antagonistas del calcio

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Hipertens riesgo vasc. 2013;30(Supl 2):20-29
Órgano oficial de la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra
la Hipertensión Arterial y de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial
ISSN: 1889-1837
Hipertensión
y riesgo vascular
Volumen 30, Extraordinario 2, Marzo 2013
Evolución en el manejo de los fármacos
antihipertensivos: del diamante
al triángulo
Coordinadora: Nieves Martell Claros
Introducción
1
N. Martell Claros
Evolución de las opciones terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial
2
M. de la Figuera von Wichmann
Diferencias y similitudes entre diuréticos
13
F.J. Morales-Olivas
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio
(antagonistas del calcio)
20
D. Real de Asúa y C. Suárez
Diferencias y similitudes entre inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
y antagonistas de los receptores de la angiotensina II
30
J.A. García Donaire
Razones para iniciar el tratamiento antihipertensivo con doble terapia
39
N. Martell Claros
www.elsevier.es/hipertension
www.elsevier.es/hipertension
EVOLUCIÓN EN EL MANEJO DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: DEL DIAMANTE AL TRIÁNGULO
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores
del calcio (antagonistas del calcio)
D. Real de Asúa y C. Suárez*
Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de la Princesa,
Madrid, España
PALABRAS CLAVE
Antagonistas del calcio;
Hipertensión arterial;
Hipertrofia ventricular
izquierda;
Morbimortalidad;
Edema
KEYWORDS
Calcium-channel
blockers;
Hypertension;
Left ventricular
hypertrophy;
Morbidity and
mortality;
Edema
Resumen
Los antagonistas del calcio (AC) son fármacos de primera línea para el tratamiento de la
hipertensión arterial. Múltiples estudios de morbimortalidad demuestran que son fármacos con una excelente capacidad hipotensora, capaces de revertir lesiones subclínicas
de órganos diana como la hipertrofia ventricular izquierda o la microalbuminuria. Si bien
la mayoría de los ensayos se han realizado con dihidropiridínicos, particularmente con
amlodipino, existen también estudios de morbimortalidad que posicionan a los AC no
dihidropiridínicos, en concreto a verapamilo, como fármacos de primera línea. Los AC no
dihidropiridínicos aportan una serie de ventajas adicionales como su efecto antianginoso
por vasodilatación coronaria, su efecto antiarrítmico cronotropo negativo, con reducción
de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y su menor incidencia de edemas periféricos. Finalmente, su amplia potencialidad de combinación con otros grupos farmacológicos de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial convierte a los AC en
fármacos particularmente atractivos.
© 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Differences and similarities among calcium-channel blockers
Abstract
Calcium-channel blockers (CCB) are first-line treatment options for hypertension. Multiple
studies have demonstrated their excellent blood-pressure-lowering activity, and a wide
number of morbidity and mortality studies have shown these drugs to be able to revert
subclinical organ damage such as left ventricular hypertrophy or microalbuminuria.
Although most studies have been carried out with the dihydropyridine (DHP), amlodipine,
several studies of morbidity and mortality support the use the non-DHP, verapamil, as a
first-line agent. Non-DHPs provide a series of advantages such as their potent coronary
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (C. Suárez).
1889-1837/$ - see front matter © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)
21
vasodilator effect, an antiarrhythmic effect based on their negative chronotropic and
inotropic properties, and a lower incidence of peripheral edema. Finally, their wide
possibilities for combination with other first-line agents, such as renin-angiotensin system
blockers, make calcium-channel blockers especially attractive.
© 2013 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Han pasado más de 50 años desde el descubrimiento del
verapamilo, el primero de una nueva clase de fármacos posteriormente llamados bloqueadores de los canales de calcio, o antagonistas del calcio (AC). Desde su aparición sobre
el escenario cardiovascular, los AC han sido objeto de intenso debate. Sin haber sido explorados en ningún gran ensayo
cardiovascular que avalara su uso, estos fármacos se convirtieron en los hipotensores más vendidos durante la década
entre finales de los ochenta y principios de los noventa. No
obstante, en los últimos 20 años la evidencia a favor de su
uso ha crecido de manera exponencial de la mano de numerosos ensayos clínicos y metaanálisis, situando a este grupo
farmacológico por derecho propio en primera línea de la
terapia cardiovascular1.
