Bienvenido, lopezlaur Editar mis datos Cerrar Sesión Año 2 - Nº 4 - May. 2009 Año 2 - Nº 4 - May. 2009 BUSCADOR DE REVISTAS BUSCAR EDITORIAL ARTÍCULOS DE REVISIÓN UROLOGÍA DEL ADULTO CIRUGÍA RECONSTRUCTIVA FUNCIÓN SEXUAL UROPATOLOGÍA EDUCACIÓN MEDICA CONTINUA CONFERENCIAS ON-LINE NEWS PRÓXIMA EDICIÓN Ingresa las palabras a buscar en todas las revistas: BUSCAR <<Volver a la sección general ARTÍCULOS DE REVISIÓN Complicaciones metabolicas del bloqueo androgenico como tratamiento del cancer de prostata Dr. Sergio Metrebian Centro Médico Hospital Privado Córdoba Email: [email protected] El cáncer de próstata (CP) es el segundo cáncer más frecuente en el hombre americano con una incidencia de 200.000 nuevos diagnósticos por año, estimándose que mueren en el mismo período por esta enfermedad aproximadamente 28.000 hombres (1). El mejor conocimiento, la mayor difusión de la enfermedad y de sus implicancias, la realización de screening poblacionales con la utilización del antígeno prostático (PSA) para su diagnóstico han permitido el diagnóstico temprano del CP posibilitando la indicación de distintas alternativas de tratamientos con intentos curativos. La terapia de deprivación androgénica (ADT) está indicada para el tratamiento del cáncer avanzado de próstata y actualmente para enfermos con CP no metastático, local o regionalmente avanzado o en forma adyuvante para pacientes con progresión bioquímica luego del tratamiento inicial con intento curativo (2). La amplia y variada presentación bibliográfica sumada a la experiencia personal de los urólogos en el manejo de las alternativas del ADT, obviamente no excluye la posibilidad del análisis de las complicaciones ocasionadas por los distintos esquemas, la oportunidad de su utilización y los resultados obtenidos para una población heterogénea de enfermos. La castración química o quirúrgica, las 2 modalidades de ADT más frecuente utilizadas, tiene como objetivo fundamental suprimir la producción de testosterona en pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata. La efectiva utilidad de esta modalidad terapéutica está relacionada a distintos factores clínicos y patológicos que influyen en los resultados obtenidos. Si embargo el ADT se asocia a complicaciones y toxicidades a corto y largo plazo que afectan no sólo la calidad de vida de los pacientes si no también comprometen su salud y sobrevida por alteraciones extraprostáticas. Los efectos colaterales más frecuentes son: • • Astenia Disminución de la libido y disfunción eréctil • Aumento de peso, • Síntomas vasomotores • Ginecomastia • Fallas cognitivas • Anemia • Síndrome metabólico • Osteoporosis El contenido de lo expresado anteriormente resalta la importancia del conocimiento de esas evidencias y complicaciones, su discusión y la posibilidad de generar estrategias preventivas y terapeúticas que tiendan a disminuir las complicaciones de la ADT. SINTOMAS VASOMOTORES: Los síntomas vasomotores se presentan en el 70% de los pacientes tratados con ADT, causados por inestabilidad vasomotora, son episodios fugaces (segundos a horas) de llamaradas de calor (hot flushes HF) y diaforesis y alteran significativamente la calidad de vida de los enfermos Se caracteriza clínicamente por aumento y percepción de la temperatura en la porción superior del cuerpo, con cambios en la coloración de la piel (rosado a rojo brillante), irritación y calentamiento de palmas y planta de pies acompañado de sudoración (3). Aunque la etiología de los HF no es clara, la hipótesis de que el bloqueo de la testosterona genera una disfunción del mecanismo de termorregulación en el núcleo hipotalámico, resultando fluctuaciones de la noradrenalina que posibilita los HF(3). Se han evaluado numerosos agentes terapéuticos que tienen el potencial efecto de mejorar los síntomas vasomotores como: serotonina, progestinas, estrógenos, gabapentín, bloqueantes alfa-adrenérgicos y clonidina. Los trabajos que incluyen estas diversas drogas son muestras con pocos enfermos y no tienen grupos comparativos. Algunos drogas como paroxetina, venlafaxine y fluvoxamine han demostrado un mínimo efecto favorable en el control de los HF y por lo tanto en la calidad de vida de los pacientes (4-5). ALTERACIONES SEXUALES: Los estudios de calidad de vida realizados a pacientes con ADT destacan principalmente la pérdida de la libido y la disfunción eréctil y adicionalmente reducción en el tamaño de los testículos