Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Abril Comentarios
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Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Abril Comentarios Queridos amigos, a partir de este mes las respuestas correctas, tal como hicimos en CADAE10 y CADAE12 van a estar colgadas a partir del mes siguiente, en este caso a partir del 1º de mayo, por lo que en esta entrega sólo van a encontrar las preguntas del mes en la página 2. Este artículo va a estar colgado en este sitio hasta el 30 de abril, y el 1º de mayo será reemplazado por el del mes próximo junto con las respuestas correspondientes al artículo del mes de abril. Por cualquier comentario o consulta enviar mail a [email protected] encabezando "Asunto" con la sigla CADAE. Lo mismo si quieren recibir algún artículo anterior de este curso. https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Articulo_del_mes.pdf https://dl.dropbox.com/u/74089138/H/Preguntas_del_mes.doc A partir de mediados del mes de abril las preguntas y respuestas también van a estar colgados en la página WEB de la SAH en Subcomisiones/Eritropatías, para lo cual hay que tener nombre de usuario y clave. El artículo cita la clasificación de los factores modificadores genéticos y ambientales de severidad clínica diseñada por Weatherall en 2001 y mencionada en el artículo del CADAE10-9a (Taher y col.) sobre Talasemia intermedia. - Modificadores genéticos: - primarios: genotipos β+ o β0 que determinan síntesis disminuída o ausente de cadenas de β-globina. - secundarios: defectos genéticos que determinan síntesis - aumentada o disminuída de cadenas de α-globina - aumentada de cadenas de -globina. - terciarios: polimorfismos en genes involucrados en el metabolismo óseo, del hierro o de la bilirrubina. - Modificadores ambientales: condiciones sociales, nutricionales, acceso a atención médica, etc. β-talasemia: correlación genotipo-fenotipo Talasemia menor: - defecto en 1 gen de β-globina: β++ o β+ o β0 Talasemia intermedia: - defecto en 1 gen de β-globina: - βdom talasemias dominantes con mutaciones generalmente en 3er. exon. Ejemplo: Hb Florida ß141 (H19) CTG-TG - β+ o β0 con disbalance agravado por co-herencia de ααα o αααα - defecto en dos genes de β-globina: - β+/β+ - β+/β0 o β0/β0 con disbalance mejorado por co-herencia de α+ o α0 talasemia - βE/β+ o βE/β0 Talasemia mayor: - defecto en dos genes de β-globina: β+/β0 o β0/β0 o βE/β+ o βE/β0 Observaciones: - 4-1.7: los pacientes doble heterocigotas para α y β-talasemia pueden incluso no tener microcitosis. - 5-1.9: deleciones que respetan la región de 3.5 kb entre los genes A y -globina determinan fenotipo de β-talasemia. - 6-2.6: la ferroportina exporta hierro ferroso desde el citoplasma hacia la sangre. - 7-1.4: la mitad del hierro del organismo (3-4 g) está en los glóbulos rojos (2 g) pero sólo 0.1% en el plasma (3 mg). Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Abril Preguntas Artículo: Nienhuis AW, Nathan DG. Pathophysiology and Clinical Manifestations of the β-Thalassemias. Cold pring Harb Perspect Med 2012 Dec 1;2(12) PMID: 23209183 1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Aún con sobrecarga hepática de hierro moderada, las alteraciones funcionales hepáticas pueden ser severas. b) En un artículo de 2006 Lai y col. muestran evidencia que sugiere que los niveles de AHSP (alpha-hemoglobin stabilizing protein) pueden influir el fenotipo de β-talasemia: a mayor cantidad de AHSP mayor disbalance en la relación α/β-globina y mayor severidad del cuadro clínico. c) Debido a la mutación -158 pb en el gen G el factor de transcripción BCL11A no puede unirse a la región promotora de dicho gen. d) Actualmente las alteraciones faciales y óseas resultantes de la expansión eritropoyética y las úlceras crónicas en miembros inferiores consecuencia de la anemia son más frecuentes de encontrar en pacientes con talasemia intermedia que en pacientes con talasemia mayor. 