TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE MEDIANTE

Doctorado de Inmunología
Ángel García Manzanares
TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE MEDIANTE
INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T
CON LA PROTEÍNA DE FUSIÓN CTLA4Ig
INTRODUCCIÓN
Los conocimientos actuales sugieren que en la inflamación articular de la Artritis
Reumatoide (AR) están implicados tanto linfocitos T (LT) como monocitos, macrófagos
y células dendríticas, todos presentes en la sinovial articular. La activación completa de
LT requiere dos señales de activación resultantes de la interacción con las células
presentadoras de antígeno (CPA): 1. unión del TCR del LT al HLA-II de la CPA, y 2.
interacción de un receptor de coestimulación del LT (CD28) con su ligando en la CPA
(CD80 o CD86). Sin esta segunda señal coestimuladora la activación del LT no es
óptima, e incluso podría derivar en apoptosis.
CTLA4 (antígeno 4 asociado al LT citotóxico) es el receptor de alta afinidad para
CD80 y CD86, expresado por LT horas/días después de la activación (posee 500-2500
veces más afinidad que CD28).
CTLA4Ig es una proteína producida genéticamente fusionando el dominio
extracelular del CTLA4 con la región constante de la cadena pesada de la IgG1 humana.
CTLA4Ig se une a CD80 y CD86 en las CPA, impidiendo que interaccionen con CD28
en los LT, bloqueando así la señal coestimuladora.
(La ventaja de la proteína de fusión CTLA4Ig con respecto a la proteína nativa
CTLA4 es que la “cola” de Ig, por las propiedades efectoras de los anticuerpos, permite
su purificación completa utilizando técnicas de cromatografía de afinidad.)
El tratamiento de la AR se ha basado en el uso de fármacos antirreumatoideos
“modificadores de la enfermedad” (metotrexato, sulfasalacina, leflunomida…).
Recientemente se han incluido agentes que actúan bloqueando la acción de citocinas
inflamatorias específicas, producidas sobre todo por macrófagos, como TNF-a
(infliximab, etanercept) e IL-1, utilizados en pacientes con pobre respuesta a
metotrexato. Incluso con estos últimos, muchos pacientes no obtienen una respuesta
adecuada.
CTLA4Ig es el primero de un nuevo grupo de fármacos conocidos como bloqueantes
de la coestimulación. Actúa en un paso más precoz de la cascada inflamatoria,
inhibiendo la activación de LT, y secundariamente la de otras células como macrófagos,
células dendríticas y LB, produciendo una regulación a la baja de la respuesta
inflamatoria global.
El actual es un estudio randomizado, doble ciego, con grupo control placebo y con
un período de seguimiento de 6 meses, diseñado para evaluar la efectividad del
tratamiento con CTLA4Ig en pacientes con AR que tienen una inadecuada respuesta con
metotrexato.
OBJETIVOS
Este ensayo clínico compara la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de dosis de 2
mg/kg y 10 mg/kg de CTLA4Ig con respecto a placebo en pacientes con AR activa que
toman metotrexate.
 El objetivo primario tiene como variable de eficacia el porcentaje de pacientes
que tienen al menos un 20% de mejoría clínica según los criterios de la ACR -American
college of Rheumatology- (respuesta ACR 20), al cabo de 6 meses.
 Como objetivos secundarios se consideran los porcentajes de pacientes con una
mejoría de al menos un 50% (respuesta ACR 50) y 70% (respuesta ACR 70).
 También se evaluó la calidad de vida relacionada con el estado de salud
mediante una encuesta general de salud.
 Asimismo, se evaluaron los efectos adversos ocurridos en todos los grupos, su
severidad y su relación con la medicación.
 Se midieron los niveles de anticuerpos específicos contra el fármaco a lo largo
del estudio en todos los pacientes (anticuerpos contra la molécula completa CTLA4Ig y
contra la porción CTLA4), para evaluar la aparición de seroconversión.
MÉTODOS
El ensayo incluyó una muestra de 339 pacientes entre 18 y 65 años que cumplían los
criterios de la ACR para AR y de enfermedad activa, y que seguían tratamiento con
metotrexate (Mtx). Durante el estudió se continuó el tratamiento con las dosis estables
previas de metotrexate. Cualquier otro fármaco antirreumático modificador de la
enfermedad fue eliminado previamente a la realización del estudio (con un tiempo de
antelación adecuado para el fármaco). Se permitió el uso de AINEs y dosis bajas de
corticosteroides.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 3 grupos de tratamiento:
a) 2 mg/kg i.v. CTLA4Ig + Mtx
b) 10 mg/kg i.v. CTLA4Ig + Mtx
c) Placebo i.v + Mtx.
