MONOGRAFÍA CLÍNICA-FARMACOLÓGICA

LABORATORIOS RIDER LTDA.
MONOGRAFÍA CLÍNICA-FARMACOLÓGICA
OSTEOKER, ÁCIDO ZOLEDRÓNICO 4 mg/ 5 ml, SOLUCIÓN INYECTABLE
NOMBRE COMERCIAL :
D.C.I.
ÁCIDO ZOLEDRÓNICO
:
ÁCIDO ZOLEDRÓNICO MONOHIDRATO
FÓRMULAS QUÍMICAS:
Estructural
* H2O
Molecular
C5H10N2O7P2 * H2O
Peso molecular
290.09
DENOMINACIÓN IUPAC
Ácido (1-hidroxi-2-imidazol-1-il-1-fosfonoetil) fosfónico
CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA Y/O TERAPÉUTICA:
Derivado de bifosfonatos - Agente inhibidor de la resorción ósea.
FARMACOLOGÍA
Ácido Zoledrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos. Es un efectivo inhibidor de la actividad
osteoclástica; y al igual que otros bifosfonatos se une fuertemente a las matrices calcificadas así
como a la fase hidroxiapatita del hueso mineralizado. Durante la acidificación del mineral óseo por
los osteoclastos, el bifosfonato es liberado y es internalizado por los osteoclastos. La presencia de
un Nitrógeno en su estructura le confiere un potente efecto inhibitorio sobre la resorción ósea. Este
efecto está mediado por múltiples mecanismos: Inhibir directamente la actividad de los
osteoclastos, reducción en la formación de osteoclastos y su reclutamiento a la superficie ósea,
pueden causar la apoptosis de los osteoclastos.
Los bifosfonatos que contienen nitrógeno no son metabolizados pero actúan inhibiendo a farnesil
difosfato sintasa (FPP sintasa), una enzima de la vía de mevalonato. Este efecto disminuye el
reclutamiento de osteoclastos, diferenciación, actividad y supervivencia, resultando en una
reducción de la resorción ósea.
Efecto sobre el metabolismo óseo: Ácido zeoledrónico fue testeado contra un número de
bifosfonatos en dos modelos de resorción ósea mediada por osteoclastos. El primero fue un
modelo in vitro de liberación de calcio a partir de un cráneo de ratón en respuesta a una variedad
de estímulos. En este análisis, ácido zoledrónico fue más potente que cualquier otro bifosfonato
probado, independiente de los estímulos. El segundo modelo fue un análisis in vivo de
hipercalcemia estimulada por vitamina D3 en ratas tiroparatiroidectomizadas. Ácido zoledrónico
mostró efectos dosis-dependiente sobre la hipercalcemia en este análisis y alcanzó 100% de
eficacia (es decir, normalización del calcio sérico).
Efecto sobre la masa ósea: Dos experimentos in vivo a largo plazo muestran que ácido zoledrónico
preserva la masa ósea, arquitectura y potencia en animales deficientes de estrógenos. En ratas
Sprague-Dawley maduras ovariectomizadas, inyecciones subcutáneas de ácido zoledrónico 1.5 o
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7.5 μg/kg durante 1 año preservaron completamente la densidad mineral ósea en el cuerpo,
columna y fémur. La excreción urinaria de deoxipiridinolina y los niveles séricos de osteocalcina
fueron normalizados en animales tratados con ácido zoledrónico.
El tratamiento con ácido zoledrónico por inyección subcutánea semanal disminuye la pérdida ósea
y reduce los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, incluyendo la osteoclacina, fosfatasa
alcalina ósea y la excreción urinaria de N-telopéptido y piridinolina. La densidad ósea y la
resistencia mecánica también fueron conservadas.
Efectos sobre la osteólisis inducida por tumor: Los bifosfonatos no sólo tiene la capacidad de inhibir
la resorción ósea en condiciones fisiológicas normales, sino que también en condiciones
patológicas (resorción ósea inducida por tumor). Ácido zoledrónico ha demostrado disminuir la
osteólisis inducida por tumor y reducir la carga tumoral en ratas y ratones portadores de tumor en
modelos de mieloma múltiple en humanos y cáncer de mamas.
