programa de cumplimiento de las buenas prácticas de laboratorio

MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
PROGRAMA DE CUMPLIMIENTO
DE LAS BUENAS PRÁCTICAS
DE LABORATORIO
DOCUMENTO Nº 1
2ª Versión
Noviembre 2001
AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO
Programa de cumplimiento de BPL
SUMARIO
1.- Antecedentes.
2.- Autoridades competentes.
3.- Personal inspector.
4.- Confidencialidad de la Administración.
5.- Categoría de las inspecciones.
6.- Procedimiento de inspección.
6.1.- Preinspección.
6.2.- Inspección.
6.3.- Actividades en el desarrollo de la inspección de BPL
6.3.1.- Organización y personal.
6.3.2.- Garantía de calidad.
6.3.3.- Instalaciones.
7.- Revisión del programa.
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1.- ANTECEDENTES.
La expresión Buenas Prácticas de Laboratorio, BPL o GLP de su correspondiente en
inglés Good Laboratory Practice, hace referencia a la organización y condiciones de
trabajo en las que los laboratorios planifican, desarrollan, monitorizan y registran sus
ensayos. Cuando de estos ensayos se van a derivar conclusiones relativas al
posterior uso de sustancias químicas y a los riesgos que este uso puede suponer, es
necesario no malgastar recursos por la repetición de las pruebas. Con el objetivo de
aproximar los criterios aplicables a las BPL el Consejo de Europa aprobó la Directiva
87/18/CEE, de 18 de diciembre de 1986, recogiendo criterios ya contemplados en
otras Directivas (ver 67/548/CEE, 84/449/CEE, 75/318/CEE, 87/19/CEE, 81/852/CEE
y 87/20/CEE), y los adoptados por el Consejo de la Organización de Cooperación y
Desarrollo Económico (OCDE), cuyo objetivo podemos resumir en la necesidad de
que los resultados sean de alta calidad y comparables, además de garantizar la
protección de los animales mediante la limitación del número de experiencias a las
que se les somete; estos objetivos se pueden alcanzar mediante el mutuo
reconocimiento de los resultados obtenidos en las experiencias realizadas. Para
alcanzar estos objetivos el Consejo de Europa adoptó como propios los principios de
BPL especificados en el anexo 2 de la Decisión del Consejo de la OCDE de 12 de
mayo de 1981. Dichos principios OCDE fueron revisados posteriormente y publicado
un nuevo documento el 26 de noviembre de 1997 e incorporados por la Comunidad
Europea a través de las Directivas 1999/11/CE y 1999/12/CE.
Los principios de BPL se han traspuesto a la legislación de los Estados Miembros de
la Comunidad Europea. Así el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, modificado
por el Real Decreto 1369/2000 de 19 de julio, estableció los principios de BPL y su
aplicación en la realización de estudios no clínicos. Su artículo 1 determina que los
laboratorios que realicen ensayos no clínicos sobre sustancias y productos químicos,
observarán los principios de BPL que se indican en el Anexo de dicho Real Decreto
en la realización de dichos estudios, con objeto de determinar sus efectos sobre el
hombre, animales y medio ambiente. La realización de ensayos bajo BPL será
obligatoria cuando los estudios sean realizados como requisito para una autorización
de comercialización.
Las áreas de trabajo bajo normas de BPL son:
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Organización y personal del laboratorio:
Responsabilidades de la Dirección del Laboratorio.
Responsabilidades del Director del Estudio.
Responsabilidad del Investigador/es Principales.
Responsabilidades del personal.
Programa de garantía de calidad.
Instalaciones.
Aparatos, materiales y reactivos.
Sistemas experimentales.
Productos de ensayo y de referencia.
Procedimientos normalizados de trabajo.
Realización del estudio.
Información de los resultados del estudio.
Archivos y conservación de registros y materiales.
El Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, modificado por el Real Decreto
1369/2000, de 19 de julio, establece las normas de BPL que deben asumir estos
laboratorios, pero no determina la forma en la que se comprobará, a los efectos
correspondientes, el cumplimiento de las mismas. La inspección y verificación de las
BPL han sido reguladas por la Unión Europea a través de la Directiva del Consejo
88/320/CEE, de 9 de junio de 1988, modificada parcialmente por la Directiva
90/18/CEE, de 18 de diciembre de 1989, y posteriormente por la Directiva
1999/12/CE de 8 de marzo de 1999. El objetivo de esta Directiva es que los
resultados obtenidos por los laboratorios de un Estado Miembro sean reconocidos
también por los demás Estados Miembros, a través de un sistema armonizado de
verificación de estudios e inspección de laboratorios que garantice que estos operan
ajustándose a las BPL.
La incorporación al ordenamiento jurídico nacional de las citadas Directivas se
produce a través del Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, sobre inspección y
verificación de BPL, adaptado al progreso técnico por la Orden de 14 de abril de
2000. En ellos se regulan la inspección y verificación de los sistemas de
organización y de las condiciones de planificación, realización, registro y difusión de
los estudios de laboratorios para ensayos no clínicos efectuados con fines
reglamentarios, de productos farmacéuticos, cosméticos, aditivos alimentarios,
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aditivos para piensos, plaguicidas y demás productos químicos con el objeto de
determinar sus efectos en las personas, los animales y el medio ambiente.
Dichas normativas establecen los procedimientos administrativos derivados de la
inspección, como son la certificación y la información a la Unión Europea, así como
la confidencialidad que deben garantizar las autoridades competentes y el
reconocimiento del resultado de las inspecciones entre los Estados Miembros. Así
en la parte A de su Anexo, la Orden de 14 de abril de 2000 define las directrices
relativas a los procedimientos de control del cumplimiento de las BPL, y en la parte B
se determinan las pautas de conducta en las inspecciones de laboratorios y las
verificaciones de estudios.
2.- AUTORIDADES COMPETENTES.
El artículo 2 del Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, dispone que
corresponderá a la Administración Pública competente por razón de la materia, la
inspección de los laboratorios y la verificación de los estudios, con el fin de evaluar la
observancia de las BPL en el área de medicamentos y dentro del ámbito de la
Administración General del Estado, corresponde al Ministerio de Sanidad y
Consumo, a través de la Agencia Española del Medicamento (AEM), el control del
cumplimiento de las BPL correspondiendo a las Comunidades Autónomas el control
de aplicación.
Se articula así un sistema, acorde con nuestro ordenamiento constitucional, en el
que las Comunidades Autónomas se encargan de la inspección de laboratorios
radicados en su ámbito territorial y los ensayos de toxicología y farmacocinética
preclínica que se realicen.
En el anexo 1 se indican las autoridades que las Comunidades Autónomas han
designado como organismos encargados del control de aplicación. Las autoridades
responsables del control de cumplimiento y del control de aplicación se han
coordinado a través de un grupo de trabajo que ha elaborado este “PROGRAMA DE
CUMPLIMIENTO DE LAS BPL” cuyo objetivo es definir el campo de actuación en el
ámbito de inspección de BPL.
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3.- PERSONAL INSPECTOR.
Los organismos de control de BPL, órganos directivos del Estado y de las
Comunidades Autónomas dispondrán de personal de inspección con apropiada
formación científica y técnica, conocimiento de la industria farmacéutica y de las
legislaciones nacional y comunitaria en dicho campo. Este personal estará
familiarizado con los principios de BPL y los requisitos y estándares necesarios para
el cumplimiento de los mismos.
Asimismo, no tendrá intereses económicos o de otra índole con los laboratorios
inspeccionados, los estudios sometidos a verificación o las empresas que patrocinan
dichos estudios.
El personal inspector debe llevar un medio de identificación en la inspección que
será mostrado a los representantes de los laboratorios previamente a la inspección.
4.- CONFIDENCIALIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN.
Por la propia actividad, los inspectores tendrán acceso a información valiosa tanto de
carácter confidencial como científica, y puede ser que en algunas ocasiones sea
necesario sacar de los laboratorios documentos o hacer mención de los mismos en
sus informes de inspección. Para asegurar al máximo la confidencialidad de los
datos:
• Toda la información recogida por los inspectores o que esté en posesión
de los organismos de control será clasificada como confidencial y será
tratada de manera que se asegure esta confidencialidad.
•
Se identificarán inequívocamente todas las copias de los documentos que
se extraigan del laboratorio inspeccionado. Esta identificación deberá
contener la mención de "confidencial", sello de la empresa inspeccionada,
sello del organismo de control que realiza la inspección y fecha y firma del
inspector actuante.
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Los informes sobre las inspecciones de laboratorios y verificaciones de estudio, se
pondrán a disposición de las autoridades reguladoras y cuando proceda, del o los
laboratorios inspeccionados o interesados por las verificaciones de estudios y de los
promotores de los estudios.
No tendrá carácter confidencial:
• El nombre del laboratorio inspeccionado.
• La conformidad con las buenas prácticas de laboratorio.
• Fechas en que se han efectuado las inspecciones.
5.- CATEGORIA DE LAS INSPECCIONES.
Las inspecciones para la verificación del cumplimiento de los principios de BPL
tendrán lugar en cualquier laboratorio y centros de ensayo en que se lleven a cabo
estudios que generen datos con el objetivo de determinar las propiedades de los
medicamentos sus efectos y su seguridad en relación a la salud humana.
La inscripción de estos laboratorios al programa de verificación del cumplimiento
será obligatoria. Los laboratorios tendrán que hacer una solicitud de inscripción por
escrito al organismo de control de BPL de la Comunidad Autónoma donde esté
ubicado en el caso que esta Comunidad Autónoma haya asumido las competencias
en BPL En caso contrario, la solicitud se dirigirá a la Subdirección General de
Seguridad de Medicamentos de la Agencia Española del Medicamento (Ministerio de
Sanidad y Consumo).
El control de cumplimiento de los principios de BPL se realizará mediante la
inspección periódica de las instalaciones de los laboratorios y/o la verificación de los
estudios que realice.
Las inspecciones contempladas dentro de este programa se incluirán en dos
categorías:
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•
•
•
Inspecciones de laboratorios. Estas inspecciones consistirán en la
vigilancia periódica de los laboratorios y centros de ensayo con él
relacionado, inscritos en el programa según un ciclo bienal de visitas de
inspección. Estas inspecciones comprenderán una visita de carácter
general de cada laboratorio y la verificación de uno o varios estudio/s en
ejecución o concluido/s.
Inspecciones o verificaciones a petición de una autoridad reguladora
motivada por una pregunta resultante de la presentación de datos ante
dicha autoridad. Estas inspecciones podrán comprender la inspección del
laboratorio o la verificación de uno o más estudios.
Verificación de estudio motivada a petición de parte interesada.
Los certificados a emitir serán:
•
•
Certificación de un laboratorio que tiene capacidad para trabajar bajo
normas de BPL.
Certificación de un estudio efectuado bajo normas de BPL.
6.- PROCEDIMIENTO DE INSPECCIÓN.
Las inspecciones de los laboratorios inscritos en el programa de cumplimiento de
BPL se realizarán en dos etapas. La primera, consistirá en una visita de
preinspección cuyo objetivo será familiarizar a los inspectores con la instalación que
se va a inspeccionar en relación a la estructura administrativa, la disposición material
de los edificios y la gama de estudios. Esta preinspección del laboratorio se realizará
siempre que no se haya llevado a cabo ninguna otra anterior pudiéndose obviar en
las siguientes inspecciones periódicas. La segunda etapa consistirá en la inspección
general del laboratorio.
6.1. Preinspección.
1. Un inspector del organismo de control de BPL contactará con la dirección del
laboratorio a inspeccionar con el objetivo de establecer una fecha para la realización
de la visita de preinspección. Esta preinspección tendrá una duración aproximada de
un día.
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2. Una vez fijada la fecha, el organismo de control de BPL comunicará por escrito al
laboratorio, la fecha acordada para la preinspección e indicará la hora aproximada
de la llegada de los inspectores así como el objeto de la visita y la duración prevista.
Del mismo modo se relacionará aquella documentación mínima necesaria que se
tendrá que tener a disposición de los inspectores en el momento de la inspección
que será el plano de las instalaciones del laboratorio, organigrama funcional, relación
del personal directivo y curriculum vitae, relación del tipo de estudios que se realicen,
lista de los estudios que se están realizando y de los finalizados, programa de
garantía de calidad establecido por el laboratorio y la lista de procedimientos
normalizados de trabajo que tenga establecidos el laboratorio. Esta comunicación se
realizará aproximadamente 15 días antes de la fecha prevista para la visita.
3. Al finalizar la visita, los inspectores elaborarán un informe sobre el laboratorio
preinspeccionado y la conveniencia o no de proseguir el procedimiento.
4. En el caso que:
•
•
este informe sea favorable, se continuará con el procedimiento de
inspección del laboratorio que se iniciará en un plazo no superior al mes
desde la visita de preinspección.
este informe sea desfavorable por haberse detectado incumplimientos
graves de los principios de BPL, no se continuará con el procedimiento de
inspección del laboratorio y se actuará según se establece en el punto 8
del apartado 6.2.
Se considerarán incumplimientos graves de los principios de BPL, entre otros:
• no disponer de un programa de garantía de calidad documentado y en
funcionamiento.
• que la estructura organizativa del laboratorio no asegure la independencia
del personal de garantía de calidad.
• instalaciones en un grado de deterioro importante.
• no disponer de la documentación solicitada en el punto 2 del apartado 6.1.
6.2. Inspección.
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1. Un inspector del organismo de control de BPL contactará con la dirección del
laboratorio a inspeccionar con el objetivo de establecer una fecha para la realización
de la inspección del laboratorio y/o verificación de estudios.
2. Una vez fijada la fecha, el organismo de control de BPL comunicará por escrito al
laboratorio la fecha acordada para la inspección e indicará la hora aproximada de la
llegada de los inspectores así como el objeto de la visita y la duración prevista.
Asimismo se solicitará la coordinación de una reunión entre el personal directivo del
centro y los inspectores y la disponibilidad de personal de garantía de calidad
durante el tiempo que dure la inspección y de una sala para la revisión de la
documentación necesaria. Esta comunicación se realizará aproximadamente 15 días
antes de la fecha prevista para la visita.
3. Durante el primer día de la inspección se realizará una reunión entre el personal
directivo del laboratorio y los inspectores con la finalidad de informar del motivo de la
inspección y/o verificación de estudios. En la reunión los inspectores:
•
•
•
•
•
•
Expondrán la finalidad y alcance de la visita.
Indicarán la documentación que necesitarán tener a su disposición (Por
ejemplo: lista de estudios en curso y finalizados, protocolos,
procedimientos normalizados de trabajo, informes de estudios, etc.).
Adquirirán una noción clara de la estructura administrativa (organización)
y del personal de la instalación solicitando la documentación necesaria.
Podrán solicitar información sobre la realización en paralelo de estudios
sujetos a BPL u otros en los cuales no se apliquen estos principios.
Determinarán las partes de la instalación que serán objeto de la visita de
inspección.
Indicarán los documentos y especímenes que se necesitarán para
aquellos estudios que se someterán a la verificación (protocolo, datos
originales, informe final, etc.).
4. Durante el resto de días programados para la realización de la inspección, los
inspectores procederán a la revisión cuidadosa de las instalaciones del laboratorio y
centros de ensayo si hubiera lugar y/o a la verificación de los estudios que sean
objeto de la verificación de acuerdo con las actividades que se indican en el punto
6.3.
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5. Al término de cada jornada, los inspectores reservarán el tiempo suficiente para
recoger las observaciones realizadas y redactar un resumen de las mismas con el
objetivo de facilitar la redacción del informe final una vez acabada la inspección.
6. Al finalizar la inspección, los inspectores realizarán una reunión con el personal
directivo del laboratorio con el objetivo de exponer y discutir las conclusiones de sus
observaciones. Concluida dicha reunión, entregarán un Acta de la inspección en la
que se indicará el objeto de la misma y se identificará correctamente el laboratorio,
las fechas en que se ha realizado la inspección, las personas que han recibido a los
inspectores y la relación de la documentación de la que se ha obtenido copias.
7. Posteriormente y no más tarde de un mes desde la finalización de la inspección,
los inspectores realizarán un informe completo de la inspección del laboratorio y/o
verificación del estudio llevada a cabo. En este informe se indicarán, de manera lo
más detallada posible, las desviaciones a los principios de BPL observadas durante
la inspección. En el informe también habrá un apartado de conclusiones que reflejará
la opinión de los inspectores en cuanto al cumplimiento de los principios de BPL
indicando, según proceda, que:
•
•
en el momento de la inspección, no se han encontrado desviaciones de
suficiente magnitud que puedan afectar a la validez de los estudios que
realice el laboratorio.
bien que el laboratorio no cumple los principios de BPL lo cual puede afectar
a la validez de los estudios que lleve a cabo.
8. Una vez redactado el informe, el organismo de control de BPL enviará a la
dirección del laboratorio una copia del mismo.
9. Desde la recepción del informe de la inspección, la dirección del laboratorio
dispondrá de un plazo de 30 días para responder. La respuesta tendrá que incluir si
acepta o no el contenido del informe emitido. Si no hay respuesta por parte del
laboratorio se procede al archivo del expediente.
10. En el caso que el laboratorio no acepte las conclusiones contenidas en el informe
presentará en ese plazo las objeciones que considere oportunas al organismo de
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control de BPL Una vez estudiadas las alegaciones y en caso de discrepancia se
discutirán en una reunión entre los responsables del laboratorio y el organismo de
control de BPL.
11. En el caso que el laboratorio acepte las conclusiones del informe de inspección,
la dirección del laboratorio tendrá que indicar, en el plazo de otros 30 días, las
acciones que iniciará para corregir las desviaciones recogidas en el informe emitido
por los inspectores y el plazo previsto para su puesta en práctica estableciendo un
programa de adecuación. Este programa será discutido con los inspectores del
organismo de control de BPL. Una vez finalizado el plazo fijado por el laboratorio
para la ejecución del programa de adecuación propuesto se realizará una nueva
visita de inspección.
12. Cuando el informe emitido por los inspectores concluya que el laboratorio
inspeccionado desarrolla sus actividades ajustándose a los principios de BPL, el
organismo de control emitirá el correspondiente CERTIFICADO DE CUMPLIMIENTO
que se comunicará a la AEM (Ministerio de Sanidad y Consumo) para su información
y efectos oportunos.
6.3. Actividades en el desarrollo de la inspección de BPL.
Las actividades a desarrollar en el transcurso de la inspección de BPL serán las que
se establecen en la parte B del Anexo de Orden de 14 de abril de 2000.
6.3.1. Organización y personal.
La finalidad será determinar:
•
•
•
si las instalaciones cuentan con personal cualificado, recursos humanos y
servicios de apoyo suficientes para la variedad y número de estudios que
realiza.
si la estructura organizativa es adecuada.
si la dirección ha establecido pautas para la capacitación y la vigilancia de la
salud del personal adecuadas a los estudios que se efectúen en las
instalaciones.
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Para conseguir este fin, el inspector deberá pedir a la dirección que facilite algunos o
todos los documentos que se relacionan a continuación:
• planos de los locales; organigramas de la gestión de la instalación y de su
organización a nivel científico.
• curriculum vitae del personal técnico que intervenga en el tipo o tipos de
estudios que vayan a ser objeto de verificación de estudios.
• lista o listas de los estudios de ejecución y concluidos, con información
sobre el tipo de estudio, las fechas de comienzo y conclusión de las fases
experimentales, el sistema experimental utilizado, la vía de administración
y el nombre del director de estudio. En estudios multicéntricos figurará
también la identificación de los centros de ensayo, fases delegadas e
investigadores principales.
•
•
•
pautas, cuando se hayan establecido, para la capacitación del personal y
la vigilancia de su salud; descripción del puesto de trabajo del personal y
de los registros de capacitación del personal, cuando existan.
índice de los procedimientos normalizados de trabajo (PNT).
PNT especiales relacionados con los estudios o los procedimientos que
se sometan a inspección o verificación.
El inspector comprobará, en particular: la lista de estudios en ejecución y concluidos,
para cerciorarse del volumen de trabajo que realiza el laboratorio; la identidad y
cualificación de los directores de estudios, investigadores principales, personal
responsable de garantía de calidad y del resto del personal directivo, así como de la
existencia de PNT aplicables a todas las actividades de ensayo de que se trate.
6.3.2. Programa de garantía de calidad.
La finalidad será determinar si son adecuados los mecanismos aplicados para que la
dirección se cerciore de que los estudios de laboratorio se realizan conforme a los
principios de BPL.
Los inspectores pedirán al personal responsable de garantía de calidad (CG) que
haga una demostración de los sistemas y métodos de inspección y vigilancia de los
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estudios, con fines de garantía de calidad, así como del sistema de registro de las
observaciones efectuadas durante dicha vigilancia.
Durante la inspección se comprobará:
• la cualificación del personal responsable de CG.
• que CG realiza sus funciones con independencia del personal que
participa en los estudios.
• cómo planea y ejecuta la CG las inspecciones y cómo vigila las fases
consideradas críticas en un estudio, y de qué recursos se dispone para
las actividades de inspección y vigilancia con fines de garantía de calidad.
• que, cuando la duración de los estudios sea tan breve que no resulte
factible vigilar cada uno de ellos, existen disposiciones para la vigilancia
por medio de muestreo.
•
•
•
•
•
•
•
•
la amplitud y profundidad de la vigilancia con fines de garantía de calidad
en las fases experimentales del estudio.
la amplitud y profundidad de la monitorización de las operaciones de
rutina del laboratorio.
los procedimientos para verificar el informe final, al objeto de cerciorarse
de su concordancia con los datos primarios.
si la dirección recibe de CG informes sobre los problemas que puedan
afectar a la calidad o integridad de un estudio.
las medidas adoptadas por CG cuando se observan desviaciones.
si CG desempeña alguna función, y cuál es ésta, cuando los estudios o
partes de ellos se realizan en laboratorios contratados.
si CG desempeña algún papel, y cuál es éste, en la labor de examen,
revisión y actualización de los PNT.
el papel que desarrolla CG en el proceso de archivo de la documentación
y en las actividades computerizadas.