y del pene. Estos efectos colaterales tienen importante implicancia en la calidad de vida de los pacientes y de su pareja y deben ser explicadas claramente al paciente antes del inicio del ADT (6). OBESIDAD Y SARCOPENIA: La obesidad sarcopénica es un nuevo término que define a individuos que combinan el exceso de peso con la disminución de la masa y resistencia muscular. Este efecto colateral se presenta con incidencia muy elevada en los pacientes con CP tratados con ADT. Durante el primer año los pacientes incrementan 2.4% de peso y aumentan el porcentaje de grasa corporal en un 9.4%. La acumulación de grasa durante el tratamiento ADT es primariamente subcutánea (aumenta 11.1%), contrastando con el escaso cambio de la grasa intrabdominal. Los efectos mencionados anteriormente se producen precozmente, dentro de los 3 primeros meses del bloqueo hormonal. Existen pocos datos que permitan generar la mejor estrategia para disminuir sus consecuencia. Los trabajos que incluyeron enfermos en un plan de ejercicios especiales no mostraron beneficios en relación a grupos controles (78). EFECTOS HEMATOLOGICOS: Varios estudios presentaron que el prolongado tratamiento con ADT produce una disminución de la hemoglobina dentro de los 3 primeros meses del tratamiento, alcanzando su pico después de 6 meses de iniciado la terapia. En individuos normales con adecuados niveles de testosterona, los andrógenos promueven la eritropoiesis por 2 mecanismos: b) a) Producción directa de eritropoyetina Por activación directa de las células progenitoras de la eritropoyetina. La declinación de la hemoglobina se observa en todos los pacientes después de la ADT. La anemia, normocrómica y normocítica se corrige luego de la suspensión del bloqueo hormonal. Desde el punto de vista terapéutico la utilización de factores de crecimiento no demostraron efectos beneficiosos (9). GINECOMASTIA: Definido a menudo como el aumento doloroso del tamaño del tejido mamario sub areolar, secundario al bloqueo hormonal androgénico que actúa sobre el eje hipotálamo-hipofiso-gonadal produciendo un aumento de la aromatización de los andrógenos a estrógenos y aumentando la relación estrógenos/ andrógenos. La utilización de irradiación profiláctica a las mamas (10-Gy) demostró reducción en el desarrollo de ginecomastia sintomática (10). Existen artículos que mencionan el riesgo de eventos adversos con la radioterapia como complicaciones cardiovasculares tardías y enfermedad maligna secundaria (11). El uso de tamoxifeno (10-20mg/día), un modulador selectivo de los receptores estrogénicos provee un alivio sintomático de la ginecomastia secundaria al uso de ADT, aunque produce un potencial efecto en detrimento del control del crecimiento del cáncer de próstata, limitando por lo tanto su uso (12-13). ALTERACIONES LIPIDICAS: La mortalidad cardiovascular (CVM) es la segunda causa de muerte en pacientes con CP. La aterosclerosis es el principal factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. El uso prolongado de agonistas GnRH produce alteraciones significativas en el perfil lipídico sérico. Varios estudios demostraron el aumento del colesterol total (9 al 10.6%), HDL (8.2 al 11.3%), triglicéridos (26.5 al 29.9%), en plazo variables que comienzan a manifestarse desde los 3 primeros meses del tratamiento del CP. Otros estudios relacionaron el riesgo continuo y gradual de las alteraciones del colesterol y la mortalidad cardiovascular, independientemente de otros factores relacionados con la alteración coronaria como el cigarrillo y la hipertensión arterial (14-15). También es importante consignar que otros trabajos no pudieron confirmar los hallazgos mencionados que relacionan el uso de agonistas con el aumento de riesgo cardiovascular (16). La dieta, cambios en el estilo de vida y el uso de estatinas constituyen el eje central del manejo de los factores de riesgo reduciendo el índice de mortalidad en un 16%. RESISTENCIA A LA INSULINA: La insulina resistencia es una anormalidad metabólica que acompaña a la obesidad, diabetes y pre-diabetes. Es un factor independiente de riesgo para enfermedad cardiovascular y se presenta en alrededor de un 25% de la población general. Conjuntamente con la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina, se asocia a un aumento de los triglicéridos y bajas concentración del colesterol de alta densidad (HDL) (17). Los mecanismos responsables de esta asociación son