G. Manzano
1
ESTUDIO DE EFICACIA Y TOLERABILIDAD DE LA COMBINACION DEL CITRATO DE ALVERINA
Y SIMETICONA ( METEOSPASMYL ) EN EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DE INTESTINO
IRRITABLE EN POBLACION MEXICANA
Dr. Benjamín Manzano Sosa(1), Dr. Andrés Hernández Ramírez(2), Dr. José Alejandro Herrera López(3),
Dr. René Male Velázques(4) y Dr. Germán Novoa Heckel(5).,
(1)
Cirujano Gastroenterólogo CMN 20 Nov. ISSSTE,, Miembro de la Asociación Mexicana de Gastroenterología, de la Asociación Americana
de Gastroenterologia..,Certificado Por los Consejos Mexicanos de Cirugía General y Gastroenterología; (2)Cirujano General, Endoscopista, y
Cirujano Coloproctólogo; Hospital Angeles México, Cirugía General, y Coloproctología; (3); (4) Servicio De Gastroenterologia, Hospital Angeles
Del Carmen Guadalajara, Jalisco ;(5) Director Médico, Especialista en Medicina Farmacéutica.
Resumen:
Objetivo: El objetivo del presente estudio fue el de comprobar la eficacia y seguridad del citrato de alverina más simeticona en
el tratamiento del síndrome de intestino irritable (SII) en la práctica clínica habitual de gastroenterólogos, internistas y de
especialistas en medicina general.
Antecedentes: El síndrome de Intestino Irritable (SII) es un padecimiento de incidencia global con sintomatología abdominal
importante, que ocurre con mucha frecuencia en nuestro medio. En nuestro país se han ensayado diversos tratamientos, pero
no se conoce la efectividad del citrato de alverina más simeticona para nuestra población en particular.
Métodos: Estudio clínico abierto, multicéntrico, longitudinal y prospectivo sobre la efectividad y tolerabilidad de citrato de
alverina más simeticona (Meteospasmyl) que se llevó a cabo en el territorio de la República Mexicana de febrero a agosto del
2005. Se conjuntó un total de 894 pacientes con diagnóstico clínico de síndrome de intestino irritable.
Resultados: Todos los síntomas pivote tuvieron disminución significativa a lo largo del periodo de tratamiento. El dolor
evaluado bajo escala vusual análoga (del 1 al 10, opinión del paciente) reportó que cerca del 75% de los pacientes refirieran
una franca disminución del síntoma al final. De igual forma, con una mejoría mayor al 80%, la distensión fue referida como
disminuida. Los cambios en las características de las heces y en el hábito intestinal se normalizaron en dos tercios de los
pacientes, alcanzando el 75.5% al final del tratamiento.
Conclusiones: Se concluye que el tratamiento fue seguro y eficaz en la población mexicana tratada.
Palabras clave: citrato de alverina, simeticona, farmacovigilancia, fase IV, síndrome de intestino irritable, México.
Summary:
Objective: The objective of the present study was to confirm safety and efficacy of alverine citrate plus symethicone in the
treatment of the irritable bowel syndrome (IBS) in clinical practice of gastroenterologists, internists and specialists in general
medicine.
Background data: Irritable Bowel Syndrome (IBS) is an illness with global incidence that presents important abdominal
sintomatology, frequently present in our environment. Different treatments have been tried in our population, but at present, the
effectivity of alverine citrate plus symethicone for our population has not been tried.
Methods: Open clinical study, multicentric, longitudinal and prospective, of the efficacy and tolerability of alverine citrate plus
symethicone (Meteospasmyl), that was performed in the Mexican Republic from february to august of 2005. A total of 894
evaluable patients with diagnosis of Irritable Bowel Syndrome completed treatment.
Results: All pivotal symptoms diminished significantly throughout the treatment period. Pain was evaluated through a Visual
Analogue Scale (VAS, from 1 to 10, patient opinion) and close to 75% of the patients refered important improvement at the
end. Similarly, with a greater than 80% improvement, abdominal distension was reduced. The changes in stool characteristics
and bowel habits normalized in about two thirds of the patients, reaching 75.5% at the end of the treatment.
Conclusions: It is concluded that alverine citrate plus symethicone was safe and effective in the mexican population that was
tried.
Key words: alverine citrate, symethicone, pharmacovigilance, phase IV, Irritable Bowel Syndrome, Mexico.
