Rev. chil. infectol. v.19 supl.1 Santiago 2002
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este artículo
Panel: Alertas - Puesta al día
Enterococos resistentes a vancomicina:
¿Infección emergente inminente?
HÉLIO S.SANDER1
1
Laboratorio Especial de Microbiología Clínica -LEMC-, Universidad Federal de São Paulo. São
Paulo, Brasil.
VANCOMYCIN RESISTANT ENTEROCOCCI:
¿IMMINENT EMERGENT INFECTION?
Abordaremos el tema de Enterococcus resistente a vancomicina. El género
Enterococcus es relativamente nuevo, antes estas especies pertenecían al género
Streptococcus pero en l984 se creó el género con sólo 2 especies y posteriormente se
desglosó en un gran número de especies (Tabla 1). Enterococcus es muy similar a
estreptococos del grupo D cuyo prototipo es Streptococcus bovis, es importante
epidemiológicamente porque sobrevive en situaciones ambientales difíciles pudiendo
ser encontrado en alimentos, agua y animales. En el tracto gastrointestinal y
genitourinario humanos la colonización es muy trascendente como punto de partida
para la diseminación de cepas resistentes.
Enterococcus es responsable de un sinnúmero de procesos sépticos siendo
importante que su papel etiológico sea siempre evaluado con detención (es un
patógeno difícil de estudiar en el laboratorio de manera que si no tiene importancia
clínica, se efectúa innecesariamente una multiplicidad de tests). Constituye una de
las principales causas de infecciones del tracto urinario -cerca de 10% las ITU
nosocomiales- especialmente en pacientes con malformaciones estructurales y
pacientes sometidos a manipulación genitourinaria. También es copatógeno
importante de infecciones intraabdominales y pélvicas, procesos que son
generalmente de etiología polimicrobiana, en estos casos debe cuestionarse si
Enterococcus está desempeñando un rol patógeno porque en ocasiones basta con
tratar las otras especies excluyendo Enterococcus, para que la infección cure.
Es importante tener en mente que el género Enterococcus surgió como consecuencia
de la presión selectiva ejercida por los antimicrobianos ya que es intrínsecamente
más resistente a los antimicrobianos que otras especies bacterianas. Si esta presión
selectiva es muy importante, su repercusión clínica se tornará más prevalente.
En E.U.A es la tercera causa de bacteremia -en Latinoamérica no es tan importantesiendo especialmente prevalente en pacientes con SIDA, inmunosuprimidos o con
afecciones graves, se asocia a hospitalizaciones prolongadas y a uso de
antimicrobianos de amplio espectro. Es una importante causa de endocarditis en
pacientes con cáncer de colon, junto con Streptococcus del grupo D. También puede
causar infecciones respiratorias y del sistema nervioso central. En la Tabla 2 se
describen datos de prevalencia de los diferentes patógenos en infecciones
hospitalarias; Enterococcus es una causa menor en América latina octava causa de
bacteremias, también produce algunas neumonías, y es un poco más frecuente en
heridas quirúrgicas y en el tracto urinario.
La caracterización preliminar de enterococo es relativamente fácil, con pocas
pruebas se consigue llegar al diagnóstico de género Enterococcus. Es muy
importante la diferenciación con algunas especies intrínsecamente resistentes a
vancomicina y que pueden ser confundidas con enterococo provocando medidas de
control de infecciones hospitalarias precipitadas o innecesarias. El laboratorio tiene
que estar atento para diferenciar especialmente de Leuconostoc y Pediococcus. La
identificación de especies dentro del género Enterococcus es un poco más trabajosa
para hacerla cotidianamente en el laboratorio; es sin embargo, muy importante
porque nuevos antimicrobianos como quinupristina/dalfopristina no tienen actividad
anti Enterococcus faecalis. Algunas especies sin importancia epidemiológica son
intrínsicamente resistentes a vancomicina. Los métodos automatizados tienen baja
seguridad para discriminar entre especies no E. faecalis, pudiéndose confundir
Enterococcus faecium con Enterococcus gallinarum o Enterococcus casseliflavus,
estos dos últimos, intrínsicamente resistentes a vancomicina pero sin importancia
epidemiológica alguna. Las limitaciones son tanto de softword, como en algunas
pruebas de motilidad que los equipos automatizados no pueden hacer. El sistema API
también presenta problemas, es muy costoso y la realización manual de todas las
pruebas necesarias es muy complejo, preconizamos que se trabaje con las formas
automatizadas pero deben practicarse algunas pruebas adicionales manualmente.
Casi el 100% de las muestras de E. faecalis son sensibles a ampicilina, hemos
descrito resistencia en Argentina en forma esporádica. En oposición, E. faecium tiene
altas tasas de resistencia a ampicilina, pero con bajos niveles de CIM que aún
permiten el uso de ampicilina en altas dosis para su tratamiento bajo un efecto de
sinergismo. Es importante la realización de una CIM porque si bien Enterococcus es
resistente en el test de difusión (Kirby Bauer) o en los equipos automatizados, la
determinación de su CIM apoya el que se pueda utilizar ampicilina en altas dosis.