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6.3.3. Instalaciones.
La finalidad será determinar si las instalaciones son adecuadas, por sus
dimensiones, construcción, diseño y ubicación, para satisfacer las exigencias de los
estudios que se desean realizar.
El inspector comprobará que:
• el diseño de la instalación permita un grado suficiente de separación de
forma que, por ejemplo, las sustancias químicas, animales, alimentos,
muestras patológicas, etc. de un estudio no puedan confundirse con las
de otro.
• existen procedimientos de control y vigilancia del medio ambiente que
funcionan correctamente en las zonas críticas, por ejemplo, en los
animalarios y otros lugares de pruebas biológicas, las zonas de almacén
de sustancias o las zonas de laboratorio.
•
las condiciones generales de mantenimiento de las distintas instalaciones
son adecuadas y se dispone, en caso de necesidad, de procedimientos
para el control de plagas.
6.3.4. Cuidado, alojamiento y confinamiento de los elementos utilizados para los
sistemas experimentales biológicos.
La finalidad será determinar si la instalación, en caso de realizar estudios con
animales u otros sistemas experimentales biológicos, posee medios auxiliares y
condiciones adecuadas para el cuidado, alojamiento y confinamiento de los mismos,
a fin de evitar sobreexcitaciones u otros problemas que pudieran afectar al sistema
experimental biológico y, en consecuencia, a la calidad de los datos.
Los inspectores comprobaran, según sea el sistema experimental, que:
• se dispone de instalaciones adecuadas a las pruebas realizadas y a sus
exigencias.
• existen medidas para la cuarentena de los animales y demás sistemas
experimentales biológicos que se introducen en la instalación y que tales
medidas funcionan satisfactoriamente.
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•
•
•
•
•
•
•
•
existen medidas para aislar a los animales (u otros elementos utilizados) que
se sepa o se sospeche que están enfermos o son portadores de una
enfermedad.
existen actividades adecuadas de vigilancia y control del estado de salud, el
comportamiento u otros aspectos que correspondan al sistema experimental.
el equipo para conseguir las condiciones ambientales que requiera cada
sistema experimental es adecuado, está bien mantenido y es eficaz.
las jaulas de animales, comederos, depósitos y otros contenedores, así
como el equipo accesorio, se mantienen suficientemente limpios.
se efectúan como es debido los análisis para comprobar las condiciones
ambientales y los sistemas auxiliares.
existen medios para extraer y evacuar los desechos y residuos de origen
animal, y esta evacuación se realiza de forma que se reducen al mínimo la
infestación por parásitos, los malos olores, los riesgos de enfermedad y la
contaminación del medio ambiente.
se dispone, para todos los sistemas experimentales, de zonas de
almacenamiento de los alimentos destinados a los animales o de otros
materiales análogos y que estas zonas no se usan para almacenar otros
materiales como sustancias de ensayo, plaguicidas o desinfectantes y que
están separadas de las zonas en que se alojan los animales o se mantienen
otros sistemas experimentales biológicos.
los alimentos y el material de cama de los animales se protegen contra el
deterioro por condiciones ambientales desfavorables, infestación o
contaminación.
6.3.5 Aparatos, materiales, reactivos y especímenes.
La finalidad será comprobar que el laboratorio tiene aparatos, correctamente
ubicados y en funcionamiento, en cantidad suficiente y de capacidad adecuada para
responder a las exigencias de los ensayos que se realicen en la instalación, y
comprobar que los materiales, reactivos y muestras se etiquetan, usan y almacenan
correctamente.
Los inspectores comprobaran que:
•
los aparatos se mantienen limpios y en buen estado de funcionamiento.
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•
•
•
•
se llevan registros del funcionamiento, mantenimiento, verificación y
calibración de los equipos de medida y aparatos.
los materiales y los reactivos químicos se etiquetan correctamente y se
almacenan a las temperaturas adecuadas teniéndose en cuenta las fechas
de caducidad. Las etiquetas de los reactivos deben indicar su origen,
identidad y concentración u otra información pertinente.
los especímenes se identifican satisfactoriamente según la naturaleza del
sistema experimental, el estudio y la fecha de su obtención.
los aparatos y materiales empleados no causan interferencias con los
sistemas experimentales y están adecuadamente elegidos para la finalidad
del estudio.
6.3.6. Sistemas experimentales físicos y químicos.
La finalidad será comprobar que existen procedimientos adecuados para el manejo y
control de los distintos sistemas experimentales físicos y químicos requeridos para
los estudios realizados en la instalación.
Los inspectores comprobarán que:
• cuando lo requieran los protocolos, se haya determinado la estabilidad de la
sustancia a ensayar y de las sustancias de referencia y que se hayan
utilizado las sustancias de referencia especificadas en los protocolos de las
pruebas.
• en los sistemas automáticos, los datos generados en forma de gráficos,
trazados de registros o impresos de salida de un ordenador, se tratan como
documentos de datos primarios. Se fechan, se firman y se archivan.
6.3.7. Sistemas experimentales biológicos.
La finalidad será comprobar que existen procedimientos adecuados para el manejo y
control de los distintos sistemas experimentales biológicos para los estudios
realizados en la instalación.
Los inspectores comprobaran que:
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
los sistemas experimentales son los especificados en los protocolos de
estudio.
la identificación de los sistemas experimentales se efectúa de forma
adecuada.
en todo el estudio, la identificación de los animales se efectúa de forma
adecuada e inequívoca.
la identificación de los alojamientos o los recipientes de los sistemas
experimentales se efectúa de forma apropiada, con toda la información
necesaria.
existe una separación adecuada de los estudios que se realizan con las
mismas especies de animales (o los mismos sistemas experimentales
biológicos) pero con sustancias diferentes.
existe una separación adecuada de las especies animales (y de otros
sistemas experimentales biológicos) en el espacio o en el tiempo.
el medio ambiente de los sistemas experimentales es el especificado en el
protocolo o en los PNT en cuanto a puntos como temperatura o ciclos de
iluminación/oscuridad.
los registros referentes a la recepción, manejo, alojamiento o confinamiento,
cuidado y evaluación de la salud son adecuados para los sistemas
experimentales.
se llevan registros de los exámenes, medidas de cuarentena, morbilidad,
mortalidad, comportamiento diagnóstico y tratamiento de los sistemas
experimentales animales y vegetales, o de otros aspectos análogos, según
proceda para cada sistema experimental biológico.
existen disposiciones para la adecuada evacuación de los desechos y
residuos al final del ensayo.
6.3.8. Producto de ensayo y de referencia.
La finalidad será determinar si el laboratorio cuenta con procedimientos para:
• tener la seguridad de que la identidad, actividad, cantidad y composición de
los productos de ensayo y de referencia se ajustan a las respectivas
especificaciones.
• efectuar la recepción y el almacenamiento adecuados de los productos de
ensayo y de referencia.
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Los inspectores comprobarán que:
• existen PNT para que describan el registro de recepción, manejo, muestreo,
uso y almacenamiento de los productos de ensayo y referencia.
• se etiquetan debidamente los contenedores de productos de ensayo y los
productos de referencia.
• las condiciones de almacenamiento son las adecuadas para mantener la
concentración, pureza y estabilidad de los productos de ensayo y los
productos de referencia.
• existen PNT que describan métodos de determinación de identidad, pureza,
composición y estabilidad, así como para impedir la contaminación de los
productos de ensayo y de las sustancias de referencia, cuando proceda.
•
•
•
•
•
•
existen PNT que describan métodos para determinar la homogeneidad y
estabilidad de mezclas que contengan productos de ensayo y productos de
referencia cuando corresponda.
se llevan registros de la composición, características, concentración y
estabilidad de mezclas, que contengan productos de ensayo y de referencia,
según corresponda.
se etiquetan los recipientes que contengan mezclas (o diluciones) de los
productos de ensayo y los de referencia y que se llevan registros de
homogeneidad y estabilidad de los respectivos contenidos, según
corresponda.
excepto en los ensayos de corta duración, que se han tomado muestras de
cada lote de productos de ensayo y de productos de referencia para su
análisis, y que se han conservado durante un período adecuado.
que los procedimientos para mezcla de productos se han concebido de
forma que prevengan errores de identificación o la contaminación recíproca.
en subcontrataciones, si el producto de ensayo lo suministra el promotor,
existe mecanismo entre las partes para verificar la identidad del producto.
6.3.9. Procedimientos normalizados de trabajo.
La finalidad será determinar si el laboratorio cuenta con procedimientos
normalizados de trabajo escritos para todos los aspectos importantes de sus
actividades.
19/27
Programa de cumplimiento de BPL
Los inspectores comprobaran que:
• los PNT están aprobados por la dirección o persona en quien delegue, tanto
primeras versiones como las revisiones.
• en cada zona del laboratorio existen ejemplares vigentes de los PNT que le
correspondan.
• existen procedimientos para la revisión y actualización de los PNT.
• se mantiene archivo retrospectivo de los PNT.
Los inspectores comprobaran que existen PNT para las siguientes actividades,
aunque no necesariamente limitados a las mismas:
• recepción, identificación, pureza, composición y estabilidad, etiquetado,
manejo, muestreo, uso y almacenamiento de los productos de ensayo y de
referencia.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
uso, mantenimiento, limpieza y calibración de los aparatos de medición y del
equipo de control de las condiciones ambientales.
preparación de los reactivos y composición de las dosis a administrar.
mantenimientos de registros e informes, así como almacenamiento y
recuperación de los mismos.
preparación de las zonas que contengan los sistemas experimentales y
control de sus condiciones ambientales.
recepción, traslado, ubicación, caracterización, identificación y cuidado de
los sistemas experimentales.
manejo de los sistemas experimentales antes del estudio, durante el mismo
y a su terminación.
evacuación de los desechos y restos.
empleo de agentes plaguicidas y de limpieza.
actividades del programa de garantía de calidad.
ubicación de los sistemas experimentales.
validación, funcionamiento, mantenimiento, seguridad, control de cambios y
copias de seguridad de los sistemas informatizados.
20/27
Programa de cumplimiento de BPL
6.3.10. Realización del estudio.
La finalidad será verificar que existen protocolos por escrito y que dichos protocolos
y la ejecución del estudio se ajustan a los principios BPL.
Los inspectores comprobarán que:
• el protocolo fue firmado por el director del estudio.
• toda enmienda al protocolo fue fechada y firmada por el director del estudio.
• fue registrada la fecha en que el promotor dio su acuerdo para el protocolo
(cuando así corresponda).
• las mediciones, observaciones y exámenes se ajustan al protocolo y a los
PNT correspondientes.
•
•
•
•
•
•
los resultados de estas mediciones, observaciones y exámenes se
registraron directamente, prontamente, con exactitud y de manera legible y
fueron firmados (o visados) y fechados.
se asegura la identificación de los datos generados o almacenados en
ordenador y son adecuados los procedimientos para protegerlos contra
enmiendas no autorizadas o pérdidas.
todas las enmiendas a los datos primarios, incluidas las almacenadas en
ordenador, no anulan los registros precedentes, indican la razón de la
enmienda y están firmadas y fechadas. Los sistemas informáticos posibilitan
la conservación de todos los datos, incluidos los datos originales
modificados, de forma que permitan realizar auditorías retrospectivas.
el soporte lógico (software) empleado en el estudio es fiable, exacto y de
validez verificable.
se han investigado y evaluado todos los imprevistos que se manifiesten en
los datos primarios.
los resultados presentados en los informes (provisional o final) del estudio
son congruentes y completos y reflejan correctamente los datos primarios.
6.3.11. Informes sobre los resultados del estudio.
La finalidad será determinar si los informes finales se elaboran en conformidad con
los principios BPL.
21/27
Programa de cumplimiento de BPL
Con relación a los informes finales, los inspectores comprobarán que:
• ha sido firmado y fechado por el director del estudio, asumiendo la
responsabilidad de los datos del estudio y confirmando que el mismo se ha
realizado de acuerdo con los principios de las BPL.
• los investigadores principales han avalado, mediante firma y fecha, los datos
obtenidos de las fases delegadas, que estarán recogidos en informes
propios o en el informe final realizado por el director de estudio.
• están indicadas las fechas de inicio y finalización de la fase experimental.
• el informe incluye una declaración de garantía de calidad firmada y fechada,
indicando las fechas, fases y tipo, si procede, de las inspecciones y las
fechas en que las observaciones fueron comunicadas a la dirección del
laboratorio y al director del estudio e investigadores principales, si procede.
•
•
las enmiendas, si las hubiera, han sido efectuadas por el personal con
competencia para ello.
el informe indica la ubicación de protocolo todas las muestras de producto de
ensayo y de referencia, especímenes y datos primarios en los archivos.
6.3.12. Archivo y conservación de los registros y materiales.
La finalidad será determinar si la instalación ha generado registros e informes
satisfactorios y si se han adoptado disposiciones adecuadas para el almacenamiento
y conservación de los registros y material de información.
Los inspectores comprobaran:
• que el diseño y las condiciones del archivo, aseguran su contenido contra un
deterioro acelerado o prematuro.
•
•
•
•
que se ha designado una persona como responsable del archivo.
los archivos y el sistema para el almacenamiento de los protocolos, datos
primarios, informes finales, muestras de productos de ensayo y de referencia
y especímenes.
el procedimiento para la recuperación del material conservado en los
archivos.
los procedimientos por los que sólo se permite el acceso a los archivos al
personal autorizado y se lleva un registro de las personas a las que se
concede acceso a datos primarios, diapositivas, etc.
22/27
Programa de cumplimiento de BPL
•
•
que se lleve un inventario del material conservado en archivo y registro de
movimientos.
que los registros y el material de información se conservarán como mínimo
hasta un año después del cese de la comercialización del producto y que se
hallan protegidos contra pérdidas, daños a causa de incendio, malas
condiciones ambientales, etc.
En caso de no comercialización del producto, el laboratorio conservará la
documentación el tiempo que considere oportuno.
6.3.13. Verificación de estudios.
Las inspecciones de laboratorios incluirán la realización de verificaciones de estudios
que consistirán en exámenes de estudios en ejecución o concluidos.
Cuando las autoridades reguladoras soliciten verificación de estudios concretos, la
realización del estudio en cuestión y los informes sobre el mismo deben someterse a
un examen detallado.
El objetivo de estas verificaciones será reconstruir el estudio a partir del protocolo
sirviéndose de los correspondientes PNT, datos primarios y demás material de
información archivado.
En ciertos casos, será posible que los inspectores puedan contar con la asistencia
de expertos.
Al efectuar la verificación de un estudio, los inspectores:
•
•
revisarán nombres, descripciones del puesto de trabajo y exposiciones
resumidas de la capacitación y experiencia de las personas participantes en
el estudio o estudios, tales como el director e investigadores principales, si
procede.
comprobarán que existe suficiente personal capacitado en las materias de
interés para el estudio o estudios de que se trate.
23/27
Programa de cumplimiento de BPL
•
•
•
•
identificarán cada aparato o componente del equipo especial utilizado en el
estudio, y examinaran los registros de calibración, mantenimiento y servicio
en el caso del equipo.
examinarán los registros referentes a la estabilidad de los productos de
ensayo, a los análisis de dichos productos y de los compuestos, a los
análisis de los alimentos para los animales, etc.
tratarán de determinar, por medio de entrevistas, si es posible, los trabajos
que tenían asignados las personas participantes en el estudio, durante el
período de ejecución del mismo, para cerciorarse de que dichas personas
tuvieron tiempo de llevar a cabo las tareas especificadas en el protocolo o el
informe del estudio.
examinarán ejemplares de todos los documentos referentes a los
procedimientos de control, o que formen parte integrante del estudio, entre
ellos:
-
-
el protocolo.
los PNT vigentes cuando se realizó el estudio.
libros de registro, cuadernos de notas de laboratorio, fichas de trabajo,
impresos de salida de datos almacenados en ordenador, etc.
el informe final.
En los estudios en que se utilicen animales (roedores u otros mamíferos), los
inspectores observarán un determinado porcentaje de ejemplares desde su llegada
al laboratorio hasta la necropsia. Prestarán especial atención a los registros
referentes a:
• peso corporal de los animales,
• la cantidad de agua y alimentos ingeridos,
• la preparación y administración de dosis, etc.,
• las observaciones clínicas,
• las conclusiones resultantes de la necropsia,
• los exámenes biológicos y patología.
24/27
Programa de cumplimiento de BPL
7.- REVISIÓN DEL PROGRAMA.
Este programa, es una revisión del programa inicial que fue elaborado en mayo de
1996, y será revisado oportunamente atendiendo a los avances científico-técnicos o
modificaciones legales en la materia.
25/27
Programa de cumplimiento de BPL
ANEXO I
ORGANISMO ENCARGADO DEL CONTROL DE CUMPLIMIENTO
DE BPL PARA MEDICAMENTOS
- Ministerio de Sanidad y Consumo.
Agencia Española del Medicamento.
Subdirección General de Seguridad de Medicamentos
Servicio de Inspección
C/ Huertas nº 75
28014 - MADRID
Teléfono: 91/596.14.78 – 91/596.15.91
Fax: 91/596.14.55
e-mail.: mabuí[email protected]
ORGANISMOS ENCARGADOS DEL CONTROL DE APLICACIÓN DE
BPL PARA MEDICAMENTOS
- Generalitat de Catalunya.
Servicio Catalán de la Salud.
Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Sección de Control de la Investigación y Farmacovigilancia
C/ Gran Vía de les Corts Catalanes, nº 587
08007 - BARCELONA
Teléfono: 93/482.43.82
Fax: 93/482.45.27
e-mail: [email protected]
26/27
Programa de cumplimiento de BPL
- Generalitat Valenciana.
Dirección territorial de Valencia.
C/ Guardia Civil nº 21
42002 VALENCIA
Teléfono: 96/398.54.28
Fax: 96/398.54.34
e-mail: [email protected]
- Comunidad Foral de Navarra.
Gobierno de Navarra
Departamento de Salud,
Sección de Inspección de Centros Asistenciales y Actividades Sanitarias
C/ Amaya nº 2A
31001 - PAMPLONA
Teléfono: 948/042.35.09
Fax: 948/ 42.14.44
e-mail: [email protected]
- Comunidad de Madrid.
Consejería de Sanidad.
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios
Servicio de Control Farmacéutico y Productos Sanitarios
C/ O'Donnell, nº 50
28009 - MADRID
Teléfono: 91/586.71.63 y 91/586.71.64
Fax: 91/586.71.50
e-mail: [email protected]
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MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
GARANTÍA DE CALIDAD Y
BUENAS PRÁCTICAS
DE LABORATORIO
DOCUMENTO Nº 2
2ª Versión
Noviembre 2001
AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO
Garantía de calidad y BPL
SUMARIO
1.- Introducción.
2.- Funciones del personal de garantía de calidad.
3.- Responsabilidades de dirección en relación con el programa de garantía de
calidad.
4.- Organización y personal de garantía de calidad.
5.- Puesta en marcha del programa de garantía de calidad.
5.1. Lista de estudios programados.
5.2. Protocolo.
5.3. Procedimientos normalizados de trabajo.
5.4. Inspecciones del programa de garantía de calidad.
5.5. Auditoria de datos e informes finales.
6.- Informes de las inspecciones y auditorías del programa de garantía de calidad.
7.- Declaración del personal de garantía de calidad.
8.- Garantía de calidad en pequeños laboratorios y en laboratorios externos.
2/16
Garantía de calidad y BPL
1.- INTRODUCCIÓN.
Los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) publicados por la OCDE
(especificados en el anexo 2 de la Decisión del Consejo de 12 de mayo de 1981, de
dicha organización), referenciados en la Directiva del Consejo de las Comunidades
Europeas 87/18/CEE1 y los reales decretos (822/19932 de 28 de mayo y 2043/19943
de 14 de octubre), así como la legislación de diversos países de la Unión Europea,
establecen que los laboratorios deben contar con un programa de garantía de
calidad y definen las responsabilidades del personal de garantía de calidad.
Posteriormente, el Real Decreto 822/1993, ha sido modificado por el Real Decreto
1369/2000.
Los laboratorios en que se han aplicado estos principios así como las autoridades
competentes para el control de cumplimiento han adquirido una valiosa experiencia.
A la luz de la misma, se exponen en el siguiente documento algunas
recomendaciones para el desarrollo y funcionamiento de los programas de garantía
de calidad de los laboratorios, cuyo cumplimiento aseguraría a la dirección que el
personal de garantía de calidad desarrolla sus funciones y actividades de acuerdo
con los principios BPL.
De acuerdo con los principios de BPL, recogidos en el Real Decreto 822/19932 de 28
de mayo, un programa de garantía de calidad se define como sistema definido,
incluyendo personal, el cual es independiente de la realización de los estudios y está
concebido para asegurar a la dirección del laboratorio el cumplimiento de los
principios de buenas prácticas de laboratorio (Anexo. Sección I. 2. 2), siendo
responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que existe un programa de
garantía de calidad con el correspondiente personal asignado y asegurar que la
responsabilidad de garantía de calidad se ejerce en conformidad con los principios
de buenas practicas de laboratorio (Anexo. Sección II. 1.1.B.f).
1
Modificada por la Directiva 1999/11/CE de la Comisión, de 8 de marzo de 1999.
Posteriormente, el RD 822/1993 ha sido modificado por el RD 1369/2000, de 19 de julio,
sustituyendo su Anexo.
3
Adaptado al progreso técnico por la Orden de 14 de abril de 2000.
2
3/16
Garantía de calidad y BPL
En la Sección II.2 (" Programa de garantía de calidad ") del Anexo, están
enumerados los siguientes requerimientos:
1. General.
A) El laboratorio deberá contar con un programa de garantía de calidad
documentado, a fin de asegurar que los estudios realizados cumplen los
principios de buenas prácticas de laboratorio.