INTRODUCCIÓN:
SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE
Recientemente se han logrado grandes avances en la comprensión del síndrome de intestino irritable,
como un padecimiento de comportamiento global con sintomatología importante que ocurre en
individuos con afectación social y personal. El conocimiento actual nos ha llevado a entender las
interacciones entre el intestino y la flora, el sistema nervioso entérico y el eje cerebro intestinal,
avanzando en la patogénesis de los síntomas, así como en su etiología básica.1
Existe, a pesar de los conocimientos adquiridos hasta hoy, controversia en el comportamiento clínico, ya
que los síntomas clásicos del padecimiento se sobreponen con otro grupo de alteraciones. Lo anterior
ha llevado a la necesidad de establecer criterios clínicos universales que ayuden a transferir
diagnósticos del grupo de pacientes portadores de alteraciones digestivas, al grupo de pacientes
portadores de síndrome de intestino irritable. El primer intento fue hecho por Manning et al como una
sana pretensión del uso de criterios diagnósticos; posteriormente se definen criterios específicos con
1
G. Manzano
2
mayores valores predictivos, llamados criterios de Roma I y II, otorgando mayor énfasis a la necesidad
de exclusión de patologías orgánicas o funcionales. Estos criterios se sustentan clínicamente en tres
factores comunes: dolor abdominal, cambios en el hábito intestinal y distensión abdominal, formando así
la piedra angular de este conglomerado sindromático.2
El origen genético de la enfermedad aún es de controversia, aunque en estudios recientes realizados
con gemelos por Levy y cols. reportan una prevalencia al doble en gemelos monocigóticos que en
dicigóticos3, estudios que concluyen una participación genética menor sobre la fisiopatología del SII. De
igual forma, se ha documentado la influencia de los factores genéticos sobre la respuesta terapéutica a
la enfermedad, con estudios sobre la subunidad de la proteína G, il 10, receptor de CCK 1,
adrenoreceptor alfa 2 y genotipo transportador de serotonina, abriendo un camino a la comprensión
genética de la enfermedad.4y5
El SII es el principal motivo de consulta a los gastroenterólogos y es la causa más común de deterioro
de la calidad de vida, responsable de una gran carga económica para algunos de los miembros de la
sociedad contemporánea.6
Con respecto a la epidemiología, en estudios basados en la comunidad en Lationamérica, la prevalencia
es muy similar, de tal forma que Brasil, Colombia, México y Uruguay la comparten con valores entre el 9
y 18%.3y4
La edad de aparición tiene un rango que va de los 16 a los 89 años, con un promedio de 42 años. La
distribución por sexos es de 2 a 4 mujeres por cada varón7; afecta al 15% de las mujeres y a un 5% de
los hombres.
A nivel mundial, los estudios reportan que los pacientes portadores de síndrome de intestino irritable
representan una gran carga para las instituciones de salud, ya que habitualmente requieren de entre 5 y
10 estudios de laboratorio y gabinete antes de llegar al diagnóstico. Y no solamente en cuanto a
estudios se refiere, sino que adicionalmente tienen un riesgo superior hasta en 22 veces de
apendicectomía y 2 veces más de colecistectomía.8
El tratamiento del SII aún representa todo un reto, ya que la evidencia con respecto a los múltiples
factores involucrados es compleja. La respuesta al placebo en estudios controlados va del 20 al
70%9y10. Esta respuesta al placebo puede persistir hasta por 1 año sin que haya explicación alguna de
por medio. El contenido de fibra en la dieta es otro de los aspectos a considerar en el SII cuando éste
cursa con constipación, y en algunos estudios sugiere que contribuye a una mejoría; sin embargo, la
producción de gas se ve altamente incrementada, reflejándose en dolor e incomodidad11. El uso de
anticolinérgicos y antiespasmódicos es cuestionable, ya que en diversos estudios serios publicados, la
recomendación es de que estos sean administrados antes de los alimentos, a fin de reducir el efecto
sobre el reflejo gastrocolónico, pretendiendo así disminuir el dolor y la diarrea12 , lo cual sin embargo no
se logra en una buena cantidad de casos. Existen otros antiespasmódicos no anticolinérgicos, como por
ejemplo la mebeverina, relajante muscular que bloquea los canales del calcio, que es derivado de la
beta-feniletilamina13. El aceite de pimienta, el cimetropium ( agente antimuscarínico ) , el pinaverio ( un
amonio cuaternario con propiedades de calcio antagonista ) y la trimebutina, un agonista opiáceo
periférico, tienen al parecer todos ellos algún valor en el SII, sin embargo, en múltiples estudios
aleatorizados sometidos a metaanálisis, tienen serias limitaciones, y muchas veces, al ser juzgados por
otros autores, queda en duda la utilidad de tales sales.14y15
De menor importancia, aún cuando han tenido su participación en la historia del tratamiento del SII, se
encuentran los antidepresivos triciclicos, laxantes, antidiarreicos y resinas de intercambio. El ultimo
