Ca´ncer de colon hereditario

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Med Clin (Barc). 2012;138(5):220–223
www.elsevier.es/medicinaclinica
Diagnóstico y tratamiento
Cáncer de colon hereditario
Nadia Hindi Muñiz *, Ángela Lamarca Lete y Jaime Feliú Batlle
Servicio de Oncologı´a Médica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı´culo:
Recibido el 11 de julio de 2011
Aceptado el 6 de septiembre de 2011
On-line el 16 de noviembre de 2011
Hasta el 5% de los tumores colorrectales diagnosticados tiene una causa hereditaria. Este tipo de tumores
suele presentarse en pacientes más jóvenes y se pueden asociar a otros tumores extracolónicos. El
conocimiento de los principales sı́ndromes hereditarios permitirá un adecuado manejo de estos
pacientes, incluyendo aspectos como el consejo genético, el diagnóstico precoz y la cirugı́a preventiva.
ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Keywords:
Hereditary colorectal cancer
Microsatellite instability
Lynch syndrome
Familial adenomatous polyposis
Hereditary colorectal cancer
A B S T R A C T
Palabras clave:
Cáncer de colon hereditario
Inestabilidad de microsatélites
Sı́ndrome de Lynch
Poliposis adenomatosa familiar
Up to 5% of all diagnosed colorectal cancers has a hereditary cuase. Colon cancer arise in younger
individuals, and extracolonic tumors are also frequent. A precise understanding of main syndromes will
allow the proper managment of these patients, including genetic counselling, screening and
prophylactic surgery.
ß 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
El cáncer de colon hereditario constituye el 5% de los tumores
colorrectales, presentando unas caracterı́sticas especiales que es
interesante conocer. El diagnóstico de estos tumores suele
realizarse a edades más tempranas y los pacientes tienen además
mayor riesgo de presentar otros tumores. El sı́ndrome de Lynch, la
poliposis adenomatosa familiar y la poliposis asociada a MUYTH
son los principales sı́ndromes hereditarios. Su conocimiento
permitirá un adecuado tratamiento de estos pacientes, incluyendo
aspectos como el consejo genético, el diagnóstico precoz y la
cirugı́a preventiva.
(mismatch repair system, MMR). Los miembros más importantes
de esta familia son hMLH1, hMSH2, hMSH6 y hPMS2. Cuando
alguna de las proteı́nas es deficitaria, se acumulan este tipo de
errores en el ADN celular, sobre todo en áreas cromosómicas
llamadas microsatélites (zonas de repetición de unos pocos
pares de bases), dando lugar a alteraciones en su tamaño, lo que
se conoce como inestabilidad de microsatélites (MSI). Esto, como
veremos más adelante, es importante para el diagnóstico de
estos pacientes.
Diagnóstico
Sı́ndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario
no polipósico)
Base molecular
Este trastorno es el responsable de entre el 2-4% de todos los
cánceres de colon. Se trata de un proceso de herencia autosómica
dominante y con una alta penetrancia. Su base genética se debe a
la mutación en lı́nea germinal de alguno de los genes que
codifican las proteı́nas del sistema de reparación de ADN
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (N. Hindi Muñiz).
Sospecha clı´nica
Los pacientes con sı́ndrome de Lynch se caracterizan por
presentar tumores en colon (frecuentemente en colon proximal)
con una mediana de edad al diagnóstico de 45 años. Se calcula que
el riesgo de padecer cáncer de colon es del 70% a lo largo de su vida.
Asimismo, es frecuente que presenten otros tumores extracolónicos, como cáncer de endometrio, ovario, estómago o urotelio.