FARMACOCINÉTICA
Absorción: Se considera completa luego de una administración intravenosa.
Distribución: Los datos existentes respecto de la farmacocinética de ácido zoledrónico
corresponden a pacientes con cáncer y metástasis ósea. En un estudio se les administró una dosis
de 4 mg (por una única infusión intravenosa - 5 minutos) o 4, 8 y 16 mg (por una única infusión
intravenosa - 15 minutos). Las concentraciones de ácido zoledrónico fueron lineales relacionadas a
la dosis. A las 24 horas la concentración plasmática fue menor de 1% inmediatamente después del
final de la infusión seguida de una rápida disminución multifásica. Después de esto, los niveles
plasmáticos bajos persistieron sobre un largo periodo de tiempo (≤ 0.1% de los niveles máximos en
el día 29 después de una dosis de 16 mg). No hay una acumulación significativa del fármaco
después de dosis múltiples dadas cada 28 días.
Aproximadamente entre un 43-56% del fármaco se une a proteína, lo cual es independiente de la
concentración de ácido zoledrónico.
Metabolización: Ácido zoledrónico no experimenta metabolización in vivo.
Eliminación: Ácido zoledrónico es eliminado inalterado por excreción renal. Posterior a las 24 horas
después de la administración, cerca de un 39% de la dosis se recupera en la orina; su remanente
está principalmente unido al hueso. El depuramiento corporal total es de alrededor de 5.04 l/h,
independiente de la dosis.
INDICACIONES Y USOS CLÍNICOS
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en fase inicial (CMI) con receptores hormonales en
mujeres pre-menopáusicas, asociado a hormonoterapia. Tratamiento de metástasis óseas
osteolíticas, osteoblásticas y mixtas de tumores sólidos y lesiones osteolíticas del mieloma múltiple,
conjuntamente con la terapia antineoplásica estándar. Prevención de fracturas y pérdida ósea en
mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama incipiente (CMI) tratadas con letrozol. Tratamiento
de la hipercalcemia inducida por tumor.
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad a ácido zoledrónico, a otros bifosfonatos, o a cualquiera de sus
componentes.
 Ácido zoledrónico no está recomendado en pacientes con metástasis ósea y daño renal
grave.
 Embarazo y lactancia: Ácido zoledrónico está incluido en la categoría de embarazo D, por
lo tanto está contraindicado durante el embarazo y en mujeres que estén amamantando.
No está recomendado en mujeres que puedan potencialmente ser madres.
 Niños: No está recomendado su uso en niños. No existen datos disponibles.
 Dado la escasez de datos, este medicamento no se recomienda en pacientes con daño
renal grave.
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ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
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Pacientes con daño hepático: Ácido zoledrónico no es metabolizado en el hígado ni
excretado vía bilis, por lo cual un daño hepático no se espera que afecte la
farmacocinética.
Paciente con daño renal: En pacientes con daño leve a moderado, la exposición a ácido
zoledrónico fue de 30-40% más alta que en individuos sin daño renal. No se considera
necesario un ajuste de dosis en pacientes con daño leve a moderado.
Se debe tener precaución cuando se administra ácido zoledrónico con otros medicamentos
potencialmente nefrotóxicos.
Pacientes con mieloma múltiple: En estos pacientes el riesgo de una disfunción renal
puede incrementarse cuando se administra ácido zoledrónico en combinación con
talidomida.
En pacientes con asma sensible a aspirina, este medicamento debe ser administrado con
precaución.
INTERACCIONES
No se han realizado estudios respecto de interacciones de este medicamento. Ácido zoledrónico
no posee una alta unión a proteínas plasmáticas, la escasez de biotransformación y el bajo
potencial de inhibición reversible o irreversible de las mayores enzimas humanas CYP en
microsomas hepáticas; son los factores que explican la ausencia formal de estudios de interacción
fármaco-fármaco. Sin embargo, existen algunas asociaciones no recomendadas:
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Ácido zoledrónico, al igual que otros bifosfonatos no debe ser mezclado con infusiones
intravenosas que contengan calcio, dado la propensión para formar complejos de calcio
insolubles.
