PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINAS.

Prostaglandinas
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs)
INFLAMACIÓN
LOCALIZADA
NOXA
ACTIVACIÓN DE LA
RESPUESTA
INMUNE INNATA
REMOCIÓN DE LA INFECCIÓN Y
ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA
ADAPTATIVA
• Infecciones microbianas.
• Agentes físicos
x ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes,
quemaduras, congelamiento.
INFLAMACIÓN
SISTÉMICA
• Agentes químicos
x ej. sust. químicas corrosivas.
• Necrosis tisular
x ej. ocasionada por hipoxia
RESPUESTA AMPLIFICADA Y
DESREGULADA
INFLAMACIÓN
SISTÉMICA
SIRS
1991
Síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica
SEPSIS
Estadio temprano
reversible
SEPSIS
Síndrome clínico complejo que resulta de una respuesta
dañina / no controlada del huésped hacia un patógeno
→ fiebre o hipotermia
→ leucocitosis o leucopenia
60 – 70 %
Estadio avanzado
irreversible
↑↑↑ riesgo de muerte
30 – 40 %
SHOCK
SÉPTICO
→ taquicardia
→ taquipnea
→ confusión mental
→ hipotensión transitoria
→ disminución del volumen urinario
→ trombocitopenia
→ disfunción de órganos
→ anormalidades en la coagulación → focos
→ hipotensión → severa, sin rta. a tratamiento
% mortalidad
La inflamación generalizada puede matar
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
No SIRS SIRS 2
SIRS 3
SIRS 4 Sepsis Severa Shock
graduacion de la inflam acion
Incluso, la inflamación confinada puede causar daño severo
RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA
SEPSIS
ALERGIAS
SHOCK SEPTICO
ASMA
ARTRITIS
REUMATOIDEA
AUTOINMUNES
FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES
Fármacos anti-inflamatorios
CONVENCIONALES
• AINEs
ANTIRREUMATICOS
(modificadores del curso de la
enfermedad)
PRODUCTOS BIOLOGICOS
• Metotrexato (dosis menores que • Inhibidores
del
TNF-α:
Etanercept, Infliximab.
la citotóxica).
• COXIBs
• Hidroxicloroquina
• Glucocorticoides
• Leflunomida.
• Antagonistas R-H1
• Sales de oro, Penicilamina.
• Antigotosos (Colchicina)
• Talidomida
• Anatgonista del R de IL-1:
Anakinra (IL-1ra recombinante
humano).
• Proteina
C
activa
recombinante: Drotrecogin (útil
en casos de sepsis).
Cascada de señalización del NF-kB
Mediadores de la inflamación
Moléculas
mediadoras
Pro - inflamatorias
TNF-α
IL-1β
IFN-γ
IL-6
IL-8
HMGB1
PAF
NO
Sp reactivas de O2
Prostaglandinas E2 y F2α
Anti - inflamatorias
IL-10
IL-4
TGF-β
IL-13
GC
Receptores sb
Prostaglandina J2
¿Qué son las prostaglandinas (PGs)?
- Son moléculas de 20 C.
- Se sintetizan a partir del ácido araquidónico (20:4)
→ hormonas de orígen lipídico
- Deriva de la dieta o se sintetiza a partir del ácido
linoleico (18:2, está presente en los aceites
vegetales).
- Se absorbe en el intestino.
- Circula unido a la albúmina.
- En la membrana se esterifica en fosfolípidos: PC,
PE, PI.
Liberación del AA desde la membrana
Fosfolipasa
A2
Fosfolipasa C
específica
CH2OOC--R1
R2 -COO--C-H
O
CH2O---P-O--R3
O
Diacilglicerol (DG)
DG lipasa
DG Quinasa
Pi
Fosfolipasa C
+
liso PL
DG lipasa
Ácido Fosfatídico
(PA)
Mono-acil-glicerol
PLA2+Ca
1 COOH
20
ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
(AA)
vía metabólica
cíclica
endoperóxidos
ciclooxigenasa-peroxidasa
AA
lipoxigenasas
epoxigenasas
leucotrienos
lipoxinas
HPETES
hidroxiácidos
hidroperóx. conj.
hidroxiác. conj.
vía metabólica
lineal
Rutas de metabolización del AA
prostaglandinas
tromboxanos
Metabolismo de PGs
PGE2
PGF2α
15-OH-PGDH
15-ceto-PGs
13,14-PG reductasa
13,14-dihidro-15-ceto-PGs
Mecanismo de acción de las PGs
Receptores de membrana
Receptores
intracelulares
- PPARγ
- Mecanismos
genómicos
Mecanismo de acción de las PGs
IP, DP, EP2, EP4
AMPc
RELAJANTE
TP, FP, EP1
Ca++
CONTRÁCTIL
EP3 (existen
varias isoformas)
AMPc (las
isoformas tienen
efectos ≠)
????