Tipo de fármaco y familia
Características farmacocinéticas
Los AC son una familia heterogénea de fármacos distribuidos en dos grandes grupos: los dihidropiridínicos (DHP),
cuyo prototipo fue el nifedipino y que incluyen un número
cada vez mayor de agentes (nitrendipino, nisoldipino, nimodipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino
y manidipino, entre otros), y los AC no dihidropiridínicos
(no-DHP), que incluyen una fenilalquilamina (verapamilo) y
una benzotiazepina (diltiazem). En la tabla 1 se resumen las
propiedades farmacocinéticas de los principales AC.
Mecanismo de acción
Los AC actúan sobre los canales de calcio dependientes del
voltaje de larga duración (tipo L), responsables de las fases tardías del potencial de acción2. Estos canales de las
células musculares lisas miocárdicas y vasculares son estructuras moleculares complejas, compuestas por 4 subunidades (denominadas α1, α2, β y δ). El poro que permite
el flujo intracelular de calcio se localiza en la subunidad
α1 y su apertura se puede ver estimulada por agonistas
betaadrenérgicos.
Hay diferentes sitios de unión para los DHP (sitio N), diltiazem (sitio D) y verapamilo (sitio V). La unión de los AC
altera el patrón de apertura del canal de calcio, que pasa a
abrirse en pequeños intervalos (en vez de hacerlo de manera prolongada), disminuyendo la cantidad neta total de cal-
Tabla 1 Características farmacocinéticas de distintos antagonistas del calcio
Nifedipino
Vía de administración
Oral
Amlodipino
Diltiazem
Verapamilo
Oral
Oral, i.v.
Oral, i.v.
Posología habitual en HTA
30-120 mg/24 h
5-10 mg/24 h
120-480 mg/24 h
240-480 mg/24 h
Biodisponibilidad
45-55%
65-90%
40%
35%
Metabolismo
Gastrointestinal y hepático
Hepático
Hepático
Vida media
2-5 h
30-50 h
3-4,5 h
2,8-7,4 h
Excreción
Renal (> 50%), biliar (5-15%) Renal
Renal, biliar
Renal
a
b
Hepáticob
Molécula
HTA: hipertensión arterial; i.v.: intravenoso.
a
Con la formulación OROS® de liberación prolongada, actualmente la más recomendada en el tratamiento de la
hipertensión arterial.
b
Diltiazem y verapamilo son inhibidores de los citocromos CYP3A4, CYP2C9 y CYP2D6.
Adaptada de Flórez J, editor. Farmacología humana. Madrid: Ed. Masson; 2005.
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22
D. Real de Asúa, C. Suárez
10×
Nifedipino,
amlodipino
demostrada en el estudio VAMPHYRE4. El estudio INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study), que comparó
una estrategia de tratamiento de la hipertensión arterial
(HTA) basada en verapamilo frente a otra basada en atenolol en una población de pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica, mostró la equivalencia de ambos tratamientos en cuanto a la prevención de muerte, infarto de
miocardio o ictus5.
100×
Nicardipino,
felodipino
Seguridad y efectos secundarios
Tabla 2 Selectividad de unión y correlato clínico del
efecto de distintos antagonistas del calcio2
Sitio de unión
Selectividad de tejido
DHP (sitio N)
Vascular periférica
1.000×
No-DHP (sitios D y V)
Miocardio y tejido
nodal
Fármacos
Nisoldipino
Verapamilo,
diltiazem
DHP: dihidropiridínicos.
cio que entra en el citosol. Es decir, los AC no «bloquean»,
sino que reducen el flujo de calcio a la célula muscular.
