Monitorización de niveles plasmáticos en psicofarmacología.

Monitorización de niveles
plasmáticos en
psicofarmacología.
Ernesto José verdura Vizcaíno.
Javier Sanz Fuentenebro.
1
Introducción
Antes de solicitar unos niveles, debemos realizar
una serie de reflexiones desde el punto de vista
clínico.
2
Introducción
¿Existe un método capaz de medir el fármaco en
cuestión?.
¿Ha alcanzado un nivel estable?
Generalmente 4-5 vidas medias.
¿ Es el momento de tomar la muestra?.
Generalmente se nos recomienda entre 11-13 horas
tras la última dosis.
3
Introducción
¿Tiene el nivel obtenido algún significado inherente?.
Conocer si existe un rango como objetivo, en ese caso
permitirá guiar la dosificación.
Si no existe solo podrá determinar adherencia o toxicidad.
¿Existe una razón para solicitarlo?.
Confirmar cumplimiento/sospecha de toxicidad/si se sospecha
interacción de otra droga/dificultad para la valoración
clínica de una respuesta existiendo niveles/índice estrecho y
riesgo de toxicidad.
4
Introducción
Las guías de consenso para monitorización
terapéutica de fármacos en psiquiatría aún no se han
publicado.
A excepción de la TASK Force on The Use of
Laboratory Test in Psychiatry (1985) que fue restringido
para la monitorización de ADT y un update de Orsulak
(1989).
5
Introducción
Las organizaciones clínicas y científicas proponen guías para el
tratamiento de tr. psiquiátricos.
La psicofarmacoterapia es un instrumento para el tratamiento de
los trastornos mentales a corto y a largo plazo.
Realmente las guías no dicen como se debe hacer la
monitorización de fármacos.
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Introducción
Linder and Keck monitorización de ADT.
Laux y Rieder (1992) publicaron un artículo del estado actual de
la monitorización de fármacos.
El grupo de monitorización terapéutica de fármacos de el
AGNP ( Arbeitsgemeinschaft für Neuropsycopharmacologye
und PharmaKopsychiatrie) un grupo de expertos
interdisciplinario con químicos, bioquímicos, farmacólogos y
psiquiatras.
Reúnen información de la literatura tratando de elaborar guías
para ayudar a psiquiatras y personal de laboratorio que trabaja en
psicofarmacología en la optimización de TDM en
psicofármacos.
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Introducción
Optimizar el uso de la TDM de las drogas
psicotrópicas incluyendo, antidepresivos,
antipsicóticos, estabilizadores del ánimo y
sustitutivos opioides.
Incluso se dan recomendaciones para combinar el uso
TDM y procedimientos de genotipaje/fenotipaje en
farmacopsiquiatría.
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La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de
las drogas psicoactivas.
Muy lipofílicas, peso molecular relativo entre 200 y 500 y basicidad. El
hipérico y algunos antipsicóticos difieren en estos aspectos.
Por ello tienen una serie de características farmacocinéticas: buena absorción
y escaso tiempo necesario para alcanzar la Cmax (0,5 a 4 horas).
Metabolismo de primer paso hepático.
Rápida distribución de plasma a SNC y de 10 a 40 veces más concentrado
en cerebro que en sangre.
Elevada unión a PP (más del 90%).
Elevado volumen de distribución.
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La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de
las drogas psicoactivas.
Lenta eliminación desde el plasma principalmente por metabolismo
hepático.
Baja excreción renal con escasa repercusión de insuficiencia renal.
Venlafaxina, nefazodona, trazodona, tranylcipromina, moclobemida,
quetiapina y ziprasidona los cuales tienen una corta vida media (2-10h) y
fluoxetina con una larga vida media (3-15d).
Sulpiride y amisulpiride son pobremente metabolizados y principalmente
excretados renalmente.
Las formulaciones depot de algunos APS como el decanoato de haloperidol.
Alcanzan la máxima concentración plasmática a la semana y tienen una vida
media de 2-3 semanas.
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La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de
las drogas psicoactivas.