2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Aún con adecuado tratamiento transfusional y quelante, el hipogonadismo severo que tienen los pacientes con talasemia mayor les impide ser fértiles. b) Un paciente heterocigota para un genotipo β0 tendrá cuadro clínico de talasemia menor, mientras que un paciente doble heterocigota para genotipos β0 y α0 tendrá cuadro clínico de talasemia intermedia. c) Deleciones en el locus de genes de globina y β que incluyen el sitio de unión del factor de transcripción BCL11A entre los genes A y -globina determinan cuadros clínicos con menor concentración de hemoglobina Fetal que las deleciones que no lo incluyen. d) El aumento de la concentración de la hemoglobina Fetal en los pacientes con talasemia mayor puede deberse tanto a una ventaja proliferativa de las células F como a polimorfismos de cadena simple (-158 pb en G, -96 pb en A, en BCL11CA, etc.) que se asocian a expresión aumentada de hemoglobina Fetal. 3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Los pacientes con persistencia hereditaria de hemoglobina Fetal presentan microcitosis y una distribución heterocelular de la hemoglobina Fetal. b) Paciente con una concentración de hemoglobina Fetal de 0.9 %. El 6 % de sus hematíes en sangre periférica son células F. La concentración de hemoglobina Fetal en estas células es de 15 %. c) Los quelantes de hierro orales movilizan más efectivamente el hierro cardíaco que el hierro hepático. d) Matrimonio compuesto por un cónyuge portador de hemoglobina E (β/βE) y otro cónyuge portador de rasgo talasémico (β/β0). Un 25 % de los hijos será normal (β/β), un 25 % será portador de hemoblobina E (β/βE), un 25 % será portador de rasgo talasémico (β/β0) y otro 25 % tendrá cuadro clínico de talasemia mayor (βE/β0). 4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Estudios recientes han mostrado que los pacientes portadores de talasemia menor tienen mayor incidencia de cardiopatía isquémica severa que la población general. b) Los pacientes con talasemia menor tienen un defecto genético en un solo gen de β-globina (heterocigotas), mientras que los pacientes con talasemia mayor e intermedia tienen un defecto genético en ambos genes de β-globina (homocigotas o doble heterocigotas). c) Los niveles de hemoglobina y el consiguiente requerimiento transfusional son los parámetros más importantes en el diagnóstico diferencial entre talasemia intermedia y mayor. d) Dado que en hígado y miocardio las vías de incorporación celular del hierro unido o no unido a transferrina son distintas, el hierro unido a transferrina es incorporado al doble de velocidad que el hierro no unido a transferrina. Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías 2013 - Abril Respuestas Artículo: Nienhuis AW, Nathan DG. Pathophysiology and Clinical Manifestations of the β-Thalassemias. Cold pring Harb Perspect Med 2012 Dec 1;2(12) PMID: 23209183 1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Aún con sobrecarga hepática de hierro moderada, las alteraciones funcionales hepáticas pueden ser severas. Incorrecto Las alteraciones funcionales hepáticas son leves aún con sobrecargas hepáticas de hierro severas (101.2). b) En un artículo de 2006 Lai y col. muestran evidencia que sugiere que los niveles de AHSP (alpha-hemoglobin stabilizing protein) pueden influir el fenotipo de β-talasemia: a mayor cantidad de AHSP mayor disbalance en la relación α/β-globina y mayor severidad del cuadro clínico. Incorrecto La proteína AHSP permite que la cadena de αglobina se pliegue y adopte su estructura terciaria para poder unirse a una cadena de β-globina y conformar así un dímero αβ. Cuando hay una deficiencia de cadenas β la proteína AHSP no puede entregar la cadena de α-globina correctamente plegada a una cadena de β-globina, quedando entonces muchas cadenas de α-globina sin plegar, que van a terminar precipitando y formando cuerpos de inclusión, llevando a la apoptosis de los precursores eritroides. Cuanto mayor es la cantidad de proteína AHSP disponible, menor la cantidad de cadenas de α-globina que no pueden ser plegadas correctamente y que van a precipitar, y por consiguiente menor la severidad del cuadro clínico (3-2.1). En este sentido la talasemia mayor puede ser comparada con otras patologías como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la