Los diferentes sitios de unión confieren propiedades
clínicas distintas a los DHP y los no-DHP. Según el análisis
de Godfraind et al3 sobre cultivos celulares in vitro, diltiazem y verapamilo serían equipotentes en su efecto
inotrópico negativo y en su efecto vasodilatador sobre las
arterias coronarias. Sin embargo, en la práctica clínica
habitual está extendida la opinión de que verapamilo tiene mayor efecto inotrópico negativo y que diltiazem tiene una selectividad vascular periférica algo mayor, que lo
situaría en una posición intermedia entre los DHP y el
verapamilo. Por otro lado, los DHP muestran una mayor
afinidad vascular periférica (ejercida fundamentalmente
a nivel arteriolar) y carecen de efecto clínico sobre la
conducción cardíaca. Nifedipino y amlodipino son aproximadamente 10 veces más selectivos para tejido vascular
periférico que para tejido cardíaco y, en el extremo de la
escala, nisoldipino tiene aproximadamente 1.000 veces
más afinidad por los receptores vasculares periféricos2.
En la tabla 2 se muestran las diferencias en cuanto a selectividad vascular-cardíaca de distintos AC en función
de su sitio de unión.
La concepción de que todos los DHP a partir de la segunda generación son altamente selectivos a nivel vascular es
incorrecta. No debemos olvidar que el efecto neto ideal
que se busca con los fármacos de efecto vasodilatador, especialmente a nivel cardíaco, es un equilibrio entre un aumento de la oferta de oxígeno miocárdico y una disminución de su demanda. Existe evidencia suficiente sobre la
capacidad de los AC para aumentar el flujo diastólico coronario (tanto DHP como no-DHP), mejorando el aporte de
oxígeno al miocardio de manera análoga a los nitratos. Por
otro lado, los AC consiguen disminuir la demanda miocárdica mediante 2 mecanismos: en primer lugar, la disminución
de las resistencias vasculares periféricas produce una disminución de la poscarga; en segundo lugar, determinados
AC (no-DHP) también tienen propiedades inotropas y cronotropas negativas, similares al efecto de los bloqueadores
beta (BB). La disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca con el uso de verapamilo frente a DHP quedó
El efecto hipotensor agudo producido por los DHP estimula los barorreceptores vasculares y activa el sistema nervioso simpático, condicionando la aparición de efectos
secundarios. La liberación de noradrenalina produce taquicardia y algunos de los efectos secundarios precoces
de este grupo de fármacos (mareo y flushing). La cefalea
también es resultado de dicha vasodilatación periférica.
Finalmente, el estímulo betaadrenérgico conlleva un aumento de la actividad de renina plasmática, con la consecuente activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Estos efectos secundarios, así como el edema periférico, del que hablaremos más adelante, son menos frecuentes con el uso de AC no-DHP. Uno de los efectos secundarios más relevantes con verapamilo es el estreñimiento,
presente hasta en un 30% de los casos y atribuido a una
interacción de la molécula con los canales de calcio de la
muscular intestinal. Este efecto no se observa con diltiazem. En segundo lugar —y especialmente en presencia de
enfermedad nodal o de la administración conjunta con
otros fármacos frenadores, como la digoxina, la amiodarona o los BB— los AC no-DHP deprimen de manera significativa la función del nodo sinoatrial y auriculoventricular,
que puede ocasionar bloqueos de alto grado. En tercer lugar, la mayoría de AC —y especialmente los no-DHP— están
contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca
con fracción de eyección deprimida por su efecto inotrópico negativo. El tratamiento con diltiazem en este grupo de
pacientes se asoció a un aumento de eventos cardíacos. La
excepción a esta regla la conforman amlodipino y felodipino, que podrían utilizarse si fuese necesario optimizar el
control de la presión arterial (PA).
El edema es el efecto secundario tardío más frecuente de
los DHP. Se debe a la dilatación precapilar arteriolar que, en
ausencia de una correspondiente dilatación poscapilar o venular, produce un aumento de la presión hidrostática a nivel
capilar, con la consecuente extravasación de líquido al espacio extravascular. Por tanto, no está mediado por retención
hidrosalina, y no es de esperar que mejore con tratamiento
diurético. Un reciente trabajo de Makani et al6 demostró que
la incidencia de edema periférico (figs. 1A y 1B):
— Es el efecto adverso tardío más frecuente con el uso de
DHP (el 6% de los pacientes tratados a los 3 meses frente
al 24% a los 6 meses) y conduce al abandono del tratamiento en un porcentaje significativo de pacientes.
— Se produce con más frecuencia con los DHP de primera y
segunda generación que con los DHP lipofílicos (lacidipino, lercanidipino o manidipino), o con los AC no-DHP.