Características de las PGs
- Tienen acción evanescente: son metabolizadas rápidamente a
productos inactivos en el tejido que se producen (no circulan en sangre
en altas concentraciones).
- No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen dentro
del minuto posterior a la llegada del estímulo.
- Son autacoides: actúan localmente sobre el tejido que las produce o
en las inmediaciones del mismo.
- Actúan como mediadores fisiológicos o producen respuestas
farmacológicas.
- Generalmente actúan de a pares.
Acciones de las PGs
- TXA2: activador plaquetario (plaquetas), vasoconstricción.
- PGI2: inhibidor plaquetario (cel. endotelial), vasodilatación.
- PGE2: modula la reactivación de las plaquetas y los leucocitos, tiene
efecto vasodilatador > que vasoconstrictor, hiperalgia, fiebre,
natriuresis/diuresis, potencia edema.
- PGD2: inhibe la activación de las plaquetas, contracción/relajación del
músculo liso vascular y digestivo, broncoconstricción, inhibe la activación
de los PMN.
- PGF2α: constricción de las vías aéreas y del músculo liso vascular y no
vascular (ej: miometrio).
Síntesis y metabolismo de PGs
AA libre en citosol
COX-I
COX-II
Prostaglandinas
Receptores
Acción sobre
tejidos blanco
Enzimas
metabolizantes
Metabolitos
COX-1
COX-2
Su expresión es constitutiva.
• En la mayoría de los casos es inducible
• Está presente en todas las células salvo por citoquinas, hormonas, factores de
crecimiento y moléculas séricas.
eritrocitos.
• Su expresión es constitutiva ppalmente
en cerebro, riñón, vesículas seminales,
útero. En menor cantidad en pulmón y
membranas fetales.
•
Participa en los procesos relacionados • Participa
en
con el funcionamiento y la homeostasis inflamatorio.
del organismo y con la protección de las
mucosas.
•
procesos
de
tipo
Ante estímulos específicos, su actividad • Su actividad y expresión aumenta entre
y expresión puede aumentar de 2 a 3 20 y 80 veces.
veces.
•
COX-1
COX-2
Y hace poco se descubrió COX-3!!!
Proc Natl Acad Sci USA 99: 13926 (2002)
• COX-3
y PCOX-1 → retienen el intrón 1 de COX-1 en sus
ARNm.
• PCOX-1cctiene además una deleción en los exones 5 al 8.
• Se encontraron por primera vez en la corteza cerebral de los
perros.
• En humanos → COX-3 ARNm → ppalmente en corteza
cerebral y aorta.
Además, se encontró en…
• SNC
de ratón → el ARNm COX-3 → retiene el intrón 1 de COX-1 y no se induce por estímulos
proinflamatorios.
Brain Res Mol Brain Res 119: 213 (2003)
• Ppalmente tejidos neuronales, riñon, corazón de ratóncc→ la proteína COX-3.
Inflamm Res 55: 274 (2006)
• Células epiteliales de intestino humano.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73: 343 (2005)
Evidencias experimentales
1.- Síntesis de PGs está aumentada en los sitios inflamatorios.
2.- Inyección intradérmica de PGs produce cambios patológicos muy
similares a los de un proceso inflamatorio natural.
3.- PGE2 y PGI2 promueven edema e infiltración leucocitaria.
4.-LTs y PGs son los mayores contribuyentes a los sintomas de
inflamación.
5.- Bloqueo de la ciclooxigenasa con aspirina u otros antiinflamatorios alivia o mejora la inflamación.
Evolución temporal de la
respuesta inflamatoria
¿Cómo participan los eicosanoides de la inflamación?