Existen diferentes riesgos de desarrollar cáncer en función de
cuál sea la mutación implicada en el sı́ndrome de Lynch. Ası́, por
ejemplo, los portadores de mutaciones de MSH2 tienen más riesgo
de desarrollar cáncer a lo largo de su vida, y en estos pacientes se
encuentran tumores uroteliales con más frecuencia. Los portadores
de mutación de MSH6, por el contrario, presentan menor riesgo de
0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.09.019
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Tabla 1
Frecuencia de tumores más frecuentes en las diversas mutaciones de sı́ndrome de Lynch
Localización
MLH1
Hombre
Todos
Colon
Endometrio
Ovario
Urotelial
Gástrico
Intestino delgado
SNC
76
58-65
2,1
6
3
1,7
MSH2
Mujer
50-53
27
6
0,4
6
Hombre
80
54-63
20
5
3
2,5
MSH6
Mujer
39-68
40
12
9
Hombre
73
36-69
Mujer
18-30
71
6
SNC: sistema nervioso central.
cáncer de colon y este se suele desarrollar menos precozmente, lo
que permite iniciar las maniobras de cribado más tardı́amente. En
estas pacientes, sin embargo, el riesgo de desarrollar cáncer de
endometrio es mayor. En la tabla 1 se muestran las frecuencias de
algunos tumores según la mutación responsable1,2.
Existen variantes del sı́ndrome de Lynch, como son el sı́ndrome
de Turcot, que asocia tumores del sistema nervioso central, y el
sı́ndrome de Muir-Torre, que presenta tumores sebáceos y
queratoacantomas3.
Criterios diagnósticos
Los criterios de Ámsterdam se diseñaron para identificar
pacientes de riesgo. Fueron modificados para incluir los tumores
extracolónicos como criterio de sospecha.
- Criterios de Ámsterdam I: al menos 3 familiares con confirmación
histológica de cáncer colorrectal. Uno debe ser familiar de primer
grado de los otros 2. Al menos 2 generaciones sucesivas deben
estar afectadas. Al menos uno de los familiares afectos de cáncer
colorrectal debe haber sido diagnosticado antes de los 50 años.
Debe haberse excluido la poliposis adenomatosa familiar.
- Criterios de Ámsterdam II: al menos 3 familiares afectos de
cáncer asociado con cáncer colorrectal hereditario no polipósico
(CCHNP) (colorrectal, endometrio, estómago, ovario, uréter o
pelvis renal, cerebral, intestino delgado, vı́a biliar o piel [tumores
sebáceos]). Uno debe ser familiar de primer grado de los otros 2.
Al menos 2 generaciones sucesivas deben estar afectadas. Al
menos uno de los familiares con cáncer asociado a CCHNP debe
haber sido diagnosticado antes de los 50 años. Debe haberse
excluido la poliposis adenomatosa familiar. Los tumores deben
ser confirmados cuando sea posible.
Posteriormente se desarrollaron las guı́as de Bethesda para
identificar pacientes subsidiarios de análisis de MSI4,5.
- Criterios de Bethesda
1. Individuos con cáncer en familias que cumplan criterios de
Ámsterdam.
2. Individuos con 2 tumores relacionados con CCHNP, incluyendo
cáncer colorrectal sincrónico y metacrónico o cánceres
extracolónicos asociados.
3. Individuos con cáncer colorrectal y un pariente de primer
grado con cáncer colorrectal y/o tumores extracolónicos
relacionados con CCHNP y/o un adenoma colorrectal; uno
de los cánceres diagnosticados antes de los 45 años, y el
adenoma diagnosticado antes de los 40 años.
4. Individuos con cáncer colorrectal o cáncer de endometrio
diagnosticado antes de los 45 años.
5. Individuos con cáncer colorrectal derecho con formas histológicas poco diferenciadas (sólido/cribiforme) diagnosticado
antes de los 45 años.
6. Individuos con cáncer colorrectal con células en anillo de sello
diagnosticado antes de los 45 años.
7. Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 45 años.
Se estima que la sensibilidad y especificidad de los criterios de
Bethesda es de 96 y 27%, respectivamente6.