— Es dependiente de la dosis.
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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)
23
A
30
Incidencia de edema
Retirada debida a edema
Tasas de edema (%)
25
23,8
20
15
10,8
10
6
5
5,5
2,7
2,3
1,5
1
0
Hasta 4 semanas
5-12 semanas
13-26 semanas
> 6 meses
B
30
50% dosis máxima AC
24,9
Dosis máxima AC
Incidencia de edema (%)
25
22,7
20
13,4
15
10
10
6,6
6,4
3,6
5
1,5
0
Hasta 4 semanas
5-12 semanas
13-26 semanas
> 6 meses
Figura 1 Incidencia de edema con el uso de antagonistas del calcio (AC) en función de la dosis y de la duración del tratamiento6.
A. Incidencia de edema en función de la duración del tratamiento. B. Incidencia de edema según la dosis de tratamiento.
Una estrategia cada vez más utilizada para disminuir la
incidencia de edemas con el uso de AC consiste en combinarlos con inhibidores del SRAA. La acción dilatadora a nivel
venular de estos últimos es capaz de contrarrestar la vasodilatación precapilar de los primeros, que condiciona la
aparición del edema (fig. 2). Además, la adición de un inhibidor del SRAA bloquearía el efecto del aumento de actividad de renina plasmática secundaria a la vasodilatación
arterial de los AC, con lo que también se consigue una sinergia en el control de la PA7.
Eficacia del tratamiento con antagonistas
del calcio
Efecto hipotensor
Según reflejan las guías más recientes de la Sociedad Europea de Hipertensión «la demostración de los efectos beneficiosos de la reducción de la PA ha hecho que sea éticamente inaceptable realizar ensayos controlados con placebo
según el diseño previo, es decir, con grupos de placebo no
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D. Real de Asúa, C. Suárez
Efectos complementarios
Reducció del edema asociado al AC
Hipertensión arterial
Vasoconstricción, alta resistencia
AC
Reducción de la PA mediante vasodilatación arterial
Tendencia al edema por falta de venodilatación
La reducción de la PA estimula el SRAA y aumenta las
concentraciones de angiotensina II
AC + ISRAA
Los ISRAA producen un descenso adicional de PA
La ventilación adicional por efecto de los ISRAA
reduce el edema
tratados»1. Por este motivo, los ensayos clínicos más recientes son de tipo comparativo. La eficacia hipotensora de los
DHP y de los no-DHP (especialmente verapamilo) ha sido
demostrada en numerosos ensayos clínicos «cara a cara»,
cuyos resultados se resumen en la figura 35,8-11.
El mecanismo hipotensor fundamental de los AC se atribuye a su efecto vasodilatador, disminuyendo las resistencias vasculares periféricas. Los AC no-DHP añaden su efecto
sobre el gasto cardíaco al reducir la frecuencia cardíaca
(fig. 4).
Efecto sobre la lesión de órgano diana
Los AC han demostrado ser eficaces en la regresión de la
hipertrofia ventricular izquierda, la microalbuminuria y el
grosor de la placa de ateroma carotídea medida por valoración combinada del grosor íntima-media. Al menos 3 grandes estudios (ELVERA, Terpstra et al12, 2001; PRESERVE, Devereux et al13, 2001 y FOAM, Zanchetti et al14, 2001) han
mostrado una regresión de hipertrofia ventricular izquierda
similar con los inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina (IECA) (lisinopril, enalapril y fosinopril, respectivamente) que con los AC (amlodipino y nifedipino). La
mejoría oscila entre 15 y 20 g/m2 de masa ventricular izquierda tras un período de tratamiento variable entre 1 y 2
años. La progresión de la aterosclerosis carotídea, medida
mediante el grosor íntima-media, también puede retrasarse
con un tratamiento antihipertensivo eficaz. Diversos estudios han puesto de manifiesto unos efectos uniformemente
superiores de los AC en comparación, respectivamente, con
diuréticos (hidroclorotiazida [HCTZ] y clortalidona) y atenolol15. En relación con la regresión de la microalbuminuria,
al menos 3 estudios muestran que los AC tienen una eficacia
similar a los IECA para disminuir la tasa de excreción urinaria de albúmina, incluso en pacientes hipertensos diabéticos: estudios ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in
Diabetes) de Estacio et al16 (2000) y Schrier et al17 (2002),
Figura 2 Efecto sinérgico de
antagonistas del calcio (AC) e
inhibidores del sistema reninaangiotensina-aldosterona (ISRAA)
sobre la incidencia de edema periférico7. PA: presión arterial.