avance en el tratamiento del SII es el encaminado hacia la corrección de la fisiopatología, que involucra
a la serotonina, de tal forma que existen los agonistas y antagonistas serotoninérgicos, entre los más
importantes la Alverina y Tegaserod, teniendo el inconveniente éste ultimo de actuar sólo como
agonista sobre el receptor 5HT4, incrementando la coordinación de la función motora intestinal,
2
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3
acelerando el tránsito en el intestino delgado y en el colon y acelerando también el vaciamiento gástrico
, en donde todo lo anterior depende, sin embargo, del grupo de pacientes y de la dosis empleada.16y17
El presente trabajo evalúa la tolerabilidad y la eficacia del Citrato de Alverina más Simeticona en
pacientes con SII, partiendo del conocimiento teórico del involucramiento de la 5HT intestinal y sus
diversos receptores y considerando al citrato de alverina como un bloqueador selectivo de los
receptores 5HT. Lo anterior nos llevaría hacia el control de la hiperalgesia, característica en el SII. La
adición de simeticona permite una asociación que clínicamente se traduce en mejoría sustancial del
dolor y de la distensión con repercusión sobre la calidad de vida de estos enfermos18. La alverina es un
bloqueador de los receptores de serotonina con efectos antagonistas sobre 5HT1A principalmente (y
5HT3)16, y la simeticona opera como agente antiespumoso con efecto de disminución de gases
intestinales que confiere adicionalmente efecto protector de la mucosa contra agresiones externas
locales. (Marca comercial: Meteospasmyl).
La eficacia de Meteospasmyl en el tratamiento del síndrome de colon irritable se ha comparado con dos
agentes de referencia: mebeverina y trimebutina.
En la práctica, la eficacia de Meteospasmyl se ha demostrado mediante la mejoría de 9 de cada 10
pacientes. 19
Todo estudio apropiado requiere contestar una pregunta ética, que en nuestro caso es el uso de
Meteospasmyl, en un primer estudio en México, bajo condiciones de práctica médica cotidiana
(especialistas en gastroenterología e internistas y especialistas en medicina general (familiar) en una
muestra apmplia de la población. El estudio, además de buscar básicamente la comprobación de las
ventajas y comportamiento del Meteospasmyl en condiciones habituales de práctica médica, buscó al
mismo tiempo realizar la comprobación de seguridad a partir de un estudio de características
específicas propias, que también incluyen la aplicación de la farmacovigilancia.
OBJETIVO
El objetivo primario del estudio que nos ocupa fue el de evaluar la efectividad y tolerabilidad en
población mexicana del citrato de alverina + simeticona en el tratamiento del síndrome de intestino
irritable (SII) durante un periodo de 4 semanas, bajo condiciones de práctica clínica habitual.
Hipótesis: El uso de del citrato de alverina + simeticona es seguro y eficaz en el tratamiento del SII en
pacientes mexicanos bajo condiciones de práctica médica habituales y comunes así como estilos de
vida diversos. Estudio de monitoreo observacional, abierto, no comparativo, de vigilancia postcomercialización.
PACIENTES Y MÉTODOS:
Estudio clínico abierto, multicéntrico, longitudinal y prospectivo sobre la efectividad y tolerabilidad de
citrato de alverina más simeticona (Meteospasmyl) que se llevó a cabo en el territorio de la República
Mexicana de febrero a agosto del 2005. Se conjuntó un total de 894 pacientes con diagnóstico clínico de
síndrome de intestino irritable, el cual se apega estrictamente a los criterios de definición de la
enfermedad (Roma II).
Los criterios de inclusión fueron: pacientes de ambos sexos, entre 18 y 60 años de edad, con signos y
síntomas según criterios de ROMA II, persistentes durante al menos 3 meses, o quejas recurrentes o
bien que presentaran al menos 2 de los 3 síntomas típicos (espasmos, distensión y trastornos del
transito intestinal), debiendo presentar de forma obligatoria la distensión. Se exigió ultrasonido
abdominal negativo a patología digestiva por lo menos en los últimos 3 años de inicio del tratamiento,
heces negativas a sangre y parásitos. Los criterios de exclusión fueron cualesquier enfermedad
asociada grave, descontrolada, que requiriera tratamiento durante el estudio (diabetes descontrolada,
asma, ulcera péptica, epilepsia, EPOC, etc.); síntomas de alarma como pérdida de peso, heces fecales
3
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4
con sangre (incluso en forma microscópica), defensa abdominal a la exploración clínica ó padecimiento
asociado con fiebre, pacientes cuyo inicio de síntomas fuera después de los 50 años, o aquellos en los
que desaparecieran los síntomas, sin recibir medicamentos, durante los primeros 15 días (periodo de
lavado); pacientes tratados previamente a causa de enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea aguda y
crónica, cirugía de intestino, dependencia verificada de alcohol y drogas, embarazo y lactancia y
adicionalmente aquellos pacientes no cooperadores, o bien psicológicamente inadecuados.
