Objeciones en relacion con ambas vacunas disponibles contra el virus del Papiloma Humano-29audisio.pdf

OBJECIONES EN RELACION CON AMBAS VACUNAS DISPONIBLES CONTRA EL VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO
(especial para SIIC © Derechos reservados)
Se presenta un análisis del diseño, evaluación, aplicación y seguimiento de las 2 vacunas disponibles contra el HPV
llevado a cabo por ambos laboratorios fabricantes para comentar sobre su aplicación. Se incluye una breve revisión
bibliográfica sobre la historia natural del HPV, el comportamiento del sistema inmune y otros factores en el
desarrollo del cáncer cervical uterino.
Autor:
Teresita Audisio
Columnista Experto de SIIC
Profesora Adjunta de Ginecología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba.
Área Tracto Genital Inferior. Hospital Materno -Neonatal, Córdoba, Argentina
Coautores
Vainer Osvaldo*** Ramallo Rogelio* Vásquez Federico** Ringelheim Claudia**** Pelliza Palmes Maria
Nuria****
Doctor, Clínica del Niño, Córdoba, Argentina*
Doctor, Clínica del Noreste, Córdoba, Argentina**
Doctor, Hospital Materno-Neonatal, Córdoba, Argentina***
Doctora, Hospital Materno-Neonatal, Córdoba, Argentina****
Recepción del artículo
10 de marzo, 2010
Aprobación
26 de junio, 2010
Primera edición
26 de agosto, 2011
Resumen
Las infecciones genitales por el virus papiloma humano
(HPV) son altamente frecuentes tanto en adultos como
en niños; varios estudios demuestran la relativa
frecuencia en esta población de los serotipos
oncogénicos del HPV (16 y 18), como sus proteínas
tempranas (early proteins); por lo que se objeta que la
vía de transmisión sexual sea la única. El
comportamiento biológico de las neoplasias
intraepiteliales cervicales (CIN) I y II en las
adolescentes y adultos jóvenes es similar y presenta
una alta tasa de regresión espontánea. Por lo tanto, la
indicación de las dos vacunas para el HPV disponibles
actualmente en el comercio no condice con la historia
natural del HPV y las CIN. Los estudios realizados con
ambas vacunas han demostrado la baja efectividad y el
efecto contraproducente cuando los sujetos eran ADNHPV positivos a los tipos de HPV que contiene la
vacuna, por lo que sería peligroso vacunar si no está
asegurado el control de los sitios donde se ubican los
Abstract
Genitals infection through human papilloma-virus
(HPV) is frequently found in both adults and
children, and several studies show the relative
frequency of oncogenic HPV (16 and 18) in this
population as well as their early proteins. This is
why we object to the claim that this virus is
exclusively sexually transmitted. The biological
behavior of cervical intraepithelial neoplasia (CIN)
I and II in teenagers and young adults is similar,
presenting high spontaneous regression. Therefore,
the indications for the two HPV vaccines do not
match the natural history of HPV and CIN. The
studies performed with both these vaccines have
shown their low rate of efficacy and their
counterproductive effect when the vaccinated
subjects were HPV DNA positive to the HPV types
in the vaccine, on account of this, vaccination
without control of possible HPV type locations such
as the genital apparatus would be dangerous.
tipos de HPV, como el aparato genital. Además, el
corto seguimiento de los estudios realizados con ambas
vacunas no permitió observar la repercusión en el
estado inmunitario, como también el remplazo por los
serotipos de HPV que no contiene la vacuna. La rápida
autorización de la US Food and Drug Administration
(FDA) y de la European Medicines Agency (EMEA)
llevó a la introducción de la vacuna en muchos países,
sin tener en cuenta las indicaciones y las repercusiones
mencionadas.
Autoevaluación
Besides, the short follow-up that has been made of
the studies carried out with both vaccines has not
allowed us to see their effects on immune system
status nor on possible replacement by other types of
HPV not contained in the vaccine. The fact of its
rapid authorization by the U S Food and Drug
Administration (FDA) and the European Medicines
Agency (EMEA) led to the introduction of the
vaccine in many countries without considering its
indications and the repercussions mentioned above.