Cuando un paciente cumple los criterios de Ámsterdam y
alguno de los de Bethesda se recomienda que se realice en él un
análisis de MSI. En aquellos en los que se demuestre la MSI deberá
realizarse una inmunohistoquı́mica de las proteı́nas MMR. La
inmunohistoquı́mica guiará el test genético hacia aquella proteı́na
que se haya mostrado deficitaria. El análisis genético puede
realizarse por diversas técnicas. Actualmente la European Society of
Medical Oncology (ESMO) recomienda secuenciación de ADN y
análisis de reordenamiento7. Previo al análisis genético ha de
proporcionarse al paciente una completa información sobre los
posibles resultados y las implicaciones que estos podrı́an tener.
Cuando se detecte una mutación en algún paciente ha de ofrecerse
el estudio genético a los familiares en riesgo.
Tratamiento
El pilar fundamental del tratamiento de estos pacientes es el
diagnóstico precoz. Las guı́as7–10 recomiendan iniciar el cribado
con colonoscopia a los 20-25 años, con una frecuencia entre anual y
trianual. Tras el diagnóstico de carcinoma se recomienda
colectomı́a subtotal con anastomosis ileorrectal y rectoscopias
de control. Si el paciente rechaza esta cirugı́a y opta por una
hemicolectomı́a, debe continuarse con colonoscopias de control, ya
que el riesgo de presentar un tumor metacrónico es del 16% a los
10 años. Es importante en estas pacientes realizar también cribado
de cáncer de endometrio, con revisiones ginecológicas anuales.
Respecto a los tumores gástricos y uroteliales, se recomienda
seguimiento según la historia familiar, con gastroscopia y
citologı́as de orina.
Cirugı´a profiláctica
No está recomendada la colectomı́a profiláctica, aunque puede
realizarse cirugı́a ampliada para evitar tumores metacrónicos una
vez diagnosticado un primer tumor. En pacientes en los que el
seguimiento no pueda realizarse adecuadamente, también puede
ser una opción.
Respecto a la cirugı́a ginecológica profiláctica, debido a la alta
frecuencia de cáncer de endometrio y la baja sensibilidad de los
métodos de cribado, debe ofrecerse a las pacientes una vez
completados los deseos reproductivos.
Implicaciones terapéuticas
En diversos estudios se ha demostrado que la supervivencia de
los pacientes con cáncer de colon asociado a sı́ndrome de Lynch es
mayor que la de los tumores no hereditarios10–12, aunque aún no
está claro el mecanismo de esta ventaja de supervivencia.
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En cuanto a la respuesta a la quimioterapia, los estudios
sugieren que los cánceres de colon asociados al sı́ndrome de
Lynch podrı́an no beneficiarse de la quimioterapia basada en
5-fluorouracilo (5FU)11,13. Ribic et al. estudiaron el papel de la MSI
como predictor de la utilidad de la quimioterapia adyuvante con
5FU, observando que esta no beneficiaba a los pacientes con
tumores con alta MSI. Posteriormente, Sargent et al. confirmaron
que la MSI puede ser un factor predictivo de no beneficio a
quimioterapia adyuvante, y que el análisis del estatus de MMR
podrı́a usarse en la decisión de tratamiento complementario de los
tumores operados. Respecto a otros fármacos, Bertagnolli et al.14
comprobaron una mayor supervivencia libre de progresión en
aquellos pacientes con MSI tratados con quimioterapia adyuvante
basada en irinotecán, respecto a aquellos con estabilidad de
microsatélites. Debido a la falta de estudios con los esquemas de
quimioterapia utilizados en la práctica habitual (combinaciones
con fluoropirimidinas y oxaliplatino), las guı́as no recomiendan
realizar la elección de la quimioterapia adyuvante basándose en el
estatus de MSI7.
