INFLAMACIÓN La inflamación es una respuesta protectora destinada a eliminar tanto... inicial de la lesión celular como las células y tejidos...

INFLAMACIÓN
La inflamación es una respuesta protectora destinada a eliminar tanto la causa
inicial de la lesión celular como las células y tejidos necrosados que se originan como
consecuencia de la lesión. La inflamación está vinculada con los procesos de
reparación.
La respuesta inflamatoria diluye, destruye o aísla el agente causal y pone en
marcha la secuencia de sucesos que habrán de cicatrizar y reconstruir el tejido dañado.
El tejido lesionada es sustituido mediante la regeneración de las células
parenquimatosas nativas, llenando el defecto con tejido cicatrizal fibroblástico
(cicatriz).
La inflamación se presenta en dos formas básicas:
• Inflamación aguda: de duración breve, que persiste desde unos cuantos minutos
hasta varios días, se caracteriza por exudación de líquido y proteínas del plasma y
por acumulación de leucocitos predominantemente neutrófilos.
• Inflamación crónica: de mayor duración, se manifiesta por acumulación de linfocitos
y macrófagos, y por destrucción y reparación del tejido.
Un estimulo inflamatorio inicial desencadena la liberación de mediadores
químicos a partir del plasma o de células, que regulan las respuestas subsecuentes
vasculares y celulares. Estos medidores actúan en conjunto para amplificar la respuesta
inflamatoria inicial e influyen en su evolución. La respuesta inflamatoria concluye
cuando los estímulos lesivos se retiran y los mediadores inflamatorios se disipan,
catabolizan o inhiben.
INFLAMACIÓN AGUDA
Es la respuesta inicial e inmediata a la lesión. Una función de esta respuesta es
suministrar leucocitos en el sitio lesionado, ayudar a depurar los agentes infecciosos
invasores y a descomponer los tejidos necrosados resultantes del daño.
Desgraciadamente, los leucocitos en sí pueden prolongar la inflamación e inducir daño
tisular mediante liberación de enzimas, mediadores químicos y radicales tóxicos de
oxígeno.
La inflamación aguda tiene tres componentes principales:
1. Alteraciones en el calibre de los vasos que producen un incremento local del
riego sanguíneo (vasodilatación)
2. Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten a las proteínas
plasmáticas abandonar la circulación.
3. Emigración de los leucocitos desde la microcirculación y acumulación e el foco
de lesión.
Estos componentes explican tres de los cinco signos locales clásicos de la
inflamación aguda:
 Calor
 Enrojecimiento (rubor)
 Inflamación (tumor)
Los otros dos rasgos de la inflamación aguda ocurren como consecuencias
adicionales de la elaboración de mediadores y de la emigración de leucocitos en la
respuesta inflamatoria.
 Dolor
 Pérdida de la función
CAMBIOS VASCULARES
CAMBIOS EN EL FUJO VASCULAR Y EN EL CALIBRE DE LOS VASOS
Estos cambios inician con rapidez luego de la lesión, pero desarrollan diferente
velocidad según la naturaleza y la gravedad de la lesión original.
Luego de una vasoconstricción inconstante y transitoria de las arteriolas, ocurre
la vasodilatación. Las arteriolas son las primeras afectadas, dando como resultado la
abertura de nuevos lechos microvasculares en la región. El incremento local del riego
sanguíneo es causa del enrojecimiento (eritema) y del calor.
La microvasculatura se hace más permeable y como resultado hay exudación de
líquido rico en proteínas dentro de los tejidos extravasculares, esto causa mayor
concentración de eritrocitos, proceso llamado estasis.
Conforme se desarrolla la estasis, los leucocitos (neutrofilos) empiezan a
acumularse fuera del flujo sanguíneo y a lo largo de la superficie endotelial vascular, un
proceso llamado marginación. Luego de adherirse a las células endoteliales, los
leucocitos se deslizan entre ellas y atraviesan la pared vascular hacia el intersticio de los
tejidos, proceso denominado emigración.
INCREMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR (ESCURRIMIENTO
VASCULAR)
La vasodilatación y el incremento del riego sanguíneo aumentan la presión
hidrostática intravascular, y como resultado aumenta la filtración de líquido de los
capilares. Este líquido denominado trasudado, es un ultrafiltrado del plasma sanguíneo
y contiene pocas proteínas. La trasudación pronto se opaca por el incremento de la
permeabilidad vascular, que permite el flujo de un líquido rico en proteínas e incluso de
células (llamado exudado) al interior del intersticio. El desplazamiento del líquido rico
en proteínas desde el plasma reduce la presión osmótica intravascular, al tiempo que
aumenta la presión osmótica de líquido intersticial. El resultado es salida de agua y de
iones hacia los tejidos extravasculares, acumulación que se denomina edema.