La actividad enzimática está condicionada por la edad o por enfermedades
hepáticas y renales. Las diferencias en cuanto a género son poco claras.
La actividad enzimática modificada por la presencia de otras drogas
psicotrópicas y por el consumo de tabaco (inductor).
Los metabolitos pueden ser activos por ello la TDM debe incluir su
titulación, por ejemplo en el caso de clomipramina (norclomipramina),
fluoxetina (norfluoxetina) o risperidona (9-OH-risperidona).
Otras como sertralina (norsertralina) o clozapina (norclozapina) tiene
menor relevancia clínica sin embargo puede ser útil para dar información
sobre el estado metabólico del paciente o de sus complicaciones.
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La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de
las drogas psicoactivas.
La medición de los metabolitos no está indicada en casos como amisulpiride o
metadona.
Si la actividad enzimática está disminuida se denominarán “ metabolizadores
lentos”. (Toxicidad).
Pacientes con una actividad normal se denominan “metabolizadores
normales”.
Pacientes con elevada actividad “metabolizadores ultrarrápidos”. (No
respondedores).
Si la frecuencia de la desviación en los alelos se da en al menos el 1% de la
población se dice que se trata de un polimorfismo.
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La farmacocinética, el metabolismo y la farmacogenética de
las drogas psicoactivas.
El citocromo p450 (200 enzimas en una docena de familias) primariamente
involucrados en las reacciones de fase I de las drogas psicoactivas.
El polimorfismo CYP 2D6 tiene un 5-8% de metabolizadores lentos y un
1-7% de metabolizadores ultrarrápidos en Caucásicos.
CYP3A4 muestra diferencias interindividuales.
CYP3A5 solo aparece en 1/3 de los caucásicos.
Las diferencias del polimorfismo del CYP1A2 han sido examinadas en
estudios con clozapina.
Existe otro sistema como el de la UDP-Glucuroniltransferasa escasa
relevancia en psicofarmacología.
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Niveles de recomendación e indicaciones para la TDM de
drogas psicoactivas.
Los criterios para realizar la TDM están bien definidos para el
Litio, antidepresivos, determinados antipsicóticos, anticomiciales
y metadona.
Existe suficiente evidencia de que la TDM puede ser útil en
pacientes tratados con estas drogas.
Existen cinco niveles de recomendación para TDM, que van
en un rango de “recomendación fuerte” a “no recomendado”.
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TDM recomendaciones para drogas específicas.
“Trata el paciente, no el nivel”.
Si un paciente responde bien a un fármaco pero su nivel en plasma está por
debajo de lo acordado como nivel diana, la dosis no debe ser aumentada.
Si un paciente tiene efectos adversos intolerables pero sus niveles en
plasma no superan lo acordado como nivel para ese fármaco la
disminución de la dosis debe ser lo apropiado.
Si el resultado es diferente a los previos se debe repetir la medición. Muchos
resultados anormales se deben a que la muestra no se ha recogido en el
momento adecuado.
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TDM de Antidepresivos.
Los antidepresivos son heterogéneos con respecto a su estructura química y
su mecanismo de acción. (ADT, IMAO, ISRS, INSRS…)
Muchos de ellos incrementan el tono de la trasmisión serotoninérgica y /o
noradrenérgica por bloqueo de la recaptación o del enzima que degrada las
aminas trasmisoras.
El TDM está establecido para ADT.
Nortriptilina 50-150 microgr/L
Amitriptilina 100-200 microgr/L
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TDM de Antidepresivos.
Desde que la toxicidad de los nuevos antidepresivos es por lo general poco
relevante, está bastante aceptado que la TDM tiene poca importancia
clínica para este tipo de fármacos.
Escasa relación entre concentración plasmática y beneficio
terapéutico para los AD tetracíclicos ( maprotelina, mianserina y
mirtazapina), trazodona y reboxetina e IMAO como moclobemida o
tranilcipromina y también para ISRS.
Estudio, Suecia, medición ISRS coste-eficaz, ajuste dosis terapeútica.
Deben sacarse los niveles como primer objetivo en casos de sospecha de no
cumplimiento, no respuesta, efectos adversos o intoxicación.