La resistencia normalmente se debe a alteración del sitio de acción con lo cual se
alcanza resistencia cruzada a todos los ß-lactámicos, inclusive los carbapenémicos.
En algunos casos la resistencia puede ser debida a producción de ß-lactamasas, en
estos casos otros ß-lactámicos más estables que ampicilina pueden ser activos,
condición infrecuente.
Para conseguir efectos bactericida contra enterococos es necesario la combinación de
antimicrobianos, uno que actúe sobre la pared, (por ejemplo un ß-lactámico o un
glicopéptido), más un aminoglucósido; con esta combinación se consigue efecto
sinégico y bactericida siempre que la bacteria sea sensible a ambos anti-microbianos.
Los enterococos tienen un menor grado de resistencia intrínseca a aminoglucósidos
lo que no impide sus efectos sinérgicos. Es recomendable verificar si existe un alto
grado de resistencia, la que depende de una mutación genética que eleva la
producción de enzima inactivadora, o si se debe a alteración del sitio activo. Si existe
un alto grado de resistencia no se alcanza efectos bactericidas. A diferencia de otros
patógenos, se necesita de tests especiales para la pesquisa de resistencia de alto grado
en Enterococcus. El laboratorio sólo debe hacer test de susceptibilidad a gentamicina
que es el aminoglucósido más potente. Si la cepa es resistente a gentamicina,
normalmente será resistente a todos los otros.
Arbekacina es un nuevo aminoglucósido que está siendo evaluado en otros países y
que puede actuar contra cepas resistentes a gentamicina; es menos tóxico que
estreptomicina y sus antecedentes in vitro anuncian que en el futuro tendremos que
evaluar este otro aminoglucósido.
La resistencia a glicopéptidos puede tener varios fenotipos:



fenotipo vanA, que normalmente tienen codificados los genes para van A
pero presenta modificaciones de otros genes. Tiene resistencia tanto a
vancomicina como a teicoplanina.
fenotipo vanB, hay varios genes descritos, con susceptibilidad a teicoplanina
y resistencia a vancomicina.
fenotipos vanC, intrínseco de algunas especies como E. gallinarum y E
casseliflavus, también con resistencia a vancomicina pero buena
susceptibilidad a teicoplanina. Estas especies pueden colonizar el tracto
gastrointestinal pero no tienen importancia clínica (en caso encontrarse E.
faecalis o E. faecium el paciente debiera ser aislado por un elevado riesgo de
diseminación).
La resistencia se debe a alteración del sitio de acción; para actuar con éxito, los
glicopéptidos se ligan a la porción terminal del peptidoglicano de la pared bacteriana
del Gram positivo, las cepas resistentes alteran los últimos aminoácidos de esta
molécula evitando que los glicopéptidos se unan y ejerzan su efecto antibacteriano.
Cuando empezó a surgir la resistencia de Enterococcus, en E.U.A. el CDC decidió
evaluar a los laboratorios para saber cómo estaban detectando ese tipo de resistencia;
para ello envió varias cepas con resistencia a un gran número de laboratorios a lo
largo del país. En la Tabla 3 se muestra el resultado de esta auditoría detallando el
porcentaje de respuestas correctas. Si la CIM era alta, la mayoría de los laboratorios
consiguieron detectarla pero una resistencia más baja (CIM 64 ó 32 µg/ml),
solamente un pequeño número de laboratorio pudo detectarla. Estudiar al E.
gallinarum es más fácil porque su resistencia es intrínseca de manera que, cuando se
identifica la especie, automáticamente se detecta la resistencia.
Para la detección de resistencia a vancomicina en enterococos mediada por los genes
van que confieren alto grado de resistencia a vancomicina y a teicoplanina,
evaluamos varios métodos, todos con buena sensibilidad. Para las cepas con bajo
grado de resistencia, métodos como difusión en disco o automatizados rápidos tienen
limitaciones para detectarla.
Hoy en día tenemos nuevas moléculas con actividad sobre enterococo resistente a
vancomicina -por mucho tiempo no hubo tratamiento específico adecuado para esta
situación-: quinupristina/dalfopristina (SYNERCID® de Aventis Pharma) dos
estreptograminas que actúan sinergicamente en la síntesis proteica, representantes de
una nueva clase relacionada a macrólidos y lincosaminas. Esta asociación es
bactericida para Staphylococcus y Streptococcus pero solamente bacteriostático para
E. faecium y no tiene actividad sobre E. faecalis. Las cepas que se vuelven
resistentes a macrólidos también pierden el efecto bactericida de
quinupristin/dalfopristin tal como sucede con estafilococos y estreptococos. Existe
experiencia clínica creciente con este nuevo fármaco en E.U.A. en el tratamiento de
pacientes sin otra alternativa terapéutica.
En la Tabla 4 observamos los datos de actividad de quinupristin/dalfopristin en
América latina separando enterococos sensibles a vancomicina de los resistentes a
vancomicina.