aún hoy especulativos y se sugiere que la causa se explicaría por las anormalidades lipídicas. La insulina resistencia en pacientes tratados con agonistas GnRH es un evento temprano que ocurre después de las 12 semanas de tratamiento con una frecuencia del 13% (18-19). Los niveles de insulina en ayuno aumenta en un 26% (p =0.04) y la hemoglobina glicosilada también registra una elevación significativa (p <0.001). Se aconseja para estos pacientes dietas que posibiliten una disminución de aproximadamente del 5 al 10% de su peso y que aumenten su actividad física en forma moderada (150 minutos por semana). DIABETES: La insulina resistencia y el aumento del índice de masa corporal (obesidad) se asocian fuertemente a diabetes de tipo 2 (20). Alrededor de un tercio de los pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata, tratados con agonistas GnRH, controlados a largos plazos presentarán diabetes (p<0.001), y el 7% de los hombres tratados con orquiectomía bilateral tendrán diagnóstico de esta enfermedad (21). Se recomienda como a los anteriores enfermos, una dieta adecuada complementada con una actividad física regular. OSTEOPOROSIS: La castración química o quirúrgica produce un aumento de la reabsorción ósea conduciendo al riesgo de osteoporosis, por lo que el Urólogo debe conocer como se realiza la evaluación apropiada de esta población de pacientes y sugerir al manejo médico apropiado. En EE.UU. la incidencia de osteoporosis en hombres de más de 50 años es del 13%, La misma es prevalente en aproximadamente 1.5 millones de hombres de más de 65 años y 3.5 millones tendrían riesgo de esta alteración ósea. Los hombres mayores a 60 años tienen un 25% a un 33% de riesgo de experimentar fracturas osteoporóticas (22). El impacto médico y económico que este hecho produce es significativo: • El término medio de sobrevida se acorta en 1.8 años La mortalidad en hombres con fractura de cadera es del 30% en el primer año • Se estima que el costo del tratamiento de la fractura de cadera es de 26.900 dólares en los primeros 6 meses y de 81.300 dólares durante el resto de su vida. • La verdadera presentación de fracturas en enfermos con ADT, es desconocida, pero el análisis de estudios retrospectivos muestran un promedio variable entre el 6 al 40% de pacientes con bloqueo hormonal médico y quirúrgico (22). Diagnóstico de osteoporosis: La osteoporosis se define como una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una masa ósea baja y un deterioro micro-arquitectural del tejido óseo con consecuente aumento de la fragilidad y riesgos de fracturas óseas. Este hecho reconoce que la resistencia ósea comprende 2 componentes: la densidad mineral ósea BMD, medida en gm/cm² de la que depende el 70% de la resistencia y la calidad ósea de la que depende el 30%. La BMD puede ser medida con DEXA el que es considerado el gold Standard de los test diagnósticos cuando es realizado al cuello del fémur y la cadera. La técnica utiliza 2 cabezales radiológicos, los cuales son atenuados en forma diferencial para los tejidos óseos y blandos, específicamente para el tejido óseo generando imágenes con un alto grado de exactitud. Las imágenes son luego analizadas internamente para determinar el contenido mineral óseo en gramos y entonces dividirlo por el área de BMD a determinar. Este resultado es comparado con los existentes en una base de datos de individuos normales, sanos y jóvenes, quienes tienen el pico de BMD, resultando el escore T, el cuál se muestra en desviación estándar SD. La OMS utiliza como criterio diagnóstico para osteoporosis en mujeres el sistema basado en el store T de BMD. CRITERIOS DE OSTEOPOROSIS SEGUN LA OMS DENSIDAD MINERAL OSEA (SCORE T DIAGNOSTICO MAYOR A – 1 SD -1 o MAYOR A -2.5 SD -2.5 o MENOS NORMAL OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS La medida de BMD de la cadera es la más útil para predecir fracturas, mientras que la BMD de la columna lumbar ántero-posterior es la más útil para evaluar la eficacia del tratamiento. Este método es menos sensible que el DXA y expone al paciente a una mayor irradiación. Las causas secundarias de osteoporosis deben ser evaluadas en pacientes con diagnóstico de esta alteración ósea. Una historia clínica dirigida, el examen físico adecuado y estudios de laboratorio complementarios son suficientes para esta evaluación: • • • • Paratohormona 25 hidrovitamina D TSH Rutina para excluir enfermedad hepática