Agresión por agentes infecciosos
respuesta inmune
específica Th1/Th2
proteínas de fase
aguda
Producción de mediadores
bazo
inflamatorios
-fiebre
-dolor
PGs
LTs
linfocitos Th
citoquinas
PGs
PMN
-quimiotaxis
-fagocitosis
-O2
-eliminación del agente
-eliminación del detritus
vasos
macrófagos
-vasodilatación
-permeabilidad
vascular
-IFN-γ, TNF-α, TGFβ1, MHC-II
-adhesión
↑ respuesta inmune
inespecífica
TXs
¿Cómo modulan las PGs la fiebre?
1
Los tejidos se
infectan con
microorganismos
5
2
Aumenta la temp
corporal
4
Las PGs atraviesan
la BHE y actúan
sobre el HT
3
La il-1 estimula la
producción de PGs
Los leucocitos
responden liberando
citoquinas, xej: il-1
Blancos farmacológicos en la vía de las PGs
Membrana
AA
PLA2
Liberación
AA
COX
Biosíntesis
PGs
Acción Biológica
Receptores
Catabolismo
PGDH
Metabolitos
Isoformas de la COX
COX-1
COX-2
No tienen efecto
Inhiben proceso
transcripcional y posttranscripcional
AINEs clásicos:
aspirina, indometacina,
ibuprofeno, piroxicam
Inhibición
Inhibición
NS-398 (30 ng/ml)
Meloxicam (10-7_10-9)
Nimesulide
No tienen efecto
Inhibición selectiva
COXIBs:
Celecoxib, rofecoxib
No tienen efecto
GC
Meloxicam: IC50 = 3 – 77
Nimesulide: IC50 = 5 – 16
Inhibición selectiva
Celecoxib: IC50 < 300
Rofecoxib: IC50 < 800
COX-1
COX-2
Sitio activo (pos 225)
tirosina
leucina
Posición 120
arginina
arginina
Posición 523
isoleucina
valina
Glucocorticoides
- COX-1
No tienen efecto.
- COX-2
Inhiben tanto la síntesis del
mRNA como de la proteína.
Presentan gran cantidad
de efectos adversos
- Ejemplos:
1. Dexametasona
2. Salbutamol
3. Formoterol
4. Cortisona
AINEs: Anti-inflamatorios no esteroideos
- Son un grupo de fármacos con una alta variabilidad en su estructura
química.
- Actúan principalmente inhibiendo las COXs.
- Presentan los siguientes efectos: antiplaquetarios, anticoagulantes, antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos. Sin embargo, debido a la
diferencia en su estructura química, los AINEs ejercen estos efectos con
diferente potencia.
Aspirina: es el prototipo de este grupo
Es la más usada y es el fármaco de referencia
cuando se estudian otros fármacos anti-inflamatorios
FC de la aspirina
- Administración y distribución → los salicilatos pueden absorberse a
través de la piel. Luego de la administración oral, se absorben en forma
pasiva en el estómago e intestino delgado. Pueden atravesar BHE y
placenta.
- Dosis → ↓ dosis: efectos antipiréticos, analgésicos.
→ ↑ dosis: efectos anti-inflamatorios.
- Eliminación (a dosis normales 600 mg/día) → se metaboliza a ácido
salicílico → es convertido en el hígado a compuestos más solubles por
reacciones de conjugación. Luego se elimina con la orina a través del
riñón.
FD de la aspirina
- ACCIÓN ANTI-INFLAMATORIA → inhibe COX-2 en periferia → ↓ síntesis de PGs en
los sitios donde se produce el foco inflamatorio.
- ACCIÓN ANALGÉSICA → inhibe COX-1 en SNC y COX-2 en periferia → ↓ síntesis
PGE2 → se postula que esta PG aumenta la sensibilidad de las terminales nerviosas a
la acción de la bradiquinina, la histamina y otros mediadores liberados localmente en el
foco de la inflamación ↔ ↓ sensación de dolor.
- ACCIÓN ANTIPIRÉTICA → inhibe COX-2 en HT → ↓ PGE2 en HT.
- Pulmón → aumenta la ventilación alveolar.
- Sistema digestivo → úlceras GI.