en los que se compara enalapril frente a nisoldipino, y estudio DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) de Dalla Vestra et al18 (2004), en el que se compara
enalapril frente a lercanidipino. En los 3 estudios se obtuvieron reducciones significativas y similares de proteinuria
con ambas terapias durante un período relativamente corto
de tratamiento, entre 6 y 12 meses.
Efecto sobre la morbimortalidad
Diversos metaanálisis han permitido llegar a la conclusión
general de que la mayoría de los objetivos demostrados en
los ensayos clínicos (fundamentalmente en cuanto a reducción de mortalidad y eventos cardiovasculares como la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca o el ictus) se
deben a la reducción per se de la PA. Se puede concluir, por
tanto, que la reducción de eventos vasculares es «relativamente independiente» de la clase farmacológica utilizada,
siempre y cuando se alcancen cifras objetivo de PA19. En
este contexto, los AC se consideran un grupo terapéutico de
primera línea, especialmente eficaces en la prevención del
ictus (fig. 5). Tanto es así que, en las guías recientemente
publicadas del National Institute for Health and Clinical Excellence, los AC son el tratamiento de elección en monoterapia de inicio en pacientes mayores de 55 años o de origen
afroamericano20. Otras situaciones clínicas particulares en
que los AC son fármacos de elección sería en hipertensión
sistólica aislada, en HTA con taquicardias supraventriculares o con angina (esta última especialmente en caso de
mala tolerancia o contraindicación de uso de BB) y en presencia de isquemia crónica de miembros inferiores.
El efecto beneficioso sobre la morbimortalidad del tratamiento de la HTA con verapamilo ha sido demostrado en
distintos escenarios clínicos en los siguientes ensayos:
— El ensayo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) —en
pacientes con intolerancia hidrocarbonada (Bakris et al,
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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)
Benazepril/amlodipino
Benazepril/HCTZ
Verapamilo
Atenolol
Valsartán
Amlodipino
Clortalidona
Lisinopril
25
80
75
72
72 71
70
66 66
62
60
61
56
57
54
50
40
30
20
10
0
ACCOMPLISH
INVEST
CONVINCE
VALUE
ALLHAT
Figura 3 Porcentaje de pacientes en diversos ensayos clínicos sobre terapia antihipertensiva que alcanzaron cifras de presión
arterial objetivo < 140/90 mmHg5,8-11. HCTZ: hidroclorotiazida.
PA
Gasto
cardíaco
Frecuencia
cardíaca
Bloqueadores beta
AC no-DHP
Resistencia
periférica
total
X
Volumen
sistólico
X
Diuréticos
Presión
precapilar
AC
Presión
postcapilar
ARA-II
IECA
Mecanismos de acción diferentes pero complementarios
Figura 4 Mecanismo de acción de las principales familias farmacológicas en el tratamiento de la hipertensión arterial. AC: antagonistas del
calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; DHP: dihidropiridínicos; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de
la angiotensina; PA: presión arterial. Adaptada de: Beevers et al. BMJ. 2001;322:912-6; McGhee and Bridges. Crit Care Nurse. 2002;22:60-4,
y Brunton et al, editors. Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed. New York: McGraw-Hill; 1996.