misma amiloidosis en las cuales hay acumulación y precipitación de proteínas anormales. c) Debido a la mutación -158 pb en el gen G el factor de transcripción BCL11A no puede unirse a la región promotora de dicho gen. Incorrecto Los estudios de Galarneau (2010) han mostrado que la mutación -158 pb en la región promotora del gen G no es la responsable directa de la mayor concentración de hemoglobina Fetal en los pacientes que la presentan, sino que sólo sería un marcador que estaría en desequilibrio de asociación con un polimorfismo de cadena simple ubicado mucho más a 3', en la región de 3.5 kb entre los genes A y -globina, que es donde se encuentra el sitio de unión del factor de transcripción BCL11A (5-2.4). d) Actualmente las alteraciones faciales y óseas resultantes de la expansión eritropoyética y las úlceras crónicas en miembros inferiores consecuencia de la anemia son más frecuentes de encontrar en pacientes con talasemia intermedia que en pacientes con talasemia mayor. Correcto Actualmente la gran mayoría de los pacientes con talasemia mayor están correctamente tratados con regímenes transfusionales y quelantes adecuados, por lo que estas alteraciones son ahora observables más frecuentemente en pacientes con talasemia intermedia con escaso o nulo soporte transfusional (8-1.4)(10-1.7). 2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Aún con adecuado tratamiento transfusional y quelante, el hipogonadismo severo que tienen los pacientes con talasemia mayor les impide ser fértiles. Incorrecto Con adecuado tratamiento transfusional y quelante los pacientes talasémicos, tanto varones como mujeres, pueden ser fértiles, eventualmente con ayuda de tratamiento hormonal (9-2.7). b) Un paciente heterocigota para un genotipo β0 tendrá cuadro clínico de talasemia menor, mientras que un paciente doble heterocigota para genotipos β0 y α0 tendrá cuadro clínico de talasemia intermedia. Incorrecto En el paciente doble heterocigota para genotipos β0 y α0 las deficiencias de síntesis de las cadenas α y β se compensan mutuamente, por lo que no hay mayor disbalance y estos pacientes apenas tienen anemia y microcitosis (3-1.3) (32.9). c) Deleciones en el locus de genes de globina y β que incluyen el sitio de unión del factor de transcripción BCL11A entre los genes A y -globina determinan cuadros clínicos con menor concentración de hemoglobina Fetal que las deleciones que no lo incluyen. Incorrecto El factor de transcripción BCL11A es un componente importante del mecanismo silenciador que disminuye la expresión de los genes de -globina. Deleciones en el locus de genes de globina y β que incluyen el sitio de unión del factor de transcripción BCL11A entre los genes A y -globina determinan entonces cuadros clínicos con mayor concentración de hemoglobina Fetal (no hay inhibición) que las deleciones que no lo incluyen (5-2.1). d) El aumento de la concentración de la hemoglobina Fetal en los pacientes con talasemia mayor puede deberse tanto a una ventaja proliferativa de las células F como a polimorfismos de cadena simple (-158 pb en G, -96 pb en A, en BCL11CA, etc.) que se asocian a expresión aumentada de hemoglobina Fetal. Correcto Tanto mecanismos fisiopatológicos naturales como otros genéticamente determinados pueden incidir en la concentración variable de hemoglobina Fetal que presentan los pacientes con talasemia mayor (4-2.9). 3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Los pacientes con persistencia hereditaria de hemoglobina Fetal presentan microcitosis y una distribución heterocelular de la hemoglobina Fetal. Incorrecto Los pacientes con β-talasemia sí presentan microcitosis y una distribución heterocelular de la hemoglobina Fetal, mientras que los pacientes con persistencia hereditaria de la hemoglobina Fetal no presentan microcitosis (de hecho la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal no es un sindrome talasémico porque no hay disbalance en la síntesis de cadenas α y β) y la distribución de la hemoglobina Fetal es pancelular (5-1.8). b) Paciente con una concentración de hemoglobina Fetal de 0.9 %. El 6 % de sus hematíes en sangre periférica