- Plaquetas → efecto antiplaquetario → efecto anticoagulante
- Riñón → retención de sodio y agua.
Mecanismo de acción de la aspirina
• Aspirina → ácido acetilsalicílico → inactiva
irreversiblemente las COXs (los otros AINEs inhiben las
COXs de manera reversible) → importante en su efecto
anti-plaquetario.
• Es rápidamente deacetilada → esterasas que se
encuentran en los tejidos y en la sangre → ácido
salicílico → inhibe reversiblemente las COXs →
relevante en acciones anti-inflamatorias, antipiréticas y
analgésicas.
¿Por qué se buscaron los COXIBs?
- Entre el 15 – 20 % de los pacientes que consumen aspirina presentan intolerancia
luego de un período prolongado de ingesta.
- La FDA estimó que 2 – 4 % de los pacientes tratados por un año van a desarrollar una
úlcera.
- Estos efectos son más pronunciados en pacientes mayores de 60 años.
- La muerte por úlceras GI desarrolladas luego de
consumir aspirina u otros AINEs es una de las
causas ppales de muerte.
- 1990 → se descubre que la COX son dos
isoformas distintas → una constitutiva y otra
inducible → se pueden inhibir diferencialmente!!!
New England Journal of Medicine 340:1888 (1999)
Toxicidad GI → inhibición COX-1 en estómago
Inhibidores selectivos
de COX-2: COXIBs
Rofecoxib
Celecoxib
- PGE2 / PGF2α: estimulan la
síntesis del moco protector de la
pared del estómago e intestino
delgado.
-PGI2: inhibe la secresión de
ácidos gástricos.
AINEs
(-)
Tejidos
normales
(-)
(-)
Sitio de
inflamación
Otros efectos adversos de la aspirina
• Daño renal → inhibición de COX-1 y COX-2 → fallas agudas y crónicas → edema,
hipertensión, hipercalemia, hiponatremia, resistencia a diuréticos.
• Sindrome de Reye → falla hepática, hipertensión endocraneana, degeneración
grasa en diversos órganos.
• Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad hasta verdadera
hipersensibilidad → Se desencadena por la inhibición de COX-1 de eosinofilos y
mastocitos→ ↑↑↑ leucotrienos.
→ Síntomas: rinitis, conjuntivitis, espasmo laríngeo e incluso asma.
→ Ocurre 3% de la población gral y 10% de los asmáticos.
→ Gralmente aparece 30 min luego de la dosis; a veces 3 h después.
• Embarazo → a altas dosis puede producir el cierre del ductus arteriosus,
hipertensión portal en el recién nacido, hemorragias endocraneanas por efecto
anticoagulante.
• ácido acetilsalicílico → ácido salicílico: en hígado sufre reacciones de conjugación
y es eliminado por el riñón.
Se satura el mtb hepático, la Ve pasa a ser de orden
cero y la t½ ≈ 15 h.
La Ve es de primer orden y hay una rápida eliminación
por el riñón (t½ ≈ 3 h).
COXIBs
CELECOXIB (CELEBREX)
ROFECOXIB (VIOXX)
VALDECOXIB
PARECOXIB
ROFECOXIB (VIOXX)
1999: se lanza el Vioxx en EEUU.
1.7%
0.7%
2000: se publica un estudio (VIGOR) que demuestra que si
bien el rofecoxib presentaba menores efectos adversos GI,
había mayores riesgos cardiovasculares respecto del
naproxeno.
VIOXX
• 2003: las ventas del Vioxx ascendieron a U$S 2500 millones.
• 2004: se publica otro estudio (APPROVe), 2600 pacientes, comienza en el 2000,
tratamiento prolongado (3 años) con rofecoxib. Observan un aumento del riesgo
cardiovascular luego de los 18 meses.
• 2004: Vioxx es retirado del mercado.
• 2005: un jurado en Texas condenó a Merck & Co a pagar U$S 253.4 millones por la
muerte de un hombre que consumía Vioxx.
Las PGs como anti-inflamatorios
PGD2
15-deoxi-delta 12, 14 PGJ2
Prostaglandina
anti-inflamatoria
+
PPAR-γ
• infiltración leucocitaria
• secresión de citoquinas pro-inflamatorias
• inducción de iNOS
• inducción de COX-2
• activación de NF-kB