Anemias megaloblásticas

Capítulo 448 Anemias megaloblásticas & e448-3
METABOLISMO
Bajo condiciones normales, la cobalamina se libera de las proteínas de
la comida en el estómago a través de la digestión peptídica a pH bajo.
A continuación se combina con la proteína R, una glucoproteína que
se encuentra en los jugos gástricos y en la saliva. Cuando este complejo
accede al duodeno, la proteína de unión R es digerida por proteasas
pancreáticas y la cobalamina es liberada. A continuación es captada
por el factor intrínseco (FI), una proteína producida por las células
parietales gástricas. El complejo cobalamina-FI es absorbido posteriormente por las células de la mucosa del íleon, en las que la cobalamina es liberada finalmente. A continuación se une a una proteína de
transporte, la transcobalamina (TC)-II. Tras 3-5 horas aparece en la
circulación portal, unida principalmente a la TC-II, que la transporta
hasta el hígado, la médula ósea y otros lugares de almacenamiento en
los tejidos. La TC-II penetra en las células por endocitosis mediada por
receptor y la cobalamina se convierte en su formas activas (metilcobalamina y adenosilcobalamina), importantes en la transferencia de
grupos metilo y en la síntesis del ADN. El plasma también contiene
otras dos proteínas fijadoras de vitamina B12, la TC-I y la TC-III. La
TC-III parece desempeñar un papel de transporte, no así la TC-I.
Ambas transcobalaminas reflejan el estado de los depósitos hísticos
de la vitamina B12, ya que casi toda la vitamina B12 del plasma está
unida a TC-I y TC-III.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los niños con deficiencia de cobalamina suelen tener manifestaciones
inespecíficas como debilidad, fatiga, retraso del crecimiento e irritabilidad. Otros hallazgos frecuentes son palidez, glositis, vómitos,
diarrea e ictericia. También sufren síntomas neurológicos tales como
parestesias, deficiencias sensoriales, hipotonía, convulsiones, retraso
del desarrollo, regresión y alteraciones neuropsiquiátricas. Los problemas neurológicos secundarios a la deficiencia de vitamina B12 pueden aparecer en ausencia de alteraciones hematológicas.
PRUEBAS DE LABORATORIO
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Las manifestaciones hematológicas de la deficiencia de ácido fólico y
de vitamina B12 son similares. La anemia por déficit de cobalamina
es macrocítica, con importante macroovalocitosis de los eritrocitos
(v. fig. 441-2). Los neutrófilos pueden ser grandes e hipersegmentados.
En los casos avanzados, puede aparecer una neutropenia y trombocitopenia, que simula una anemia aplásica o una leucemia. Las concentraciones séricas de vitamina B12 son bajas, mientras que las de ácido
metilmalónico y homocisteína suelen encontrarse aumentadas. Las
concentraciones séricas de hierro y ácido fólico son normales o altas.
La actividad sérica de la LHD está muy aumentada como reflejo de la
eritropoyesis ineficaz. También pueden encontrarse elevaciones moderadas de la bilirrubina sérica (2-3 mg/dl). Una excreción excesiva de
ácido metilmalónico en orina (cantidad normal, 0-3,5 mg/24 h) es un
índice fiable y sensible de la deficiencia de vitamina B12.
ETIOLOGÍA
La deficiencia de vitamina B12 puede deberse a un aporte dietético
inadecuado de cobalamina (Cbl), a falta de FI, a una alteración de la
absorción intestinal de FI-Cbl o a la falta de proteína de transporte
de la vitamina B12.
Aporte insuficiente de vitamina B12
Las necesidades diarias en el período pediátrico varían de 0,4 a
2-4 mg. Como la vitamina B12 se encuentra en muchos alimentos, su
deficiencia dietética es rara. Sin embargo, ocurre en casos de restricción dietética extrema (p. ej., veganos o vegetarianos estrictos), que
no consumen ningún producto de origen animal ni suplementos de
vitamina B12. En los niños, la anemia megaloblástica secundaria a
un aporte insuficiente de vitamina B12 puede aparecer en el primer
año de vida cuando los lactantes son alimentados con leche materna
cuyas madres son veganas, padecen anemia perniciosa o presentan
un síndrome del intestino corto o cirugía de derivación gástrica pre-
via. En la madre, la anemia perniciosa puede manifestarse con una
reducción de la concentración sérica de vitamina B12 con o sin
anemia macrocítica.