Aminoglicósidos y diuréticos del asa: Puede aumentar el efecto hipocalcémico de los
derivados de bifosfonatos. Se recomienda monitorear la terapia.
Suplementos de fosfatos: Derivados de Bifosfonatos pueden aumentar el efecto
hipocalcémico de los suplementos de fosfatos. Se recomienda monitorear la terapia
Talidomida: Puede aumentar los efectos adversos/tóxicos del Ácido zoledrónico. Se
recomienda monitorear la terapia.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas por ácido zoledrónico, se espera que ocurran en un tercio de los
pacientes. El ácido zoledrónico es generalmente bien tolerado, sin embargo, después de la
administración intravenosa comúnmente se observan síntomas parecidos a una gripe: dolor de
huesos, fiebre, fatiga y rigores. También se han presentado casos de atralgia y mialgia.
Puede ocurrir una reducción de la excreción de calcio que se acompaña de una disminución en los
niveles séricos de fosfato. Esto es asintomático no requiriendo tratamiento. La caída del calcio
sérico puede caer a niveles hipocalcémicos asintomáticos en aproximadamente un 3% de los
pacientes.
Otras reacciones de tipo gastrointestinal como náuseas y vómitos se han reportado después de la
administración de ácido zoledrónico intravenoso. En menos de un 1% de pacientes presentan
reacciones locales en el sitio de infusión: hinchazón y/o dolor. Se han presentado otros eventos de
frecuencia menor: anorexia (1.5%), conjuntivitis (< 1%), daño en la función renal (2.3%)
Efectos adversos por sistemas
Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático
Común
Anemia
Poco común
Trombocitopenia, leucopenia
Raro
Pancitopenia
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Desórdenes Sistema Nervioso
Común
Dolor de cabeza
Poco común
Mareos, parestesia, alteración del gusto,
hipoestesia, hiperestesia, tremor
Desórdenes psiquiátricos
Poco común
Ansiedad, trastornos del sueño
Raro:
Confusión
Desórdenes oculares
Común
Conjuntivitis
Poco común
Visión borrosa
Muy raro
Uveítis, episcleritis
Desórdenes gastrointestinales
Común
Náuseas, vómitos, anorexia
Poco común
diarrea,
constipación,
dolor
abdominal,
dispepsia, estomatitis, sequedad bucal
Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinal
Poco común
Disnea, tos.
Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo
Poco comunes
Prurito, erupción (incluyendo eritema y erupción
macular), aumento de la sudoración
Tejido conectivo y músculo-esquelético
Común
Dolor
óseo,
mialgia,
artralgia,
dolor
generalizado
Poco común
Calambres musculares
Desórdenes cardíacos
Poco común
Hipertensión, hipotensión
Raro
Bradicardia
Desórdenes renales y urinarios
Común
Daño renal
Poco común
Falla renal aguda, hematuria, proteinuria
Desórdenes del Sistema Inmune
Poco común
Reacción de hipersensibilidad
Raro
Edema angioneurótico
Desórdenes generales y condiciones del sitio de
administración
Común
fiebre, síndrome parecido a una gripe
(incluyendo fatiga, rigores, malestar y rubor)
Poco común
Astenia, edema periférico, reacciones en el sitio
de
inyección
(incluye
dolor,
irritación,
sudoración y endurecimiento), dolor de pecho,
incremento de peso.
Investigación
Muy comunes
Hipofosfatemia
Común
Incremento de la creatinina sanguínea y de la
urea sanguínea.
Poco común
Hipomagnesemia, hipocalcemia
Raro
Hipercalcemia, hipernatremia
SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS (SOBREDOSIS)
La experiencia que se tiene de sobredosis aguda con ácido zoledrónico es escasa. Pacientes
quienes han recibido una dosis mayor a la recomendada deben ser cuidadosamente monitoreados.