¿Cómo es que la capa endotelial normalmente impermeable se deja atravesar durante la
inflamación aguda?
1. Contracción de células endoteliales amplía las hendiduras intercelulares. Esta
contracción se produce por efecto de histamina, bradicinina, leucotrienos y
muchas otras clases de mediadores químicos, es un proceso reversible. La
contracción celular ocurre con rapidez después de la unión del mediador a
receptores específicos y es de corta duración (15 a 30 min), a ésta se le
denomina la respuesta transitoria inmediata. Las vénulas revestidas de células
endoteliales y de calibre de pequeño sufren contracción; el endotelio en los
capilares y las arteriolas no es afectado.
2. En sistemas experimentales in vitro, la retracción de las uniones es otro
mecanismo reversible que da como resultado un aumento de la permeabilidad
vascular. Varias citocinas mediadoras inducen una reorganización estructural
del citoesqueleto, de modo que las uniones entre las células endoteliales se
rompen.
3. La lesión endotelial directa produce escurrimiento vascular porque causa
necrosis y desprendimiento de las células endoteliales. El escurrimiento se
inicia inmediatamente después de la lesión y persiste durante varias horas hasta
que los vasos dañados se trombosan o reparan. Esta reacción se conoce como la
respuesta sostenida inmediata. Vénulas, capilares y arteriolas, todos pueden ser
afectados. La lesión directa a células endoteliales también puede inducir un
escurrimiento prolongado retardado, que se inicia luego de un retraso de dos a
12 horas, dura varias horas o incluso días, y afecta vénulas y capilares.
4. Lesión endotelial dependiente de leucocitos puede ocurrir como consecuencia de
la acumulación de leucocitos durante la respuesta inflamatoria. Los leucocitos
pueden activarse en el proceso, liberar especies tóxicas de oxígeno y enzimas
proteolíticas, que a continuación causan lesión o desprendimiento del endotelio.
5. El incremento de la transcitosis a través de una vía vesiculovacuolar intracelular
aumenta la permeabilidad en las vénulas, en especial después de la exposición a
ciertos mediadores.
FAGOCITOSIS Y DESGRANULACION
Principales beneficios por la acumulación de leucocitos en el sitio de
inflamación: fagocitosis y liberación de enzimas lisosómicas. La fagocitosis consta de
tres etapas:
1. Reconocimiento y unión de la partícula al leucocito fagocitante.
El reconocimiento y la unión de los microorganismos se facilita por su recubrimiento
con proteínas del suero (opsoninas), que a su vez se unen a receptores específicos sobre
los leucocitos.
Opsoninas más importantes:
Inmunoglobulina G ( IgG)
Fragmento C3b del complemento.
2. Inclusión, con formación subsecuente de una vacuola fagocítica.
La unión de partículas opsonizadas desencadena la incorporación. Alrededor del
objeto que será incluido se extienden seudópodos y se forma una vacuola fagocítica. La
men¿mbranan de la vacuola se fusiona con la membrana de un gránulo lisosómico y el
contenido del gránulo se descarga dentro del fagolisosoma y hay desgranulación del
leucocito.
3. Muerte o descomposición del material ingerido.
La muerte se efectúa mediante especies reactivas de oxígeno. La fagocitosis estimula
una combustión oxidativa caracterizada por aumento súbito del consumo de oxígeno,
catabolismo del glucógeno (glucogenólisis), incremento de la oxidación de glucosa y
producción de metabolitos reactivos de oxígeno.
La generación de los metabolitos de oxígeno se debe a la activación rápida de una
oxidasa NADPH de leucocito que oxida NADPH (dinucleótido de nicotinamidaadenina-fosfato reducido) y en el proceso reduce el oxígeno a ion superóxido. Luego,
éste se convierte, por dismutación espontánea en peróxido de hidrógeno. Las cantidades
producidas son insuficientes para matar en forma eficaz a la mayor parte de las
bacterias. Los lisosomas de los neutrófilos (gránulos azurófilos) contienen la enzima
mieloperoxidasa (MPO), y en presencia de haluro Cl-, MPO convierte H2O2 en
HOCL* (radical hipocloroso); que es un poderoso agente oxidante y antimicrobiano que
mata a las bacterias por halogenación o por peroxidación de proteínas y lípidos.
Luego de la combustión del oxígeno, H2O2 es descompuesto en agua y O2 por
acción de las catalasas. Los microorganismos muertos son descompuestos por la acción
de las hidrolasas ácidas lisosómicas.
