Tumor neuroendocrino G1

Clasificación OMS TNEGEP. 2010
1 CGA = 2 mm2
Tumor neuroendocrino G1
Se cuentan 40 campos en las zonas de densidad mitótica
más alta
Tumor neuroendocrino
G2células positivas por 500-2000 células en la
Porcentaje de
zona de mayor marcaje nuclear
Carcinoma neuroendocrino
Índice mitótico
(por 10 CGA)
Ki67 (%)
G1
<2
≤2
G2
2-20
3-20
G3
>20
>20
OMS 19080
OMS 2000
OMS 2010
Carcinoide
TNE bien diferenciado
TNE G1
Carcinoma
neuroendocrino bien
diferenciado
TNE G2
Carcinoma
neuroendocrino poco
diferenciado
CNE (céls grandes o
pequeñas)
Mucocarcinoide
Formas mixtas
carcinoideadenocarcinoma
Carcinoma mixto
exocrino-endocrino
Carcinoma mixto
adenoneuroendocrino
(MANEC)
Lesiones
pseudotumorales
Lesiones tumor-like
Lesiones hiperplásicas
y preneoplásicas
Distribución
1992-1999
1973-1991
Esófago
Estómago
1969-1971
1950-1969
0
2
4
6
8
10
%
Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.
Cancer. 2003;97:934-959.
Esófago
Tumor neuroendocrino
TNE G1
TNE G2
Solo 3 casos en 8305
Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of
carcinoid tumors. Cancer. 1997;79:813-829.
TNE G1 : polipoides
asociados a Barrett
0.04% TNEGP
0.02% Tumores malignos
esofágicos
TNE G2: Grandes,
ulcerados, invasivos
Carcinoma neuroendocrino
Células pequeñas
Células grandes
1% Tumores malignos esofágicos
Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)
Carcinoma neuroendocrino
53,3
Esófago
13
Colon
11
8,4
7,3
3,9
1,3
1,1
0,5
0,2
Estómago
Vesícula
Recto
Páncreas
Hígado
Ampolla
Colédoco
I delgado
0
10
20
30
40
50
60 %
sinaptofisina
Ki67
sinaptofisina
cromogranina
CK AE1-AE3
Ki67
Sinaptofisina
TTF-1
TTF-1
20-30% expresan TTF-1
Yun JP, Zhang MF, Hou JH, Tian QH, Fu J, Liang XM, Wu QL,
Rong TH. Primary small cell carcinoma of the esophagus:
clinicopathological and immunohistochemical features of 21
cases. BMC Cancer. 2007;7:38.
Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)
Estómago
Tumor neuroendocrino
TNE G1
TNE G2
Carcinoma neuroendocrino
Células pequeñas
Células grandes
Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC
TNE de células enterocromafines (productor de
serotonina)
TNE productor de gastrina (gastrinoma)
Epidemiología
23% de los TNE GEP
Niederle MB, Hackl M, Kaserer K, Niederle B. Gastroenteropancreatic
neuroendocrine tumours: the current incidence and staging based on the
WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification:
an analysis based on prospectively collected parameters. Endocr Relat
Cancer. 2010;17:909-918.
8.7% de los “carcinoides” GEP
8.7 %
22.1 %
41.8 %
27.4 %
I delgado
Recto
Estómago
Otros
Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of
13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934-959.