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TDM de Antipsicóticos.
Los APs pertenecen a múltiples clases. Todos ellos boquean el
receptor dopaminérgico D2, en diferente grado.
La utilidad de la TDM está determinada para APS clásicos tales
como haloperidol, perfenazina y luphenazina, así como para APS
atípicos tales como clozapina, olanzapina y risperidona.
La sobredosis puede provocar efectos extrapiramidales
irreversibles y a veces convulsiones (clozapina) bastante
relacionado con las concentraciones en plasma.
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TDM de Antipsicóticos.
Para APS tales como clozapina, las concentraciones en plasma tienen bastante
correlación con los datos de ocupación de receptores D2 obtenidos por PET.
La respuesta óptima se ha visto con una ocupación del receptor del 60-80% y
la ocupación del 80% se ha definido como el umbral a partir del cual aparecen
los efectos extrapiramidales.
Los estudios de PET proporcionan información adicional para la
determinación de las concentraciones óptimas en plasma de los APS.
Sin embargo no está disponible en todos los centros y se debe tener en cuenta
la naturaleza del radioligando.
La TDM es especialmente útil cuando se pasa de tratamiento oral a
formulación depot.
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Amisulpride
Los niveles se relacionan de forma variable con la dosis por lo que no se
recomienda de forma rutinaria.
Niveles mayores en mujeres y ancianos con poca relevancia clínica tanto a
nivel de eficacia como de efectos adversos.
Umbral de respuesta clínica aproximado en 100 microgr/l.
Efectos adversos (EPS) han sido observados en niveles de 336 midrgr/L, 377
microgr/L y 395 microgr/L.
Un nivel plasmático por debajo de 320 microgr/L parece predecir ausencia de
efectos adversos.
Se sugiere un rango entre 200 microgr/L y 320 microgr/L para una
respuesta óptima sin efectos adversos.
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Amisulpride
Pocos laboratorios lo ofrecen ya que suele solicitarse poco.
La relación dosis respuesta es elevada por lo que no suele ser necesario.
Además los efectos adversos se manejan bien simplemente ajustando
dosis.
La monitorización se reserva a casos en los que la respuesta clínica es escasa,
se cuestiona la adherencia, o en casos en los que la presencia de otras drogas
o enfermedades pueden aumentar el riesgo de efectos adversos.
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Aripiprazole
Rara vez se lleva a cabo en la práctica.
En dosis aproximadas de 10 mg/día suele haber una respuesta clínica
mantenida y una ocupación de receptores D2 adecuada. ( 5mg/d AD).
Los niveles para una respuesta óptima suelen situase en 146-254 microgr/L y
150-300 microgr/L con efectos adversos a partir de 210 micrgr/L.
El género parece influir en la variabilidad, así como edad, genotipo de
enzimas metabolizadoras y otros medicamentos, pero esto no justifica su
monitorización.
Un rango entre 150 y 210 microgr/L ha sido sugerido como diana para
pacientes con aripiprazol que o bien no responden o tienen efectos adversos
EPS severos.
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Clozapina
La clozapina es un antipsicótico atípico con una baja potencia para inducir
efectos adversos.
Usado principalmente para el manejo de la esquizofrenia resistente a los
neurolépticos habituales (Baldessarini and Frakenburg 1998).
Aunque la clozapina es eficaz en el 50-60% de estos pacientes ( Kane et al
1988, Meltzer et al 1990) un uso más extenso ha sido limitado por el riesgo de
agranulocitosis, lo cual hace necesario habitualmente la monitorización (
Alvir et al 1993).
En el caso de la clozapina las concentraciones plasmáticas del fármaco se
correlacionan bien con la ocupación de receptores D4 pero no tan bien con la
ocupación de receptores D2 o D3.
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Clozapina
Los niveles está bastante relacionados con la dosis diaria, pero la variación que
presenta hace imposible su predicción precisa.
Los niveles suelen ser bajos en jóvenes, varones y fumadores y altos en
asiáticos. Así como alteraciones en CYP 450 1A4.