B) El programa de garantía de calidad deberá ser llevado a cabo por una
persona o por personas designadas por la Dirección y directamente
responsables ante ella, y estarán familiarizados con los procedimientos de
trabajo.
C) La persona o personas responsables del programa de garantía de calidad
no podrán estar involucradas en la realización del estudio que deban
asegurar.
2. Responsabilidades del personal de garantía de calidad.
Las responsabilidades del personal de garantía de calidad incluyen las
siguientes funciones, sin limitarse necesariamente a ellas:
a) Mantener copia de todos los protocolos aprobados y procedimientos
normalizados de trabajo aprobados y en uso en el laboratorio, y tener acceso
a una copia actualizada de la lista de estudios programados.
b) Verificar que el protocolo del estudio contiene la información necesaria
para cumplir los principios de buenas prácticas de laboratorio. Esta
verificación deberá hacerse constar por escrito.
c) Realizar inspecciones para determinar si todos los estudios se llevan a
cabo conforme a los principios de buenas prácticas de laboratorio y que los
protocolos y los procedimientos normalizados de trabajo se han puesto a
disposición del personal de estudio y son seguidos.
Las inspecciones pueden ser de tres tipos de acuerdo con lo previsto en los
procedimientos normalizados de trabajo del programa de garantía de
calidad:
1º Inspecciones basadas en estudios.
4/16
Garantía de calidad y BPL
2º Inspecciones basadas en instalaciones.
3º Inspecciones basadas en procesos.
Deberán conservarse registros de las inspecciones realizadas.
d) Auditar los informes finales para comprobar que los métodos,
procedimientos y observaciones están exacta y completamente descritos y
que los resultados del informe reflejan exacta y completamente los datos
primarios de los estudios.
e) Informar rápidamente por escrito de los resultados de cada inspección a la
Dirección del Laboratorio y al Director del Estudio, así como, cuando
proceda, al investigador o investigadores principales y a sus respectivas
direcciones del centro.
f) Elaborar y firmar una declaración, que deberá incluirse en el informe final,
en la que se especifiquen los tipos de inspecciones realizadas y sus fechas,
incluyendo la fase o fases del estudio inspeccionadas, y las fechas en que
los resultados de las inspecciones se informaron a la dirección, al director
del estudio y, en su caso, al investigador principal. Esta declaración también
deberá servir para confirmar que el informe final refleja fielmente los datos
primarios.
En la Sección II.7.4.E del Anexo se establece que deberían estar disponibles
procedimientos normalizados de trabajo para la actuación del personal de garantía
de calidad en la planificación, programación, realización, documentación y redacción
de informes de auditoría.
En la Sección
II.9.2.D del Anexo, se requiere que el informe final incluya una
declaración del programa de garantía de calidad en la que se enumeren los tipos de
inspecciones realizadas y las fechas en que tuvieron lugar, especificando la fase o
fases examinadas, y las fechas en que se informaron los resultados de las
inspecciones a la Dirección, al Director del Estudio y, en su caso, al investigador
principal. Esta declaración también servirá para confirmar que el informe final refleja
fielmente los datos primarios.
5/16
Garantía de calidad y BPL
Finalmente, en la Sección II.10.1.b del Anexo indica que deberían conservarse en
los archivos, como mínimo hasta un año después del cese de comercialización del
producto, entre otros, registros de todas las inspecciones realizadas por el personal
del programa de garantía de calidad, y la lista de estudios programados.
2.- FUNCIONES DEL PERSONAL DE GARANTÍA DE CALIDAD.
La función principal del personal de garantía de calidad es la de supervisar las
operaciones de los estudios para valorar el cumplimiento de las BPL, comunicando
los resultados a la dirección del laboratorio o persona delegada y a los directores de
estudio.
La dirección del laboratorio debe asegurar que el personal de garantía de calidad
sea responsable de:
•
•
•
•
•
•
Mantener o tener acceso a la lista de los estudios programados, en
ejecución o finalizados, a menudo reflejados en la denominada ficha de
planificación y situación de los estudios o "Lista de estudios programados"
(Master Schedule).
Mantener, para todos los estudios supervisados y sujetos a los principios de
las BPL, una copia de los correspondientes protocolos aprobados, junto con
todas sus modificaciones.
Comprobar, para todos los estudios, que el protocolo contiene toda la
información necesaria que establecen los principios de BPL, dejando
constancia documental.
Planificar y llevar a cabo inspecciones de estos estudios con el objeto de
supervisar el cumplimiento con los principios de las BPL, comprobando que
el protocolo y los procedimientos normalizados de trabajo se han puesto a
disposición del personal que realiza el estudio, y que éstos se siguen.
Planificar y llevar a cabo inspecciones de las instalaciones donde se realizan
los estudios, así como de los procesos asociados a los mismos, para
comprobar el cumplimiento de los PNT y los principios de las BPL.
Auditar los informes finales de los estudios realizados bajo los principios de
BPL para asegurar que reflejan con exactitud los datos primarios.
6/16
Garantía de calidad y BPL
•
•
•
Informar rápida y documentalmente, a los directores de estudio y a la
dirección del laboratorio o persona delegada, de cualquier desviación
observada en las inspecciones y auditorías, que puedan afectar a la
integridad de los estudios. Si el estudio se desarrolla en varios centros,
también deberá informar al investigador o investigadores principales así
como a la dirección respectiva de cada centro. Si la desviación es relevante
se comunicará de forma inmediata.
Mantener registros de las inspecciones y auditorías de los estudios y de las
acciones tomadas cuando se han detectado incidencias.
Emitir una declaración, en el informe final, que incluya:
- Los tipos de inspecciones realizadas y las fechas en que tuvieron
lugar, especificando la fase o fases examinadas, y las fechas en que
se informaron los resultados de las inspecciones a la dirección del
laboratorio, al director del estudio y, en su caso, al investigador
principal.
- Confirmación de que, según los procedimientos establecidos en el
programa de garantía de calidad, los métodos descritos y los
resultados expresados son reflejo o consecuencia de los datos
primarios obtenidos durante el desarrollo del estudio.
Estas funciones, los métodos a través de los cuales han sido realizadas, y los
registros correspondientes deberían estar descritos en PNT, autorizados por la
dirección del laboratorio o persona delegada.
3.- RESPONSABILIDADES DE DIRECCIÓN EN RELACIÓN CON EL PROGRAMA
DE GARANTÍA DE CALIDAD.
La dirección de un laboratorio, en los estudios que lo requieran, tiene la
responsabilidad final de asegurar que el laboratorio funciona de acuerdo con los
principios de las BPL. La persona o personas que ejercen las responsabilidades de
dirección establecidas en los principios de BPL deberían estar claramente
identificadas. La dirección del laboratorio puede delegar por escrito determinadas
actividades, pero siempre mantendrá la responsabilidad global. Una responsabilidad
esencial de dirección es el nombramiento y la organización eficaz del personal del
7/16
Garantía de calidad y BPL
laboratorio, en número adecuado y debidamente cualificado y experimentado,
incluyendo el personal requerido para llevar a cabo las funciones de garantía de
calidad. En estudios multicéntricos, la dirección del laboratorio debería asegurar una
buena comunicación entre el personal de garantía de calidad, el director del estudio
y el o los investigadores principales de cada centro donde se realice el estudio.
La delegación al personal de garantía de calidad de tareas atribuidas a dirección,
referentes a los principios de las BPL, no debería comprometer su independencia, y
no debería ocasionar ninguna otra implicación de dicho personal en el desarrollo del
estudio, más que en un papel de garante. El personal responsable de garantía de
calidad debería tener acceso directo a dirección.
4.- ORGANIZACIÓN Y PERSONAL DE GARANTÍA DE CALIDAD.
La dirección del laboratorio debe asegurar que las funciones y los métodos de
trabajo del personal de garantía de calidad están documentados en forma de PNT o
documento equivalente (declaración de la política de calidad, por ejemplo). Estos
documentos han de estar autorizados por la dirección y han de confirmar las
responsabilidades, autoridad y dependencia jerárquica del personal de garantía de
calidad. Evidentemente, un programa de garantía de calidad no puede funcionar sin
el apoyo de la dirección.
El personal de garantía de calidad debería tener la formación y experiencia
necesarias para cumplir con sus responsabilidades. Debería estar familiarizado con
los procedimientos experimentales, estándares y sistemas manejados en, o en
nombre del laboratorio.
Las personas designadas para desempeñar las funciones propias de garantía de
calidad han de ser capaces de comprender los conceptos básicos de las actividades
que van a ser supervisadas. También deberían tener un profundo conocimiento de
los principios de las BPL.
El número de personas que la dirección debería asignar al programa de garantía de
calidad dependerá del número y tipo de estudios que estén siendo supervisados y ha
8/16
Garantía de calidad y BPL
de ser adecuado al tamaño y función del laboratorio. El personal de garantía de
calidad ha de ser capaz de cumplir las actividades programadas. En el caso que el
programa de garantía de calidad sea llevado a cabo por varias personas, las
funciones asignadas a cada una de ellas deberían estar claramente establecidas por
escrito.
La dirección debería asegurar que existe un programa de formación adecuado que
abarque todos los aspectos del trabajo propio de garantía de calidad. El programa de
formación debería incluir, cuando sea posible, la obtención de experiencia en el
puesto de trabajo bajo la supervisión de personal competente y formado. También
puede ser pertinente la asistencia a seminarios y cursos dentro y/o fuera del
laboratorio. La formación debería ser continua y estar sujeta a revisión periódica. Los
registros de formación deberían mantenerse actualizados y conservados.
Para que el personal de garantía de calidad trabaje adecuadamente, la dirección
debería asignar zonas de trabajo apropiadas, con archivos suficientemente seguros
para guardar datos y documentación. Además, cuando el laboratorio utilice sistemas
informáticos para la recogida y almacenamiento de datos, el personal de garantía de
calidad ha de tener libre acceso de forma independiente y, como mínimo de sólo
lectura, de las bases de datos informatizadas.
5.- PUESTA EN MARCHA DEL PROGRAMA DE GARANTÍA DE CALIDAD.
Comprende los siguientes puntos:
•
Lista de estudios programados (Master Schedule).
•
Protocolo.
Procedimientos normalizados de trabajo.
Inspecciones del personal de garantía de calidad.
Auditoría de datos e informes finales.
•
•
•
5.1. Lista de estudios programados (Master Schedule).
Las BPL requieren que el laboratorio debería mantener actualizado un listado de
todos los estudios no clínicos programados en el centro, que estén en marcha o que
9/16
Garantía de calidad y BPL
hayan finalizado. Esta relación de estudios es necesaria para planificar las
actividades del personal de garantía de calidad y para evaluar su carga de trabajo
en el laboratorio.
La información que debería contener para cada estudio es, como mínimo, la
siguiente:
• Identificación y título del estudio.
• Sistema experimental.
• Producto a ensayar.
• Nombre del director del estudio.
• Identificación del promotor.
• Fecha de inicio y finalización del estudio.
•
Estado actual de cada estudio.
Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar la elaboración y el
mantenimiento de la lista de estudios programados, aunque este trabajo puede ser
delegado entre otros al personal de garantía de calidad. Garantía de calidad podrá
usar dicho documento como control del volumen de trabajo que se realiza bajo BPL
en dichas instalaciones y de esta manera tener conocimiento de los estudios que se
llevan a cabo en un momento determinado. De todas maneras, la dirección deberá
asegurar que el personal de garantía de calidad tiene libre acceso a dicho
documento.
Tal como indica el Programa de cumplimiento de las BPL (Documento nº1 de la
AEM), el inspector podrá pedir la lista de estudios programados a dirección o al
personal de garantía de calidad.
5.2. Protocolo.
La dirección del laboratorio o persona delegada debe asegurar que, para cada
estudio que se lleve a cabo en el mismo, se disponga del correspondiente protocolo
aprobado por el director del estudio, la dirección del laboratorio y, en su caso, el
promotor. El personal de garantía de calidad debe disponer de dicho documento
antes de que comience el estudio. Esto permitirá al personal de garantía de calidad:
10/16
Garantía de calidad y BPL
•
•
•
•
Comprobar que el protocolo cumple los requerimientos de los principios de
las BPL.
Comprobar que el protocolo es completo y claro.
Poder identificar, si procede, las fases críticas del estudio y, de esta manera,
planificar el programa de inspecciones al mismo.
Anotar los datos correspondientes del protocolo en la lista de estudios
programados, si ésta es una de las responsabilidades asignadas al personal
de garantía de calidad.
Para facilitar la efectiva supervisión del estudio, cualquier modificación aprobada al
protocolo que se realice durante el estudio debe ser comunicada al personal de
garantía de calidad.
Las responsabilidades generales del personal de garantía de calidad que están
asociadas al protocolo son las siguientes:
• Mantener copia de todos los protocolos aprobados.
• Comprobar que cualquier modificación al protocolo ha sido aprobada por el
director del estudio y, si procede, el promotor, y está disponible
inmediatamente a todo el personal implicado.
• Supervisar los estudios a fin de asegurar a la dirección el cumplimiento de
los principios de las BPL, verificando que se sigue el protocolo y los PNT
asociados.
• Determinar que no hay desviaciones del protocolo y si existen, que están
reconocidas y justificadas por el director del estudio.
• Revisar el informe final comprobando que lo descrito en el mismo se ajusta a
lo realizado y a los datos obtenidos durante el estudio.
•
•
Comprobar que el protocolo está disponible para todo el personal que
participa en el estudio.
Informar a la dirección y al director del estudio de todas las incidencias
detectadas en las inspecciones. En estudios multicéntricos, también debe
informar al investigador o investigadores principales y a la dirección
respectiva de los centros.
11/16
Garantía de calidad y BPL
5.3. Procedimientos normalizados de trabajo (PNT).
La dirección es responsable de asegurar que se elaboran, editan, distribuyen,
cumplen y conservan procedimientos normalizados de trabajo en los que se
describen todos los trabajos rutinarios o actividades que normalmente no se
especifican en detalle en los protocolos.
El personal de garantía de calidad es responsable de mantener copia de todos los
PNT aprobados y en uso en el laboratorio.
El personal de garantía de calidad debe disponer de unos PNT propios en los que se
describan la planificación, programación, realización, documentación, realización de
informes y registro de las inspecciones, así como el funcionamiento de dicho
personal. Estos PNT deberán estar aprobados por la dirección del laboratorio o
persona delegada.
La dirección podrá delegar al personal de
garantizar que los PNT se revisan
correspondientes, así como la edición,
diferentes ediciones de los PNTs y el
obsoletos.
garantía de calidad la responsabilidad de
periódicamente por los responsables
distribución y archivo histórico de las
control de copias o ediciones de PNT
Es apropiado que el personal de garantía de calidad revise los PNT antes de ser
aprobados, a fin de evaluar su claridad y conformidad con los principios de las BPL.
5.4. Inspecciones de garantía de calidad.
Las inspecciones a realizar por el personal de garantía de calidad pueden ser:
•
•
Inspecciones de estudios: Están programadas de acuerdo con la cronología
de un estudio determinado y normalmente mediante la identificación previa
de las fases críticas del mismo.
Inspecciones de instalaciones: No están basadas en un estudio específico
sino que cubren instalaciones generales y actividades dentro de un
laboratorio (instalaciones, archivo, servicios de mantenimiento, sistemas
12/16
Garantía de calidad y BPL
•
informáticos, formación, control ambiental, mantenimiento y calibración de
aparatos, etc.)
Inspecciones de procesos: Estas inspecciones tampoco están relacionadas
con estudios específicos. Se realizan para controlar procedimientos o
procesos de naturaleza repetitiva y se llevan a cabo de forma aleatoria o
periódica. Ambos procedimientos deben estar documentados. Estas
inspecciones se realizan en laboratorios que llevan a cabo estudios de corta
duración en que se repite un proceso con mucha frecuencia, o muchos
estudios simultáneamente con determinaciones equivalentes, lo que hace
ineficaz o impracticable la realización de inspecciones de cada estudio. Se
acepta que la realización de inspecciones de proceso, para cubrir fases
ejecutadas con una frecuencia muy alta, puede dar como resultado que
algunos estudios no sean inspeccionados en una base individual durante las
fases experimentales.
5.5. Auditoría de datos e informes finales.
Los principios de BPL requieren que la dirección asegure que los datos primarios
son revisados por el personal de garantía de calidad. Esta revisión puede ser llevada
a cabo por numerosas vías. Por ejemplo, los registros pueden ser examinados
durante las fases experimentales del estudio, durante las inspecciones de proceso o
durante las auditorías del informe final.
La dirección o persona delegada deberá asegurar que todos los informes finales,
para los que se reclama la conformidad con las BPL, son auditados por el personal
de garantía de calidad. Esta auditoría debería realizarse sobre el borrador final del
informe y cuando se han recogido todos los datos primarios y no se esperan
cambios.
El objetivo de la auditoría del informe final, debería determinar si:
• El estudio fue llevado a cabo de acuerdo con el protocolo y los PNT.
• El informe es un fiel y completo reflejo del estudio.
• El informe contiene todos los elementos requeridos por las BPL.
• El informe es internamente coherente.
13/16
Garantía de calidad y BPL
•
Los datos primarios están completos y cumplen con los requisitos de las
BPL.
El personal de garantía de calidad puede encontrar útil registrar la auditoría del
informe final en forma detallada para que pueda ser reconstruida. Se deberían
establecer procedimientos para asegurar que el personal de garantía de calidad
conozca todos los cambios o adiciones a los datos o al informe que se realicen
durante la fase de auditoría.
Antes de firmar la declaración, el personal de garantía de calidad debería asegurar
que todos los puntos planteados en la auditoría han sido corregidos adecuadamente
en el informe final, que se han cumplimentado todas las acciones correctoras
acordadas y que no se han hecho cambios al informe que requieran una auditoría
posterior.
Cualquier corrección o adición a un informe final completado debería ser auditada y
conformada por el personal de garantía de calidad.
6.- INFORME DE LAS INSPECCIONES Y AUDITORÍAS DE GARANTÍA DE
CALIDAD.
Dentro de las responsabilidades del personal de garantía de calidad está la de
informar de los resultados de cada inspección a la dirección y al director del estudio,
mediante un sistema documentado. En los estudios multicéntricos, el personal de
garantía de calidad también debe informar al investigador o investigadores
principales y a la dirección respectiva de cada centro. El sistema de remitir la
información a la dirección del laboratorio o persona delegada y al director del estudio
deberá estar documentado. Garantía de calidad deberá poder demostrar la
realización de las inspecciones y la posterior presentación de los informes a los
directores de estudio y a la dirección.
En el caso de que las inspecciones sean de tipo general, (instalaciones o procesos),
garantía de calidad deberá remitir la información al responsable correspondiente y a
la dirección del laboratorio.
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Garantía de calidad y BPL
El personal de garantía de calidad debería estar informado de las acciones
correctivas iniciadas por la dirección o el director del estudio como consecuencia de
desviaciones detectadas por garantía de calidad.
Las autoridades para el control de cumplimiento de las BPL pueden requerir
información relativa a la naturaleza y a las fechas de las inspecciones de garantía de
calidad y comprobar la existencia de los informes. Sin embargo, el contenido de los
informes permanecerá confidencial, ya que el acceso a dicho contenido podría inhibir
al personal de garantía de calidad a la hora de redactar los informes.
7.- DECLARACIÓN DEL PERSONAL DE GARANTíA DE CALIDAD.
Los principios de BPL requieren que se incluya en el informe final una declaración
firmada del personal de garantía de calidad en la que se especifiquen los tipos de
inspecciones realizadas y sus fechas, incluyendo la fase o fases del estudio
inspeccionadas y las fechas en las que se informó a la dirección del laboratorio y al
director del estudio y si procede, a los investigadores principales y dirección de cada
centro de ensayo (Sección II. 2.2.e del Anexo del Real Decreto 1369/2000). Es
responsabilidad de la dirección del laboratorio que existan procedimientos para la
confección de esta declaración.
Cualquiera que sea el modelo de la declaración adoptado por el laboratorio, ésta
debería ser específica y acorde con la naturaleza del informe. La declaración deberá
incluir, como mínimo, la identificación del estudio (Ej.: título y código), el tipo de
inspección y las fechas indicadas en el párrafo anterior. Asimismo, debería indicar
que el informe ha sido auditado por el personal de garantía de calidad y que en base
a lo auditado es un fiel y preciso reflejo de los datos del estudio. La declaración
debería ser fechada y firmada por una persona de garantía de calidad autorizada por
la dirección.
Cuando no se haya llevado a cabo una planificación individual de las inspecciones
de un estudio, dentro del programa de garantía de calidad, en la declaración se
deberán incluir las inspecciones realizadas, aunque fueran en otros estudios. Este
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Garantía de calidad y BPL
sería el caso de los estudios de corta duración, en los que son poco útiles e
impracticables inspecciones repetidas para cada estudio.
8.- LA GARANTÍA DE CALIDAD EN PEQUEÑOS LABORATORIOS Y EN
LABORATORIOS EXTERNOS.
En un laboratorio de tamaño pequeño puede ser difícil mantener personal dedicado
exclusivamente a garantía de calidad. No obstante, la dirección debería asignar al
menos una persona que permanentemente tenga, aunque sea a tiempo parcial, la
responsabilidad de la coordinación de la función de garantía de calidad. Es
aconsejable la continuidad del personal que realiza la función de garantía de calidad
para así permitir la acumulación de experiencia y asegurar una uniformidad en la
interpretación. Por otra parte, se puede contratar personal externo al laboratorio para
que se encargue de las responsabilidades y obligaciones de garantía de calidad
siempre que pueda asegurar la eficacia necesaria requerida para cumplir con los
principios BPL. En cualquier caso y cuando sea necesario, se debería facilitar al
personal de garantía de calidad el apoyo de los asesores externos o de especialistas
del mismo laboratorio, siempre y cuando éstos últimos sean independientes de los
estudios y actividades que estén siendo supervisados.