ó renal La concentración de calcio, fósforo inorgánico y la fosfatasa alcalina suelen ser normales en pacientes con osteoporosis. La fosfatasa alcalina suele elevarse transitoriamente, luego de una fractura. En ausencia de enfermedad hepática, su persistente elevación sugiere otros diagnósticos: • • • Osteomalasia Enfermedad de Paget Metástasis ósea La medida de marcadores bioquímicos de reabsorción y formación ósea en el suero y orina complementando la medición de BMD proveen una evaluación temprana de respuesta al tratamiento. Manifestaciones clínicas de la osteoporosis: No existe evidencia clínica de osteoporosis hasta que se produce una fractura. Los eventos que se presentan con mayor frecuencia son: fracturas de muñeca, cadera, costillas, pelvis o húmero. Las fracturas compresivas de los cuerpos vertebrales se pueden producir por hiperflexione o sobreesfuerzos. Los pacientes con fractura de cadera pueden padecer complicaciones agregadas como el tromboembolismo y la infección, aumentando el índice de mortalidad en ancianos (20%). El 33% de este grupo de pacientes requiere, luego de la fractura de cadera, internaciones prolongadas y cuidados de home care. Las complicaciones óseas son frecuentes en el paciente con diagnóstico de cáncer de próstata metastático (23). La manifestaciones clínica de la metástasis ósea incluyen: • • • Dolor Fractura patológica Compromiso medular Berruti y Col. demostraron en un estudio prospectivo que el 30% de los hombres con diagnóstico de cáncer de próstata y metástasis ósea tuvieron un evento óseo adverso durante la evolución de la enfermedad; el más común fue la deformidad o colapso del cuerpo vertebral (53% de los enfermos). La fractura del cuerpo vertebral es una manifestación común de la osteoporosis y puede ser confundido con metástasis. Ambos cuadros se presentan con lumbalgia, hallazgos óseos radiológicos similares e hipercaptación del radiofármaco en el scan óseo. De lo expuesto anteriormente debemos considerar a la fractura osteoporótica como parte de las complicaciones clínicas del paciente con enfermedad ósea neoplásica. Causas de osteoporosis en el Hombre: La masa ósea del hombre adulto depende del pico máximo de la masa ósea lograda durante su desarrollo y la subsecuente pérdida ósea del adulto. De acuerdo a ello la osteoporosis puede resultar de: • • Deficiente acumulación ósea durante el desarrollo Acelerada pérdida ósea en el adulto El cigarrillo, la ingesta excesiva de alcohol, la deficiencia de calcio y vitamina D en la dieta y el sedentarismo, son factores que contribuyen para la alteración ósea del adulto. Las 3 causas principales de osteoporosis en el hombre son: ingesta excesiva de alcohol, terapia prolongada con glucocorticoides y el hipogonadismo, las mismas se encuentran en al menos el 50% de los hombres con osteoporosis. Otros factores menos frecuentes son: hiperparatiroidismo primario, hipertiroidismo, el mieloma múltiple y otras enfermedades malignas. La osteoporosis idiopática involucra a pacientes sin causa conocida. Bloqueo androgénico (ADT) y osteoporosis: La revisión de la literatura en relación a deficiencia androgénica y osteoporosis nos permite evidenciar una variedad de causas. La BMD está disminuida en pacientes con: • • • • • Hipogonadismo secundario a Hiperprolactinemia Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático Hombres jóvenes castrados Hombres eugonadales con antecedentes de pubertad retardada Bloqueo androgénico en el tratamiento del cáncer de próstata Cuatro estudios retrospectivos evaluaron a pacientes con ADT y demostraron el aumento del riesgo de fracturas en hombres con cáncer de próstata. Daniel HW y Col.(29-31) evaluaron en 235 pacientes con cáncer de próstata los siguientes ítems: • • • Antecedentes sobre orquiectomía y osteoporosis Otros factores de riesgo de osteoporosis Incidencia de fracturas En 59 hombres con historia de orquiectomía, 14% tuvieron ≤1 fractura osteoporótica comparado al 1% de hombres con cáncer de próstata sin ADT. El promedio acumulativo a 7 años después de la castración o diagnóstico fue de 28% versus el 1% respectivamente. Las fracturas osteoporóticas fueron más comunes que las fracturas patológicas. En el grupo de pacientes que sobrevivieron más de 5 años después de la orquiectomía, el 38% tuvo ≤1 fractura osteoporótica. Townsend y Col. evaluaron la incidencia de fracturas en una población de enfermos con cáncer de próstata