Aumento incidencia
Mayor atención por parte de
los patólogos
Mejora de las técnicas
diagnósticas: endoscopia
Cambio en la patogenia
1% de las neoplasias gástricas
0.2 por 100000 habitantes
hombre:mujer es de 1:1,8
Gastritis crónica atrófica
Anemia perniciosa
Síndrome de Zollinger-Ellison con
MEN-1
Alteraciones autoinmunes
Síndrome autoinmune poliglandular tipo I
Diabetes mellitus
Artritis reumatoide
Síndrome de Sjogren
Enfermedad de Addison
Mixedema
Insuficiencia renal crónica
Terapia antiácida
Tipos de
células
endocrinas
En conjunto
todas las
células
endocrinas
constituyen
el 2% de la
mucosa
gástrica
Cél X,
grelina
P,D1
14%
Cél EC
25%
Cél D
26%
Cél
ECL
35%
Otras
15%
Cél D
25%
Cél G
60%
Células ECL
mucocito
parietal
ECL
principal
cromogranina A
histamina
histidina-decarboxilasa
VMAT2
Célula G
Calcio
Gastrina
PACAP
Null
Hop
Galanina
Gal 1
Gs Gq GqCCK B
Calcio
Gi
Gi SST 2
Somatostatina
Histamina
Reguladores de
la función de
células ECL
Célula D
Célula parietal
PACAP
TGF-a
IGF-1
Gastrina
+
+
+
Célula G
-
-
Reguladores de
la proliferación
de células ECL
ST
Célula D
Enfermedades asociadas con hipergastrinemia e
Hiperplasia de células G
Gastritis crónica atrófica
Anemia perniciosa
Hiperplasia primaria de células G
Úlcera gástrica
Carcinoma gástrico
Antro excluido
Infección por Helicobacter pylori
MEN 1
Síndrome de Zollinger-Ellison
Acromegalia
Obstrucción pilórica
Distensión gástrica
Vagotomía
Insuficiencia renal crónica
gastrina
Hipercalcinosis crónica
Tratamiento de larga duración con fármacos anti H2
Tratamiento de larga duración con inhibidores de la bomba de protones
Tumor neuroendocrino (TNE)
Neoplasia bien diferenciada de células similares a las
normales que expresan marcadores generales de
diferenciación NE con atipia leve-moderada y pocas mitosis
(<20/10 CGA); G1 y G2).
Carcinoma neuroendocrino (CNE)
Neoplasias poco diferenciadas de alto grado con células
pequeñas, intermedias o grandes y marcadores NE, con
atipia marcada, necrosis y más de 20 mitosis/10 CGA; G3.
Tipos clinicopatológicos
Tipo I: Tumor neuroendocrino asociado a gastritis
crónica atrófica (GCA) (ECL)
Tipo II: Tumor neuroendocrino asociado a síndrome
de Zöllinger-Ellison y MEN-1 (ECL)
Tipo III: Tumor neuroendocrino esporádico (ECL)
Tipo IV: Tumores no ECL (gastrina, serotonina y
ACTH)
Tipo V: Tumores asociados a aclorhidria e
hiperplasia de células parietales (ECL)
Tipo I: Tumor neuroendocrino asociado a gastritis crónica atrófica
68% - 83% de los tumores neuroendocrinos gástricos
Quinta década en mujeres:hombres de 2-3 : 1
Proliferación de células ECL
En cuerpo y fundus pequeños, (menores de 1 cm), multicéntricos. limitados a
mucosa o submucosa sin angioinvasión y muestran comportamiento benigno
Los tumores más grandes (1-2 cm) o que invaden capa muscular pueden tener
un comportamiento maligno de bajo grado, con o sin angioinvasión:
bajo índice de metástasis linfoganglionares (3-8%) y a distancia (2%)
Normal
Gastritis crónica atrófica
Destrucción
de células
parietales
No
Feedback
negativo
Células G
N Gastrina
Feedback
negativo
Células ECL
Histamina
Células parietales
ClH
pH gástrico
Hiperplasia
Displasia
TNE
Hiperplasia de células G
LOH 11q13
bcl2
p53
MMP9
Células ECL
Hipergastrinemia
5x vn:(400 pgr/ml)
Ki67
Tipo II: Tumor neuroendocrino asociado a síndrome de ZöllingerEllison y MEN-1
8% de los tumores neuroendocrinos gástricos
45-50 años, mujeres:hombres de 1 : 1
Proliferación de células ECL
En cuerpo y fundus pequeños, (menores de 2 cm), multicéntricos. limitados a
mucosa o submucosa sin angioinvasión
Los tumores grandes (>2 cm),que invaden capa muscular, con angioinvasión o
con SZE+MEN1 de larga evolución pueden tener un comportamiento maligno:
Metástasis linfoganglionares (30%) y a distancia (10%)
Tipo II: Tumor neuroendocrino asociado a síndrome de ZöllingerEllison y MEN-1
En ZE asociado a MEN-1: 13-37% de los pacientes desarrollan TNE gástricos.
Sólo el 0-3% de ZE sin MEN-1 desarrollan TNE, aunque si hiperplasia de células ECL.