El estudio previó como intención original a 1,500 pacientes a nivel nacional, reclutados por 250 médicos,
a razón de 6 pacientes por médico participante.
El universo médico previsto en un inicio se constituiría por 150 gastroenterólogos, 50 médicos
internistas y 50 médicos generales.
El tratamiento consistió en la prescripción de una combinación de 60 mg de citrato de alverina más 300
mg de simeticona. El período de estudio por paciente fue de 2 meses, examinándose a los pacientes
en 5 ocasiones: los días -14, 0, 14, 28 y 60. Los pacientes seleccionados fueron tratados durante 4
semanas con cápsulas de Meteospasmyl a partir de la fecha de inicio del estudio (visita 0) y con una
administración de una dosis antes de cada comida.
Variantes en la sintomatología del SII
Síntomas
Solo dolor abdominal
Dolor abdominal más distensión
Dolor abdominal, distensión y
diarrea
Dolor abdominal, distensión y
estreñimiento
La consignación de los resultados se realizó en una hoja clínica de vaciamiento, en donde se
señalaban los signos y síntomas antes y durante el tratamiento (cambios en el hábito intestinal,
distensión abdominal y dolor). El seguimiento se realizó por medio de 3 visitas médicas quincenales
(una inicial y dos más dentro del estudio: 0-14-28), y una visita de confirmación 1 mes después (no
obligatoria, día 60), valorando progresivamente la evolución de la sintomatología, además de la posible
aparición de efectos colaterales del fármaco administrado, se consideraran o no relacionados con el
tratamiento.
El análisis de los resultados se llevó a cabo mediante estadística descriptiva, gráficas de tipo box-plot,
análisis inferencial basado en comparación de proporciones mediante la distribución binomial - análisis
de Kruskall Wallis y prueba de rangos para comparaciones múltiples. El análisis inferencial se realizó
con un nivel de significancia de 0.05.
EFICACIA
La evaluación del alivio de los síntomas, por parte los médicos, se estableció a través de los
siguientes métodos:
1.- Se empleó para los síntomas dolor, distensión y dolor más distensión una escala del 1 al 10,
analizada en cada una de las visitas.
2.- Para los cambios en el hábito intestinal se estableció una escala del 1 al 7, en donde 1 = Normal, 2
= Diarrea, 3 = Alternancia entre estreñimiento y diarrea, 4 = Defecación con dificultad una vez al día, 5 =
Cada 2 días, 6 = Cada 3 días, 7 = Menos frecuente.
EFECTOS ADVERSOS
Un efecto adverso para el presente estudio, con la finalidad de precisión y protección al paciente, fue
considerado cualquier evento, incluyendo enfermedades intercurrentes o incidentales que deterioraran

Meteospasmyl®. Aportado por Mayoly Spindler de México S.A. de C.V.
4
G. Manzano
5
el bienestar del paciente, aún y cuando adoptara la forma de un valor de laboratorio anormal, en
donde un evento adverso no significa necesariamente una relación causal con el tratamiento. Los
mismos se consignaron en el formato de recolección de datos, en el apartado de efectos adversos.
RESULTADOS
Características de los Pacientes
Se incluyeron 894 pacientes evaluables (tabla 1), incluídos por 178 médicos participantes (ver lista al
final), con características demográficas y clínicas de síndrome de intestino irritable (SII). La población
en estudio fue en su mayoría del sexo femenino (3:1), lo cual coincide con la distribución internacional,
con un 74% del total de pacientes pertenecientes a esta última categoría.
Generales
Edad (años±DE)
IMC
Peso (Kg/m2 ± DE)
Género
Mujeres n (%)
Hombres n (%)
Tiempo de evolución
3-6 meses n (%)
> 6 meses n (%)
Recurrente n (%)
DE: desviación estándar IMC: índice de masa corporal
42±13
25±4
667 (74.1)
233 (25.9)
258 (28.5)
291 (32.1)
343 (37.9)
Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes con colon irritable.
En la historia del padecimiento, la distensión va acompañada de algún síntoma más, siendo el dolor el
más común, tanto en hombres como en mujeres. La frecuencia de síntomas al inicio del estudio fue
como se aprecia en la Gráfica 1.
Porcentaje
100.00%
80.00%
95.90%
97.80%
90.90%
60.00%
40.00%
20.00%
0.00%
Dolor
Distensión
Hábito
intestinal
alterado
Gráfica 1. Frecuencia de los síntomas dolor, distensión y hábito intestinal alterado al inicio del
estudio.
Resultados en la modificación de la intensidad del dolor a lo largo del tratamiento.