Debería mantenerse en todo momento el principio de independencia del personal de
garantía de calidad, de manera que la persona o personas designadas no participen
en aquellos estudios que garanticen. Se acepta que personas que desarrollan
estudios realizados según los principios de BPL desarrollen la función de garantía de
calidad en estudios BPL realizados en otros departamentos dentro del mismo
laboratorio.
Si un estudio o parte de un estudio se realiza en un laboratorio externo, la dirección
debería conocer el estado de cumplimiento de BPL del laboratorio subcontratado.
Las responsabilidades de garantía de calidad deberían quedar claramente
establecidas y documentadas. Generalmente, la responsabilidad inmediata suele
residir en el laboratorio contratado mientras que la responsabilidad última la
garantiza el laboratorio contratante (promotor).
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MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
DIRECTOR DEL ESTUDIO EN
BUENAS PRACTICAS DE
LABORATORIO
DOCUMENTO Nº 3
2ª Versión
Noviembre 2001
AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO
Director del estudio en BPL
SUMARIO
1.- Introducción.
2.- La función del director del estudio.
3.- Responsabilidades de la dirección del laboratorio respecto al director del estudio.
3.1. Nombramiento.
3.2. Formación.
4.- Responsabilidades en la realización del estudio.
4.1. Iniciación del estudio.
4.2. Desarrollo del estudio.
4.3. Informe final.
4.4. Archivos.
4.5. Subcontratación.
5.- Modificaciones y desviaciones al protocolo.
5.1. Modificaciones al Protocolo.
5.2. Desviaciones del Protocolo.
6.- Titulación del director del estudio.
7.- Relación del director del estudio con garantía de calidad.
8.- Sustitución del director del estudio.
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Director del estudio en BPL
1.- INTRODUCCIÓN.
Los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL), publicados por la
OCDE, y recogidos en los Reales Decretos 822/1993, de 28 de mayo1 y 2043/1994,
de 14 de octubre2, establecen que para la realización de un estudio llevado a cabo
con dichos principios, debe de existir una persona responsable del mismo. Dicha
persona recibe el nombre de director del estudio.
En el presente documento, se indican recomendaciones para el ejercicio de las
funciones del director del estudio, cuyo cumplimiento, aseguraría al mismo el
desarrollo de sus actividades de acuerdo con los principios de las mencionadas
prácticas.
De acuerdo con los principios de las buenas prácticas de laboratorio, se define como
director del estudio a la persona responsable de la realización global del estudio no
clínico sobre seguridad sanitaria o medioambiental.
Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que, antes del inicio de
cada estudio, el director del laboratorio nombra un director de estudio con la
titulación, capacitación y experiencia apropiadas. La sustitución de un director de
estudio deberá hacerse según procedimientos establecidos, y documentarse de
forma adecuada (Anexo. Sección II.1.1.B.g). Así mismo, debe asegurar que en caso
de estudios multicéntricos, si es necesario, se designe un investigador principal con
la titulación, capacitación y experiencia apropiadas para supervisar la fase o fases
del estudio delegadas. La sustitución de un investigador principal deberá hacerse
según procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada (Anexo.
Sección II.1.1.B.h). Debe asegurar que el director del estudio aprueba por escrito el
protocolo (Anexo. Sección II.1.1.B.i). Debe, asegurar que el director del estudio ha
puesto el protocolo aprobado a disposición del personal de garantía de calidad
(Anexo. Sección II.1.1.B.j).
En la sección II.1.2 del anexo, se enumeran las siguientes responsabilidades del
director del estudio:
1
2
Modificado por Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, sustituyendo su Anexo.
Adaptado el progreso técnico por la Orden de 14 de abril de 2000
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Director del estudio en BPL
A) El director del estudio es quien centraliza el control del estudio y a él corresponde
la responsabilidad global de la realización del estudio y de su informe final.
B)Las responsabilidades del director del estudio incluyen las siguientes funciones,
sin limitarse necesariamente a ellas:
• aprobar el protocolo del estudio y toda modificación que se haga al mismo,
firmándola y fechándola.
• asegurar que el personal de garantía de calidad disponga a tiempo de una
copia del protocolo y de toda modificación producida, manteniendo durante
la realización del estudio una comunicación efectiva con el personal de
garantía de calidad en función de las necesidades.
•
•
•
•
•
•
•
asegurar que el protocolo, modificaciones y procedimientos normalizados de
trabajo están disponibles para el personal del estudio.
asegurar, en un estudio multicéntrico, que el protocolo y el informe final
identifican y definen el papel de cada investigador principal, laboratorio y
centro de ensayo participante en la realización del estudio.
asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el protocolo;
evaluar y documentar las repercusiones de las desviaciones del protocolo
sobre la calidad e integridad del estudio; tomando, en caso necesario, las
acciones correctoras necesarias, y admitir las desviaciones que se
produzcan durante la realización del estudio respecto a los procedimientos
normalizados de trabajo.
asegurar que todos los datos primarios generados se documentan y
registran íntegramente.
asegurar que se han validado los sistemas informatizados utilizados en el
estudio.
firmar y fechar el informe final, aceptando la responsabilidad sobre la validez
de los datos y señalar en qué medida el estudio cumple los principios de
buenas practicas de laboratorio.
asegurar que tras la finalización del estudio, (incluso en caso de interrupción)
son archivados: el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material
de soporte.
4/15
Director del estudio en BPL
Otros requerimientos relacionados con el director del estudio y que están
mencionados en el anexo, son:
• Dentro de las responsabilidades del personal de garantía de calidad está la
de informar rápidamente por escrito de los resultados de cada inspección a
la dirección del laboratorio y al director del estudio, así como, cuando
proceda, al investigador o investigadores principales y sus respectivas
direcciones del centro (Anexo. Sección II.2.1.e).
•
Las desviaciones de los procedimientos normalizados de trabajo
relacionadas con el estudio deberán documentarse y ser admitidas por el
director del estudio y, en su caso, el investigador principal. (Sección II.7.3).
•
Cada estudio debe contar con un protocolo escrito previo a su iniciación. EI
protocolo deberá ser aprobado y fechado por el director del estudio…. El
protocolo deberá ser también aprobado por la dirección del laboratorio y el
promotor (Sección II.8.1.A).
•
Las modificaciones al protocolo deberán justificarse y ser aprobadas y
fechadas por el director del estudio, y mantenerse en todo momento junto al
protocolo (Sección II.8.1.B.a).
•
Las desviaciones del protocolo deberán ser descritas, justificadas,
reconocidas y fechadas en su momento por el director del estudio y/o el
investigador principal y mantenerse en todo momento junto a los datos
primarios del estudio (Sección II.8.1.B.b).
El protocolo deberá contener, nombre y dirección del director del estudio
(Sección II.8.2.B.c).
•
•
EI informe final deberá ser firmado y fechado por el director del estudio a
objeto de indicar su aceptación de la responsabilidad de la validez de los
datos. Deberá mencionarse la medida en que el estudio cumple los
principios de buenas prácticas de laboratorio (Sección II.9.1.C).
•
Toda corrección o adición a un informe final deberá hacerse en forma de
modificación. Las modificaciones deberán especificar claramente la razón de
las correcciones o adiciones y deberán ser firmadas y fechadas por el
director del estudio. (Sección II.9.1.D).
•
El informe final deberá contener, nombre y dirección del director del estudio
(Sección II.9.2.B.c).
5/15
Director del estudio en BPL
2.- LA FUNCION DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO.
El director de estudio es quien centraliza el control del estudio y le corresponde la
responsabilidad global de su realización e informe final, obligaciones que no puede
delegar. En los estudios multicéntricos la responsabilidad del director del estudio
incluye la función de asegurar que el protocolo y el informe final identifican y definen
el papel de cada investigador principal, laboratorio y centro de ensayo participante
en la realización del estudio.
El director del estudio debe asegurarse que los aspectos científico, administrativo y
legales del estudio están controlados y cumple esta función coordinando la
participación de dirección del laboratorio, personal científico y técnico y garantía de
calidad. En estudios multicéntricos en los que participen más de un centro de
ensayo, y el director del estudio no pueda realizar una supervisión directamente,
ésta puede llevarse a cabo por el investigador principal.
Desde un punto de vista científico, las responsabilidades del director del estudio
incluyen la aprobación del protocolo del estudio y toda modificación que se haga del
mismo, firmándola y fechándola, así como la supervisión de la recogida, análisis y
presentación de datos. El director del estudio es responsable de elaborar y/o revisar
las conclusiones del estudio, y debe evaluarlas.
El director del estudio debe coordinar a los investigadores principales y a todo el
personal implicado, manteniéndose informado de los datos y resultados obtenidos
durante el estudio y recibiendo y evaluando sus respectivos informes individuales
para incluirlos en el informe final del estudio.
El director del estudio debe requerir y coordinar los recursos proporcionados por la
dirección del laboratorio, tales como personal, equipo e instalaciones, para asegurar
que son adecuados y están disponibles como se proyectó para la correcta
realización del estudio.
El director del estudio es responsable de asegurar que el estudio se lleva a cabo de
acuerdo con los principios de BPL, debiendo firmar y fechar el informe final,
6/15
Director del estudio en BPL
aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y señalar en que medida
el estudio cumple los principios de BPL.
3.- RESPONSABILIDADES DE LA DIRECCIÓN DEL LABORATORIO RESPECTO
AL DIRECTOR DEL ESTUDIO.
La dirección del laboratorio es responsable de asegurar que el laboratorio trabaja de
acuerdo con los principios de las BPL. Esta responsabilidad incluye la disponibilidad
de suficiente personal cualificado, locales apropiados, equipos y materiales para
poder realizar el estudio adecuadamente.
3.1. Nombramiento.
La dirección del laboratorio deberá asegurar que antes del inicio de cada estudio, se
nombra un director de estudio con la titulación, capacitación y experiencia
apropiadas. La sustitución de un director de estudio debe hacerse según
procedimientos establecidos y documentarse de forma adecuada. En el caso de
estudios multicéntricos, la dirección del laboratorio deberá asegurarse que se
designa un investigador principal con la titulación, capacitación y experiencia
apropiadas para supervisar la fase o fases del estudio delegadas. La sustitución de
un investigador principal deberá hacerse según procedimientos establecidos, y
documentarse de forma adecuada. Se considera conveniente la existencia de un
documento que defina los criterios adoptados para seleccionar y nombrar a los
mismos.
Cuando la dirección nombre un director de estudio, debería valorar las cargas de
trabajo habituales o previstas de esa persona. Para evaluar éstas se puede utilizar la
lista de estudios programados.
3.2. Formación.
La dirección del laboratorio debe asegurar que existe documentación de la formación
de los directores de estudios en todos los aspectos de su trabajo.
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Director del estudio en BPL
Un programa de formación debería asegurar que los directores de estudios tienen un
profundo y completo conocimiento de los principios de BPL y un adecuado
conocimiento de los procedimientos de laboratorio. Este puede incluir conocimiento
de otras guías y regulaciones pertinentes, ejemplo monografías de la OCDE,
reglamentación sobre animales de laboratorio, etc.
La formación puede obtenerse mediante experiencia laboral bajo la supervisión de
personal competente. Períodos de observación o experiencia laboral en cada
disciplina implicada en un estudio pueden proporcionar una comprensión básica útil
de aspectos prácticos y principios científicos relevantes.
Asistencia a seminarios y cursos internos y/o externos, ser miembro de asociaciones
profesionales y acceder a bibliografía adecuada pueden permitir a los directores de
estudio mantener un conocimiento actualizado de los campos científicos en
desarrollo.
El desarrollo profesional debería ser continuo y estar sujeto a revisión periódica.
Toda formación deberá estar documentada.
4.- RESPONSABILIDADES EN LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO.
Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que se ha elaborado el
Protocolo antes del comienzo del estudio y que el director de estudio lo aprueba.
El director del estudio debe asegurar que el protocolo contiene toda la información
necesaria y cumple los requerimientos de los principios de las buenas prácticas de
laboratorio.
4.1. Inicio del estudio.
Antes del inicio del estudio, el director del estudio tiene que aprobar mediante fecha
y firma el protocolo del mismo. Este documento deberá definir claramente los
objetivos y contener la descripción completa del estudio y como se va a llevar a
cabo.
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Director del estudio en BPL
Para un estudio multicéntrico el protocolo deberá identificar y definir el papel de/los
investigador/es principal/es y centros de ensayo involucrados en la realización del
estudio.
Antes de la fecha de inicio del estudio, el director del mismo deberá poner a
disposición del personal de garantía de calidad el protocolo, para que verifique que
contiene toda la información requerida para el cumplimiento de los principios BPL.
El director del estudio deberá asegurarse que la dirección del laboratorio:
• Ha destinado recursos materiales y humanos adecuados para su realización.
• Ha establecido procedimientos para asegurar que el personal involucrado en
el desarrollo del estudio está debidamente entrenado para realizar las tareas
encomendadas.
•
•
Ha establecido sistemas documentados que muestren que el equipo o
equipos que serán usados durante el desarrollo del estudio, han sido
debidamente calibrados y contarán con el mantenimiento oportuno.
Ha establecido procedimientos que aseguren que los sistemas
informatizados son los adecuados para el propósito previsto y están
validados, se utilizan y mantienen de conformidad con los principios de BPL.
El director del estudio también asegurará que:
• Antes de la fecha de comienzo experimental del estudio, el protocolo está
disponible a todo el personal y se entrega copia a la garantía de calidad.
• Existen PNT y/o documentación de métodos adecuados para la realización
del estudio.
•
Han sido tomadas las medidas adecuadas para asegurar el correcto
suministro de los sistemas experimentales y materiales a fin de cumplir las
especificaciones del protocolo.
Es recomendable que antes de comenzar un estudio, el director del mismo tenga
una reunión con los responsables técnicos y el personal que participa en el estudio.
Dicha reunión tiene como fin el asegurar que todos son conscientes de los objetivos
del estudio y de los plazos en que los trabajos necesitan ser realizados.
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Director del estudio en BPL
4.2. Desarrollo del estudio.
El director del estudio tiene la responsabilidad de la dirección global del estudio y
debería asegurar que se siguen los procedimientos establecidos en el protocolo y
que éste y sus modificaciones así como los procedimientos normalizados de trabajo
están disponibles para el personal que participa en el estudio y que se documentan
completamente todos los datos generados durante el mismo.
El director del estudio podrá delegar responsabilidades técnicas específicas en
personal competente y dicha delegación ha de estar aprobada y documentada.
La implicación del director del estudio, durante el desarrollo del mismo, deberá incluir
la revisión de los procedimientos aplicados y de los datos, incluyendo los generados
por ordenador para asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el
protocolo.
Todas las decisiones que puedan afectar a la integridad del estudio, deben ser
aprobadas en último término por el director del estudio. Éste se mantendrá al
corriente del avance del mismo mediante el mantenimiento de una comunicación
eficaz con todo el personal científico, técnico y administrativo involucrado en el
estudio y en estudios multicéntricos con el /los investigador/es principal/es.
El director del estudio deberá asegurar que todos los datos generados han sido
obtenidos de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio y que los
sistemas informáticos son apropiados y están validados para
los objetivos
propuestos.
En los estudios multicéntricos debe existir una clara comunicación y relación entre el
director del estudio y los investigadores principales.
4.3. Informe final.
El informe final de un estudio debe ser un documento de carácter científico, que
incluya, sin limitarse a ella, toda la información referente a identificación del estudio,
de los productos de ensayo y de referencia, información referente al promotor y
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Director del estudio en BPL
laboratorio, centro de ensayo, director del estudio, investigador principal, científicos
participantes, fechas de inicio y finalización, declaración de garantía de calidad,
descripción de los materiales y métodos de ensayo, referencia a las guías
empleadas, así como los resultados y lugar donde se archivarán el protocolo, las
muestras de productos de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos
primarios y el informe final.
El director del estudio es responsable de la incorporación de toda la información
relevante que asegure que el informe final refleja completa y fielmente los datos
primarios generados durante el estudio.
El director del estudio se asegurará que el informe final contiene la declaración de
garantía de calidad y que cualquier desviación relevante al protocolo, está incluida
en dicho informe. Para ello, garantía de calidad debe disponer de una copia del
informe final y de todos los datos primarios para realizar la auditoría de dicho
informe, emitiendo y firmando la declaración tal y como se determina en los
principios de buenas practicas de laboratorio.
Una vez que el informe haya sido auditado por garantía de calidad y el director del
estudio tiene la seguridad de que es una reproducción completa, verdadera y precisa
del estudio, deberá firmar y fechar el informe final indicando en que medida el
estudio se ha llevado a cabo de conformidad con los principios de BPL e indicar su
aceptación de la responsabilidad de la validez de los datos. Los informes de los
investigadores principales o de los científicos participantes en el estudio deberán ir
firmados y fechados por ellos mismos.
Cualquier corrección o adición al informe final debe hacerse en forma de
modificación. Estas modificaciones deberán especificar claramente la razón de las
correcciones y adiciones y serán fechadas y firmadas por el director del estudio. El
cambio de formato del informe final para cumplir con los requisitos de presentación
de un registro nacional o de una autoridad reguladora no constituirá una corrección,
adicción o modificación al informe final.
Todas las modificaciones deben ser sometidas a auditoría por garantía de calidad de
la misma manera que el informe final, y deberán ser archivadas junto al mismo.
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Director del estudio en BPL
4.4. Archivos.
El informe final deberá indicar el lugar donde se van a almacenar las muestras de
productos de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos primarios, el
protocolo del estudio, el propio informe final.
Una vez finalizado el estudio, el director del mismo es responsable de asegurar que
el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material de soporte se archivará
según el PNT establecido pasando la responsabilidad sobre los mismos a la
dirección del laboratorio.
4.5. Subcontratación.
El director del estudio y el personal de garantía de calidad deben conocer el grado
de conformidad con BPL de todo laboratorio externo al que se subcontraten partes
de un estudio. El director del estudio debe indicar en el informe final si un laboratorio
subcontratado no cumple BPL.
5.- MODIFICACIONES Y DESVIACIONES AL PROTOCOLO.
5.1. Modificaciones al Protocolo.
Se deberá redactar una modificación al protocolo para documentar cualquier cambio
planeado en el diseño del estudio antes de que suceda una vez iniciado el estudio.
Dicho cambio puede ser resultado de acontecimientos inesperados durante el
estudio que requieran acciones significativas. Las modificaciones deberán indicar la
razón del cambio, y secuencialmente deberán ser numeradas, fechadas, firmadas y
distribuidas por el director del estudio a todos los receptores del protocolo
adjuntándose a éste.
5.2. Desviaciones del Protocolo.
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Director del estudio en BPL
Se produce una desviación cuando se realiza alguna actividad relacionada con el
estudio sin ajustarse totalmente a las previsiones establecidas en el protocolo o PNT
que sean de aplicación, o cuando sucede un hecho inesperado no previsto en el
protocolo después de la fecha de iniciación del estudio. Las desviaciones al
protocolo deberán ser descritas, justificadas, reconocidas y fechadas en su momento
por el director del estudio y/o el investigador principal y mantenerse en todo
momento junto a los datos primarios del estudio. Tales anotaciones pueden ser
recogidas por otro personal implicado en el estudio, pero deben ser descritas,
justificadas y fechadas con la mayor brevedad por el director de estudio y/o
investigador/es principal/es y guardadas con los datos primarios del estudio. El
director del estudio deberá considerar si consulta, o no, con otros científicos para
determinar el impacto sobre el estudio de toda esta información, y deberá comentar
las desviaciones relevantes en el informe final.
Las desviaciones que supongan variaciones que permanezcan durante el desarrollo
futuro del estudio, después de la fecha de la desviación podrán ser consideradas
como modificaciones. Así por ejemplo, variaciones de personal, aparatos o equipos
incorporados en un momento del estudio, pueden entrar en esta categoría.
La descripción de estas desviaciones y, en su caso, las acciones realizadas en su
momento, deben incluirse como antecedentes de la modificación al protocolo.
6.- TITULACION DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO.
La titulación necesaria para ser director del estudio dependerá de la naturaleza de
cada estudio particular. El establecimiento de criterios es responsabilidad de la
dirección del laboratorio. Además, la dirección del laboratorio tiene la
responsabilidad de seleccionar, controlar y apoyar al director del estudio para
asegurar que todos los estudios se llevan a cabo de conformidad con los principios
de las buenas prácticas de laboratorio.
7.- RELACIONES CON GARANTÍA DE CALIDAD.
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Director del estudio en BPL
Garantía de calidad es responsable de realizar, de forma independiente,
inspecciones y auditorias de las instalaciones, de los procedimientos y de
estudios. El objetivo principal del personal de garantía de calidad y del director
estudio es asegurar que los estudios son realizados y documentados siguiendo
principios de BPL.
las
los
del
los
Es responsabilidad del personal de garantía de calidad verificar que el protocolo de
estudio contiene la información requerida para el cumplimiento de los principios de
BPL para ello es necesaria la existencia de comunicación entre el director del
estudio y garantía de calidad en todas las fases del desarrollo del estudio.
Esta comunicación se iniciará con la revisión y aprobación del protocolo, continuará
durante la realización del estudio mediante los informes de las inspecciones que
lleve a cabo garantía de calidad y finalizará con la auditoria del informe final.
Asimismo sería aconsejable que garantía de calidad participe en la redacción y/o
revisión de los PNT.
8.- SUSTITUCIÓN DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO.
El director del estudio tiene la responsabilidad de la realización global del estudio y
tiene que asegurar que los principios de BPL se cumplen completamente en cada
fase del mismo, que se sigue fielmente el protocolo y que están completamente
documentadas todas las observaciones. Esta responsabilidad sólo se puede cumplir
si el director del estudio está presente durante el mismo. En la práctica esto no
siempre es posible y pueden producirse ausencias que podrían hacer necesaria una
sustitución. Mientras no se definan en los principios de BPL las circunstancias bajo
las que se debería sustituir a un director del estudio, se debería indicar esta
posibilidad en los PNT del laboratorio. Estos PNT deberían indicar también los
procedimientos y la documentación necesarios para sustituir al director del estudio.