Detectamos, antes de la comercialización de quinupristina/dalfopristina en América
latina, la presencia de resistencia, especialmente en Brasil. Ampicilina aún conserva
buena actividad contra E. faecalis en este medio. La resistencia de E. faecalis a
quinupristina/dalfopristina es intrínseca mientras que en E. faecium es esporádica,
entre otros países en Brasil.
En estudios globalizados enfocados en cepas resistentes a vancomicina, solamente 16
cepas de más de 400 muestras de enterococo evaluadas, presentaban resistencia a
vancomicina, siendo la gran mayoría E. faecium. Si evaluamos separadamente por
especie, sobre el 12% de los E. faecium tenía resistencia a vancomicina, 2 de esas
muestras procedían de Argentina y todas las otras de Brasil, donde lamentablemente
tenemos tasas de resistencia bastante altas.
Si realizamos la tipificación molecular de esas muestras de E. faecium resistente a
vancomicina, notamos el predominio de un clon responsable de un gran número de
las muestras, tanto en el estudio globalizado de SENTRY como de otras muestras
realizadas en la ciudad de São Paulo; la mayoría pertenecía a un único clon. Tuvimos
otros clones en distintos hospitales, por ejemplo las muestras procedentes de
Argentina tenían un perfil molecular diferente de las muestras de Brasil. El Hospital
Santa Marcelina fue el primer hospital que reportó enterococos con resistencia a
vancomicina en Brasil; inicialmente la mayoría de los casos correspondían a
colonización. Pero la mayoría de las muestras tenían el clon que llamamos clon A.
Después fueron reportadas cepas de enterococo resistentes a vancomicina en
diversos hospitales de São Paulo. Al realizar su tipificación, verificamos que los
mismos clones del Hospital Santa Marcelina se habían diseminado entre varios
hospitales de la ciudad. Actualmente tenemos otro clones que están emergiendo en
São Paulo. Afortunadamente el problema de enterococo resistente en Brasil está
restringido básicamente a la ciudad de São Paulo.
Por otro lado, cuando evaluamos los ente-rococos resistentes a
quinupristina/dalfopristina y sensibles a vancomicina, encontramos una gran
variedad genética; parece que hay diversos clones de enterococos resistentes a
streptograminas en contraste con la resistencia a vancomicina donde son pocos los
clones que se diseminaron por diversos hospitales de la ciudad, (datos extraídos de
susceptibilidad de Enterococcus, Programa SENTRY). Situación distinta se aprecia
en el estudio paralelo Globo Mastric donde la resistencia a vancomicina es muy baja,
los hospitales que participan de ese estudio generalmente no tienen problemas con
vancomicina aún cuando los participantes son también de São Paulo. En conclusión
los enterococos resistentes a vancomicina están diseminados sólo en algunos
hospitales de la ciudad.
Quinupristina/dalfopristina tiene poca actividad en este estudio porque
probablemente la mayoría de estas muestras son E. faecalis.
El nuevo antimicrobiano linezolid (ZYVOX® de Pharmacia) tiene una excelente
actividad, incluso sobre muestras resistentes a vancomicina.
En los últimos meses también estamos teniendo problemas con E. faecalis, se han
reportado diversos casos de esta especie resistentes a vancomicina en hospitales de
São Paulo mostrando la diseminación de un clon que ya fuera detectado en otros
hospitales. Linezolid parece ser una buena opción terapéutica para estos casos.
Linezolid es una nueva clase de antimicrobiano con un mecanismo de acción
novedoso: inhibe la síntesis proteica pero en una etapa diferente de otros
antimicrobianos que actúan en esta fase metabólica. No tiene resistencia cruzada con
otros antimicrobianos y tiene una excelente actividad contra especies Gram positivas
multiresistentes, incluyendo Enterococcus resistente a vancomicina y
Staphylococcus multiresistentes. Su efecto también es bacterostático. A diferencia de
quinupristina/dalfopristina, puede ser utilizado por vía oral con buena
biodisponibilidad y pocos efectos colaterales (para quinupristina/dalfopristina se han
descrito algunos problemas de toxicidad). Hay experiencias clínicas con linezolid en
algunas infecciones de piel y tejidos blandos y neumonía. Recientemente evaluamos
un gran número de muestras resistentes a vancomicina, tanto E. faecalis como E.
faecium, procedentes en diferentes hospitales de Sao Paulo verificando una buena
actividad de linezolid sobre estas cepas (Tabla 5). Quinupristina/dalfopristina resultó
muy deficiente, ampicilina con 100% de actividad sobre E. faecalis y 0% sobre E.
faecium. Todas las cepas fueron resistentes a gentamicina y sensibles estreptomicina.
En resumidas cuentas, Enterococcus resistente a vancomicina está apareciendo en
forma algo más tardía en América latina que en E.U.A., en algunas ciudades, y se
disemina muy rápidamente. Pronto este problema puede surgir e incrementarse en
forma acelerada en cualquier parte de América latina.
Correspondencia a:
Hélio S. Sader
E-mail: [email protected]
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Enterococos resistentes a vancomicina