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D. Real de Asúa, C. Suárez
Diferencia de PA
(mmHg)
Ictus
Eventos coronarios
Sistólica Diastólica Ensayos Eventos
(n)
(n)
Riesgo relativo
(IC del 95%)
Riesgo relativo
(IC del 95%)
Ensayos Eventos
(n)
(n)
Tiazidas frente a otros fármacos
-1,4
0,2
15
4.229
0,99 (0,91 a 1,08)
15
2.255
BB frente a otros fármacos
1,4
0,6
10
2.182
1,04 (0,92 a 1,17)
13
2.004
IECA frente a otros fármacos
0,9
0,4
21
6.026
0,97 (0,90 a 1,03)
17
2.951
ARA-II frente a otros fármacos
-0,4
0,1
10
2.744
1,04 (0,94 a 1,16)
7
1.643
AC frente a otros fármacos
-0,4
-0,9
21
6.288
1,00 (0,91 a 1,10)
25
4.981
0,7
1
Mejor
tratamiento
1,4
Riesgo relativo
(IC del 95%)
0,94 (0,92 a 1,09)
1,18 (1,03 a 1,36)
1,06 (0,94 a 1,20)
0,90 (0,71 a 1,13)
0,91 (0,84 a 0,98)
0,7
Peor
tratamiento
Riesgo relativo
(IC del 95%)
1
Mejor
tratamiento
1,4
Peor
tratamiento
Figura 5 Riesgo relativo de presentar un evento coronario o vascular cerebral en función de los distintos grupos farmacológicos19.
AC: antagonistas del calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BB: bloqueadores beta; IC: intervalo de
confianza; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.
200621)— en el que, tras 1 año de tratamiento, la combinación verapamilo-trandolapril demostró frente a losartán-HCTZ una menor incidencia de alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, menor incidencia de diabetes
mellitus (11 frente a 26%) y una menor tasa de resistencia
a la insulina.
— El estudio INVEST, previamente comentado en pacientes
con cardiopatía isquémica (Pepine et al, 20035).
— El ensayo BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) en pacientes diabéticos (Ruggenenti et
al, 200422), en el que se comparó la eficacia de una estrategia combinada de trandolapril-verapamilo frente a los
fármacos en monoterapia o placebo para prevenir la aparición de microalbuminuria en sujetos diabéticos. El tratamiento de trandolapril-verapamilo redujo de manera
significativa la incidencia y progresión de microalbuminuria frente a placebo en este grupo de pacientes (fig. 6).
Papel de las combinaciones
La necesidad de utilizar una combinación de fármacos antihipertensivos en la mayoría de los pacientes para conseguir
el control de la HTA es un tema suficientemente demostrado, tanto en ensayos clínicos como en condiciones de práctica clínica habitual. Se dispone de diferentes grupos de
fármacos antihipertensivos capaces de combinarse entre sí,
pero no todas las combinaciones consiguen los mismos resultados en cuanto a eficacia y tolerabilidad y no tienen el
mismo grado de recomendación.
Los requisitos que deberían cumplir las combinaciones
para conseguir el mayor beneficio posible pueden resumirse
en 2: a) presentar mecanismos de acción diferentes y complementarios —bien por actuar sobre diferentes sistemas
reguladores de la PA o por actuar de forma diferente sobre
un mismo mecanismo— que les permitan conseguir un ma-
15
Pacientes con microalbuminuria (%)
Placebo
10
Verapamilo
+
trandolapril
5
0
0
6
12
18
24
30
Seguimiento (meses)
36
42
48
Figura 6 Porcentaje de sujetos
que desarrollaron microalbuminuria según estrategia de tratamiento en el ensayo BENEDICT22.
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Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio)
27
16
Pacientes con eventos primarios (%)
14
Benazepril + hidroclorotiazida
12
10
Benazepril + amlodipino
8
6
4
2
Figura 7 Reducción de eventos cardiovasculares en función
de la estrategia de tratamiento
en el estudio ACCOMPLISH8.
0
0
6
yor efecto antihipertensivo que el de sus componentes en
monoterapia, y b) aportar un perfil de seguridad y tolerancia favorable, de modo que estos mecanismos de acción
complementarios puedan incluso reducir los efectos secundarios individuales, o bloquear mecanismos contrarreguladores no deseables.
Adicionalmente, es deseable que incidan de forma favorable sobre el cumplimiento terapéutico puesto que en el
40% de los hipertensos se detecta incumplimiento. Este aspecto se facilita fundamentalmente mediante el uso de
combinaciones a dosis fijas en un único comprimido.
Combinación de un bloqueador del sistema
renina-angiotensina-aldosterona
con un antagonista del calcio
Hay diferentes combinaciones posibles de un bloqueador
del SRAA con un AC. El primero puede ser un IECA, un antagonista de los receptores de la angiotensina II o un inhibidor
directo de la renina; el segundo puede ser DHP o no-DHP.