Falta de factor intrínseco
El déficit congénito de FI es una rara enfermedad autosómica recesiva
que se debe a la ausencia de FI gástrico o a la secreción de un FI funcionalmente anormal. Difiere de la anemia perniciosa típica del adulto
en que la secreción de ácido y el aspecto histológico del estómago son
normales. No existen anticuerpos frente a las células parietales ni otros
trastornos endocrinos asociados. Los síntomas se hacen evidentes en
edades tempranas (6-24 meses), lo que es compatible con el agotamiento de los depósitos de vitamina B12 adquiridos durante la gestación. Cuando la anemia se hace grave, el niño manifiesta debilidad,
irritabilidad, anorexia y apatía. La lengua es lisa, roja y dolorosa. Los
signos neurológicos consisten en ataxia, parestesias, hiporreflexia,
respuestas de Babinski y clonus.
La anemia perniciosa clásica suele presentarse en adultos de mayor
edad y raramente se observa en los niños (anemia perniciosa juvenil).
En estos casos se trata de un trastorno inmunitario. Pueden tener
atrofia de la mucosa gástrica, aclorhidria y anticuerpos séricos frente
al FI y a las células parietales. Además, los niños pueden desarrollar
otros trastornos inmunitarios tales como candidiasis cutánea, hipoparatiroidismo y otras deficiencias endocrinas. El resultado anormal de la prueba de Schilling (v. Diagnóstico) se corrige añadiendo
FI exógeno. Estos pacientes necesitan una administración regular de
vitamina B12.
La cirugía gástrica también puede dar lugar a deficiencia de
factor intrínseco y los niños que reciben medicaciones que alteran
la secreción ácida gástrica también presentan riesgo. La insuficiencia pancreática puede producir alteraciones en la separación y en la
formación del complejo del FI, que también pueden producir déficit
de cobalamina.
Alteración de la absorción intestinal
Los pacientes con enfermedades inflamatorias como la enteritis regional, la enterocolitis necrotizante neonatal o la enfermedad celíaca pueden sufrir una alteración de la absorción de vitamina B12. El crecimiento excesivo de bacterias intestinales en divertículos o duplicaciones del intestino delgado también puede provocar déficit de vitamina
B12 por consumo de la vitamina (o por competencia por ella) o por
separación del complejo que forma con el FI. En estos casos, un
tratamiento antibiótico adecuado logrará una buena respuesta hematológica. En las áreas endémicas en las que la tenia de los peces
Diphyllobothrium latum infesta la parte superior del intestino delgado
podrían intervenir mecanismos similares. Cuando la anemia megaloblástica se debe a estas situaciones, las concentraciones séricas de
vitamina B12 son bajas, el jugo gástrico contiene factor intrínseco y el
test de Schilling anormal no se corrige añadiendo FI exógeno. Cuando
se extirpa quirúrgicamente el íleon terminal y se demuestra que el paciente no absorbe la vitamina, es necesario proceder a su administración parenteral durante toda la vida.
Se han descrito casos raros de anemia megaloblástica y déficit de
vitamina B12 como resultado de defectos del receptor de FI-Cbl en el
íleon. A veces se asocian con alteraciones de la reabsorción tubular
renal de proteínas (síndrome de Imerslund-Grasbeck). Este síndrome
autosómico recesivo se debe a defectos del gen amnionless (AMN) o de
la cubilina (CUBN). Las proteínas AMN y CUBN se combinan para
formar el complejo del receptor cubam, que funciona como el receptor
del FI-Cbl en el íleon y para ciertas proteínas urinarias en el riñón. El
tratamiento parenteral con vitamina B12 mensual corrige la anemia.
Ausencia de proteína transportadora de la vitamina B12
La deficiencia de TC-II es una causa rara de anemia megaloblástica.