En relación al dolor, la distribución de los pacientes, de acuerdo con la intensidad a lo largo del período
de tratamiento con citrato de alverina más simeticona, fue:
en el día 0, para un total de 894 pacientes, el 14.9% obtuvo 10, el 14.1% 9, el 25.4% 8, el 15.2% 7, el
11.4% 6, el 8.3% 5, el 4.4% 4, el 2.2% 3, el 1.0 % 2, el 3.1% 1.
El día 14, del total de 856 pacientes el 1.1% obtuvo 10 , el 2.3% 9 ,el 6.0% 8 ,el 11.2 % 7 , el 14.4% 6 ,
el 14.5% 5,el 16.7% 4 , el 12.3% 3 , el 11.1% 2 , el 10.5% 1 .
5
G. Manzano
6
El día 28, del total de 823 pacientes el 0.6% obtuvo 10 , 0.6% 9 , el 1.3% 8 , el 2.4% 7 , el 2.7% 6 , el
7.9% 5 , el 11.1% 4 , el 18.1% 3 , el 22.6 % 2 , el 32.7% 1 .
Para el día 60, de 729 pacientes, el 1.1% obtuvo 10 , el 0.2% 9 , el 1.2% 8 , el 0.9% 7 , el 2.3% 6, el
2.1% 5 , el 4.5% 4 , el 8.1% 3 , el 23.5% 2 , y el 56.0% 1 ( Gráfica 2 )
Intensidad de dolor
90.0%
79.4%
80.0%
70.0%
% de pacientes
60.0%
55.3%
50.0%
40.6%
40.0%
29.0%
30.0%
10.0%
21.6%
19.7%
20.0%
29.2%
29.0% 28.9%
17.2%
12.6%
10.6%
4.1% 6.6%
(37)
4.4%
3.8%
3.4%
1.2%
2.2% 1.4%
0.0%
Día 0
Día 14
Sin dolor (1+2)
Leve (3+4)
Día 28
Moderado (5+6)
Severo (7+8)
Día 60
Muy severo (9+10)
Gráfica 2. Cambios en la distribución de los pacientes con colon irritable de acuerdo con la intensidad
del dolor durante el periodo de tratamiento con citrato de alverina más simeticona. (Los valores
individuales fueron pareados para dar 5 categorías; se considera el cambio de una a otra de estas
categorías como clínicamente significativo).
Estadística Comparativa
Evaluación de la intensidad de dolor
Proporción de pacientes por intensidad de dolor y visita
Visita
Intensidad de
Dolor
Sin dolor
Leve
Moderado
Severo
Muy Severo
N
Día 0
Día 14
Día 28
4.1%
6.6%
19.7%
40.6%
29.0%
894
21.6%
29.0%
28.0%
17.2%
3.4%
856
55.3%
29.2%
10.6%
3.8%
1.2%
823
Valor p
Día
60
79.4%
12.6%
4.4%
2.2%
1.4%
729*
Dia 0 vs 14
Dia 0 vs 28
Dia 0 vs 60
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
*La diferencia importante en el número de pacientes al día 60 se debió a que esta visita no fue obligatoria
Se realizó prueba de hipótesis para comparar proporciones, basado en la distribución binomial con un nivel de
significación  0.05
Se observa que desde la segunda semana hay diferencia estadísticamente significativa (p<0.0001).
La siguiente gráfica de tipo Box Plot muestra la disminución en la intensidad de dolor por visita.
6
G. Manzano
7
La prueba de Kruskall Wallis indica diferencia estadísticamente significativa (P<0.00001) entre las
visitas, al realizar comparaciones múltiples por medio de la prueba del rango; ésta indica que desde la
segunda visita (día 14) la disminución en la intensidad de dolor con respecto a la visita del dia 0, es
estadísticamente significativa.
P<0.05
Resultados en la modificación de la intensidad de la distensión a lo largo del tratamiento.
En relación con la sensación de distensión durante el período de tratamiento con Meteospasmyl,
obtuvieron:
en el día 0, de un total de 892 pacientes , el 23.7% 10, el 18.2% 9, el 23.9% 8 , el 11.2% 7 , el 8.9% 6 ,
el 7.1% 5 , el 2.7% 4 , el 1.7% 3 , el 0.9% 2 , y el 1.9% 1.
En el día 14, del total de 854 pacientes, el 2.2% obtuvo 10, el 3.4% 9, el 11.9% 8, el 13.4% 7, el 14.2%
6, el 14.8% 5, el 11.7% 4, el 12.8% 3, el 8.9% 2, el 6.8% 1.
El día 28, de los 817 pacientes, el 1.1% obtuvo 10, el 1.7% 9, el 2.9% 8, el 4.2% 7, el 4.5% 6, 9.3% 5, el
12.5% 4, el 17.5% 3, el 23.0% 2, el 23.3% 1.