La decisión para sustituir o delegar temporalmente es responsabilidad de la dirección
del laboratorio. Todas estas decisiones deberán estar justificadas, documentadas y
autorizadas por la dirección del laboratorio. Hay dos circunstancias en las que podría
considerarse la sustitución del director del estudio.
14/15
Director del estudio en BPL
La primera circunstancia se produciría cuando un director de estudio cese como tal.
En este caso el director del estudio, junto con garantía de calidad, deberá
documentar el cumplimiento de BPL del estudio que ha dirigido hasta la fecha de su
cese.
La segunda circunstancia se produciría durante las ausencias temporales del
director del estudio por vacaciones, reuniones científicas, enfermedad, accidente u
otras similares. Si dicha ausencia es de corta duración podría no ser necesaria la
sustitución formal del director de estudio si es posible contactar con él en el caso de
que surjan problemas o emergencias; si se espera que en el periodo de ausencia
coincidan las fases críticas del estudio éstas pueden trasladarse a un momento más
adecuado o puede considerarse la sustitución del director del estudio, ya sea
mediante nominación formal de un director de estudio suplente o por delegación
temporal de responsabilidades a personal competente para esa tarea especifica del
estudio. Cuando la ausencia del director de estudio fuera de larga duración, se
deberá nombrar un sustituto. Cuando el director de estudio vuelva a asumir sus
funciones como tal, debe asegurar, tan pronto como sea posible, que no se han
producido desviaciones de los principios de BPL.
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MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
DIRECTOR DEL ESTUDIO EN
BUENAS PRACTICAS DE
LABORATORIO
DOCUMENTO Nº 3
2ª Versión
Noviembre 2001
AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO
Director del estudio en BPL
SUMARIO
1.- Introducción.
2.- La función del director del estudio.
3.- Responsabilidades de la dirección del laboratorio respecto al director del estudio.
3.1. Nombramiento.
3.2. Formación.
4.- Responsabilidades en la realización del estudio.
4.1. Iniciación del estudio.
4.2. Desarrollo del estudio.
4.3. Informe final.
4.4. Archivos.
4.5. Subcontratación.
5.- Modificaciones y desviaciones al protocolo.
5.1. Modificaciones al Protocolo.
5.2. Desviaciones del Protocolo.
6.- Titulación del director del estudio.
7.- Relación del director del estudio con garantía de calidad.
8.- Sustitución del director del estudio.
2/15
Director del estudio en BPL
1.- INTRODUCCIÓN.
Los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL), publicados por la
OCDE, y recogidos en los Reales Decretos 822/1993, de 28 de mayo1 y 2043/1994,
de 14 de octubre2, establecen que para la realización de un estudio llevado a cabo
con dichos principios, debe de existir una persona responsable del mismo. Dicha
persona recibe el nombre de director del estudio.
En el presente documento, se indican recomendaciones para el ejercicio de las
funciones del director del estudio, cuyo cumplimiento, aseguraría al mismo el
desarrollo de sus actividades de acuerdo con los principios de las mencionadas
prácticas.
De acuerdo con los principios de las buenas prácticas de laboratorio, se define como
director del estudio a la persona responsable de la realización global del estudio no
clínico sobre seguridad sanitaria o medioambiental.
Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que, antes del inicio de
cada estudio, el director del laboratorio nombra un director de estudio con la
titulación, capacitación y experiencia apropiadas. La sustitución de un director de
estudio deberá hacerse según procedimientos establecidos, y documentarse de
forma adecuada (Anexo. Sección II.1.1.B.g). Así mismo, debe asegurar que en caso
de estudios multicéntricos, si es necesario, se designe un investigador principal con
la titulación, capacitación y experiencia apropiadas para supervisar la fase o fases
del estudio delegadas. La sustitución de un investigador principal deberá hacerse
según procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada (Anexo.
Sección II.1.1.B.h). Debe asegurar que el director del estudio aprueba por escrito el
protocolo (Anexo. Sección II.1.1.B.i). Debe, asegurar que el director del estudio ha
puesto el protocolo aprobado a disposición del personal de garantía de calidad
(Anexo. Sección II.1.1.B.j).
En la sección II.1.2 del anexo, se enumeran las siguientes responsabilidades del
director del estudio:
1
2
Modificado por Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, sustituyendo su Anexo.
Adaptado el progreso técnico por la Orden de 14 de abril de 2000
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Director del estudio en BPL
A) El director del estudio es quien centraliza el control del estudio y a él corresponde
la responsabilidad global de la realización del estudio y de su informe final.
B)Las responsabilidades del director del estudio incluyen las siguientes funciones,
sin limitarse necesariamente a ellas:
• aprobar el protocolo del estudio y toda modificación que se haga al mismo,
firmándola y fechándola.
• asegurar que el personal de garantía de calidad disponga a tiempo de una
copia del protocolo y de toda modificación producida, manteniendo durante
la realización del estudio una comunicación efectiva con el personal de
garantía de calidad en función de las necesidades.
•
•
•
•
•
•
•
asegurar que el protocolo, modificaciones y procedimientos normalizados de
trabajo están disponibles para el personal del estudio.
asegurar, en un estudio multicéntrico, que el protocolo y el informe final
identifican y definen el papel de cada investigador principal, laboratorio y
centro de ensayo participante en la realización del estudio.
asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el protocolo;
evaluar y documentar las repercusiones de las desviaciones del protocolo
sobre la calidad e integridad del estudio; tomando, en caso necesario, las
acciones correctoras necesarias, y admitir las desviaciones que se
produzcan durante la realización del estudio respecto a los procedimientos
normalizados de trabajo.
asegurar que todos los datos primarios generados se documentan y
registran íntegramente.
asegurar que se han validado los sistemas informatizados utilizados en el
estudio.
firmar y fechar el informe final, aceptando la responsabilidad sobre la validez
de los datos y señalar en qué medida el estudio cumple los principios de
buenas practicas de laboratorio.
asegurar que tras la finalización del estudio, (incluso en caso de interrupción)
son archivados: el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material
de soporte.
4/15
Director del estudio en BPL
Otros requerimientos relacionados con el director del estudio y que están
mencionados en el anexo, son:
• Dentro de las responsabilidades del personal de garantía de calidad está la
de informar rápidamente por escrito de los resultados de cada inspección a
la dirección del laboratorio y al director del estudio, así como, cuando
proceda, al investigador o investigadores principales y sus respectivas
direcciones del centro (Anexo. Sección II.2.1.e).
•
Las desviaciones de los procedimientos normalizados de trabajo
relacionadas con el estudio deberán documentarse y ser admitidas por el
director del estudio y, en su caso, el investigador principal. (Sección II.7.3).
•
Cada estudio debe contar con un protocolo escrito previo a su iniciación. EI
protocolo deberá ser aprobado y fechado por el director del estudio…. El
protocolo deberá ser también aprobado por la dirección del laboratorio y el
promotor (Sección II.8.1.A).
•
Las modificaciones al protocolo deberán justificarse y ser aprobadas y
fechadas por el director del estudio, y mantenerse en todo momento junto al
protocolo (Sección II.8.1.B.a).
•
Las desviaciones del protocolo deberán ser descritas, justificadas,
reconocidas y fechadas en su momento por el director del estudio y/o el
investigador principal y mantenerse en todo momento junto a los datos
primarios del estudio (Sección II.8.1.B.b).
El protocolo deberá contener, nombre y dirección del director del estudio
(Sección II.8.2.B.c).
•
•
EI informe final deberá ser firmado y fechado por el director del estudio a
objeto de indicar su aceptación de la responsabilidad de la validez de los
datos. Deberá mencionarse la medida en que el estudio cumple los
principios de buenas prácticas de laboratorio (Sección II.9.1.C).
•
Toda corrección o adición a un informe final deberá hacerse en forma de
modificación. Las modificaciones deberán especificar claramente la razón de
las correcciones o adiciones y deberán ser firmadas y fechadas por el
director del estudio. (Sección II.9.1.D).
•
El informe final deberá contener, nombre y dirección del director del estudio
(Sección II.9.2.B.c).
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Director del estudio en BPL
2.- LA FUNCION DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO.
El director de estudio es quien centraliza el control del estudio y le corresponde la
responsabilidad global de su realización e informe final, obligaciones que no puede
delegar. En los estudios multicéntricos la responsabilidad del director del estudio
incluye la función de asegurar que el protocolo y el informe final identifican y definen
el papel de cada investigador principal, laboratorio y centro de ensayo participante
en la realización del estudio.
El director del estudio debe asegurarse que los aspectos científico, administrativo y
legales del estudio están controlados y cumple esta función coordinando la
participación de dirección del laboratorio, personal científico y técnico y garantía de
calidad. En estudios multicéntricos en los que participen más de un centro de
ensayo, y el director del estudio no pueda realizar una supervisión directamente,
ésta puede llevarse a cabo por el investigador principal.
Desde un punto de vista científico, las responsabilidades del director del estudio
incluyen la aprobación del protocolo del estudio y toda modificación que se haga del
mismo, firmándola y fechándola, así como la supervisión de la recogida, análisis y
presentación de datos. El director del estudio es responsable de elaborar y/o revisar
las conclusiones del estudio, y debe evaluarlas.
El director del estudio debe coordinar a los investigadores principales y a todo el
personal implicado, manteniéndose informado de los datos y resultados obtenidos
durante el estudio y recibiendo y evaluando sus respectivos informes individuales
para incluirlos en el informe final del estudio.
El director del estudio debe requerir y coordinar los recursos proporcionados por la
dirección del laboratorio, tales como personal, equipo e instalaciones, para asegurar
que son adecuados y están disponibles como se proyectó para la correcta
realización del estudio.
El director del estudio es responsable de asegurar que el estudio se lleva a cabo de
acuerdo con los principios de BPL, debiendo firmar y fechar el informe final,
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Director del estudio en BPL
aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y señalar en que medida
el estudio cumple los principios de BPL.
3.- RESPONSABILIDADES DE LA DIRECCIÓN DEL LABORATORIO RESPECTO
AL DIRECTOR DEL ESTUDIO.
La dirección del laboratorio es responsable de asegurar que el laboratorio trabaja de
acuerdo con los principios de las BPL. Esta responsabilidad incluye la disponibilidad
de suficiente personal cualificado, locales apropiados, equipos y materiales para
poder realizar el estudio adecuadamente.
3.1. Nombramiento.
La dirección del laboratorio deberá asegurar que antes del inicio de cada estudio, se
nombra un director de estudio con la titulación, capacitación y experiencia
apropiadas. La sustitución de un director de estudio debe hacerse según
procedimientos establecidos y documentarse de forma adecuada. En el caso de
estudios multicéntricos, la dirección del laboratorio deberá asegurarse que se
designa un investigador principal con la titulación, capacitación y experiencia
apropiadas para supervisar la fase o fases del estudio delegadas. La sustitución de
un investigador principal deberá hacerse según procedimientos establecidos, y
documentarse de forma adecuada. Se considera conveniente la existencia de un
documento que defina los criterios adoptados para seleccionar y nombrar a los
mismos.
Cuando la dirección nombre un director de estudio, debería valorar las cargas de
trabajo habituales o previstas de esa persona. Para evaluar éstas se puede utilizar la
lista de estudios programados.
3.2. Formación.
La dirección del laboratorio debe asegurar que existe documentación de la formación
de los directores de estudios en todos los aspectos de su trabajo.
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Director del estudio en BPL
Un programa de formación debería asegurar que los directores de estudios tienen un
profundo y completo conocimiento de los principios de BPL y un adecuado
conocimiento de los procedimientos de laboratorio. Este puede incluir conocimiento
de otras guías y regulaciones pertinentes, ejemplo monografías de la OCDE,
reglamentación sobre animales de laboratorio, etc.
La formación puede obtenerse mediante experiencia laboral bajo la supervisión de
personal competente. Períodos de observación o experiencia laboral en cada
disciplina implicada en un estudio pueden proporcionar una comprensión básica útil
de aspectos prácticos y principios científicos relevantes.
Asistencia a seminarios y cursos internos y/o externos, ser miembro de asociaciones
profesionales y acceder a bibliografía adecuada pueden permitir a los directores de
estudio mantener un conocimiento actualizado de los campos científicos en
desarrollo.
El desarrollo profesional debería ser continuo y estar sujeto a revisión periódica.
Toda formación deberá estar documentada.
4.- RESPONSABILIDADES EN LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO.
Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que se ha elaborado el
Protocolo antes del comienzo del estudio y que el director de estudio lo aprueba.
El director del estudio debe asegurar que el protocolo contiene toda la información
necesaria y cumple los requerimientos de los principios de las buenas prácticas de
laboratorio.
4.1. Inicio del estudio.
Antes del inicio del estudio, el director del estudio tiene que aprobar mediante fecha
y firma el protocolo del mismo. Este documento deberá definir claramente los
objetivos y contener la descripción completa del estudio y como se va a llevar a
cabo.
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Director del estudio en BPL
Para un estudio multicéntrico el protocolo deberá identificar y definir el papel de/los
investigador/es principal/es y centros de ensayo involucrados en la realización del
estudio.
Antes de la fecha de inicio del estudio, el director del mismo deberá poner a
disposición del personal de garantía de calidad el protocolo, para que verifique que
contiene toda la información requerida para el cumplimiento de los principios BPL.
El director del estudio deberá asegurarse que la dirección del laboratorio:
• Ha destinado recursos materiales y humanos adecuados para su realización.
• Ha establecido procedimientos para asegurar que el personal involucrado en
el desarrollo del estudio está debidamente entrenado para realizar las tareas
encomendadas.
•
•
Ha establecido sistemas documentados que muestren que el equipo o
equipos que serán usados durante el desarrollo del estudio, han sido
debidamente calibrados y contarán con el mantenimiento oportuno.
Ha establecido procedimientos que aseguren que los sistemas
informatizados son los adecuados para el propósito previsto y están
validados, se utilizan y mantienen de conformidad con los principios de BPL.
El director del estudio también asegurará que:
• Antes de la fecha de comienzo experimental del estudio, el protocolo está
disponible a todo el personal y se entrega copia a la garantía de calidad.
• Existen PNT y/o documentación de métodos adecuados para la realización
del estudio.
•
Han sido tomadas las medidas adecuadas para asegurar el correcto
suministro de los sistemas experimentales y materiales a fin de cumplir las
especificaciones del protocolo.
Es recomendable que antes de comenzar un estudio, el director del mismo tenga
una reunión con los responsables técnicos y el personal que participa en el estudio.
Dicha reunión tiene como fin el asegurar que todos son conscientes de los objetivos
del estudio y de los plazos en que los trabajos necesitan ser realizados.
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Director del estudio en BPL
4.2. Desarrollo del estudio.
El director del estudio tiene la responsabilidad de la dirección global del estudio y
debería asegurar que se siguen los procedimientos establecidos en el protocolo y
que éste y sus modificaciones así como los procedimientos normalizados de trabajo
están disponibles para el personal que participa en el estudio y que se documentan
completamente todos los datos generados durante el mismo.
El director del estudio podrá delegar responsabilidades técnicas específicas en
personal competente y dicha delegación ha de estar aprobada y documentada.
La implicación del director del estudio, durante el desarrollo del mismo, deberá incluir
la revisión de los procedimientos aplicados y de los datos, incluyendo los generados
por ordenador para asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el
protocolo.
Todas las decisiones que puedan afectar a la integridad del estudio, deben ser
aprobadas en último término por el director del estudio. Éste se mantendrá al
corriente del avance del mismo mediante el mantenimiento de una comunicación
eficaz con todo el personal científico, técnico y administrativo involucrado en el
estudio y en estudios multicéntricos con el /los investigador/es principal/es.
El director del estudio deberá asegurar que todos los datos generados han sido
obtenidos de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio y que los
sistemas informáticos son apropiados y están validados para
los objetivos
propuestos.
En los estudios multicéntricos debe existir una clara comunicación y relación entre el
director del estudio y los investigadores principales.
4.3. Informe final.
El informe final de un estudio debe ser un documento de carácter científico, que
incluya, sin limitarse a ella, toda la información referente a identificación del estudio,
de los productos de ensayo y de referencia, información referente al promotor y
10/15
Director del estudio en BPL
laboratorio, centro de ensayo, director del estudio, investigador principal, científicos
participantes, fechas de inicio y finalización, declaración de garantía de calidad,
descripción de los materiales y métodos de ensayo, referencia a las guías
empleadas, así como los resultados y lugar donde se archivarán el protocolo, las
muestras de productos de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos
primarios y el informe final.
El director del estudio es responsable de la incorporación de toda la información
relevante que asegure que el informe final refleja completa y fielmente los datos
primarios generados durante el estudio.
El director del estudio se asegurará que el informe final contiene la declaración de
garantía de calidad y que cualquier desviación relevante al protocolo, está incluida
en dicho informe. Para ello, garantía de calidad debe disponer de una copia del
informe final y de todos los datos primarios para realizar la auditoría de dicho
informe, emitiendo y firmando la declaración tal y como se determina en los
principios de buenas practicas de laboratorio.
Una vez que el informe haya sido auditado por garantía de calidad y el director del
estudio tiene la seguridad de que es una reproducción completa, verdadera y precisa
del estudio, deberá firmar y fechar el informe final indicando en que medida el
estudio se ha llevado a cabo de conformidad con los principios de BPL e indicar su
aceptación de la responsabilidad de la validez de los datos. Los informes de los
investigadores principales o de los científicos participantes en el estudio deberán ir
firmados y fechados por ellos mismos.
Cualquier corrección o adición al informe final debe hacerse en forma de
modificación. Estas modificaciones deberán especificar claramente la razón de las
correcciones y adiciones y serán fechadas y firmadas por el director del estudio. El
cambio de formato del informe final para cumplir con los requisitos de presentación
de un registro nacional o de una autoridad reguladora no constituirá una corrección,
adicción o modificación al informe final.
Todas las modificaciones deben ser sometidas a auditoría por garantía de calidad de
la misma manera que el informe final, y deberán ser archivadas junto al mismo.
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Director del estudio en BPL
4.4. Archivos.
El informe final deberá indicar el lugar donde se van a almacenar las muestras de
productos de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos primarios, el
protocolo del estudio, el propio informe final.
Una vez finalizado el estudio, el director del mismo es responsable de asegurar que
el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material de soporte se archivará
según el PNT establecido pasando la responsabilidad sobre los mismos a la
dirección del laboratorio.
4.5. Subcontratación.
El director del estudio y el personal de garantía de calidad deben conocer el grado
de conformidad con BPL de todo laboratorio externo al que se subcontraten partes
de un estudio. El director del estudio debe indicar en el informe final si un laboratorio
subcontratado no cumple BPL.
5.- MODIFICACIONES Y DESVIACIONES AL PROTOCOLO.
5.1. Modificaciones al Protocolo.
Se deberá redactar una modificación al protocolo para documentar cualquier cambio
planeado en el diseño del estudio antes de que suceda una vez iniciado el estudio.
Dicho cambio puede ser resultado de acontecimientos inesperados durante el
estudio que requieran acciones significativas. Las modificaciones deberán indicar la
razón del cambio, y secuencialmente deberán ser numeradas, fechadas, firmadas y
distribuidas por el director del estudio a todos los receptores del protocolo
adjuntándose a éste.
5.2. Desviaciones del Protocolo.
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Director del estudio en BPL
Se produce una desviación cuando se realiza alguna actividad relacionada con el
estudio sin ajustarse totalmente a las previsiones establecidas en el protocolo o PNT
que sean de aplicación, o cuando sucede un hecho inesperado no previsto en el
protocolo después de la fecha de iniciación del estudio. Las desviaciones al
protocolo deberán ser descritas, justificadas, reconocidas y fechadas en su momento
por el director del estudio y/o el investigador principal y mantenerse en todo
momento junto a los datos primarios del estudio. Tales anotaciones pueden ser
recogidas por otro personal implicado en el estudio, pero deben ser descritas,
justificadas y fechadas con la mayor brevedad por el director de estudio y/o
investigador/es principal/es y guardadas con los datos primarios del estudio. El
director del estudio deberá considerar si consulta, o no, con otros científicos para
determinar el impacto sobre el estudio de toda esta información, y deberá comentar
las desviaciones relevantes en el informe final.
Las desviaciones que supongan variaciones que permanezcan durante el desarrollo
futuro del estudio, después de la fecha de la desviación podrán ser consideradas
como modificaciones. Así por ejemplo, variaciones de personal, aparatos o equipos
incorporados en un momento del estudio, pueden entrar en esta categoría.
La descripción de estas desviaciones y, en su caso, las acciones realizadas en su
momento, deben incluirse como antecedentes de la modificación al protocolo.
6.- TITULACION DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO.
La titulación necesaria para ser director del estudio dependerá de la naturaleza de
cada estudio particular. El establecimiento de criterios es responsabilidad de la
dirección del laboratorio. Además, la dirección del laboratorio tiene la
responsabilidad de seleccionar, controlar y apoyar al director del estudio para
asegurar que todos los estudios se llevan a cabo de conformidad con los principios
de las buenas prácticas de laboratorio.
7.- RELACIONES CON GARANTÍA DE CALIDAD.
13/15
Director del estudio en BPL
Garantía de calidad es responsable de realizar, de forma independiente,
inspecciones y auditorias de las instalaciones, de los procedimientos y de
estudios. El objetivo principal del personal de garantía de calidad y del director
estudio es asegurar que los estudios son realizados y documentados siguiendo
principios de BPL.
las
los
del
los
Es responsabilidad del personal de garantía de calidad verificar que el protocolo de
estudio contiene la información requerida para el cumplimiento de los principios de
BPL para ello es necesaria la existencia de comunicación entre el director del
estudio y garantía de calidad en todas las fases del desarrollo del estudio.
Esta comunicación se iniciará con la revisión y aprobación del protocolo, continuará
durante la realización del estudio mediante los informes de las inspecciones que
lleve a cabo garantía de calidad y finalizará con la auditoria del informe final.
