: concentración inhibitoria de antagonista [B] que reduce
el efecto máximo del agonista [A] a la mitad
OTROS TIPOS DE ANTAGONISMO
MIXTOS: Combinan varios mecanismos de bloqueo. Actúan como
competitivos-reversibles o como no competitivos-irreversibles
dependiendo de la dosis. Poco frecuentes en la práctica
FUNCIONALES: no interaccionan directamente con el R ni con
el A; se oponen a los efectos de los A a través de múltiples
mecanismos: ej.: aumentando el metabolismo del A
IRREVERSIBLES
PSEUDOIRREVERSIBLES
Unión reversible pero muy
Unión covalente al R,
estable al R complejos
bloqueando
bloqueando por largo tiempo el
irreversiblemente
efecto del A
el efecto del A
Se comportan como antagonistas no competitivos
Poco frecuentes en terapéutica
SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO
LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN
COMO:
„
AGONISTAS
…
…
…
PUROS: = efecto que el ligando endógeno
PARCIALES: = efecto cualitativo que el ligando
endógeno pero cuantitativamente ↓ (actúan de forma
intermedia entre un agonista puro y un antagonista)
INVERSOS: Efecto contrario al inducido por el ligando endógeno.
Disminuyen la actividad constitutiva de receptores).
AGONISTAS PARCIALES
Cuando se administran solos, tienen actividad fcológica sin
alcanzar el Emax de los agonistas puros
“Agonista puro"----“Agonista parcial"
Efecto
A = Agonista puro
AP = Agonista parcial
A
EAmax
F=A
EAPmax
F = AP
X
[F]
AP
AGONISTAS PARCIALES
Concepto de actividad intrínseca
Emax de un agonista parcial en relación al de otro
A patrón que debe ser un agonista puro
Efecto
αA=
A = Agonista puro
AP = Agonista parcial
EA MAX
E
PMAX
F=A
si A es agonista puro αA = 1
F = AP 0 ≤ αAP < 1
X
[F]
LOS AGONISTAS PARCIALES
NO SON SIEMPRE MENOS POTENTES
QUE LOS PUROS
Cuando AP tiene mayor afinidad que A por R
Efecto
A = Agonista puro
AP = Agonista parcial
•↓[AP] induce mayores efectos que A
F=A
F = AP
X‹ X Y
[F]
•A partir de la concentración Y,
AP se ve superado por A
COMBINACION DE AGONISTAS PARCIALES Y PUROS
Las curvas se cruzan en el punto de
máxima eficacia del AP.
Cuando [A] ‹ al punto de cruce,
el efecto = A + AP
A
mientras haya sufientes R
Cuando [A] > al punto de cruce,
el efecto de A será inferior a
la que correspondería si no
estuviera presente el AP
* actua como
[AP]
*
*
*
A +AP
*
εA = 1
εAP = 0.25
antagonista competitivo
A partir de un punto, el exceso de
A desplaza a AP y se obtiene la
ocupación total de R
[A]