El nivel umbral para la respuesta aguda se ha sugerido en 200,
350,370,420,504 y 550 microgr/L.
Existen datos que sugieren que un nivel de 200 microgr/L es suficiente
para evitar la recaída.
En no respondedores debe ajustarse en un rango de 350-500 microgr/L.
La mayoría de pacientes responden con niveles inferiores.
24
Clozapina
En aquellos que no lo toleran puede reducirse.
No se ha establecido un nivel superior límite.
Los niveles parecen predecir cambios EEG y las convulsiones suelen ocurrir
en pacientes con niveles en torno a 1000microgr/L. por lo que los niveles
deberían ser inferiores.
Otros efectos adversos deben tenerse en cuenta y parecen estar relacionados
con los niveles.
Se metaboliza en hígado por diferentes isoenzimas del citocromo p 450, en
diferentes productos, el más importante es el débilmente activo metabolito
metilado, norclozapina (Jann et al 1993).
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Clozapina
Su metabolismo puede verse saturado a dosis elevadas. Cuando el ratio
clozapina-norclozapina se iguala quiere decir que se está saturando el
metabolismo.
El efecto de la fluvoxamina sugiere que el metabolismo vía CYP 1A2 a
norclozapina puede ser sobresaturado.
Antes las dosis de clozapina solían ser muy elevadas. Era fácil encontrar dosis
de 900 mg/d.
Hoy existen dudas de que estos pacientes se vean beneficiados por estas
dosis si han alcanzado niveles por encima del límite mencionado.
Es prudente usar profilaxis de convulsiones y mioclonías cuando los
niveles plasmáticos de clozapina llegan a 500-600 microgr/L y obligado
cuando alcanzan 1000 microgr/L.
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Olanzapina
Los niveles plasmáticos suelen tener una relación lineal con la dosis diaria,
pero existe bastante variabilidad.
Se observan niveles más altos en mujeres, no fumadores, y aquellos en
tratamiento con drogas que inhiben enzimas.
Con una dosis diaria el umbral para la respuesta en esquizofrenia se sugiere en
9,3 micrgr/L, 23,2 microgr/L(12h tras la última dosis) y 23 microgr/L(13,5
horas tras la dosis).
Parece claro que niveles por encima de 40 micrgr/L (tras 12h) no
producen más beneficio terapéutico que niveles inferiores.
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Olanzapina
La toxicidad severa es poco común, suele relacionarse con niveles por
encima de 100 microgr/L y ocasionalmente se produce la muerte con
niveles por encima de 160 microgr/L (generalmente cuando otras drogas o
factores físicos se ven implicados).
Un rango adecuado parece ser de 20-40 microgr/L (12h tras la dosis) para
esquizofrenia( similar para manía).
Suele darse una ganancia significativa de peso con niveles superiores a 20
microgr/L.
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Olanzapina
Estreñimiento, boca seca y taquicardia también se pueden observar con esos
niveles.
En la práctica la dosis se suele manejar en función de la respuesta y
tolerabilidad.
Las determinaciones en plasma suelen reservarse para aquellos en los que
se sospecha mala adherencia o para los que no responden a dosis
máximas.
En este último caso las dosis deben ajustarse tras 12h a niveles de 2040microgr/L.
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Quetiapina
La dosis de quetiapina se relaciona débilmente con los niveles en plasma.
Generalmente con dosis de 150mg/d a 800mgr/día los niveles oscilan de 27 a
387microgr/L, aunque los niveles mayores y menores no se correlacionan
necesariamente con las dosis mayores y menores.
Género femenino, ancianos y co-medicación con fármacos que inhiben el
CYP 3A4 pueden incrementar los niveles.
La literatura revisada presenta datos conflictivos y no suficientes para
defender un uso rutinario de la monitorización de niveles solo por estos
factores de variabilidad.
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Quetiapina
Se han establecido umbrales en 77 microgr/L y 50-100 microgr/L.
EPS observado en mujeres con niveles superiores a 210 microgr/L.
A pesar de las variaciones en niveles plasmáticos a cada dosis, existe suficiente
evidencia para defender un rango terapéutico, a pesar de que la
monitorización tenga poco valor.