Todas ellas comparten una serie de ventajas comunes:
— Un mecanismo de acción complementario: los AC inhiben
la entrada de calcio al interior de la célula del músculo
liso vascular produciendo vasodilatación arteriolar. Esto
activa secundariamente el sistema nervioso simpático y,
como consecuencia, el SRAA. El aumento de la actividad
de renina plasmática y de la producción de angiotensina
II termina por limitar el efecto hipotensor de los AC. Al
bloquear simultáneamente el SRAA se contrarresta este
estímulo. Además, la eficacia antihipertensiva de los fármacos que bloquean el SRAA se refuerza por el equilibrio
negativo de sodio provocado por los AC.
— Un efecto de protección vascular mediante la acción sobre la disfunción endotelial.
— Un efecto neutro sobre el metabolismo lipídico e hidrocarbonado. La combinación verapamilo-trandolapril demostró frente a losartán-HCTZ una menor incidencia de
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Meses
alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y una menor tasa de resistencia a la insulina tras 1 año de tratamiento (estudio STAR, Bakris et al21).
— Su efecto nefroprotector: la combinación ofrece la capacidad de dilatar ambas arteriolas renales. Se opone así a
los efectos de la angiotensina II sobre el riñón, disminuyendo finalmente la incidencia de nefropatía.
— Su capacidad de reducir la incidencia de edemas secundarios al uso de AC.
— Su mayor capacidad de reducir la morbimortalidad de
los hipertensos de alto riesgo cuando se compara con la
asociación compuesta por un inhibidor del SRAA y un
diurético tiazídico. La combinación IECA-AC ha demostrado su eficacia en los últimos años en ensayos clínicos
como INVEST5, ASCOT-BPLA23 y ACCOMPLISH8. El estudio
ACCOMPLISH fue el primer ensayo clínico que comparó 2
estrategias basadas en una combinación de antihipertensivos de inicio (benazepril-amlodipino frente a benazepril-HCTZ). Sus resultados demuestran que el uso de
una combinación desde el inicio consigue reducciones
muy importantes de la PA. Además, la combinación de
IECA-AC fue superior a la combinación IECA-diurético en
cuanto a la reducción de eventos vasculares, con una
llamativa reducción relativa de la mortalidad del 21%
(fig. 7).
La combinación de antagonistas de los receptores de la
angiotensina II y AC aporta a la combinación previa un
mejor perfil de tolerancia24. En el estudio COACH
(Chrysant et al, 200825) se valoraba la eficacia y tolerabilidad de la combinación de olmesartán-amlodipino frente
a los componentes en monoterapia. Los resultados mostraron que los pacientes tratados con la combinación
presentaban una reducción de la PA dependiente de la
dosis y significativamente superior al correspondiente
componente administrado en monoterapia. Asimismo, el
número de pacientes que alcanzaron el objetivo terapéutico fue significativamente superior en los pacientes que
recibían la terapia combinada.
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28
Otras combinaciones aceptadas
La combinación de AC y diurético tiene un efecto adicional
sobre el control de la PA. Este incremento es reflejo de la
adición de la capacidad natriurética de los AC a la de los
diuréticos. La combinación ha demostrado su eficacia antihipertensiva y sus beneficios a nivel de morbimortalidad en
el estudio VALUE9, en que sobre un tratamiento con valsartán o amlodipino se añadía HCTZ como segundo escalón terapéutico. Sin embargo, a diferencia de las combinaciones
con inhibidores del SRAA, esta combinación no mejora el
perfil de efectos adversos de cada fármaco, por lo que se
acepta como segunda línea de tratamiento.
La combinación de AC y BB también tiene un efecto adicional sobre el control de la PA. En el estudio M-FACT (Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination
Trial) la combinación de felodipino y metoprolol demostró
ser más eficaz que el uso de cada agente por separado,
disminuyendo la incidencia de edema periférico26. No obstante, solo se acepta el uso de DHP en esta combinación, ya
que el uso concomitante de no-DHP y BB puede conducir a
bloqueos de la conducción auriculoventricular o bradicardias graves.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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