Asimismo sería aconsejable que garantía de calidad participe en la redacción y/o
revisión de los PNT.
8.- SUSTITUCIÓN DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO.
El director del estudio tiene la responsabilidad de la realización global del estudio y
tiene que asegurar que los principios de BPL se cumplen completamente en cada
fase del mismo, que se sigue fielmente el protocolo y que están completamente
documentadas todas las observaciones. Esta responsabilidad sólo se puede cumplir
si el director del estudio está presente durante el mismo. En la práctica esto no
siempre es posible y pueden producirse ausencias que podrían hacer necesaria una
sustitución. Mientras no se definan en los principios de BPL las circunstancias bajo
las que se debería sustituir a un director del estudio, se debería indicar esta
posibilidad en los PNT del laboratorio. Estos PNT deberían indicar también los
procedimientos y la documentación necesarios para sustituir al director del estudio.
La decisión para sustituir o delegar temporalmente es responsabilidad de la dirección
del laboratorio. Todas estas decisiones deberán estar justificadas, documentadas y
autorizadas por la dirección del laboratorio. Hay dos circunstancias en las que podría
considerarse la sustitución del director del estudio.
14/15
Director del estudio en BPL
La primera circunstancia se produciría cuando un director de estudio cese como tal.
En este caso el director del estudio, junto con garantía de calidad, deberá
documentar el cumplimiento de BPL del estudio que ha dirigido hasta la fecha de su
cese.
La segunda circunstancia se produciría durante las ausencias temporales del
director del estudio por vacaciones, reuniones científicas, enfermedad, accidente u
otras similares. Si dicha ausencia es de corta duración podría no ser necesaria la
sustitución formal del director de estudio si es posible contactar con él en el caso de
que surjan problemas o emergencias; si se espera que en el periodo de ausencia
coincidan las fases críticas del estudio éstas pueden trasladarse a un momento más
adecuado o puede considerarse la sustitución del director del estudio, ya sea
mediante nominación formal de un director de estudio suplente o por delegación
temporal de responsabilidades a personal competente para esa tarea especifica del
estudio. Cuando la ausencia del director de estudio fuera de larga duración, se
deberá nombrar un sustituto. Cuando el director de estudio vuelva a asumir sus
funciones como tal, debe asegurar, tan pronto como sea posible, que no se han
producido desviaciones de los principios de BPL.
15/15
MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
GUIA PARA LA PREPARACION
DE INFORMES DE INSPECCION
DE BUENAS PRACTICAS
DE LABORATORIO
DOCUMENTO Nº 4
2ª Versión
Noviembre 2001
AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO
Guía para la preparación de informes de BPL
SUMARIO
1.- Introducción.
1.1. Antecedentes.
1.2. Referencias legales.
2.- Apartados del Informe.
2.1. Introducción.
2.2. Parte descriptiva.
2.3. Reunión final.
2.4. Valoración de la Inspección. Conclusiones.
2.5. Aprobación.
2.6. Anexos.
3.- Otra información.
2/7
Guía para la preparación de informes de BPL
1.- INTRODUCCION.
1.1. Antecedentes.
Los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) publicados por la OCDE
(especificados en el Anexo 2 de la Decisión del Consejo de 12 de Mayo de 1981, de
dicha organización), referenciados en la Decisión del Consejo de las Comunidades
Europeas 89/569/CEE y los reales decretos 822/1993 de 28 de Mayo, modificado
por el Real Decreto 1369/2000 de 19 de julio y 2043/1994 de 14 de octubre,
adaptado al progreso técnico por la Orden Ministerial de 14 de abril del 2000,
establecen que una vez concluida una Inspección a un laboratorio o una verificación
de un estudio, el o los inspectores actuantes deben redactar un informe.
Este documento tiene como objetivo sugerir los apartados y los contenidos que
pueden ser útiles para la preparación de dichos informes, de forma que éstos
contengan información eficaz tanto para las empresas inspeccionadas como para la
autoridad de control.
1.2. Referencias legales.
De acuerdo con la Decisión del Consejo 89/569/CEE, y la Directiva de la Comisión
90/18/CEE, el Real Decreto 2043/1994, adaptado al progreso técnico por la Orden
Ministerial de 14 de abril del 2000, indica:
En la Parte A del Anexo, punto 2, Elementos de los procedimientos de control de
cumplimiento de las BPL, apartado E). Seguimiento de las inspecciones de
Laboratorios y verificaciones de estudios de los elementos de los procedimientos de
control de cumplimiento de las BPL:
- Una vez concluida la inspección de un laboratorio o la verificación de estudio
el inspector redactará un informe con sus conclusiones.
En la Parte B del Anexo, apartado 6. Conclusión de las inspecciones o las
verificaciones de estudio.
3/7
Guía para la preparación de informes de BPL
Tras completar una inspección de un laboratorio o verificación de un estudio, el
inspector deberá estar dispuesto a discutir sus conclusiones ante los representantes
del laboratorio y deberá elaborar un informe escrito, denominado “Informe de
Inspección”.
Cuando la verificación de un estudio se haya realizado a petición de una autoridad
reguladora, se elaborará un informe completo con las conclusiones que se enviará a
dicha autoridad a través del órgano nacional de control de las buenas prácticas de
laboratorio correspondiente.
2.- APARTADOS DEL INFORME.
Hay muchas formas aceptables para organizar un informe de inspección, pero la
clave es asegurar que contiene toda la información necesaria y cumple con los
requisitos de la normativa vigente. Generalmente los apartados del informe incluyen
una introducción, una parte descriptiva, un resumen de la reunión final, una
evaluación de cumplimiento, una aprobación y un/os anexo/s. Toda esta información
presentada en los apartados del informe, tendría que dar una visión completa del
cumplimiento del laboratorio de los principios de BPL y la calidad de cada estudio
que ha sido verificado.
Los apartados deberían tener la siguiente información:
2.1. Introducción.
El apartado de introducción tendría que incluir los siguientes elementos:
•
•
•
•
El objetivo y la descripción general de la inspección, incluyendo la autoridad
legal de los inspectores y los estándares de calidad que han sido utilizados
como base de la inspección.
La identificación de los inspectores y las fechas de la inspección.
La descripción del tipo de inspección: laboratorio, verificación de estudio, etc.
La identificación del laboratorio inspeccionado, incluyendo identidad
corporativa, dirección postal y electrónica, números de teléfono y fax y
personas de contacto
4/7
Guía para la preparación de informes de BPL
•
•
Una descripción del laboratorio identificando los tipos de producto a ensayar
(medicamentos, cosméticos, etc.) y las áreas en las que se trabaja
(toxicología, farmacocinética, etc.) incluyendo información de las
instalaciones y del personal.
Si procede, la fecha de la anterior inspección de BPL, el estatus de
cumplimiento y cualquier cambio relevante hecho en la empresa desde dicha
inspección.
2.2. Parte descriptiva.
Este apartado del informe tendría que contener una descripción completa y objetiva
de las observaciones y las actividades realizadas durante el desarrollo de la
inspección. Generalmente la información registrada en esta sección, debería ser
reflejada en función de los apartados de los principios de BPL, relacionados a
continuación:
• Organización y personal.
• Programa de garantía de calidad.
• Instalaciones.
• Cuidado, alojamiento y confinamiento de los elementos utilizados en los
sistemas experimentales biológicos.
• Aparatos, materiales, reactivos y especímenes.
• Sistemas experimentales.
• Productos de ensayo y referencia.
• Procedimientos normalizados de trabajo.
• Realización del estudio e informe final.
• Archivo y conservación de registros.
•
Verificación de estudios, si procede.
Cuando un estudio ha sido seleccionado para la verificación, el informe de
inspección tendría que describir el procedimiento de como se ha llevado a cabo la
misma, incluyendo la descripción de la parte de los datos o del estudio que ha sido
examinado. Cualquier hallazgo realizado durante la verificación tendría que estar
descrito en la parte descriptiva del informe y documentado en los anexos.
5/7
Guía para la preparación de informes de BPL
Las desviaciones de los principios de BPL deberán estar apoyadas por
documentación que las avale. Toda esta documentación deberá estar referenciada y
discutida en la parte descriptiva y relacionada como anexo al informe.
2.3. Reunión final.
Al final de una inspección/verificación de estudio, se realizará una reunión final entre
el equipo de inspección y los responsables de la dirección del laboratorio, en la que
deberán ser discutidas las desviaciones de los principios de BPL halladas durante la
inspección.
La reunión final tendría que ser reflejada en esta sección del informe. El informe
tendría que mencionar la fecha y la duración de la reunión final, el nombre de los
participantes (equipo de inspección, responsables del laboratorio y otros), con sus
respectivos cargos. Se tendría que indicar también que se han comentado las
desviaciones BPL encontradas durante la inspección. Igualmente deberían reflejarse
los comentarios de los representantes del laboratorio al equipo de inspección.
2.4. Valoración de la Inspección. Conclusiones.
En este apartado se deberá indicar la valoración, a juicio de la inspección, del
cumplimiento de las BPL por el laboratorio.
Es probable que la inspección de un laboratorio revele una serie de ligeras
desviaciones con respecto a los principios BPL, pero, por lo general, esas
desviaciones no serán suficientemente importantes para afectar a la validez de los
estudios procedentes del laboratorio. En tales casos, es razonable que el inspector
indique en el informe que el laboratorio desarrolla sus actividades de acuerdo con los
principios BPL. Ahora bien, el inspector deberá comunicar detalladamente al
laboratorio las insuficiencias o defectos detectados y pedir a la dirección del mismo
garantías de que se adoptarán medidas para corregirlos.
Si, en el curso de una verificación de estudios o una inspección de laboratorio, se
detecta una desviación grave con respecto a los principios BPL, que, en opinión del
inspector, posiblemente haya afectado a la validez de ese estudio o de los estudios
realizados en la instalación, el inspector deberá dar cuenta al órgano encargado del
6/7
Guía para la preparación de informes de BPL
programa de cumplimiento de las BPL. Las acciones adoptadas por dicha autoridad
y/o por la autoridad reguladora, según proceda, dependerán de la naturaleza y la
gravedad de los incumplimientos y de las disposiciones legales y/o administrativas
del Programa de cumplimiento de las BPL.
Cuando se haya realizado una verificación de estudio a petición de una autoridad
reguladora, se elaborará un informe completo con las conclusiones que se enviará a
dicha autoridad a través del órgano nacional de control de las BPL correspondiente.
2.5. Aprobación.
Los informes de inspección deberán ser firmados y fechados por el inspector o
inspectores participantes en la inspección. El organismo encargado del control de
BPL enviará a la dirección una copia del informe.
2.6. Anexos.
Sí durante la inspección el equipo inspector retiró documentación del laboratorio,
hecho que quedó plasmado en el acta, dicha documentación deberá incluirse como
anexo o anexos a este informe y archivarse unido al mismo.
3.- OTRA INFORMACIÓN.
Además de la información indicada anteriormente, los informes pueden contener
otros resúmenes e información apropiada. Por ejemplo el informe de inspección
puede indicar la corrección de las deficiencias observadas en inspecciones
anteriores o cualquier corrección que se haya realizado durante la inspección. Se
puede incluir una primera página que contenga información que identifique
brevemente la inspección. También podría utilizarse una tabla de contenidos,
especialmente cuando la inspección es de un laboratorio grande y complejo, para
clasificar, ordenar e identificar la información en el informe.
7/7
MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
BUENAS PRACTICAS DE
LABORATORIO EN EL ANÁLISIS
DE NIVELES DE FÁRMACOS Y SUS
METABOLITOS EN ESPECÍMENES
BIOLÓGICOS
DOCUMENTO Nº 5
1ª Versión
Noviembre 2001
AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO
BPL en el análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos
SUMARIO
1.- Introducción.
2.- Aspectos referidos al estudio.
2.1. Protocolo.
2.2. Obtención, envío, recepción y almacenamiento de los especímenes.
2.3. Aparatos.
2.4. Método de análisis y su validación.
2.5. Proceso de Análisis: Controles de calidad y repetición de muestras.
2.6. Registro y archivo de datos primarios.
2.7 Informe final.
3.- Bibliografía.
Glosario de términos.
2/8
BPL en el análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos
1.- INTRODUCCIÓN.
En diversos tipos de estudios se utiliza el análisis de niveles de sustancias activas en
especímenes biológicos para su cuantificación. En estos estudios se encuentran,
entre otros, los siguientes:
•
•
•
•
•
Toxicocinética.
Farmacocinética en estudios preclínicos.
Farmacocinética en estudios clínicos.
Estudios de bioequivalencia.
Niveles de residuos.
La Agencia Europea del Medicamento en su guía Note for guidance on the
investigation of bioavailability and bioequivalence. London, 26 July 2001, establece
que la parte bioanalítica de estudios clínicos de bioequivalencia debe de ser
realizada de acuerdo con los principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).
Este documento tiene por objeto dar una serie de recomendaciones a aquellos
laboratorios que soliciten la certificación de cumplimiento de buenas prácticas de
laboratorio para estudios de análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en
especímenes biológicos.
En esta guía sólo se hará un desarrollo expreso de aquellos apartados de las
buenas prácticas de laboratorio que requieran un tratamiento específico para dichos
tipos de estudios, mientras que el resto de los apartados de las buenas prácticas de
laboratorio tales como: organización, personal, garantía de calidad, instalaciones,
reactivos, sustancias de ensayo y de referencia, procedimientos normalizados de
trabajo (PNT), etc., deberán cumplir las exigencias indicadas en los principios BPL.
2.- ASPECTOS REFERIDOS AL ESTUDIO.
2.1. Protocolo.
Como en todo estudio a realizar bajo normas BPL, es necesario que exista un
protocolo, que debe seguir los criterios establecidos en los principios de BPL en
3/8
BPL en el análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos
aquellos aspectos que le sean de aplicación en función del tipo de estudio que se
realice.
Debido a que los estudios de farmacocinética y bioequivalencia son normalmente
estudios repetitivos, el protocolo podría realizarse mediante un documento estándar,
que se completará en cada estudio con los datos específicos del mismo y la
referencia de los procedimientos normalizados de trabajo aplicables en cada caso.
2.2. Obtención, envío, recepción y almacenamiento de los especímenes.
Deberan existir procedimientos normalizados de trabajo y registros adecuados para
las actividades especificadas en el enunciado de este apartado. Como mínimo se
deberá disponer de PNT para las siguientes actividades:
• Obtención de especímenes.
• Sistema de identificación del espécimen, que deberá incluir: código del
estudio, identificación del individuo o animal del cual procede el espécimen,
tipo de espécimen y si procede tratamiento, tiempo cinético y día de su
obtención.
• Instrucciones de envío en el caso de especímenes de procedencia externa.
• Condiciones de recepción de los especímenes.
• Condiciones de almacenamiento y custodia de las muestras.
2.3. Aparatos.
Los aparatos utilizados en estos estudios deberán ser controlados siguiendo los
criterios establecidos en las buenas prácticas de laboratorio, es decir, el laboratorio
tendrá que disponer de los correspondientes PNT y registros de uso, mantenimiento
y calibración, así como realizar dichas operaciones de acuerdo con estos
procedimientos. Entre estos equipos se tendrán que incluir los frigoríficos y
congeladores utilizados para la conservación de los especímenes.
4/8
BPL en el análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos
2.4. Método de análisis y su validación.
El método de análisis podría presentarse de forma detallada en el protocolo del
estudio, o bien de forma resumida, en cuyo caso deberá completarse con la
referencia a los correspondientes PNT del laboratorio o documentos a utilizar.
El método de análisis utilizado en estos estudios deberá de estar validado en las
condiciones de trabajo del laboratorio donde se lleva a cabo el análisis del
espécimen, así como para cada sustancia y matriz biológica. El informe de
validación deberá incluir como mínimo los siguientes parámetros:
• Especificidad/selectividad.
• Precisión.
•
•
•
•
Exactitud.
Linealidad.
Limite de cuantificación.
Estabilidad de las soluciones patrón y de la sustancia a analizar en la matriz
biológica bajo las condiciones de análisis y durante todo el periodo de
almacenamiento, incluidos los procesos de congelación y descongelación
que pueda sufrir el espécimen.
Cada laboratorio deberá establecer mediante PNT, la metodología y criterios de
aceptación de los parámetros de validación.
Existe la posibilidad de realizar una validación en paralelo al análisis de los
especímenes de un determinado estudio; en todo caso el laboratorio deberá de
haber validado el método de análisis previamente a la realización del informe final
del estudio en que se haya utilizado dicho método.
2.5. Proceso de análisis: controles de calidad y repetición de muestras.
Deberán existir como mínimo PNT para:
• Preparación de muestras.
• Preparación de controles de calidad y su uso en la aceptación o rechazo de
las series analíticas, incluyendo el número de controles a utilizar y su
posición en dichas series.
5/8
BPL en el análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos
•
•
Descripción del procesado de las series analíticas.
Causas y criterios de repetición de las muestras.
2.6. Registro y archivo de datos primarios.
En el caso de los cromatogramas, el laboratorio deberá disponer de un PNT que
defina el sistema, que cumpliendo BPL, asegure el registro y archivo de estos datos
primarios.
2.7. Informe final.
El informe final tendrá que contener los puntos establecidos en las normas BPL. En
todo caso sería posible no incluir el apartado de conclusiones si el estudio se limitara
a la presentación de los resultados sin incluir la interpretación farmacocinética de los
mismos.
3.- BIBLIOGRAFÍA.
- Comisión de las Comunidades Europeas. Validación de métodos analíticos (Doc
III/5626/94).
- ICH: International Conference on Harmonisation process Validation of Analitical
Procedures 1994.
- ICH: CPMP/ICH/281/95.
- ICH: CPMP/ICH/381/95.
- EN-ISO 8402, 1995. Vocabulario Gestión de Calidad y Aseguramiento de la
Calidad.
- FDA: Bioanalytical Method Validation. Guidance for Industry. U.S. Departament of
Health an Human Services. Food an Drug Administration. May 2001.
- EMA: Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence.
The European Agency for Evaluation of Meditinal Products. Evaluation of Medicines
for Human Use. London, 26 July 2001.
6/8
BPL en el análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos
GLOSARIO DE TÉRMINOS
Especificidad/Selectividad: Capacidad de un método bioanalítico de medir y
diferenciar las sustancias en presencia de componentes que pueda esperarse que
estén presentes. Ello puede incluir metabolitos, impurezas o componentes de la
matriz.
Exactitud: Grado de concordancia entre el resultado de una medición (valor medio)
y el valor de referencia aceptado (patrón de uso interno o patrón internacional).
Intervalo/Rango: Zona comprendida entre los niveles inferior y superior (ambos
inclusive) para la cual se ha demostrado que el procedimiento es adecuado por lo
que respecta a su precisión, exactitud y linealidad, empleando el método descrito.
Limite de cuantificación: La menor concentración de una sustancia en una muestra
que puede determinarse cuantitativamente en las condiciones experimentales
descritas, con exactitud y precisión definidas.
Limite de detección: La menor concentración de una sustancia que el método
bioanalítico puede diferenciar de una manera fiable del ruido de fondo.
Linealidad: Denominada normalmente curva patrón o curva de calibración. La
linealidad de un método o procedimiento de ensayo es su capacidad para obtener
(dentro de un cierto intervalo) resultados que son directamente proporcionales a la
concentración en la muestra de la sustancia que se pretende analizar.
Matriz biológica: Material biológico que puede muestrearse y procesarse de forma
reproducible. Ejemplos: sangre, suero, plasma, orina, heces, saliva, esputos, tejidos,
etc.
Método o procedimiento de ensayo: Conjunto de todos los procedimientos
involucrados en la obtención, tratamiento, almacenamiento y análisis de muestras
(especímenes) biológicas para La determinación cuantitativa de una sustancia en
una matriz biológica determinada.
7/8
BPL en el análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos
Precisión: Grado de concordancia (o de dispersión) entre resultados de medidas
obtenidas de tomas múltiples a partir de la misma muestra y en las condiciones
establecidas. La precisión puede ser subdividida en precisión intradía o intraensayo
y precisión interdía o interensayo.
Repetibilidad: Precisión de los resultados de una medición obtenidos con el mismo
método y bajo las mismas condiciones (laboratorios, analistas, días, diferentes
equipos de medida, etc.).
Reproducibilidad: Precisión de los resultados de una medición obtenidos con el
mismo método, pero bajo condiciones diferentes (laboratorios, analistas, días,
equipos de medida, etc.).
Sensibilidad: Capacidad del método de ensayo para registrar ligeras variaciones de
la concentración.
Validación: Confirmación mediante el examen y la obtención de evidencias objetivas
de que se han cumplido los requisitos particulares para una utilización específica
prevista.
Validación de un método o procedimiento de ensayo: Confirmación mediante
estudios sistemáticos de laboratorio, que las características técnicas de un método o
procedimiento de ensayo, cumplen las especificaciones relativas al uso previsto.
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MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
APLICACIÓN DE LOS PRINCIPIOS
DE BUENAS PRÁCTICAS DE
LABORATORIO A LOS SISTEMAS
INFORMATIZADOS
DOCUMENTO Nº 6
1ª Versión
Noviembre 20021
AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
SUMARIO
1.- Introducción.
2.- Ambito de aplicación.
3.- Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informáticos.
3.1. Responsabilidades.
3.2. Instalaciones y equipos.
3.2.1. Instalaciones.
3.2.2. Equipo.
3.3. Mantenimiento y recuperación.
3.3.1. Mantenimiento.
3.3.2. Recuperación.
3.4. Datos.
3.5. Seguridad.
3.5.1. Seguridad física.
3.5.2. Seguridad lógica.
3.5.3. Copia de seguridad.
3.6. Validación de los sistemas informáticos.
3.6.1. Recepción.
3.6.2. Validación retrospectiva.
3.6.3. Control de cambios.
3.6.4. Entorno operativo.
3.7. Documentación.
3.7.1. Descripción de las aplicaciones.
3.7.2. Procedimientos normalizados de trabajo.
3.8. Archivo.
2/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
1.- INTRODUCCIÓN.