Debido a su corta vida media el nivel suele caer previamente a la segunda
dosis.
Suele existir bastante relación entre la dosis y la respuesta clínica y en la
práctica el ajuste debe realizarse en función de la respuesta clínica y la
tolerabilidad.
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Risperidona
Escasamente medida en UK, pocos laboratorios han desarrollado métodos
para su medición.
En cualquier caso su monitorización se considera poco útil. Bastante
establecida la relación dosis respuesta.
Útil si se duda del cumplimiento, o en aquellos en los que la medida de
prolactina puede dar idea del cumplimiento.
Se dice que el rango terapéutico oscila entre 20-60 microgr/L de molécula
activa (risperidona más 9-OH-risperidona).
Estos niveles suelen alcanzarse con dosis orales entre 3 y 6 mg/d.
La ocupación de receptores D2 a nivel estriatal es en torno al 65% ( mínima
necesaria para el efecto terapeútico) a niveles plasmáticos de 20microgr/L.
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Risperidona
La risperidona de acción prolongada (25mg/2 semanas) parece requerir
unos niveles plasmáticos entre 4,4 y 22,7 microgr/L. La ocupación D2 a estos
niveles se estima entre 25 y 71%.
Existe una considerable variabilidad interindividual.
Existe una minoría de pacientes con niveles superiores.
Estos datos pueden hacer dudar de la eficacia de dosis de 25mg/ 2 sem,
aunque existen datos que sostienen que preparados de acción prolongada
son eficaces a pesar de presentar niveles plasmáticos y ocupación
dopaminérgica subterapéutica.
Esto se debe a su menor oscilación entre el pico máximo y el mínimo.
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TDM de estabilizadores del ánimo.
Además del Litio, Ácido Valpróico y Carbamazepina, otros
anticomiciales y APS atípicos se usan cada vez más.
Los rangos terapéuticos del Litio y los niveles tóxicos están
bien documentados, siendo la TDM algo estandarizado.
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TDM de Litio.
Para su uso se recomiendan concentraciones de 1.0 a 1.2 mEq/L en fase
aguda y 0.6 a 0.8 mEq/L en mantenimiento.
Algunos pacientes responden a dosis bajas con niveles inferiores a 0,5
mEq/L.
Bajas dosis y bajos niveles en plasma son adecuados en ancianos <0,6
mEq/L.
En fase aguda de manía se pueden alcanzar niveles de 1,3 y 1,5 mEq/L.
Riesgo de sobredosis: temblor, disartria, delirium, coma, convulsiones e
inestabilidad autonómica.
Nivel de hidratación, edad…
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TDM de estabilizadores del ánimo.
Los rangos terapéuticos están pobremente definidos. Sospecha de
Carbamazepina >7mg/L en TB. Induce su propio metabolismo.
Lamotrigina, no establecido, se sugiere entre 2,5 y 15 mg/L.
Valproato 50-100 mg/L para epilepsia y TB.
La concentración de valproato a establecer como objetivo para la mejor
respuesta en la manía aguda es un valor superior a 94 mg/L. (Am J
Psychiatry 2006 163)
En el valproato existen dudas en cuanto al valor común en epilepsia y
TB. Existen evidencias que defienden que niveles superiores a 125 mg/L
son bien tolerados y más eficaces que niveles inferiores en TB (manía).
Intoxicaciones.
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TDM para fármacos anti-demencia
Los fármacos que han demostrado ser efectivos son Tacrina, Donepecilo,
Rivastigmina, Galantamina y memontina.
Con la excepción de memontina, la cual es un antagonista débil, el resto son
inhibidores de la acetilcolinesterasa.
TDM no se usa para el tratamiento de la demencia. Sin embargo existen
evidencias de que el TDM puede ser útil.
Por ejemplo con donepezilo se ha visto que la mejoría del paciente era
significativamente mejor cuando la concentración plasmática estaba sobre
50ng/ml, peor si estaba por debajo.
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TDM para ansiolíticos e hipnóticos.