Key words
HPV, vaccine, pre-teenage
Artículo completo
OBJECIONES EN RELACION CON AMBAS VACUNAS DISPONIBLES CONTRA EL VIRUS DEL
PAPILOMA HUMANO
(especial para SIIC © Derechos reservados)
Argumentos que objetan el diseño y la evaluación de las vacunas contra el papiloma virus humano Sobre el
criterio de valoración
El laboratorio farmacéutico Merck Sharp & Dohme desarrolló y probó una vacuna tetravalente (VT) contra cuatro
serotipos del papiloma virus humano (HPV): el 16 y el 18, de alto riesgo, que se relacionan con neoplasias
intraepiteliales cervicales (CIN) y cáncer de cuello uterino, y el 6 y el 11, de bajo riesgo, relacionados con las
verrugas genitales. Las vacunas fueron aplicadas a sujetos de entre 16 y 23 años.
Por cuestiones científicas y éticas no se estableció como criterio de valoración el cáncer cervical, que fue sustituido
por las CIN2/CIN3 como equivalentes (estudios FUTURE I y FUTURE II1).
Por su parte, el laboratorio Glaxo desarrolló otra vacuna bivalente (VB) contra los serotipos 16 y 18 del HPV, con
criterio de valoración en CIN2 (estudio PATRICIA2,3), la vacuna fue aplicada a sujetos de entre 15 y 25 años.
De acuerdo con su comportamiento biológico, las CIN1 tienen alta tasa de regresión espontánea, y en la
adolescencia y en adultos jóvenes la CIN2 se acerca más a CIN1 que a CIN3,4-8 y la terminología lesiones
intraepiteliales de alto grado (HSIL) que agrupa la CIN2 con la CIN3 y que se utiliza en citología, debe ser tomada
con cautela, por lo que en estos grupos de adolescentes y adultos jóvenes, se debería diferenciar las CIN2 de las
CIN3, en especial cuando es necesario conocer la evolución y la respuesta terapéutica. El manejo conservador de las
CIN2 en jóvenes siempre fue respetado, pero a partir de la denominación HSIL se comenzó con terapéuticas
agresivas inapropiadas para estas edades. Tomando en cuenta estos antecedentes, objetamos el criterio de
valoración CIN2/3 en los estudios FUTURE I y II de la VT.
Sobre el tiempo de seguimiento
El plan de la vacunación para las dos vacunas contra el HPV es de tres dosis y la eficacia fue evaluada desde un mes
después de la última dosis hasta la detección de CIN2, en el estudio PATRICIA2,3 con la VB, o CIN2/3, en los
estudios de VT. La media de seguimiento de la VT, cuando fue aprobada por la FDA, era de 1.7 año (Study 13 o
FUTURE I) y 1.4 año (Study 15 o FUTURE II). La VB (de acuerdo con el estudio PATRICIA) fue aprobada por la
EMEA con una media de seguimiento de 14 meses (desviación estándar [DE] 5) y en el análisis final publicado
recientemente3 la media de seguimiento fue de 39.4 meses (DE 9.5).
Por otro lado, se comunicaron regresiones de las infecciones por HPV en mujeres jóvenes de entre 50% y 90%
dentro de 1 a 3 años.9 Las tasas de regresión de las CIN2 son similares a las de CIN1. Con esta historia natural en
los grupos de edades estudiados, se debió considerar además un seguimiento de los sujetos a partir de la detección
de CIN2 al menos por 3 años con el fin de evaluar en el grupo control la regresión espontánea, y en el grupo que
recibió la vacuna contra el HPV, el comportamiento de las CIN2 detectadas. Además, es importante conocer el
tiempo de la inmunogenicidad, por lo que el seguimiento no debería haber sido menor de 6 años. La autorización de
la FDA y la EMEA llevó a una inmediata aplicación en la mayoría de los países, y en algunos de ellos, como la
Argentina, donde se expende sin control de indicación (venta sin prescripción médica) se desconocerán las
reacciones atribuidas a las vacunas, en especial en el cuello uterino. De acuerdo con al análisis final del estudio
PATRICIA sobre la VB,3 los sujetos del grupo control que fueron vacunados contra la hepatitis A después de 4
años de seguimiento desde que se les aplicó esta vacuna, pasaron a ser vacunados con la vacuna contra el HPV,
impidiendo de este modo evaluar la mencionada regresión espontánea.