Se han observado desde daño en la función renal (incluyendo falla renal) y anormalidades en los
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electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). En el evento de hipocalcemia,
infusiones de gluconato de calcio deben ser administradas como se indica clínicamente.
VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS (POSOLOGÍA)
Vía intravenosa.
La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en
pacientes con tumor avanzado con compromiso óseo es de 4 mg de Osteoker. El
concentrado debe ser posteriormente diluido con 100ml de NaCl al 0,9%, o solución glucosada al
5% administrado por infusión intravenosa duran6te por lo menos 15 minutos cada 3 ó 4 semanas.
Se recomienda un suplemento oral de calcio de 500mg y vitamina D 400UI diariamente a los
pacientes, desde el inicio del tratamiento.
En pacientes con metástasis óseas y que presentan insuficiencia renal de leve a moderada (CL cr
30 - 60 ml/min), la dosis recomendada, como una infusión de no menos de 15 minutos cada 3-4
semanas, de ácido zoledrónico es la siguiente:
Aclaramiento de creatinina (ml/min)
Dosis recomendada de Á. Zoledrónico
> 60
4.0 mg de Á. zoledrónico
50-60
3.5 mg* de Á. zoledrónico
40-49
3.3 mg* de Á. zoledrónico
30-39
3.0 mg* de Á. zoledrónico
* A estas dosis se espera que los pacientes con insuficiencia renal alcancen la misma AUC que la
observada en pacientes con aclaración de creatinina de 75 ml/min.
En prevención de la pérdida ósea resultante del tratamiento antineoplásico en base a
hormonas en pacientes con cáncer de mama: La dosis recomendada es de 4 mg de Osteoker.
El concentrado debe ser posteriormente diluido con 100ml de NaCl al 0,9%, o solución glucosada
al 5% administrado por infusión intravenosa durante por lo menos 15 minutos cada 6 meses
Tratamiento adyuvante en cáncer de mama en fase inicial (CMI) con receptores hormonales en
mujeres pre-menopáusicas, asociado a hormonoterapia. La dosis recomendada de es una infusión
de 4mg cada 6 meses
Hipercalcemia inducida por tumor: Pacientes con hipercalcemia moderada a grave (Concentración
CSC ≥ 3 mmol/L) deben ser rehidratados para restaurar la producción de orina a aproximadamente
2 L/día, y luego administrar una única infusión de 15 minutos de ácido zoledrónico 4 mg (diluido en
100 ml de cloruro de sodio estéril 0.9% o una solución de glucosa de 5%).
La función renal debe ser monitoreada en todos los pacientes que reciban ácido zoledrónico. Las
concentraciones séricas de creatinina deben ser medidas antes de cada dosis. No se consideran
necesarios los ajustes de dosis en pacientes con hipercalcemia de malignidad que presentan una
disfunción renal leve o moderada.
Pacientes con neoplasias avanzadas tipo óseas:
En paciente con su función renal normal la dosis recomendada es de 4 mg de ácido zoledrónico
cada 3 o 4 semanas. Se recomienda, además, administrar a los pacientes un suplemento oral de
calcio de 500 mg y 400 UI de vitamina D.
Antes de iniciar el tratamiento con Ácido zoledrónico, se debe determinar la creatinina sérica y la
aclaración de creatinina. En pacientes con metástasis óseas y que presentan insuficiencia renal de
leve a moderada (CLcr 30 - 60 ml/min), la dosis recomendada, como una infusión de no menos de
15 minutos cada 3-4 semanas, de ácido zoledrónico es la siguiente:
Aclaramiento de creatinina (ml/min)
> 60
50-60
40-49
30-39
Dosis recomendada de Á. Zoledrónico
4.0 mg de Á. zoledrónico
3.5 mg* de Á. zoledrónico
3.3 mg* de Á. zoledrónico
3.0 mg* de Á. zoledrónico
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* A estas dosis se espera que los pacientes con insuficiencia renal alcancen la misma AUC que la
observada en pacientes con aclaración de creatinina de 75 ml/min.
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Placer 1348 Fono: 4990800
Santiago - Chile
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