durante el ADT con agonistas. La duración media del tratamiento fue de 22 meses. El 9% de los hombres tratados tuvo al menos 1 fractura. La duración media del tratamiento al momento de la fractura fue de 22.2 meses y el 32% de las mismas fue atribuida a osteoporosis, el 36% fue causada por un traumatismo, el 9% de las fracturas fue originada por el cáncer y múltiples causas fueron determinantes de la lesión en el 23% de los enfermos. En un estudio realizado por autores japoneses, observaron fracturas osteoporóticas en el 6% de pacientes durante el ADT. El intervalo entre el comienzo del tratamiento y el diagnóstico de la fractura fue de 28 meses. Los pacientes con fracturas tuvieron un BMD inferior y marcadores bioquímicos de resorción ósea más elevados que los enfermos sin fracturas. Varios autores publicaron trabajos en los que evaluaron el índice de masa corporal en pacientes tratados con ADT; Durante los primeros 6 meses el BMD disminuyó el 6.6%, el BMD del fémur disminuyó francamente. Es importante analizar que las metástasis osteoblásticas pueden incrementar el BMD, lo que alteraría la medida del BMD en pacientes con metástasis óseas. Un estudio francés evaluó el BMD de columna lumbar y cuello del fémur de pacientes tratados con ADT a los 6, 12 y 18 meses evidenciando los siguientes resultados: • • • BMD a los 6 meses: - 3 y - 2.6% respectivamente BMD a los 12 meses: - 4.6 y – 3.9% BMD a los 18 meses: - 7.1 y – 6.6% El BMD – 6.6% del cuello del fémur a los 18 meses tuvo valor estadístico significativo. La evaluación de la actividad de la concentración sérica de osteocalcina, fósforo inorgánico y fosfatasa alcalina se incrementó después de 6 a 12 meses de tratamiento, mientras que la determinación de calcio sérico, metabolitos de la vitamina D y la concentración de paratohormona no tuvieron cambios. (22-23). En un reciente artículo Juan Morote y Colaboradores (24) demostraron que la densidad mineral ósea disminuye durante los primeros 24 meses de ADT, aunque el efecto más importante ocurre en el primer año. El triángulo de Ward’s es el sitio del eje esquelético que refleja la mayor pérdida ósea. Finalmente agregaron que el impacto deletéreo del ADT sobre la densidad ósea está inversamente relacionado con el riesgo de fractura e indirectamente con la sobrevida de pacientes con carcinoma de próstata. La valoración de los trabajos existentes en la bibliografía nos permiten concluir que en este grupo de pacientes tratados con ADT el riesgo de fractura aumenta 2 veces. PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS EN PACIENTES TRATADOS CON ADT: Es importante evaluar y prevenir las alteraciones óseas producidas por el tratamiento del cáncer de próstata avanzado con ADT. Las medidas generales incluyen una dieta adecuada pobre en grasas, no fumar, limitar la ingesta de alcohol, suplemento dietético con vitamina D y calcio, ejercicios regulares y en pacientes con mayor riesgo el uso de ácido zoledrónico (25). Las recomendaciones para el paciente con diagnóstico de cáncer de próstata avanzado que debe ser tratado con ADT sugieren: 1. ESTILO DE VIDA: Recomendar un cambio en el estilo de vida evitando la obesidad, una dieta balanceada que incluya un mínimo de vitamina D y calcio. Suprimir el cigarrillo, numerosos estudios demostraron una correlación significativa entre el cigarrillo y la disminución de la densidad ósea generalizada. Programar una actividad física adecuada, ya que numerosos estudios demostraron la mejoría en el BMD de pacientes que desarrollaron un programa de ejercicios vigorosos y una disminución de la osteoporosis en individuos que ejercitan caminatas y ejercicios aeróbicos de bajo impacto. 2. VITAMINA D Y CALCIO: Los pacientes con osteopenia que deben realizar un ADT deberían tratarse preventivamente con Vitamina D (400 UI) y calcio (500mg/día). 3. BIFOSFONATOS: Los pacientes con osteoporosis y ADT deberían tratarse preventivamente disminuyendo los riesgos de fracturas no patológicas, las que como lo expresamos anteriormente alteran la evolución y la sobrevida del paciente con cáncer de próstata. En la actualidad, el ácido zoledrónico, es el bifosfonato con mejores resultados preventivos (4mg / mes), complementado con vitamina D y calcio, en las dosis expresadas anteriormente. Bibliografía: 1. SEER: Suveillance epidemiology and end results Prostate cancer 2008. 2. Meesing EM. 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