Tabla 3
Frecuencia de manifestaciones benignas en poliposis adenomatosa familiar
Localización
Frecuencia
Osteomas
Alteraciones dentarias
Tumores desmoides
Hipertrofia de epitelio retiniano
20%
17%
20%
60%
Tabla 4
Escala de Spigelman
Factor
Número de pólipos
Tamaño (mm)
Histologı́a
Displasia
Puntuación
1
2
3
1-4
1-4
Tubuloso
Bajo grado
5-20
5-10
Tubulovelloso
>20
>10
Velloso
Alto grado
Estadio I: 1-4 ptos, estadio II: 5-6 ptos, estadio
III:
7-8 ptos, estadio
IV:
9-12 ptos.
Poliposis adenomatosa familiar
Diagnóstico
Base molecular
La sospecha clı́nica de PAF se establece con la presencia de más
de 100 pólipos en la colonoscopia y se confirma mediante la
determinación de la mutación (por secuenciación completa o
análisis de la proteı́na truncada). Previamente a la prueba genética,
se debe proporcionar al paciente una completa información sobre
los posibles resultados y las implicaciones que estos podrı́an tener.
Cuando se encuentre mutación en algún paciente, ha de ofrecerse
el estudio genético a los familiares en riesgo.
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es un trastorno de
herencia autosómica dominante, producido por mutaciones en el
gen supresor tumoral APC.
Diagnóstico
Sospecha clı´nica
Los pacientes afectados de este proceso se caracterizan por
desarrollar cáncer colorrectal a partir de pólipos adenomatosos. El
riesgo de desarrollo de tumores malignos de colon a lo largo de la
vida es del 100%. Existe una forma atenuada de PAF con un riesgo
de desarrollar cáncer de colon del 70% a lo largo de la vida. Esta
variante clı́nica tiene la misma base molecular que la PAF y se
caracteriza por presentar un menor número de pólipos en colon
(entre 10 y 100), con desarrollo a edades más tardı́as, y con
presentación más proximal (colon derecho).
Tratamiento
Manifestaciones extracolónicas
Malignas: además de tumores en colon, los pacientes con PAF
también pueden desarrollar tumores en duodeno, páncreas,
tiroides, hepatoblastomas (en niños) o meduloblastomas.
No malignas: la PAF (en su variante llamada sı́ndrome de
Gardner) se asocia a alteraciones óseas, sobre todo en cráneo y
mandı́bula, problemas dentales, hipertrofia del epitelio retiniano,
tumores desmoides, quistes sebáceos y otras alteraciones cutáneas.
La mayorı́a de ellas no son problemáticas, salvo por representar
problemas estéticos; sin embargo, los tumores desmoides sı́ pueden
dan lugar a morbilidad derivada de la compresión de estructuras
intraabdominales, dado que la mayorı́a de los tumores desmoides en
la PAF se desarrollan en el mesenterio15,16 (tablas 2 y 3).
Diagnóstico precoz
En cuanto al carcinoma colorrectal, el cribado de los pacientes
diagnosticados de PAF debe hacerse con sigmoidoscopia
anual-bianual, que debe iniciarse a los 10-12 años de edad,
continuando el seguimiento con colonoscopia semestral o anual
desde el momento en el que surjan los primeros pólipos7–9 hasta el
momento de la cirugı́a.
En las formas atenuadas, el cribado puede iniciarse algo más
tardı́amente, hacia los 18-20 años.
Con respecto a los tumores extracolónicos, se recomiendan
endoscopias digestivas altas cada 5 años, comenzando a los
20-25 años o en el momento en el que se diagnostiquen pólipos en
colon. En el momento en el que surjan pólipos duodenales, el
cribado debe hacerse más frecuente, con endoscopias cada 6
meses-2 años en función con el riesgo de los pólipos duodenales.
Este riesgo se evalúa con la escala de Spigelman, que valora el
número, tamaño, histologı́a y displasia de los pólipos17 (tablas 4 y
5).
Respecto a otros tumores, se recomienda realizar un examen
tiroideo anual (exploración fı́sica y valorar ecografı́a) y cribado de
otros tumores en función del riesgo familiar.