Se ha observado que la utilización de los sistemas informatizados se ha desarrollado
en los laboratorios que llevan a cabo estudios no clínicos de seguridad sanitaria y
medioambiental. Estos sistemas informatizados pueden permitir, directa o
indirectamente, la obtención, el procesamiento, la presentación y almacenamiento
de datos, y se encuentran, cada vez, más integrados, en los equipos automatizados.
La validación de los sistemas informatizados de un laboratorio es un tema novedoso
tanto para los suministradores como para los usuarios de los mismos. Por ello dicha
validación debería abordarse priorizando en el tiempo aquellos sistemas en los
cuales hay mayor riesgo de que no funcionen según lo previsto (p. ej. programas a
medida, programas configurables). Este principio debería tenerse en cuenta por
parte de los laboratorios y de las autoridades.
2.- AMBITO DE APLICACIÓN.
Todos los sistemas informatizados utilizados para obtener, cuantificar o evaluar
datos con fines de registro o autorización deberán estar diseñados, validados,
utilizados y mantenidos de acuerdo con los principios de Buenas Prácticas de
Laboratorio (BPL).
Para la planificación, la ejecución y la presentación de los resultados de los estudios
se pueden utilizar diversos sistemas informatizados. Estos sistemas se pueden
aplicar para adquirir, directa o indirectamente, los datos registrados por medio de los
equipos automatizados, operar/controlar los equipos automatizados y finalmente,
procesar, presentar y almacenar los datos. Los sistemas informatizados utilizados
para tales actividades pueden ser de diversa índole y pueden incluir desde los
instrumentos de análisis programables o un ordenador personal, hasta un sistema
de gestión de la información del laboratorio (LIMS) de funciones múltiples.
Los sistemas informatizados, asociados a la ejecución de los estudios llevados a
cabo con fines de registro o autorización, deberán tener un diseño adecuado,
disponer de una capacidad suficiente y ser apropiados para las tareas a las que
3/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
están destinados, es decir deben estar validados. Se deberán redactar
procedimientos normalizados de trabajo para controlar y administrar estos sistemas.
La validación ofrece las suficientes garantías para poder asegurar que un sistema
informatizado responde a las especificaciones previamente definidas. La validación
debe efectuarse siguiendo un plan de validación establecido y realizarse antes de la
puesta en servicio de un nuevo sistema.
3.- APLICACIÓN DE
INFORMATIZADOS.
LOS
PRINCIPIOS
DE
BPL
A
LOS
SISTEMAS
Las consideraciones que figuran a continuación tienen como objetivo facilitar que los
sistemas informatizados cumplan los principios de BPL:
3.1. Responsabilidades.
•
•
•
•
La dirección del laboratorio tiene la responsabilidad de establecer
procedimientos que aseguren que los sistemas informatizados son los
adecuados para el propósito previsto y están validados, se utilizan y
mantienen de conformidad con los principios de BPL.
El director de estudio tiene la responsabilidad de asegurar que se hayan
validado los sistemas informatizados utilizados en el estudio.
El personal involucrado en la realización de estudios deberá utilizar los
sistemas informatizados de acuerdo con los principios de BPL y deberá
recibir la formación técnica necesaria para ello.
El personal de garantía de calidad deberá verificar si los sistemas
informatizados son conformes con los principios de BPL y deberá recibir la
formación técnica necesaria para ello.
El personal de garantía de calidad deberá tener acceso de lectura a los datos
almacenados en los sistemas informatizados.
4/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
3.2. Instalaciones y equipos.
Al tratarse de los sistemas informatizados, se deberán tener en cuenta algunas
consideraciones en relación con el cumplimiento de los principios BPL:
3.2.1. Instalaciones.
Se deberá tener en cuenta el emplazamiento de los equipos, de los elementos
periféricos, de los equipos de comunicación y de los sistemas electrónicos de
almacenamiento. Se deberán evitar las fuertes variaciones de temperatura y de
humedad, el polvo, las interferencias electromagnéticas y la proximidad de cables de
alta tensión, salvo si el equipo está especialmente diseñado para funcionar en tales
condiciones.
Deberá disponerse de sistemas de copia de seguridad o alimentación eléctrica de
emergencia de los sistemas informatizados cuya interrupción repentina pueda
provocar alteración o perdida los datos de un estudio.
El laboratorio deberá disponer de instalaciones en condiciones de seguridad
adecuadas para archivo y conservación de los soportes electrónicos.
3.2.2. Equipo.
3.2.2.1. Hardware y software.
Un sistema informatizado está constituido por un grupo de elementos materiales
(hardware) y logísticos (software), diseñado y ensamblado para llevar a cabo una
función o un grupo de funciones determinadas.
El hardware constituye la parte física del sistema informatizado y está formado por la
unidad central del ordenador y sus periféricos.
El software son los programas que controlan el funcionamiento del sistema
informático.
5/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
3.2.2.2. Comunicaciones.
Las comunicaciones asociadas a los sistemas informatizados corresponden, en su
sentido más amplio, a dos categorías: entre ordenadores, o bien entre los
ordenadores y sus periféricos.
Los enlaces de comunicación pueden constituir fuentes potenciales de errores y
pueden acarrear la pérdida o la alteración de los datos. Se deberán aplicar las
medidas de control adecuadas para garantizar la seguridad y la integridad de los
datos.
3.3. Mantenimiento y recuperación.
3.3.1. Mantenimiento.
Se deberá disponer de procedimientos establecidos por escrito que describan el
mantenimiento preventivo y la reparación de averías. Estos procedimientos deberán
definir claramente las funciones y las responsabilidades del personal
correspondiente. Cuando estas actividades de mantenimiento conlleven una
modificación del hardware y/o del software, puede ser necesario validar de nuevo el
sistema. Deberá mantenerse un registro de todas las incidencias detectadas y de las
medidas correctoras aplicadas.
3.3.2. Recuperación.
Se debe disponer de procedimientos que describan las medidas a tomar en caso de
fallo parcial o total de un sistema informatizado. Estas medidas pueden variar desde
la duplicidad de ciertos equipos hasta el uso provisional de soporte papel. Los
planes de emergencia deberán estar documentados y validados, garantizar la
integridad permanente de los datos y no comprometer la realización del estudio. El
personal que participa en los estudios deberá estar debidamente informado de estos
planes de emergencia.
Los procedimientos de recuperación de un sistema informatizado dependerán
siempre de la criticidad del sistema, pero es indispensable conservar copias de
6/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
seguridad del software.
3.4. Datos.
Para cada sistema informatizado se deben definir los datos primarios. Estos
sistemas pueden estar asociados con datos primarios de varias formas, por ejemplo
soportes de almacenamiento electrónico, registros impresos de ordenadores o de
equipos, y microfilms/fichas.
Los datos obtenidos como entradas directas de ordenador deberán ser identificados
en tiempo y fecha de su introducción por la persona responsable de la entrada. Los
sistemas informatizados deberán diseñarse para poder posibilitar en todo momento
la conservación de datos que permitan realizar auditorías retrospectivas que
muestren todos los cambios de los datos sin ocultar los datos originales. Debe ser
posible asociar todos los cambios de datos con las personas que los han realizado;
por ejemplo, por medio de firmas electrónicas con hora y fecha. Las modificaciones
deberán justificarse en todos los casos.
Cuando los datos primarios se conserven electrónicamente, será preciso establecer
las condiciones necesarias para su conservación y recuperación a largo plazo,
teniendo en cuenta la vida útil de los equipos informáticos. En caso de modificación
de hardware o de software, deberá existir la posibilidad de acceder y conservar los
datos primarios sin correr el riesgo de comprometer su integridad.
Los procedimientos de un sistema informatizado deberán también describir
mecanismos alternativos de obtención de datos en caso de fallo del sistema. En este
caso los datos primarios registrados manualmente, y posteriormente informatizados,
deben identificarse y archivarse como tales.
Cuando el sistema informatizado sea obsoleto y se precise transferir los datos
primarios hacia otro sistema por vía electrónica, se utilizará un procedimiento bien
documentado y cuya integridad se habrá verificado previamente. Si no se puede
proceder a esta operación, los datos serán transferidos hacia otro soporte y se
verificará la exactitud de la copia antes de destruir los archivos electrónicos
originales.
7/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
3.5. Seguridad.
Se deberá disponer de procedimientos de seguridad documentados para proteger el
hardware, el software y los datos contra cualquier alteración, modificación no
autorizada o pérdida. En ese contexto, la seguridad abarca también la prevención
del acceso no autorizado o las modificaciones del sistema informático y de los datos
contenidos en el sistema. Deberá tenerse en cuenta los riesgos de alteración de los
datos por virus u otros agentes y se deberá tomar las medidas de seguridad
necesarias para garantizar la integridad de los datos en caso de fallo del sistema a
corto y largo plazo.
3.5.1. Seguridad física.
Se deberá disponer de medidas físicas de seguridad para restringir únicamente al
personal autorizado el acceso a los equipos informáticos, a los equipos de
comunicación, a los periféricos y a los soportes de datos electrónicos.
3.5.2. Seguridad lógica.
Para cada sistema o aplicación informática, se deberán establecer medidas de
seguridad lógica para impedir el acceso no autorizado a los sistemas, aplicaciones y
datos. Es indispensable garantizar que únicamente se utilizan las versiones
aprobadas y el software validado. La seguridad lógica puede incluir la necesidad de
que cada persona introduzca un código único de usuario con una contraseña
asociada, o identificación biométrica. Cualquier introducción de datos o de software
procedentes de fuentes externas deberá estar debidamente controlada.
3.5.3. Copia de seguridad.
Cuando se utilizan sistemas informatizados, deberán realizarse copias de seguridad
de todos los programas y datos, para poder recuperar el sistema tras fallo
susceptible de comprometer la integridad de los datos, por ejemplo deterioro del
disco duro. Por consiguiente, los datos de la copia de seguridad pueden convertirse
en datos primarios y deben ser tratados como tales.
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Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
3.6. Validación de los sistemas informáticos.
Los sistemas informatizados deberán ser adecuados para las tareas a las cuales
están destinados. Será conveniente tener en cuenta los siguientes aspectos:
3.6.1. Recepción.
Los sistemas informatizados deben estar diseñados de conformidad con los
principios de BPL y su introducción en el laboratorio se deberá planificar
previamente en todos los casos.
Debe disponerse de documentación adecuada que permita demostrar que cada
sistema se ha desarrollado bajo control y, con preferencia, de conformidad con las
normas de calidad y con las normas técnicas reconocidas (por ejemplo ISO 9000.3 e
ISO 9126). Además, es importante disponer de documentación que demuestre se ha
verificado la conformidad del sistema antes de su puesta en servicio. Los requisitos
de aceptación deben incluir pruebas según un plan de validación previamente
determinado. Deben conservarse y archivarse los protocolos de ensayo, los
documentos relativos a todas las pruebas realizadas y los resultados obtenidos.
Debe existir un informe final del proceso de validación en el que se acepte el sistema
para su uso.
Los sistemas informatizados se pueden clasificar en base al riesgo de fallo del
sistema. Existen varias guías (GAMP, PIC/S) que establecen distintas categorías de
software clasificadas en base a este criterio. De forma orientativa se incluyen las
cinco categorías establecidas por GAMP, clasificadas de menor a mayor riesgo de
fallo:
• Categoría 1: sistemas operativos.
• Categoría 2: programas monitores (firmware).
• Categoría 3: programas estándares.
• Categoría 4: programas configurables.
• Categoría 5: programas a medida.
Para cada tipo de software se incluyen las actividades de validación a realizar:
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Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
- Categoría 1: Registrar la versión. El sistema operativo se probará indirectamente
mediante el funcionamiento de la aplicación.
- Categoría 2:
• Sistemas no configurables: registrar la versión. Calibrar el instrumento
según proceda y verificar el funcionamiento según los requisitos de usuario.
• Sistemas configurables: registrar la versión y la configuración. Calibrar el
instrumento según proceda y verificar el funcionamiento según los requisitos
de usuario.
• Sistemas hechos a medida: validar como categoría 5.
- Categoría 3:
•
•
Registrar la versión y configuración del entorno, y verificar el funcionamiento
según los requisitos de usuario.
Para aplicaciones críticas y complejas, considerar auditar al proveedor.
- Categoría 4:
• Registrar la versión y configuración, y verificar el funcionamiento según los
requisitos de usuario.
• Para aplicaciones críticas y complejas, considerar auditar al proveedor.
• Programas a medida: validar como categoría 5.
- Categoría 5: Auditar el suministrador y validar todo el sistema.
A menudo, los sistemas informatizados están formados por varios componentes de
software que pueden pertenecer a distintas categorías. En estos casos, las
actividades de validación de cada componente deben corresponder a las
establecidas para la categoría a que pertenece.
10/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
3.6.2. Validación retrospectiva.
En los sistemas informatizados para los que no se haya previsto, con anterioridad, la
necesidad de cumplimiento de los principios de BPL en lo relativo a validación, se
deberá justificar su utilización a través de una validación retrospectiva.
Una evaluación retrospectiva da comienzo por la recopilación de toda la
documentación y registros históricos relacionados con el sistema informatizado,
redactándose un informe. Este indicará los elementos disponibles que puedan
justificar o no la validación del sistema y, en su caso, cómo se debe proceder en el
futuro para que el sistema informatizado sea validado.
3.6.3. Control de cambios.
El control de cambios es la aprobación formal y documentada de cualquier
modificación en el sistema informatizado durante su vida operativa. El control de
cambios será necesario cuando una modificación pueda afectar el estado de
validación del sistema informatizado. Los procedimientos de control de cambios
deberán estar aprobados antes de que el sistema sea operativo.
El procedimiento deberá describir el método de evaluación para determinar las
pruebas necesarias para mantener el estado de validación del sistema. El
procedimiento de control de cambios deberá identificar a los responsables de valorar
y aprobar los cambios necesarios.
Sea cual fuere el origen del cambio, proveedor o desarrollo interno, deberá
disponerse de la información apropiada dentro del proceso de control de cambios.
Los procedimientos de control de cambios deberán garantizar la integridad de los
datos.
3.6.4. Entorno operativo.
Para tener la seguridad de que un sistema informatizado sigue siendo adecuado al
uso previsto, se deberá tener en cuenta su entorno operativo para garantizar que se
utiliza y funciona correctamente. Esto puede incluir la gestión del sistema, la
11/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
formación, el mantenimiento, la asistencia técnica, la auditoría y/o la evaluación de
su funcionamiento. Periódicamente debe realizarse una revisión del funcionamiento
del sistema para garantizar que se cumplen los criterios establecidos.
3.7. Documentación.
Los elementos que se enumeran a continuación tienen por objeto describir, a título
informativo, la documentación mínima necesaria para el desarrollo, validación,
funcionamiento y mantenimiento de los sistemas informatizados.
3.7.1. Descripción de las aplicaciones.
Para cada aplicación, según proceda, se deberá disponer de una documentación
completa relativa a:
•
•
•
•
•
•
•
•
La denominación del software de aplicación o el código de identificación, así
como una descripción clara y detallada de la finalidad de la aplicación.
El hardware, con los números de serie, sobre el cual opera el programa.
El sistema operativo y demás programas utilizados en relación con la
aplicación, identificando el número de versión.
Los lenguajes de programación de la aplicación y/o las herramientas de
bases de datos que se utilizan.
Las principales funciones llevadas a cabo por la aplicación.
Una descripción general de los tipos y flujos de datos de las bases de datos
asociadas a la aplicación.
Las estructuras de los archivos, los mensajes de error y alarma y los
algoritmos asociados a la aplicación.
La configuración y las interfaces entre los módulos de aplicación y entre los
equipos y otros sistemas.
3.7.2. Procedimientos normalizados de trabajo.
Una gran parte de la documentación relativa a la utilización de los sistemas
informatizados, se habrá de presentar en forma de procedimientos normalizados de
trabajo. Entre otros, se deberán incluir:
12/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Procedimientos relativos al uso de los sistemas informatizados y las
responsabilidades del personal implicado.
Procedimientos relativos a las medidas de seguridad utilizadas para prevenir
y detectar accesos no autorizados y modificaciones de los programas.
Procedimientos de control de cambios de hardware y software.
Procedimientos relativos a revisión periódica del sistema.
Procedimientos de mantenimiento de los sistemas informatizados.
Procedimientos de validación de los sistemas informatizados.
Procedimientos de copia de seguridad, recuperación de datos y planes de
emergencia.
Procedimientos de archivo y recuperación de documentos, programas y
datos informáticos.
Procedimientos de monitorización y auditoría de sistemas informatizados.
3.8. Archivo.
Los principios de BPL sobre archivo de datos son de aplicación a todos los datos,
incluidos los electrónicos, por lo que deben aplicarse los mismos controles de
acceso, indexado y recuperación.
13/15
Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
GLOSARIO DE TÉRMINOS
Código o programa fuente: Programa informático original expresado en un
lenguaje legible por el hombre (lenguaje de programación) que debe traducirse a un
lenguaje comprensible por el ordenador (lenguaje máquina) antes de ejecutarse.
Control de cambios: Evaluación continua y documentada del funcionamiento y
modificaciones de un sistema informatizado para determinar si es necesario
revalidar el sistema tras un cambio.
Copia de seguridad: Mecanismo para recuperar los archivos de datos o programas,
para restaurar el sistema, o para utilizar equipos informáticos alternativos tras un
fallo parcial o completo del sistema informatizado.
Criterios de aceptación: Criterios documentados que deben cumplirse para superar
una fase de pruebas o los requisitos de entrega de un sistema informatizado.
Test de aceptación: Prueba formal de un sistema informatizado en el entorno
operativo previsto para verificar si se cumplen los criterios de aceptación del
laboratorio y si el sistema es apto para su utilización.
Hardware: Conjunto de elementos físicos de un sistema informatizado que incluye la
unidad central del ordenador y sus periféricos.
Periférico: Cualquier equipo conectado o componente remoto o auxiliar, como por
ejemplo impresoras, módems, terminales, etc…
Seguridad: Protección del hardware y de los programas contra el acceso, la
utilización, modificación, destrucción o divulgación accidentales o intencionadas. La
seguridad también incluye el personal, los datos, las comunicaciones y la protección
física y lógica de los sistemas informatizados.
Sistema informatizado: Conjunto de elementos físicos (hardware) y programas
asociados (software) diseñados y ensamblados para realizar una función o un grupo
de funciones determinadas.
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Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados
Software (aplicación): Programa informático adquirido o desarrollado, adaptado o
personalizado a los requerimientos del laboratorio, para llevar a cabo procesos de
control, obtención, procesamiento, presentación y archivo de datos.
Software (sistema operativo): Programa o conjunto de programas, rutinas y
subrutinas que controlan el funcionamiento del ordenador. El sistema operativo
puede realizar tareas de asignación de recursos, planificación, control de
entradas/salidas y gestión de datos.
Validación de un sistema informatizado: Demostración que un sistema
informatizado es apropiado para el uso previsto.
15/15
MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO
PRINCIPIOS BPL EN LOS
ESTUDIOS MULTICENTRICOS
DOCUMENTO Nº 7
Octubre 2003
AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS
Principios BPL en los estudios multicéntricos
SUMARIO
1.- Introducción.
2.- Dirección y control de Estudios Multicéntricos.
2.1.- Comunicación.
2.2.- Dirección del estudio.
2.3.- Funciones y responsabilidades.
2.3.1.- Promotor.
2.3.2.- Dirección del laboratorio.
2.3.3.- Dirección del centro de ensayo.
2.3.4.- Director de estudio.
2.3.5.- Investigador principal.
2.3.6.- Personal del estudio.
3.- Garantía de calidad.
3.1.- Responsabilidades de garantía de calidad líder.
3.2.- Responsabilidades de garantía de calidad de los centros de
ensayo.
4.- Lista de estudios programados.
5.- Protocolo.
6.- Desarrollo del estudio.
6.1.- Instalaciones.
6.2.- Equipos.
6.3.- Control y responsabilidades de los materiales de estudio.
7.- Informe de los resultados del estudio.
8.- Procedimientos normalizados de trabajo.
9.- Archivo y conservación de registros y materiales.
2/16
Principios BPL en los estudios multicéntricos
1.- INTRODUCCIÓN.
Cada vez es más frecuente que los estudios no clínicos se realicen en más de un
centro, que pueden estar radicados en diferentes comunidades autónomas o países.
Los principios BPL revisados y publicados en 1997 se refieren al papel del
investigador principal en la dirección de los estudios multicéntricos.
Un estudio puede ser multicéntrico por diferentes causas. Un centro que desarrolla
un estudio puede no tener la suficiente capacidad o experiencia necesaria para una
actividad, que puede ser realizada en otro centro. El promotor puede decidir que una
o más fases de un estudio sean realizadas en diferentes centros.
El objetivo de este documento es ofrecer una guía para la planificación, desarrollo,
monitorización, registro, realización de informes y archivo de estudios no clínicos
multicéntricos realizados bajo BPL y destinados a incluirse en el expediente de
registro de medicamentos.
El hecho de que distintas actividades del estudio se realicen en diferentes centros
conlleva que la planificación, comunicación y control tengan una gran importancia.
A pesar de que un estudio multicéntrico se desarrolle en más de un centro,
incluyendo el laboratorio y todos los centros de ensayo, es un estudio único que
debe desarrollarse bajo los principios BPL. Esto significa que deberá haber un único
protocolo, un único director de estudio y un único informe final. Es esencial que en la
planificación del estudio se contemple que la dirección y el personal de los centros
de ensayo sean conscientes de que el trabajo que desarrollan es parte de un único
estudio bajo el control del director del mismo y que no debe ser realizado como un
estudio independiente.
Es imprescindible que en las primeras fases de la planificación se identifique
inequívocamente el trabajo a desarrollar en cada uno de los centros de ensayo. Las
diferentes partes implicadas deben acordar las medidas de control necesarias antes
de que el protocolo sea aceptado.