La eficacia clínica se midió según los criterios ACR de respuesta: Respuesta ACR
20, 50 ó 70 indica una disminución de al menos un 20, 50 ó 70% (respectivamente)
tanto en el número de articulaciones dolorosas como tumefactas, así como un porcentaje
similar de mejora en al menos 3 de otras 5 medidas (dolor, función física, valoración
global del paciente, valoración global del médico, y nivel de Proteína C reactiva)
La calidad de vida relacionada con el estado de salud se valoró mediante una
encuesta general de salud (SF-36), que consta de 36 ítems que evalúan 8 dimensiones de
salud (función física, dolor, salud mental…)
El tamaño de la muestra
se diseñó para una potencia
estadística del 94% para
detectar una diferencia
absoluta de 25% entre el
grupo placebo y el de 10
mg/kg CTLA4Ig al cabo de
6 meses, con un error α del
5%, bajo la expectativa de
una respuesta ACR 20 del
25% en el grupo placebo.
RESULTADOS
A) Eficacia clínica
Respuesta ACR 20: A los 6 meses el porcentaje de pacientes con ACR 20 fue
significativamente mayor en el grupo de 10 mg/kg CTLA4Ig (60%) que el grupo
placebo (35.3%). Hubo diferencias siginificativas desde el segundo mes de seguimiento.
No hubo diferencias significativas entre 2 mg/kg CTLA4Ig (41.9%) y placebo (35.3%)
durante el período de estudio. (Ver figura 2)
Respuesta ACR 50 y 70: las diferencias a los 6 meses fueron significativamente
mayores en ambos grupos de 2 y 10 mg/kg de CTLA4Ig con respecto a placebo. (Ver
tabla 2)
Encuesta de salud SF-36: Se observa una mejoría de calidad de vida
significativamente mayor en el grupo de 10 mg/kg CTLA4Ig que en el grupo placebo.
En el grupo de 2 mg/kg CTLA4Ig aunque hubo mejoría en los scores no fueron
significativamente diferentes a los del grupo placebo. (Ver figura 3)
Figura 2. Los asteriscos indican una diferencia significativa (p<0.001) entre el grupo tratado
con 10 mg/kg de CTLA4Ig y el grupo placebo
Los asteriscos indican una diferencia significativa (p<0.05) con respecto al grupo placebo.
B) Seguridad
CTLA4Ig fue bien tolerado. La tasa de efectos adversos en ambos grupos de
CTLA4Ig no difirió de la del grupo placebo durante el período estudiado. Los efectos
adversos más frecuentes fueron: dolor de cabeza, dolor muscular, náuseas/vómitos e
infecciones del tracto respiratorio alto. No hubo muertes, cancer, ni infecciones
oportunistas durante los 6 meses. La tasa de abandono por efectos adversos en el grupo
de 10 mg/kg CTLA4Ig fue menor que en los otros dos.
C) Test de inmunogenicidad
No hubo seroconversión en ningún paciente para anticuerpos contra CTLA4Ig. La
seroconversión para anticuerpos contra CTLA4 se produjo en un paciente tratado con 10
mg CTLA4Ig y en otro tratado con de 2 mg de CTLA4Ig.
CONCLUSIONES
El estudio muestra que el tratamiento con CTLA4Ig en combinación con Mtx
produce una mejora dosis-dependiente en los signos y síntomas de la AR, la función
física y la calidad de vida de los pacientes.
CTLA4Ig fue seguro y bien tolerado, y la tasa de abandono por efectos adversos no
difirió de la del grupo placebo. No hubo efectos adversos graves. No obstante, se
requieren estudios más largos para evaluar la seguridad (especialmente en relación a
infecciones) Este será un dato clave. Hay que tener en cuenta que CTLA4Ig es un
imunosupresor potente de la activación de LT, de hecho se está utilizando también
como inmunosupresor en trasplante experimental. Tiene la ventaja de que no inhibe
funciones efectoras, como otros inmunosupresores, de manera que permite “vivir de las
rentas” (LT y LB de memoria, Igs circulantes) durante unos meses.
No se detectó una respuesta de producción de anticuerpos frente a la molécula
clínicamente significativa en ambos grupos.
DISCUSIÓN
El uso de fármacos bloqueantes de la coestimulación es un concepto terapéutico
novedoso. Este estudio refleja que la eficacia del tratamiento de la AR con CTLA4Ig es
equiparable a la de otras terapias biológicas.
La magnitud de la respuesta ACR 20, 50 y 70 (60%, 36.5% y 16.5%
respectivamente) alcanzada en este estudio con el tratamiento de 10 mg/kg CTLA4Ig +
Mtx es similar a la de los pacientes tratados con 10 mg/kg de Infliximab y Mtx (58%,
26% y 11% respectivamente).
No obstante son necesarios mayores estudios que evalúen el uso de CTLA4Ig en el
tratamiento de la Artritis Reumatoide y otras enfermedades autoinmunes, así como la
aparición de efectos adversos.