Argumentos que objetan la aplicación de la vacuna En relación a cómo se está vacunando actualmente
Si la vacuna es aplicada sin conocer si el individuo presenta ADN-HPV. De acuerdo con el Vaccine and Related
Biological Products Advisory Committee Meeting (VRBPAC), la eficacia de la VT para CIN2/3 asociadas con
cualquier serotipo de HPV fue de 12.2% (tabla 13 de VRBPAC1); para CIN2/3 asociadas con los serotipos 6, 11, 16
y 18 fue de 22.8% (tabla 9 de VRBPAC1), y para CIN2/3 asociadas con otros serotipos que no sean los que contiene
la vacuna, la eficacia fue menor en el grupo vacunado, ya que se observó 1.9% de casos de CIN en el grupo
vacunado y 0.6% en el grupo control (tabla 27 de VRBPAC1). A pesar de que no hay diferencias significativas al
observar la tabla 27, estos datos se deben valorar ya que pueden ser la expresión de un cambio ecológico del cérvix
uterino y el remplazo por los serotipos de HPV que no contiene la vacuna. Los resultados de la VB muestran
también baja eficacia (30.4%) para CIN2 en los sujetos en que se desconoce si existe infección por el HPV.2,3
¿Por qué vacunar a las niñas?
La indicación de aplicar la vacuna a las niñas es atribuida a la supuesta ausencia de infección por HPV, por no
haber tenido relaciones sexuales. Este concepto pone de manifiesto que la transmisión vertical madre-hijo ha sido
subestimada; sin embargo, son innumerables las publicaciones que muestran resultados sobre la alta frecuencia de
infección por HPV en las embarazadas y sus hijos. Rando10 comunicó 52.5% de embarazadas con ADN-HPV en el
tercer trimestre de la gestación, en comparación con 17.5% en el posparto. Cason11 informó que entre un 28% y un
38% de los niños nacidos de madres HPV positivas pueden estar infectados por HPV de alto riesgo al nacer o en la
infancia temprana. Los serotipos de HPV de alto riesgo, en especial el 16, se detectaron en un estudio realizado con
niñas de 9 a 11 años con enfermedades vulvares como liquen y psoriasis, entre otras, como también en un grupo
control constituido por muestras de orina de niñas sin patología vulvar, en las cuales se observó ADN-HPV en el
25% y de éstas, el 20% era el serotipo 16.12 Otras publicaciones, como la de Rintala y col.,13 hacen mención a la
familia, donde los serotipos de alto riesgo se observan en los pares madre-hijo y padre-hijo, tanto a nivel genital
como oral. Jenison y col.14 muestran el hallazgo de un 23% de HPV serotipo 16 detectado por reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) en la mucosa oral de varones adultos sanos de entre 36 y 72 años de edad, y un 19% en
niños de entre 2 y 5 años. Cason y col. informaron la detección por PCR del ADN-HPV 16 en la cavidad bucal de
niños y adultos. En niños de 1 a 11 años la frecuencia varía entre el 15% y el 48% (según la técnica de PCR
utilizada), con un 16% atribuido a la región temprana del HPV 16, lo que indica que son infecciones replicativas.15
De Palo16 menciona otra forma de transmisión como son los fomites (jabones, toallas, ropa interior, artefactos
eróticos, etc.), cuya frecuencia alcanzaría un 17%.
También Jenison14 encontró que los anticuerpos para la proteína E7 del HPV 16 fueron hallados en un 13% de
pacientes de una clínica de enfermedades de transmisión sexual (ETS) con edades de entre 15 y 40 años, y en el
12% de suero de niños con edades de entre 1 y 9 años de un hospital de Seatle (EE.UU.). Los sujetos fueron
seleccionados sin tener en cuenta los antecedentes de enfermedades asociadas con el HPV, estos hallazgos se
consideran de importancia porque el gen de la proteína E7 está relacionado con la transformación celular, lo que
sugiere que las infecciones asintomáticas con esos serotipos de HPV son relativamente comunes. Otro estudio
realizado por Müller y col.17 señala que los anticuerpos contra las proteínas E6 y E7 del HPV 16 tuvieron similar
frecuencia en las pacientes con CIN, con ETS y en el grupo control constituido por individuos sanos. Estos autores
concluyen comentando que las consecuencias biológicas de la infección por HPV en niños son completamente
desconocidas. Por otro lado, de acuerdo con los estudios realizados con ambas vacunas, se observaron efectos
contraproducentes cuando los sujetos eran ADN-HPV positivos y con anticuerpos positivos de los HPV que
contenía la vacuna. La tabla 17 de VRBPAC1 del estudio de la VT muestra una eficacia negativa de -44.6% para
CIN2/3 asociado con HPV 16/18 en el grupo vacunado, lo que significa mayor número de CIN2/3 en este grupo.