Al día 60, de 723 pacientes, el 0.8% obtuvo 10, el 1.9% 9, el 0.9% 8, el 1.9% 7, el 3.0% 6, el 3.2% 5, el
4.8% 4, el 11.3% 3, el 24.1% 2, y el 47.9% 1 (Gráfica 3)
7
G. Manzano
8
Grado de distensión
90.0%
80.0%
71.9%
70.0%
% de pacientes
60.0%
50.0%
46.3%
41.8%
40.0%
35.1%
30.0%
28.9%
30.0%
24.5%
20.0%
15.9%
25.3%
15.7%
10.0%
2.8%
16.2%
13.8%
7.1%
5.6%
4.4%
6.2%
2.9% 2.7%
2.8%
0.0%
Leve (3+4)
Sin Distensión (1+2)
Día 60
Día 28
Día 14
Día 0
Severa (7+8)
Moderada (5+6)
Muy severa (9+10)
Gráfica 3. Cambios en la distribución de los pacientes con colon irritable de acuerdo con la sensación de
distensión durante el periodo de tratamiento con citrato de alverina más simeticona. (Los valores
individuales fueron pareados para dar 5 categorías; se considera el cambio de una a otra de estas
categorías como clínicamente significativo
Estadística Comparativa
Evaluación del grado de distensión
Proporción de pacientes por grado de distensión y visita
Visita
Intensidad de Distensión
Sin Distensión
Leve
Moderada
Severa
Muy severa
N
Valor p
Día 0
Día 14
Día 28
Día 60
2.8%
15.7%
46.3%
71.9%
4.4%
24.5%
30.0%
16.2%
15.9%
28.9%
13.8%
6.2%
35.1%
25.3%
7.1%
2.9%
41.8%
894
5.6%
851
2.8%
817
2.7%
551*
Dia 0 vs 14
Dia 0 vs 28
Dia 0 vs dia 60
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
<0.0001
*La diferencia importante en el número de pacientes al día 60 se debió a que esta visita no fue obligatoria
Se realizó prueba de hipótesis para comparar proporciones, basado en la distribución binomial, con un nivel de
significación  0.05
Se observa que desde la segunda semana hay diferencia estadísticamente significativa (p<0.0001),
La siguiente gráfica de tipo Box Plot muestra la disminución en el grado de distensión por visita.
8
G. Manzano
9
La prueba de Kruskall Wallis indica diferencia estadísticamente significativa (P<0.00001) entre las
visitas, al realizar comparaciones múltiples por medio de la prueba del rango; ésta indica que desde la
segunda visita (día 14) la disminución en el grado de distensión con respecto a la visita del dia 0, es
estadísticamente significativa.
P<0.05
Resultados en la modificación del hábito intestinal a lo largo del tratamiento.
En la distribución de las diferentes categorías de hábitos intestinales, los resultados fueron:
El día 0, de 894 pacientes evaluables, Normal 9.1% , Diarrea 6.9% ,Diarrea ó Estreñimiento 34.8% ,
Una vez al día con Dificultad 21.3% , Cada 2 días 13.9 % , Cada 3 días 11.4% , Una vez cada 4 ó más
días 2.7% .
Al día 14, de 851 pacientes, Normal 33.1% , Diarrea 7.5% , Diarrea ó estreñimiento 19.7% , Una vez al
día con Dificultad 27.8% , Cada 2 días 7.4% , Cada 3 días 3.3% , Una vez cada 4 ó más días 1.1%.
Para el día 28, de un total de 817 pacientes : Normal fue el 61.9% , Diarrea 7.1% , Diarrea ó
estreñimiento 8.8% ,Una vez al día con dificultad 16.6% , Cada 2 días 3.8%,
Cada 3 días 0.7% ,Una vez cada 4 ó mas días 1.0 %.
Al día 60, de 551 pacientes evaluables: Normal el 75.5% , Diarrea el 4.9% , Diarrea ó estreñimiento
4.7% ,Una vez al día con dificultad el 11.6% , Cada 2 días el 1.9% , Cada 3 días el 0.5% y Una vez cada
4 ó más días el 0.8% ( Gráfica 4 ).
9
G. Manzano
10
Hábito Intestinal
80
70
% de pacientes
60
50
40
30
Normal
Defecación con dificultad menos frecuente
20
Defecación con dificultad cada 3 días
Defecación con dificultad cada 2 días
10
Defecación con dificultad 1 vez al día
Alteración entre estreñimiento y diarrea
0
Día 0
Día 14
Diarrea
Día 28
Día 60
Gráfica 4. Cambios en la distribución de las diferentes categorías de hábito intestinal de los pacientes
con intestino irritable durante el tratamiento de citrato de alverina más simeticona. (Se considera el
cambio de una a otra de estas categorías como clínicamente significativo).