Hipófisis (60%)
Otros (no adrenales) (42%)
Prolactinoma (44.9%)
Carcinoides (30%)
ACTH (8%)
GH (1%)
4.7%
0%
0%
23.4%
31.8%
18.7%
Gástricos
(21%)
Pulmón
( 8%)
Timo
( 5%)
Otros
(6.5%)
Insulinoma
(6%)
Glucagonoma (2%)
20.6%
Lipoma (5%)
Melanoma (3%)
Músculo liso (7%)
Paratiroides (94%)
Tiroides (6%)
Gibril F, Schumann M, Pace A, Jensen RT. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 and Zollinger-Ellison Syndrome. A
Prospective Study of 107 Cases and Comparison With 1009 Cases From the Literature. Medicine 2004;83:43–83.
Tipo II: Tumor neuroendocrino asociado a síndrome de ZöllingerEllison y MEN-1
Susceptibilidad genética consistente en la pérdida de
heterocigosidad cerca del locus del MEN-1 en el cromosoma
11q13
El producto del MEN-1, la menina puede funcionar como un
supresor tumoral para las células ECL en el síndrome de
Zöllinger-Ellison
17-50% de los TE tipo I
100% de los TE tipo II
25-62% de los TE tipo III
Tipo II: Tumor neuroendocrino asociado a síndrome de ZöllingerEllison y MEN-1
Hipergastrinemia
No aparece TNE gástrico a menos que
se desarrolle un síndrome de ZöllingerEllison
Promotor
Regresión del TNE gástrico tras la
normalización de la gastrinemia después
de la resección del gastrinoma
Células ECL
Pérdida de heterocigosidad
cerca del locus del MEN-1
MEN-1
Cístico
Unión cabeza y
cuerpo
2ª y 3ª porción
duodenal
gastrina
gastrina
cromogranina
Tipo III: Tumor neuroendocrino esporádico
23% de los tumores neuroendocrinos gástricos
49 años, mujeres:hombres de 1 : 4
Proliferación de células ECL. A veces además células EC y X
Fundus límite fundus y antro, (> 2 cm) Único.
En ocasiones tiene morfología atípica, con elevado índice mitótico, polimorfismo
nuclear y nucleolo patente: carcinoma neuroendocrino :
Metástasis linfoganglionares (50%) y a distancia (15%). Síndrome carcinoide
Imagen de HP
Ureasa
pH
Helicobacter pylori
Hipergastrinemia
Interleuquina 1B
TNFalfa
Somatostatina
lipopolisacárido
Estimula DNA
Célula ECL
Ki67
Tipo V: Tumor asociado a aclorhidria e hiperplasia de células parietales
Pacientes con aclorhidria e hipergastrinemia secundaria a
hipertrofia e hiperplasia de células parietales.
Hiperplasia y displasia de células ECL con múltiples
carcinoides en cuerpo y fundus.
Abraham SC, Carney JA, Ooi A, Choti MA, Argani P. Achlorhydria, parietal cell hyperplasia, and multiple gastric carcinoids: a new disorder. Am J Surg
Pathol. 2005;29:969-975.
Carcinoma neuroendocrino
Raros
63 años, mujeres:hombres de 1 : 3
Cuerpo y fundus, (> 4 cm) Único, fungoso o en anillo
Células pequeñas o medianas con tinción para sinaptofisina y positividad leve y
focal para cromogranina. Variante de células grandes.
Invasión transmural
Metástasis (100%)
cromogranina
sinaptofisina
Distribución de los TE gástricos
Tipo I
Tipo II
Tipo III
CNE
Tumor endocrino
gástrico
SI
¿Tiene GCA?
Tipo I
NO
Investigar
condiciones
asociadas (MENZE
NO
Tipo III
SI
Tipo II
Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)
Muestran diferenciación glandular y endocrina (30 %):
Carcinomas con células neuroendocrinas entremezcladas.
Tumores endocrinos con células no endocrinas entremezcladas.
Neoplasias compuestas glandulares y endocrinas
Tumores colisión, en los que el componente endocrino y de
adenocarcinoma están yuxtapuestos pero no entremezclados.