Los autores mencionan que esas cifras pueden atribuirse a que había mayor número de extendidos de Papanicolaou
(Pap) con HSIL en el grupo vacunado que en el grupo control (tabla 18 de VRBPAC1). Nosotros, a modo de
corroborar el antecedente del Pap, eliminamos simbólicamente de la tabla 17 de VRBPAC1 los casos con Pap
anormal del grupo vacunado y del grupo control, y observamos de igual manera más casos de CIN2/3 en el grupo
vacunado. En la tabla 19 de VRBPAC1 fue evaluado un mayor número de casos de sujetos con ADN-HPV positivo
para los HPV de la vacuna, con anticuerpos positivos o sin ellos, y la eficacia de la vacuna fue de -33.7%. Los
resultados finales del estudio PATRICIA con la VB3 muestran también una eficacia negativa de -13.8% cuando los
sujetos son vacunados con la vacuna para el HPV y son previamente ADN-HPV positivos y seropositivos para los
HPV que contiene la vacuna (serotipos 16 y 18), en tanto la eficacia es del 5% al 8% en los sujetos con ADN-HPV
positivos para los serotipos 16 y 18 sin tener en cuenta el estado serológico. También estos autores relacionan este
efecto encontrado con el hecho de que las pacientes vacunadas tenían previamente más Pap anormales que en el
grupo control. Otra investigación18 analizó la eficacia de la VB para los tipos HPV 16 y 18 entre mujeres jóvenes
con infección preexistente y encontró una eficacia del 2.5% a los 6 meses de recibida la vacuna y de -2.0% a los 12
meses. Entonces, ¿por qué vacunamos a las niñas? Con estos resultados y después de exponer en párrafos anteriores
la frecuente presencia en las niñas de los serotipos de HPV que contiene la vacuna, sería peligroso vacunar a una
población en la que no está asegurado el control de los sitios donde se ubica el HPV, como las cavidades oral y
genital, ya que, como mencionamos, se podría producir un efecto negativo.
Qué sucede con las jóvenes HPV positivas con lesiones intraepiteliales cervicales o sin ellas
Además del efecto negativo que podría causar si las jóvenes ya tienen la infección por los serotipos de HPV que
contiene la vacuna, el corto seguimiento de los estudios realizados con ambas vacunas no permitió observar la
repercusión en el estado inmunitario, que podría manifestarse a mayor tiempo, como también el remplazo por los
serotipos de HPV que no contiene la vacuna. En relación con las vacunas aplicadas a pacientes en las que se
desconoce la patología preneoplásica cervical existente, se debe tener en cuenta el papel bipolar o bivalente del
sistema inmunitario en el crecimiento tumoral de acuerdo con la teoría de la red de Niels Jerne, premio Nobel 1984:
antígeno-anticuerpo-anti-anticuerpo, etc., donde el organismo puede o no mantener un equilibrio inmunitario.
La ultima teoría y más actual del cáncer, a partir de 2002, es la teoría de la inflamación, la que habla de un proceso
positivo-negativo donde el microambiente es primordial, el que depende de reacciones inmunológicas
homeostáticas que involucran una abundancia de células y citoquinas que hacen imposible predecir el resultado
final: rechazo o progresión tumoral.19-21
Las jóvenes de los países desarrollados se alimentan bien. ¿Y las mujeres de los países en desarrollo?
Al parecer se ha olvidado la repercusión sobre el estado inmunológico de los factores nutricionales, donde una dieta
alta en carotenos, folatos, vitaminas A, C y E y ferritina podría influir favorablemente sobre el sistema inmunitario
impidiendo la persistencia y facilitando la regresión de las lesiones intraepiteliales22-27 y del HPV.28 En cuanto a los
folatos, se debe recordar que los anticonceptivos orales disminuyen su absorción intestinal y transporte, por lo que
la administración simultánea con acido fólico se hace aconsejable.29,30 De acuerdo con nuestras objeciones, la
vacuna contra el HPV es un elemento autorizado con efectos a largo plazo aún desconocidos que no debería
aplicarse a las niñas. En mujeres que ya han comenzado su vida sexual es imprescindible la simultaneidad con el
Pap; ambas prácticas juntas son, por los costos, insostenibles de realizar en cualquier sistema de salud.
En un sistema inmunitario desfavorecido por la mala nutrición existe la posibilidad de que otros virus se instalen en
un futuro, y el cáncer de cuello seguirá siendo el más frecuente en los países pobres. La vacuna no es la solución.
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Especialidades
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Relacionadas: Atención Primaria, Educación Médica, Epidemiología, Farmacología, Medicina Farmacéutica,
Inmunología, Medicina Familiar, Medicina Interna, Medicina Reproductiva, Pediatría
Enviar correspondencia a:
Teresita Audisio, La Rioja 993, 5000, Córdoba, Argentina, E-mail: [email protected]
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