Estadística Comparativa
Evaluación de los hábitos Intestinales por visita
Visita
Hábitos Intestinales
Normal
Diarrea
Alteración entre
estreñimiento y
diarrea
Defecación con
dificultad 1 vez al día
Defecación con
dificultad cada 2
días
Defecación con
dificultad cada 3
días
Defecación con
dificultad menos
frecuente.
N
Valor p
Día 0
Día14
Día 28
Día 60
Dia 0 vs 14
Dia 0 vs 28
Dia 0 vs 60
9.1%
6.9%
33.1%
7.5%
61.9%
7.1%
75.5%
4.9%
<0.0001
0.627
<0.0001
0.8712
<0.0001
0.1239
34.8%
19.7%
8.8%
4.7%
<0.0001
<0.0001
<0.0001
21.3%
27.8%
16.6%
11.6%
0.002
0.0139
<0.0001
13.9%
7.4%
3.8%
1.9%
<0.0001
<0.0001
<0.0001
11.4%
3.3%
0.7%
0.5%
<0.0001
<0.0001
<0.0001
2.7%
1.1%
1.0%
0.8%
0.0149
0.009
<0.0001
894
851
817
551*
*La diferencia importante en el número de pacientes al día 60 se debió a que esta visita no fue obligatoria.
10
G. Manzano
11
Se realizó prueba de hipótesis para comparar proporciones, basado en la distribución binomial con un nivel de
significación  0.05.
Se observa que desde la segunda semana (día 14) hay diferencia estadísticamente significativa en
todas las categorías de hábitos intestinales, excepto en diarrea, que se mantuvo constante en todas
las visitas. Desde la primera visita de evolución (día 14), la proporción de pacientes que indican
“normal” es mayor estadísticamente (p<0.05) con respecto a las restantes categorías. En la visita del
día 60, la diferencia en la proporción de pacientes que indican calificación como “Normal” es altamente
significativo (p<0.0001) con respecto a cada una de las visitas anteriores.
Así mismo, se observa una mejoría adicional, superior a la visita del día 28, en la visita de confirmación
del día 60, (que no fue obligatoria), mejoría atribuible a un efecto post-tratamiento, mismo que ha sido
descrito previamente para este producto en un estudio clínico previo.
Defecación con
dificultad cada 2
días
2%
Defecación con
dificultad 1 vez al
día
11%
Hábito Intestinal Dia 60
Defecación con
dificultad cada 3
días
1%
Alteración entre
estreñimiento y
diarrea
5%
Defecación con
dificultad menos
frecuente
1%
Normal
75%
Diarrea
5%
EVENTOS ADVERSOS
En 73 pacientes, el 7.9%, fueron leves, en 12 pacientes -1.3%- tolerables y en 7 pacientes -0.8%graves (problemas diversos que posiblemente obligaron a suspender el tratamiento, sin que se hubiera
establecido relación causal con el medicamento en estudio). En 21 pacientes -2.3%- no se especificó su
intensidad (Tabla 5). Es de hacer notar que los abandonos mencionados en esta sección de eventos
adversos fueron limitados, y se debieron probablemente más a una posible eficacia no encontrada que
a un efecto secundario que obligase a descontinuar.
Número de pacientes que fueron considerados para eventos adversos: 914
Número de eventos reportados: 113 (12.3%)
Número de pacientes que reportaron eventos: 85 (9.2%)
Pacientes que se menciona abandonaron por eventos adversos: 4 (0.43%) (1 por flatulencia y 1 por
distensión, 1 por dolor, distensión y estreñimiento, 1 por distensión y flatulencia). En la tabla 2 se
aprecian los grados de intensidad registrados para los eventos adversos.
Leves
Tolerables
Graves*
Sin especificar
Total
N
73
12
7
21
113
%
7.9
1.3
0.8
2.3
12.3
*No se demostró relación causa – efecto con el medicamento
Tabla 2. Intensidad y frecuencia de eventos adversos durante el periodo de tratamiento con
Meteospasmyl.
11
G. Manzano
12
Los eventos fueron mayormente leves y moderados, que no obligaron a suspender el tratamiento
(excepto los ya mencionados más arriba), que desaparecieron en algún momento del estudio y de
relación no determinada para con el tratamiento. Estos eventos se muestran a continuación (Tabla 3).
Evento adverso
No. de eventos
Náusea
Cefalea
Mareo
Diarrea
Dolor (abdominal)
Sequedad de boca
Flatulencia
Eructos
Somnolencia
Distensión
Insomnio
Estreñimiento
Depresión
Meteorismo
Alteración de las evac.