BDZ la mayoría. Actúan incrementando el efecto inhibidor del GABA.
Los efectos ansiolíticos e hipnóticos son rápidos y se correlacionan con las
concentraciones en plasma.
El metabolismo de estas drogas varía entre individuos.
Debido al rápido mecanismo de acción, las drogas ansiolíticas e hipnóticas
pueden ser dosificadas en función de los signos clínicos.
El TDM puede restringirse existen escasas indicaciones, por ejemplo el
alprazolam para los ataque de pánico.
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TDM de drogas usadas en el tratamiento de
abuso de sustancias y dependencia.
Metadona, R-Meadona, buprenorfina, 1-alfa-acetilmetadol (LAAM) y
formulaciones de liberación lenta de morfina usados para el tratamiento de
adicción a opioides.
El TDM está indicado para pacientes tratados con metadona o r-metadona.
También puede ser usado con otros como el acamprosato, introducido como
sustancia anticraving en el tratamiento del alcoholismo.
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Indicaciones específicas de TDM en
psiquiatría.
TDM también se utiliza en medicina forense, aunque no para un fin
terapéutico.
TDM de psicofármacos en muestras de embarazadas o durante la
lactancia puede ayudar a minimizar la exposición a drogas del feto o del
recién nacido.
Las medidas farmacocinéticas se recomiendan en los estudios en fase II y fase
IV.
La Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales (1995),
establece una correlación entre concentración y respuesta, así como efectos
tóxicos, intentando establecer los límites de una posible ventana terapeútica.
40
Test Farmacogenéticos añadidos a TDM
Se considera que es la TDM del futuro.
Se necesitan más estudios para determinar su eficacia y su coste-efectividad
para obtener dosis terapéuticas sin efectos adversos.
Si el paciente está tratado con un substrato cuyo metabolismo muestra una
gran variabilidad interindividual demostrada por TDM.
Si una droga tiene un muy pequeño índice, con riesgo de toxicidad en caso
de un metabolismo defectuoso, o bien riesgo de no respuesta si
metabolismo ultrarrápido.
Incapacidad para alcanzar niveles terapéuticos.
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Test Farmacogenéticos añadidos a TDM
El paciente presenta concentraciones plasmáticas inesperadas de la
droga o del metabolito y parece que se debe a su genética.
Actualmente el fenotipaje se lleva a cabo con test que determinan la eficacia
de determinadas isoenzimas como debrisoquin y otros para CYP2D6.
El genotipaje, cuando es posible, tiene ventajas en comparación con el
fenotipaje, por ejemplo que los resultados son aplicables para un largo plazo,
y que no se ven influidos por otros medicamentos.
Ambos son el futuro, y se recomiendan en algunas circunstancias con TDM.
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Aspectos prácticos de TDM.
Un estudio realizado con ADT en un Hospital Universitario mostró que
entre el 25 y el 40% de los TDM solicitados eran inadecuados.
La interpretación de los resultados en más del 20% de los casos daba lugar a
ajustes inadecuados.
Es decir, indicación inadecuada del TDM, formulario completado
inapropiadamente.
En la inadecuada interpretación solía encontrarse la ausencia de ajuste.
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Aspectos prácticos de TDM.
Lo más práctico es solicitar la TDM en casos en los que exista una ventana
terapéutica definida.
Se recomienda tomar la muestra una semana después del ajuste de dosis e
inmediatamente antes de la dosis de la mañana, unas 12-16 horas
después de la medicación.
Si solo se puede tomar por la tarde el paciente no debe ser medicado antes.
Si es depot, inmediatamente antes de la siguiente inyección.
Si se añade una co-medicación que puede interaccionar, se esperará igual, a
menos que se vean efectos adversos.
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Aspectos prácticos de TDM.
Cuando el resultado sea muy bajo y se sospeche incumplimiento
se recomienda repetir la medida.
Si es el CYP2D6 el enzima responsable las concentraciones
pueden deberse a un metabolismo ultrarrápido, siendo la
identificación genotípica solo posible en el 30%.
La interpretación del TDM por un experto es fundamental
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GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN.
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