son células F. La concentración de hemoglobina Fetal en estas células es de 15 %. Correcto Toda la hemoglobina F está concentrada normalmente en las células F, mientras que el resto de los eritrocitos sólo contienen hemoglobina A y A2. Si es 6 % de los eritrocitos de este paciente son células F y en ellas la concentración de hemoglobina Fetal es de un 15 %, entonces la concentración de hemoglobina fetal en la sangre de este paciente será de 15 * 6 /100 = 0.9 % (4-2.7). c) Los quelantes de hierro orales movilizan más efectivamente el hierro cardíaco que el hierro hepático. Incorrecto La deferoxamina moviliza muy poco el hierro cardíaco, sí los quelantes orales, deferiprona y deferasirox, pero aún así movilizan mejor el hierro hepático que el cardíaco (8-2.8)(9-1.7). d) Matrimonio compuesto por un cónyuge portador de hemoglobina E (β/βE) y otro cónyuge portador de rasgo talasémico (β/β0). Un 25 % de los hijos será normal (β/β), un 25 % será portador de hemoblobina E (β/βE), un 25 % será portador de rasgo talasémico (β/β0) y otro 25 % tendrá cuadro clínico de talasemia mayor (βE/β0). Incorrecto El 25 % que herede el fenotipo (βE/β0) podrá tener cuadro clínico de talasemia mayor o de talasemia intermedia, ya que la expresión clínica de estos pacientes es muy variable (2-2.7). Como pueden ver en la página inicial de Comentarios, los fenotipos βE/β+ y βE/β0 figuran tanto como determinantes de cuadro clínico de talasemia intermedia como de talasemia mayor. Distinto sería el caso si ambos padres fuesen portadores de rasgo talasémico (β/β0), en cuyo caso se podría predecir que el 25 % de los hijos que tengan el fenotipo (β0/β0) van a tener cuadro clínico de talasemia mayor. 4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta: a) Estudios recientes han mostrado que los pacientes portadores de talasemia menor tienen mayor incidencia de cardiopatía isquémica severa que la población general. Incorrecto Estudios recientes han mostrado que los pacientes varones portadores de talasemia menor tienen menor incidencia de cardiopatía isquémica severa que la población general (2-1.4). b) Los pacientes con talasemia menor tienen un defecto genético en un solo gen de β-globina (heterocigotas), mientras que los pacientes con talasemia mayor e intermedia tienen un defecto genético en ambos genes de βglobina (homocigotas o doble heterocigotas). Incorrecto Típicamente los pacientes con talasemia menor tienen un defecto genético en un solo gen de β-globina (heterocigotas) mientras que los pacientes con talasemia mayor tienen un defecto genético en ambos genes de β-globina (homocigotas o doble heterocigotas). Pero los pacientes con talasemia intermedia pueden tener un defecto genético en un solo gen de β-globina (βdom, o β+-β0 con disbalance agravado por co-herencia de ααα o αααα) o un defecto genético en dos genes de β-globina (β+/β+, β+/β0-β0/β0 con disbalance mejorado por co-herencia de α+ o α0, o βE/β+-βE/β0 (3-1.9). c) Los niveles de hemoglobina y el consiguiente requerimiento transfusional son los parámetros más importantes en el diagnóstico diferencial entre talasemia intermedia y mayor. Correcto El diagnóstico diferencial entre ambas entidades es a veces muy difícil y el cuadro clínico puede variar en su expresión a lo largo del tiempo, pero el nivel de hemoglobina (por encima o por debajo de 7 g/dL) y el consecuente requerimiento transfusional (regular o esporádico) son los parámetros más importantes en su diferenciación (2-2.2). d) Dado que en hígado y miocardio las vías de incorporación celular del hierro unido o no unido a transferrina son distintas, el hierro unido a transferrina es incorporado al doble de velocidad que el hierro no unido a transferrina. Incorrecto El hierro unido a transferrina (transferrina diférrica) es captado por el receptor de transferrina e incorporado al citoplasma por el transportador de metales divalentes-1, mientras que los mecanismos de incorporación del hierro libre no unido a transferrina no se conocen bien. Pero el hierro libre no unido a transferrina es incorporado por hígado y miocardio 200 veces más que el hierro unido a transferrina (7-2.3).