La función de la TC-II en el transporte de la vitamina es similar a la
de la transferrina (Tf) para el hierro; las células que necesitan hierro
o vitamina B12 poseen receptores específicos para Tf y TC-II. La
deficiencia congénita se hereda de forma autosómica recesiva y se
caracteriza por una falta de absorción y transporte de vitamina B12.
La mayoría de los pacientes no tienen TC-II, pero algunos poseen
e448-4 & Parte XXI Enfermedades hematológicas
formas funcionalmente defectuosas. Las concentraciones séricas de
vitamina B12 son normales, ya que las formas de depósito de la
cobalamina, TC-I y TC-III no están afectadas. Esta enfermedad
suele manifestarse en las primeras semanas de vida y se caracteriza
por retraso del crecimiento, diarrea, vómitos, glositis, alteraciones
neurológicas y anemia megaloblástica. El diagnóstico viene sugerido por la presencia de una anemia megaloblástica grave con concentraciones séricas normales de B12 y folato y sin signos de ningún
otro error innato del metabolismo. Se confirma con pruebas específicas para TC-II. Para que se utilice la cobalamina, los niveles séricos de vitamina B12 deben mantenerse altos, lo que obliga a administrarla por vía parenteral en grandes dosis dos veces por semana
durante toda la vida.
DIAGNÓSTICO
A menudo, la historia clínica permite establecer la causa específica
de la deficiencia de la vitamina B12. Cuando existe una explicación
razonable para la disminución de la absorción (cirugía gástrica o
ileal previa), puede ser razonable comenzar un tratamiento adecuado sin más estudios. En los niños muy pequeños en los que la
insuficiencia dietética puede ser un factor causal, resulta útil estudiar a la madre para descartar anemia y determinar la vitamina B12
en el suero materno. Cuando no existe una causa obvia que justifique la disminución de la concentración sérica de vitamina B12, su
absorción puede valorarse mediante la prueba de Schilling.
Aunque la prueba de Schilling se considera el método de referencia
para evaluar la absorción de la vitamina B12, su disponibilidad ha
disminuido. Cuando una persona normal ingiere una pequeña cantidad de vitamina B12 marcada con cobalto 57, la vitamina radiactiva se
combina con el FI de las secreciones gástricas y pasa al íleon terminal,
donde se absorbe. Como la vitamina absorbida se une a la TC-II y se
incorpora a los tejidos, la cantidad excretada por la orina es muy
pequeña o nula. Si se inyecta por vía parenteral una dosis grande
(1 mg) de vitamina B12 no radiactiva a las 2 horas de la administración de la dosis oral («dosis de lavado»), el 10-30% de la vitamina que
se había absorbido antes aparecerá en la orina en 24 horas. En estas
condiciones, la excreción de los niños con anemia perniciosa es 2%.
Para confirmar que la causa de la malabsorción de la vitamina es
una ausencia de FI, se administra éste con una segunda dosis de
vitamina B12 radiactiva, tras lo cual la absorción de vitamina radiactiva debe ser normal y debe producirse su lavado en la orina. Sin
embargo, cuando la malabsorción de vitamina B12 se debe a una
ausencia de receptores ileales o a otras causas intestinales, la adición
de FI no mejora la absorción. En los pacientes con anemia perniciosa,
los resultados de la prueba de Schilling siguen siendo anormales
incluso aunque el tratamiento haya conseguido eliminar por completo
las manifestaciones neurológicas y hematológicas de la enfermedad.
TRATAMIENTO
Las pautas terapéuticas no han sido bien estudiadas en los niños. La
causa del déficit de vitamina B12 dicta en última instancia el plan
terapéutico, así como la duración del tratamiento. El ajuste de la dosis
debe hacerse en función del estado clínico y de los resultados de las
pruebas de laboratorio. Las necesidades fisiológicas de vitamina B12
son de 1-3 mg/día y se han observado respuestas hematológicas con
pequeñas dosis, lo que indica que puede usarse la administración de
una minidosis como prueba diagnóstica cuando existen dudas sobre la
existencia o no de una deficiencia de vitamina o en circunstancias en
las que la anemia sea grave y las dosis iniciales más elevadas puedan
ocasionar alteraciones metabólicas graves.
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