Tabla 2
Riesgo de tumores extracolónicos en poliposis adenomatosa familiar
Cirugı´a
El tratamiento del cáncer colorrectal de los pacientes con PAF se
basa en la cirugı́a profiláctica. Esta puede realizarse por varias
Localización
Riesgo a lo largo de la vida
Colon
Duodeno
Estómago
Páncreas
Tiroides
Hepatoblastoma
SNC
100%
4-12%
< 1%
2%
1-2%
1-2%
< 1%
Tabla 5
Recomendaciones de intervalos de seguimiento según el estadio de Spigelman
Estadio Spigelman
Frecuencia de seguimiento
I-II
3-5 años
1-2 años
6 meses
III
IV
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N. Hindi Muñiz et al / Med Clin (Barc). 2012;138(5):220–223
técnicas: proctocolectomı́a con ileostomı́a definitiva, colectomı́a
subtotal con anastomosis ileorrectal y proctocolectomı́a con
reservorio ileoanal. La decisión hacia una u otra técnica depende
de varios factores, entre ellos la afectación rectal y la edad del
paciente. En las formas atenuadas pueden realizarse cirugı́as
menos agresivas o manejarse sólo con polipectomı́a.
La cirugı́a profiláctica suele programarse tras la adolescencia
para tratar de minimizar el impacto psicológico que esta tiene. La
presencia de adenomas > 1 cm o con un alto grado de displasia
indica el momento de la cirugı́a.
El tratamiento de los pólipos duodenales debe realizarse con
polipectomı́a. La duodenopancreatectomı́a se reserva para aquellos casos de poliposis estadio IV de Spigelman.
Seguimiento
A pesar de la cirugı́a profiláctica, los pacientes con PAF
deben continuar con seguimiento endoscópico, ya que el riesgo
a los 10 años de desarrollar pólipos llega al 45%, y el riesgo de
desarrollar carcinoma en el reservorio es del 1%18. En caso de
existencia de reservorio ileoanal, el seguimiento será anualbianual, pero este debe ser semestral-anual en caso de preservación de mucosa rectal con anastomosis ileorrectal.
Quimioprofilaxis
El tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINE) ha
demostrado en varios ensayos clı́nicos capacidad de disminuir el
número y tamaño de los pólipos como prevención secundaria tras
polipectomı́a o cirugı́a colónica. Tanto el sulindac (a dosis entre
150 y 400 mg al dı́a) como el colecoxib han demostrado ser eficaces
en la reducción del número y tamaño de los pólipos en PAF19–22.
Debido a la toxicidad gastrointestinal, el uso de AINE con capacidad
inhibidora de la isoforma 1 de la ciclooxigenasa (COX-1) se ha
desplazado a favor de los inhibidores selectivos de la isoforma 2
(COX-2), como colecoxib, aunque también ha surgido preocupación por sus posibles efectos secundarios cardiovasculares. En
cualquier caso, la quimioprevención no puede sustituir a las
medidas endoscópicas de seguimiento en estos pacientes.
Poliposis asociada a MUYTH
Este proceso se debe a la mutación bialélica del gen MYH, que
forma parte del sistema de reparación del ADN (base excision
repair). Este es el único sı́ndrome de cáncer colorrectal hereditario
de transmisión autosómica recesiva. Clı́nicamente tiene un modo
de presentación similar al de la PAF atenuada, con presencia de un
número variable de pólipos, y con desarrollo de cáncer colorrectal
en edades más tardı́as. De manera similar a lo que ocurre con el
sı́ndrome de Lynch, estos tumores podrı́an asociarse a un mejor
pronóstico23. Asimismo se pueden presentar tumores extracolónicos (duodenales) y quistes sebáceos. El diagnóstico debe
sospecharse en los pacientes con clı́nica de PAF atenuada para
los que no se ha encontrado mutación en APC y se confirma
mediante el análisis de MYH.
El cribado de cáncer colorrectal debe realizarse de manera
similar a en PAF atenuada, con colonoscopias cada 2 años,
comenzando a los 18-20 años. Respecto al resto de tumores, debe
individualizarse según los riesgos de la familia.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
223
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