* Aún en ausencia de una combustión oxidativa otros constituyentes de los gránulos
leucocitarios tienen capacidad para matar bacterias y otros agentes infecciosos.
LESIONES TISULARES INDUCIDAS POR LEUCOCITOS
La fagocitosis se debe a la liberación de enzimas lisosómicas de dentro del
fagolisosoma y, tal vez, las del espacio extracelular, donde potencialmente pueden
producir lesión y descomposición celular y de la matriz intercelular.
Esto puede ocurrir por desgranulación prematura de lisosomas antes del cierre
completo de la vacuola fagocítica, o durante los intentos del leucocito para fagocitar
superficies planas extensas (fagocitosis frustrada), o por sustancias membranolíticas
potentes.
Además, los leucocitos activados liberan especies reactivas de oxígeno y productos
del metabolismo del AA, que son potentes mediadores capaces de causar lesión
endotelial directa y daño tisular.
La lesión tisular dependiente de leucocitos por activación persistente, transitoria o
ambas de los leucocitos es un mecanismo subyacente en muchas enfermedades humanas
(artritis reumatoide y neuropatías crónicas).
DEFECTOS EN LA FUNCION LEUCOCITARIA
Los leucocitos participan en la defensa del huésped, los defectos de la función
leucocitaria incrementan la vulnerabilidad a infecciones.
1. Defectos en la adhesión.
La síntesis defectuosa de la subunidad CD18 de las integrinas leucocitarias LFA-1 y
Mac1 causa adhesión deficiente a los endotelios. En la LAS-2 se debe a un defecto
general ene l metabolismo de la mucosa que da como resultado la ausencia de sialilLexis X, el epitopo oligosacárido que une a las selectinas E y P.
2. Defectos en la Quimiotaxia o la fagocitosis.
Debido a alteraciones en el ensamblado de microtúbulos, perjudicando la locomoción
y también la desgranulación lisosómica dentro de los fagosomas.
3. Defectos en la actividad microbicida.
Debida a la deficiencia genética de uno de los diferentes componentes de la oxidasa
NADPH encargada de generar superóxido. La incorporación de bacterias no produce
activación de los mecanismos dependientes de oxígeno para destruir bacterias, a pesar
de que la actividad MPO de las células es normal.
Matabolitos del ácido araquidónico (Eicosanoides): Prostaglandinas y
Leucotrienos
Los productos derivados del metabolismo AA afectan varios procesos biológicos,
incluyendo inflamación y hemostasia. De les puede considerar hormonas de corto
alcance que actúan localmente en el sitio donde se generan y después decaen de manera
rápida y espontánea o son destruidas por enzimas.
El ácido araquidonico es un acido graso poliinsaturado de 20 carbones derivado
principalmente del ácido linoleico de la dieta y presente en el cuerpo solo en su forma
esterificada como componente de los Fosfolípidos de la membrana celular.
Fosfolípidos de la membrana celular
otras
HETs
HPETs
Fosfolipasas
inhibición de esteroides
Ácido araquidónico
Lipooxigenasa
5- Lipooxigenasa
5- HETE
leucotrieno B4
Ciclooxigenasa
5- HPETE
Prostaglandina G 2 (PGG2)
leucotrieno A 4 (LTA 4)
Vasoconstricción
Espasmo bronquial
Incremento de la
permeabilidad
Aspirina
Indometacina
inhiben
Prostaglandina H 2 (PGH2)
leucotrieno C4 (LTC4)
Prostacicina
Tromboxano A2
Leucotrieno D4 (LTD4
Vasodilatacción,
inhibe la agregación
de plaquetas
Vasoconstricción,
promueve la
agregación de
plaquetas
Leucotrieno E4 (LTE4)
PGD 2
PGE2
PGF2
Vasodilatación
Potencia el edema
Factor activador de plaquetas
Denominado así por su capacidad para agregar plaquetas y causar desgranulacion de las
mismas. PAF es otro mediador derivado de fosfolípidos con un amplio espectro de
efectos inflamatorios. Se deriva de los fosfolípidos de la membrana de neutrofilos,
monocitos, basófilos, endotelio y plaquetas por acción de la fosfolipasa A2. Además de
la estimulación de plaquetas, PAF causa vasoconstricción y broncocontricción y es de
100 a 10 000veces más potente que la histamina para inducir vasodilatación e
incremento de la permeabilidad vascular. También causa incremento de la adhesividad
de leucocitos (a través de la integrina por cambios conformacionales).