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
Muchos de los problemas asociados con la realización de estos estudios se pueden
prevenir mediante una clara asignación de responsabilidades y una clara
comunicación entre todas las partes implicadas (promotor, dirección del laboratorio y
de los centros de ensayo, director del estudio, los investigadores principales,
garantía de calidad y el personal de cada centro de ensayo).
Las diferentes partes implicadas deben tener en cuenta que los estudios realizados
en más de un país pueden añadir peculiaridades debidas a las diferentes culturas,
idiomas y programas de monitorización de cumplimiento de BPL, y pueden solicitar
la opinión de las autoridades nacionales.
2.- DIRECCION Y CONTROL DE ESTUDIOS MULTICENTRICOS.
Estudio multicéntrico es aquél cuyas fases se realizan en más de un centro.
Fase es una actividad definida o conjunto de actividades del estudio.
La decisión de desarrollar un estudio multicéntrico debe ser considerada por el
promotor, previa consulta con la dirección del laboratorio y, en su caso, con la
dirección de los centros de ensayo. El desarrollo de un estudio en varios centros de
ensayo incrementa su complejidad y las tareas de dirección, añadiendo riesgos a la
integridad del estudio. Estos riesgos deben ser evaluados y, en lo posible,
minimizados.
2.1. Comunicación.
Para el éxito de un estudio multicéntrico es necesario que todas las partes
implicadas sean conscientes de sus responsabilidades. Es de suma importancia que
el promotor, la dirección del laboratorio, la dirección de cada centro de ensayo, el
director del estudio, los investigadores principales, garantía de calidad y el personal
del estudio tengan establecido el flujo de la información y el sistema de
comunicación entre ellos; esto les permitirá una gestión adecuada de los
acontecimientos imprevistos que puedan ocurrir.
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
El mecanismo de comunicación de la información del estudio entre las partes
implicadas debe ser acordado y documentado previamente.
El director del estudio debe mantenerse informado del progreso del estudio en todos
los centros de ensayo.
2.2. Dirección del estudio.
El promotor encargará un estudio a un laboratorio. La dirección del laboratorio
nombrará un director de estudio que no debe estar, necesariamente, en el centro en
el que se realice la mayor parte del trabajo experimental. La decisión de qué fases
del estudio se van a realizar en otros centros corresponderá a la dirección del
laboratorio, consultando, si procede, con el director del estudio y el promotor.
Cuando el director de estudio no pueda ejercer sus funciones en los centros de
ensayo por razones geográficas u organizativas, será preciso designar
investigadores principales. Las causas para no poder ejercer sus funciones,
incluyen, entre otras, el tiempo de desplazamiento, diferencias horarias o diferencias
en la interpretación de los idiomas.
Las prioridades de los diferentes grupos implicados, los acuerdos comerciales o de
confidencialidad, no deben impedir el intercambio de información necesaria para
asegurar el adecuado desarrollo del estudio.
2.3. Funciones y responsabilidades.
2.3.1.Promotor.
El promotor debe ser consciente de que todas las actividades que se realicen en
cada centro de ensayo, así como el personal que participa en ellas, están sujetas al
control del director del estudio, pudiendo incluir visitas de la dirección del laboratorio,
del director del estudio y/o inspecciones de garantía de calidad líder.
Cuando el promotor y el director del estudio no pertenezcan a la misma
organización, el promotor también deberá aprobar las modificaciones al protocolo.
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
2.3.2. Dirección del laboratorio.
La dirección del laboratorio seleccionará los centros de ensayo. Los aspectos a
considerar, entre otros, incluyen la operatividad de la comunicación, acuerdos sobre
garantía de calidad y la disponibilidad de equipos y personal adecuados.
La dirección del laboratorio designará como líder una unidad de garantía de calidad
que asumirá la responsabilidad de todo el estudio; la dirección del laboratorio
informará a las unidades de garantía de calidad de los centros de ensayo la
identidad de la garantía de calidad líder.
La dirección del laboratorio debe asegurarse que se realizan las funciones de
garantía de calidad en cada centro de ensayo, bien por sus propios medios o a
través de la garantía de calidad líder.
Sólo podrá seleccionarse un centro de ensayo no incluido en el correspondiente
programa nacional de verificación de cumplimiento de BPL, en casos excepcionales
que deberán justificarse documentalmente. La dirección del laboratorio debe
informar a la dirección de cada centro de ensayo que puede ser objeto de inspección
por las autoridades competentes en control de cumplimiento de BPL del país en el
que está domiciliado el laboratorio en caso de que no existan en el suyo.
La dirección del laboratorio debe aprobar el protocolo.
2.3.3. Dirección del centro de ensayo.
La dirección del centro de ensayo es responsable de la provisión de recursos y de la
selección de un investigador principal cualificado. En caso de que sea necesario
sustituir al investigador principal, la dirección del centro de ensayo designará un
sustituto, de acuerdo con el promotor, el director del estudio y la dirección del
laboratorio. Los detalles de la sustitución deberán ser comunicados al director de
estudio con antelación suficiente para permitir la modificación del protocolo
aprobado. El investigador principal sustituido debe valorar el grado de cumplimiento
de los principios BPL del estudio hasta el momento de la sustitución.
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2.3.4. Director de estudio.
El director de estudio debe asegurarse que los centros de ensayo seleccionados son
adecuados; esto puede implicar visitas a los centros de ensayo y reuniones con su
personal.
El director de estudio debe aprobar el protocolo y sus modificaciones siendo
responsable de asegurar que el personal es consciente de los requerimientos del
estudio y debe poner a su disposición el protocolo y sus modificaciones.
El director de estudio debe establecer un sistema de comunicación adecuado entre
él y cada investigador principal. Así debe verificar mediante pruebas operativas las
comunicaciones telefónicas, de fax y de correo electrónico. Un factor a considerar
son las diferencias horarias. El director de estudio debe estar en contacto directo con
cada investigador principal, sin intermediarios, salvo casos inevitables, como por
ejemplo la necesidad de traductores.
Durante la realización del estudio, el director de estudio debe estar fácilmente
accesible a los investigadores principales, debiendo ser informado rápida y
puntualmente de todas las desviaciones para su evaluación. El director del estudio
debe coordinar y planificar la gestión de muestras, especímenes y datos entre los
centros de ensayo, y asegurarse que los investigadores principales conocen los
procedimientos necesarios.
Las comunicaciones de aspectos relativos al estudio, entre garantía de calidad del
centro de ensayo, director del estudio e investigadores principales, deben estar
documentadas.
El director del estudio debe asegurarse que el informe final incorpora todas las
contribuciones de los investigadores principales y que dicho informe se somete a
auditoría de garantía de calidad líder. Debe firmar y fechar el informe final,
aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y señalando en qué
medida el estudio cumple los principios BPL.
Si el director de estudio considera que puede controlar directamente el trabajo que
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
se realice en un centro de ensayo sin necesidad de nombrar un investigador
principal, deberá mantener un contacto directo con el personal que lleva a cabo la
fase del estudio correspondiente. En el protocolo se debe identificar dicho personal.
2.3.5. Investigador principal.
Cada investigador principal actúa en nombre del director de estudio en la fase
delegada y es responsable de asegurar el cumplimiento de los principios BPL en la
misma. Es esencial una buena relación de trabajo entre el director de estudio y el
investigador principal.
Debe documentarse que el investigador principal acepta la realización de la fase
delegada de acuerdo con el protocolo y los principios BPL; esto puede garantizarse
a través de la firma del protocolo por el investigador principal, u otro documento.
Las desviaciones del protocolo o de los PNT relativas al estudio deben estar
documentadas en el centro de ensayo, ser aceptadas por el investigador principal e
informadas al director del estudio y admitidas por él, todo ello en un plazo adecuado.
El investigador principal debe suministrar al director de estudio la información
necesaria para la preparación del informe final, incluyendo la confirmación de
cumplimiento de BPL de la fase delegada.
El investigador principal debe asegurarse que los datos primarios y especímenes de
la fase delegada han sido transferidos al director de estudio o, en su caso, han sido
archivados de acuerdo con el protocolo. Si no se transfieren al director del estudio,
deberá informar a éste cuando y donde han sido archivados. Durante el estudio el
investigador principal no podrá eliminar especímenes sin autorización previa y por
escrito del director de estudio.
2.3.6. Personal del estudio.
Los principios BPL establecen el mantenimiento de un registro de titulaciones,
capacitaciones y descripción del puesto de trabajo para cada profesional y técnico
implicado en la realización del estudio, incluido el personal temporal, que
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
demuestren su capacidad para llevar a cabo las tareas asignadas. Cuando sea
necesario que el personal siga PNT de otro centro de ensayo, se deberá documentar
la capacitación adicional.
Puede haber centros en los que temporalmente se emplee personal para realizar
actividades del estudio. Si estas personas han generado o registrado datos
primarios, o si han llevado a cabo actividades relevantes en la realización del
estudio, deben mantenerse registros de titulaciones y capacitaciones, así como
descripción del puesto de trabajo. Si este personal ha llevado a cabo actividades
rutinarias, como mantenimiento de animales, bajo la supervisión de una persona
cualificada, dichos registros no son necesarios.
3.- GARANTÍA DE CALIDAD.
En un estudio multicéntrico las actividades de garantía de calidad deben ser
cuidadosamente planificadas y organizadas para asegurar el total cumplimiento de
BPL. Debido a la existencia de más de un centro de ensayo, pueden surgir
problemas con diferentes organizaciones de dirección y programas de garantía de
calidad.
3.1. Responsabilidades de garantía de calidad líder.
Garantía de calidad líder debe coordinarse con garantía de calidad de cada centro
de ensayo a fin de garantizar un adecuado alcance de las inspecciones a lo largo del
estudio.
Debe prestarse particular atención a la comunicación entre los centros. Antes del
inicio de los trabajos experimentales, deben establecerse y documentarse las
responsabilidades de garantía de calidad de cada centro de ensayo.
Garantía de calidad líder verificará el protocolo y auditará el informe final para
comprobar el cumplimiento de los principios BPL. Garantía de calidad líder debe
verificar que las contribuciones del investigador principal han sido debidamente
incorporadas al informe final. Garantía de calidad líder asegurará que la declaración
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de garantía de calidad se realiza en relación con el trabajo llevado a cabo por el
laboratorio, incluyendo o haciendo referencia a las declaraciones de garantía de
calidad de todos los centros de ensayo.
3.2. Responsabilidades de garantía de calidad de los centros de ensayo.
Normalmente cada centro de ensayo es responsable de asegurar que la fase del
estudio que se realiza en su centro tiene una garantía de calidad apropiada.
Garantía de calidad de cada centro de ensayo, debe revisar las partes del protocolo
que se realizarán en su centro; asimismo debe mantener copia aprobada del
protocolo y de sus modificaciones y, en su caso, del documento de aceptación de la
fase delegada.
Garantía de calidad de cada centro de ensayo inspeccionará los trabajos de la fase
delegada, así como las instalaciones, con sus propios PNT, salvo que garantía de
calidad líder requiera la aplicación de otros PNT. Asimismo remitirá rápidamente el
informe de cada inspección al investigador principal, a la dirección del centro de
ensayo, al director de estudio, a la dirección del laboratorio y a garantía de calidad
líder, bien a través del investigador principal o de garantía de calidad líder. El
seguimiento de las acciones correctoras será remitido al director del estudio y a
garantía de calidad líder.
Garantía de calidad del centro de ensayo deberá examinar las contribuciones del
investigador principal al estudio de acuerdo con los PNT utilizados y emitirá una
declaración de sus actividades.
4.- LISTA DE ESTUDIOS PROGRAMADOS.
Un estudio multicéntrico, en el que hayan sido designados uno ó más investigadores
principales, debe figurar en la lista de estudios programados de todos los centros
implicados. Será responsabilidad de la dirección del laboratorio y de la dirección de
cada centro de ensayo que esto se cumpla.
Cada estudio multicéntrico debe tener una identificación única que debe figurar en la
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
lista de estudios programados del laboratorio y de cada centro de ensayo. Si fuera
necesaria una identificación propia del centro, se hará referencia a la misma en su
lista de estudios programados a fin de asegurar que la trazabilidad quede
garantizada. El director de estudio deberá estar identificado en la lista de estudios
programados y en la lista de estudios programados de cada centro figurarán los
investigadores principales correspondientes.
En la lista de estudios programados de cada centro, deben figurar las fechas de
comienzo y finalización de las fases del estudio de las que son responsables.
5.- PROTOCOLO.
Para cada estudio multicéntrico se emitirá un único protocolo, en el que deben estar
claramente identificados los nombres y direcciones de todos los centros implicados
El protocolo deberá incluir el nombre y dirección de cada investigador principal y la
fase del estudio que le es delegada.
En el protocolo se debe especificar la forma en que los datos generados en los
distintos centros se remitirán al director de estudio para inclusión en el informe final.
En el protocolo deberán figurar las ubicaciones en las que serán conservados los
datos primarios, muestras de productos de ensayo y de referencia y especímenes
generados en los diferentes centros.
Es recomendable que un borrador del protocolo esté a disposición de los
investigadores principales, para su estudio y valoración del trabajo que les ha sido
asignado, pudiendo así efectuar consideraciones técnicas al protocolo.
El protocolo normalmente estará escrito en un único idioma, generalmente el del
director de estudio. En estudios multinacionales puede ser necesario que el
protocolo se edite en más de un idioma, en cuyo caso deberá indicarse en el
protocolo original las traducciones previstas. En todas las traducciones del protocolo
se indicará el idioma original. Deberá existir un mecanismo para verificar la exactitud
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
e integridad de la traducción del protocolo. La responsabilidad de exactitud de la
traducción puede ser delegada por el director de estudio a un traductor, debiendo
documentarse.
6.- DESARROLLO DEL ESTUDIO.
6.1. Instalaciones.
Es posible que en los centros de ensayo no exista personal a tiempo completo
durante la jornada laboral. En estos casos, puede ser necesario adoptar medidas
adicionales para garantizar la seguridad física del producto de ensayo, los
especímenes y los datos.
Cuando sea necesaria la transferencia de datos o de cualquier material entre centros
de ensayo, se deben establecer mecanismos para garantizar su integridad. Se
deben tener especiales precauciones en la transferencia de datos electrónicos
(correo electrónico, internet, etc.).
6.2. Equipos.
Los equipos utilizados en un estudio deben ser adecuados para el uso previsto y
deben existir registros de las operaciones de mantenimiento y de calibración de los
equipos. Es posible que algunos equipos no tengan registros de las operaciones de
limpieza, mantenimiento, calibración e inspección periódica. En estos casos, debe
adjuntarse información específica, dentro de los datos primarios del estudio, que
permita demostrar que los equipos utilizados eran adecuados para el uso previsto.
Situaciones de este tipo se pueden presentar en los equipos no propios o de alquiler.
6.3. Control y responsabilidades de los materiales del estudio.
Deben establecerse procedimientos que garanticen la entrega de los materiales del
estudio a los centros de ensayo en el plazo establecido. Es esencial el
mantenimiento de la integridad y la estabilidad durante el transporte, por lo que la
cadena de custodia y la utilización de medios de transporte de confianza son
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
aspectos críticos. Deben establecerse procedimientos de transporte, distribución y
recepción con responsabilidades claramente definidos.
Cada envío de materiales del estudio debe tener la documentación necesaria para
satisfacer cualquier requisito legal, aduanero, sanitario o de seguridad. Esta
documentación debe facilitar la información relevante suficiente que permita
garantizar que el producto es adecuado para el uso previsto a la llegada al centro de
ensayo. Estos aspectos deben resolverse antes de cualquier envío.
Cuando en el mismo envío se incluyen materiales de varios estudios, debe existir
una clara separación y una identificación adecuada a fin de evitar confusiones y
cualquier riesgo de contaminación cruzada.
Si los materiales transportados pueden alterarse por las condiciones ambientales
durante el transporte, deberán establecerse procedimientos para preservar su
integridad, que deben incluir la monitorización de las condiciones ambientales
durante el transporte o garantía equivalente.
Debe prestarse especial atención al almacenamiento, retorno y eliminación de los
excedentes de productos de ensayo y de referencia utilizados en cada centro de
ensayo.
7.- INFORME DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO.
Para cada estudio multicéntrico, debe emitirse un único informe final, que debe
incluir los datos y resultados de todas las fases del estudio. Existe la posibilidad de
que cada investigador principal elabore un informe, fechado y firmado, de la fase del
estudio que le fue delegada, para su incorporación al informe final del estudio. Dicho
informe debe contener información que permita poner de manifiesto que durante el
desarrollo del estudio en el centro de ensayo se ha aplicado un programa de
garantía de calidad, y además deberá contener los comentarios que permitan al
director del estudio la redacción de un informe final que cubra todo el estudio.
También existe la posibilidad de que el investigador principal transfiera los datos
primarios al director de estudio, que debe asegurar su incorporación en el informe
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
final. En cualquier caso, el informe final debe identificar los investigadores
principales y las fases del estudio que les fueron delegadas.
Los investigadores principales deben indicar el cumplimiento de BPL de las fases del
estudio delegadas, y aportar una declaración de las inspecciones de garantía de
calidad del centro de ensayo relacionadas con este estudio. Esta información puede
incorporarse directamente en el informe final, o puede extraerse, debidamente
referenciada, la información necesaria e incluirla en la declaración de cumplimiento
de BPL del director de estudio y en la declaración de garantía de calidad del informe
final.
Si un investigador principal prepara un informe, éste debe seguir el mismo proceso y
requisitos aplicables al informe final.
El director de estudio debe firmar y fechar el informe final, aceptando la
responsabilidad sobre la validez de los datos. Debe indicarse la medida en que el
estudio cumple los principios de BPL, haciendo referencia a la legislación específica
aplicable. Esta declaración de cumplimiento debe cubrir todas las fases del estudio y
ser coherente con la información de la declaración de cada investigador principal. En
el informe final debe mencionarse cualquier centro de ensayo que no cumpla los
principios de BPL.
El informe final debe identificar el lugar donde se archivarán el protocolo, las
muestras del producto de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos
primarios y el informe final. Los informes de los investigadores principales, en su
caso, deben contener información sobre el archivo y conservación de los materiales
de los que son responsables.
Sólo el director de estudio puede hacer modificaciones del informe final. Cuando sea
necesario hacer una modificación y esta se refiera a una fase del estudio realizada
en un centro de ensayo, el director de estudio deberá contactar con el investigador
principal para acordar las acciones correctoras apropiadas. Dichas acciones
correctoras deberán estar completamente documentadas.
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
8.- PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO.
Los principios BPL requieren que se establezcan y cumplan procedimientos
normalizados de trabajo (PNT) apropiados y técnicamente validos. En los estudios
multicéntricos deberán existir, además, PNT que cubran los siguientes aspectos:
Selección y monitorización de centros de ensayo.
- Elección y sustitución de investigadores principales.
- Transferencia de datos, especímenes y muestras entre los diferentes centros
de ensayo.
- Verificación y aprobación de las traducciones a diferentes idiomas de la
documentación relevante, si procede.
- Procedimientos para almacenamiento, devolución o eliminación de los
productos de ensayo o de referencia empleados en los centros de ensayo.
-
Los principios BPL exigen que los PNT estén disponibles para el personal que esté
desarrollando las actividades, independientemente de donde esté realizando el
trabajo.
Cuando el director de estudio exija que se sigan PNT diferentes a los del centro de
ensayo, esta exigencia debe ser incluida en el protocolo. El investigador principal es
responsable de asegurar que el personal del centro de ensayo conoce y comprende
los PNT a seguir y que tiene acceso a la documentación apropiada.
Cuando el personal de un centro de ensayo deba seguir PNT proporcionados por el
laboratorio, es necesario que la dirección del centro de ensayo lo acepte por escrito.
Cuando los PNT de un laboratorio se estén utilizando en un centro de ensayo, la
dirección del laboratorio debe asegurarse que las revisiones de los mismos que se
produzcan durante el desarrollo del estudio se remitan al centro de ensayo y que las
versiones obsoletas sean retiradas, si bien garantía de calidad del centro de ensayo
deberá tener acceso a las versiones obsoletas, o bien conservar copia. El
investigador principal debe asegurarse que todo el personal del centro de ensayo
está enterado de las revisiones y solo tiene acceso a la versión actualizada.
Cuando los PNT de un laboratorio se estén usando en varios centros de ensayo,
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Principios BPL en los estudios multicéntricos
puede ser necesario traducirlos a otros idiomas. En este caso es necesario que cada
una de las traducciones sea comprobada para asegurar que las instrucciones y el
significado en cada una de los idiomas es idéntico.
9.- ARCHIVO Y CONSERVACION DE REGISTROS Y MATERIALES.
Durante el desarrollo de un estudio multicéntrico debe prestarse atención al
almacenamiento temporal de los registros y materiales. Cuando los datos se
almacenen fuera del laboratorio, debe asegurarse la capacidad de los centros de
ensayo para recuperar los datos cuando sean requeridos.
Los registros y materiales deben ser archivados y conservados de modo que se
cumplan los principios BPL. Cuando el sistema de archivo de un centro de ensayo
no satisfaga los requerimientos de los principios BPL, los registros y los materiales
deberán ser transferidos a un archivo que los cumpla, quedando constancia
documental.
La dirección de cada centro de ensayo debe asegurarse que existen registros
disponibles que demuestren la participación del centro en el estudio, que como
mínimo comprenderán:
- Protocolo y modificaciones.
- Documento de aceptación de la fase delegada.
- Información de materiales y documentación generados en el centro de ensayo
y remitidos al director del estudio, con acuse de recibo.
- Copia del informe de resultados de la fase delegada, o copia de los resultados
remitidos al director de estudio.
-
Actividades de garantía de calidad del centro de ensayo relativas al estudio.
Cualquier destrucción de materiales o documentación debe quedar documentada y
contará con la aprobación por escrito del promotor.
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