Tumores anficrinos que muestran diferenciación dual endocrina y no
endocrina
Tumores con combinaciones de los tipos anteriores.
Positividad de los marcadores neuroendocrinos
en adenocarcinoma gástrico
Tipo intestinal
48 %
40%
Tipo difuso
89%
60%
Waldum HL, Aase S, Kvetnoi I, Brenna E, Sandvik AK, Syversen U, Johnsen G, Vatten L, Polak JM.
Neuroendocrine differentiation in human gastric carcinoma. Cancer 1998;83:435-444.
Carcinoma neuroendocrino de células grandes
Tipo
sólido
Tipo
tubular
Tipo
linitis
Tipo
sólido
con Ad
sinaptofisina
Ki67
cromogranina
2853 tumores gástricos
Fenotipo NE 1-50% células
Adenocarcinoma con
diferenciación neuroendocrina
Fenotipo NE >50% células
Carcinoma neuroendocrino
de células grandes
42
20% céls NE
10% ?
Lesiones precursoras
Proliferación de células ECL
Hiperplasia
Simple o difusa
Lineal
Micronodular
Adenomatoide
Displasia
Micronódulos agrandados
Micronódulos adenomatosos
Micronódulos fusionados
Lesiones microinfiltrativas
Nódulos con estroma.
Microcarcinoide
TNE
Hiperplasia
Simple o difusa
Aumento irregular del número de células, en el seno de las glándulas, de más de
dos veces la desviación standard de la población normal. Las células ECL están
dispersas o agrupadas en agregados de menos de cinco células
Hiperplasia
Lineal
Aumento del número de células que se disponen en hilera de cinco o más células
a lo largo de la membrana basal de las glándulas. Se deben encontrar más de dos
líneas de cinco células por milímetro lineal de mucosa
Hiperplasia
Micronodular
Formación de nódulos, de más de cinco células que miden entre 50 y 150 μ. Al
menos se tiene que observar un nódulo por milímetro lineal de mucosa
Hiperplasia
Adenomatoide
Cinco o más micronódulos adosados, con membrana basal entre ellos e incluso
lamina propria dando aspecto glandular. Los nódulos continúan midiendo menos
de 150 μ.
Displasia
Micronódulos adenomatosos: uno o más grupos
de al menos cinco micronódulos (a menudo
agrandados) adosados.
x 26 riesgo de tumor
Atipia leve, con núcleos aumentados, nódulos que
son siempre intramucosos por definición.
Displasia
Nódulos con estroma neoformado.
Micronódulos fusionados: desaparición de la
membrana basal entre nódulos adyacentes
Displasia
Micronódulos agrandados: nódulos de más de
150μ pero menos de 500μ.
Lesiones microinfiltrativas: microinfiltración de la
lamina propria por células endocrinas.
Neoplasia
Microcarcinoide
Nódulos mayores de 500 μ pero menores de 5000 μ
Neoplasia
TNE
Nódulos mayores de 5000 μ o con invasión submucosa
Clasificación TNM de la AJCC/UICC de los tumores endocrinos
gastroenteropancreáticos
Antecedentes
Estómago
Duodeno
Páncreas
Yeyuno
Clasificación ENETS
Estadio I AJCC
T1UICC
N0
ENETS
M0
Estadio
IIANo evaluable
T2
Tx
N0
No evaluable
M0
Estadio
IIBNo evidencia
T3
N0primario
de tumor
T0
M0
No evidencia de tumor primario
Estadio IIIA T4
N0
Tumor
intramucoso
<0.5
mm
Tis
Estadio IIIB Cualq. T
N1
Tumor intramucoso >0.5 mm
T1
Estadio IV <1cmCualq. T
Cualq. N
M0
Tumor in situ <0.5 mm
M0
Tumor invade lamina propria o
submucosa y es ≤1
M1
Tumor invade submucosa < 1cm
Estadio
I
T2
N0
TumorT1
invade capa muscular
ó >1
cm
Estadio IIA
T2
N0
Tumor
invade
subserosa
T3
Estadio IIB
T3
N0
T4
Estadio
Tumor invade serosa u otros
adyacentes
IIIAórganos
T4o estructurasN0
M0
Tumor invade capa muscular ó >1
cm
M0
Tumor atraviesa la serosa
M0
Tumor invade estructuras
adyacentes
M0
Estadio IIIB
Cualq. T
N1
M0
Estadio IV
Cualq. T
Cualq. N
M1
Estómago
Afectación
serosa
AJCC
ENETS
T4
T3
Estadio IIIA Estadio IIB
Tumo endocrino gástrico Grado 2
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 CNE
Mucosa
16
0
0
0
Submucosa
26
1
0
2
Muscular
4
0
2
1
Subserosa
3
0
0
2
Serosa
2
0
2
4
51
1
4
9
Total
Borch K, Ahren B, Ahkman Hakan, Falkmer S, Granerus G, Grimelius L. Gastric carcinoids. Biologic Behavior and Prognosis after differentiated tratment
in relation to Type. Ann Surg 2005;242:64-73.