Actúa directamente sobre las células especificas por medio de receptores específicos y
también estimula la síntesis de otros mediadores, en particular eicosanoides.
Citocinas
Son productos polipéptidos de muchos tipos de células que modulan la función de otros
tipos de células. Pueden actuar sobre la misma célula que las produce (efecto autocrino),
sobre otras células de la vecindad inmediata (efecto paracrino), o por vías sistémica
(efecto endocrino). Relacionadas con la respuesta inmunológica celular, varias
citocinas, en particular interleucina 1 (IL1), factor α y β de necrosis tumoral (TNF- α y
β), interferón γ (IFN γ) y las quimiocinas, tienen efectos adicionales que son
importantes en la respuesta inflamatoria. Pueden ejercer efectos locales sobre endotelio,
leucocitos y fibroblastos y también reacciones sistémicas de fase aguda.
Las quimiocinas son una familia de proteínas que comparten patrones similares de pares
repetitivos de cisteína y dos puentes disulfuro internos en forma de asa. Se les denomina
asi debido a que son moléculas que ejercen atracción química para células inflamatorias
y también porque ejercen efectos selectos de citocina.
Productos bacterianos,
Complejos inmunitarios,
Toxinas, lesión física,
Otras citocinas
Activación de Macrófago
(y de otras células)
IL-1 / TNF
Reacciones de fase aguda
Fiebre
Sueño
Apetito
Proteínas de fase aguda
Efectos hemodinámicas (choque)
Neutrofilia
Efectos endoteliales
Adherencia de leucocitos
Síntesis de PGI
Actividad procoagulante
Anticoagulante
IL- 1, IL- 8, IL- 6, PDGF
Efectos en fibroblastos
Proliferación
Síntesis de colágeno
Colagenasa
Proteasa
Síntesis de PGE
Efectos en leucocitos
Secreción de citocina (IL-1, IL-6)
OXIDO NITRICO
El oxido nítrico (NO) es un gas soluble en forma de radical libre producido por una
variedad de células y son capases de realizar bastantes funciones efectoras como son:
•
•
•
En el sistema nervioso central regula la liberación de neurotransmisores y
también del flujo sanguíneo.
Los macrófagos lo emplean como metabolito citotoxico para los
microorganismos y células tumorales.
Cuando se produce en el endotelio activa la aguanililciclasa en el músculo liso
vascular dando por resultado un incremento del monofosfato cíclico de
guanosina y por ultimo relajación del músculo liso (vasoconstricción.)
NO en procesos inflamatorios
La vida media del NO es de algunos segundos, por lo tanto solo puede afectar a las
células mas proximales al sitio donde se genera y sus efectos son regulados
principalmente por su tasa de síntesis.
El NO es liberado por la conversión del aminoácido L-arginina en L-citrulina, por
acción de la enzima sintetasa de óxido nítrico (NOS), la cual tiene una amplia
distribución en el organismo.
Hay tres isoformas de NOS
Isoforma
Otro
nombre
Peso
molecular
NOS Tipo I
nNOS o
bNOS
155 Kda
NOS tipo II
INOS
125 Kda
NOS Tipo III eNOS
135 Kda
Regulación
Localización
Neuronas del SNC
y SNP, neuroglias,
Ca++/calmodulina
islotes del
páncreas.
Macrófagos,
Expresión
hepatocitos,
inducida por
células musculares
citocinas y
lisas, neutrófilos y
endotoxinas
otros.
Endotelio vascular,
Ca++/calmodulina
riñón, plaquetas
RADICALES LIBRE DERIVADOS DE OXIGENO
Se sintetizan a partir de la vía oxidasa NADPH y se libera a partir de neutrofilos y
macrófagos luego de la estimulación por agentes quimiotacticos, complejos
inmunitarios en actividad fagocitica.
EL superoxido es convertido subsecuentemente en H2O2 y OH, y derivados tóxicos,
estos mediadores de corta vida se han implicado en varias lesiones tisulares:
•
•
•
Daño endotelial, con trombosis e incremento de la permeabilidad
Activación de proteasas, con incremento neto en el desdoblamiento de la matriz
celular.
Lesión directa a otros tejidos de células.
Constituyentes lisosomicos
Los gránulos lisosomicos de neutrofilos y monocitos contienen algunas moléculas que
potencialmente pueden actuar como mediadores de la inflamación aguda. Estas
sustancias se pueden liberar después de la muerte celular.
Las proteasas acidas tienen un PH optimo, por lo general solo son activadas dentro de la
fagolisomas.
Las proteasas neutras son activas en la matriz extracelular y causa destrucción ,
deformando las lesiones tisulares.