Tamaño
%
100
90
80
Tipo I: 1.0 cm
Tipo II: 2.0 cm
Tipo III: 1.9 cm
70
60
CNE: 4.3 cm
50
40
30
20
10
0
<2cm
>2cm
0 24
48
72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
meses
Rindi G, Azzoni C, La Rosa S, Klersy C, Paolotti D, Rappel S, Stolte M, Capella C, Bordi C, Solcia E.ECL cell tumor and poorly differentiated
endocrine carcinoma of the stomach: prognostic evaluation by pathological analysis. Gastroenterology. 1999;116:532-42.
Mucosa
0.7 cm
Submucosa
1.0 cm
Muscular
1.4 cm
Subserosa
4.0 cm
Serosa
8.0 cm
Borch K, Ahren B, Ahkman Hakan, Falkmer S, Granerus G, Grimelius L. Gastric carcinoids. Biologic
Behavior and Prognosis after differentiated tratment in relation to Type. Ann Surg 2005;242:64-73.
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 CNE
55
9
7
0
Ganglio
regional
2
0
9
15
Hígado
1
2
6
8
Total
58
11
17
16
Exitus
0
1
5
14
No
Rindi G, Azzoni C, La Rosa S, Klersy C, Paolotti D, Rappel S, Stolte M, Capella C, Bordi C, Solcia E.ECL cell tumor and poorly differentiated
endocrine carcinoma of the stomach: prognostic evaluation by pathological analysis. Gastroenterology. 1999;116:532-42.
Supervivencia
%
100
90
80
70
60
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3 G1
Tipo 3 G2
50
40
30
20
10
0
CNE
0 24
48
72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
meses
Rindi G, Azzoni C, La Rosa S, Klersy C, Paolotti D, Rappel S, Stolte M, Capella C, Bordi C, Solcia E.ECL cell tumor and poorly differentiated
endocrine carcinoma of the stomach: prognostic evaluation by pathological analysis. Gastroenterology. 1999;116:532-42.
Angioinvasión
%
100
90
80
Linfoinvasión
70
60
24/58
6/58
10.3 %
Tipo II:
9/11
3/11
27.3 %
Tipo III:
14/17
8/17
47.0 %
16/16
14/16
87.5 %
No angioinvasión
40
30
20
10
0
Tipo I:
CNE:
50
Angioinvasión
Si angioinvasión
0 24
48
72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
meses
Rindi G, Azzoni C, La Rosa S, Klersy C, Paolotti D, Rappel S, Stolte M, Capella C, Bordi C, Solcia E.ECL cell tumor and poorly differentiated
endocrine carcinoma of the stomach: prognostic evaluation by pathological analysis. Gastroenterology. 1999;116:532-42.
Supervivencia a los
Supervivencia
Sin metástasis: 98.6%
5 años
% 100
90
Con metástasis: 48.1%
80
70
60
48.6 %
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
12 13
años
Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.
Cancer. 2003;97:934-959.
Mensajes para recordar
Utilizar la clasificación de la OMS
TNE esofágicos G1 y 2 MUY RAROS
CNE esofágico igual a otras localizaciones.
El TTF1 no indica origen pulmonar
En los TNE gástricos establecer tipo
clínicopatológico
Valorar las lesiones precursoras, especialmente en GCA
Utilizar el TNM UICC/ENETS
No olvidar la patología clásica: tamaño, angioinvasión…
TTF1