Otros*
TOTAL
25
18
11
10
7
4
4
4
3
3
3
3
2
2
2
12
113
% del total
de pacient.
2.7
1.9
1.2
1.0
0.7
0.4
0.4
0.4
0.3
0.3
0.3
0.3
0.2
0.2
0.2
1.3
12.3
*Otros = Moco en heces, pérdida del apetito, ansiedad, sensación de plenitud, vértigo, adinamia, lumbalgia, incapacidad para laborar, mal
humor, pérdida del apetito, dolor en miembros inferiores, pesantez en miembros inferiores (Cada uno menor a 1%).
Tabla 3. Tipo y frecuencia de eventos adversos reportados durante el estudio.
En cuanto al número de eventos adversos en el presente estudio, cabe mencionar que en un análisis de
estudios del uso de tratamientos alternativos para el SII20, se encontró una incidencia del 58.3% de
eventos adversos para el principio activo y un 55.7% para el placebo, lo que habla del alto índice de
eventos posibles reportados en este padecimiento, con un diferencial pequeño de eventos posiblemente
adjudicables al propio principio activo. En otro estudio, en una revisión (meta-análisis) en relación con la
seguridad de estudios realizados contra placebo en SII,21 se encontró igualmente que los efectos
extraintestinales ocurrieron con una frecuencia similar en el grupo activo Vs el grupo de placebo,
nuevamente con bajo impacto en cuanto a efectos atribuibles al medicamento.
También cabe mencionar aquí que los efectos adversos reportados en la literatura para el producto en
estudio (citrato de alverina más simeticona) han sido escasos, y son del tipo de posible presencia de
somnolencia, cansancio, cefalea y sequedad de mucosa oral, mayormente leves, los cuales coinciden
con algunas de las observaciones del presente estudio, que confirman por lo demás la excelente
seguridad del medicamento.
DISCUSION:
La primera y necesaria pregunta es ¿Qué es el SII?. La mayoría de los autores coincide en definirlo
como un complejo síndromático caracterizado por molestia o dolor abdominal, cambios en el hábito de
defecación y distensión22. Es necesario excluir al grupo de enfermedades que comparten algunas
manifestaciones con el SII, que sin embargo poseen un componente orgánico que establece la
diferencia
Más allá del reporte estadístico y análisis de datos, está la comprensión y la dirección que lleva el
presente estudio que, aunado al fin de establecer una discusión sana y productiva alrededor de este
tema que nos ocupa, hagamos primeramente un análisis del padecimiento motivo de este ensayo
terapéutico .
12
G. Manzano
13
El SII es común en la población en general, afectando a uno de cada 6 adultos, con predominio en el
sexo femenino por causas no aclaradas hasta el momento. Es importante su repercusión en la calidad
de vida del enfermo, pues lo acompañará por un buen tiempo durante su vida.
El tratamiento del SII posee grandes dificultades, entre ellas entender que existen pacientes con este
trastorno pero con manifestaciones clínicas opuestas, como lo es la diarrea Vs el estreñimiento, lo que
evita desarrollar un tratamiento universal como ocurre con otras patologías. De tal suerte, que el
desarrollo terapéutico ha intentado buscar el camino más razonable de tratamiento del SII.
Históricamente, este camino ha incluido, desde cambios en el estilo de vida, dieta, hasta restricción
laboral y social, sin importantes resultados23. El uso de antiespasmódicos, básicamente anticolinérgicos,
ha sido tanto cuestionado como alabado; sin embargo, los estudios de meta-análisis 24,25 solo hacen
referencia a lo tardado en el inicio de su efecto, a la posibilidad de diarrea, resequedad de boca e
insomnio, de tal forma que resulta inapropiado para este grupo de enfermos, en los que se involucran
alteraciones no siempre vinculadas al espasmo.
El otro grupo de antiespasmódicos, relacionados con el bloqueo de los canales del calcio a nivel de la
fibra muscular lisa, como lo es la meveberina, y como calcio antagonista el pinaverio, han reportado
resultados alentadores, pero tan solo desde una imagen global del padecimiento, además de que no
han demostrado tener características exclusivas para el manejo del SII. 26,27,28
La trimebutina, agonista opiáceo periférico, ha reportado tener un valor en el control de los síntomas en
algunos estudios de meta análisis, sin embargo, para algunos otros autores no parece ser de gran
utilidad.29,30
El uso de antidepresivos ha recobrado popularidad, con algunos efectos útiles, y aunque algunos
estudios reportan resultados favorables, en el espacio clínico general no han mostrado especificidad
para el manejo del SII, y resultan aplicables solo a aquel grupo de enfermos en los que se asocia
diarrea y las alteraciones de ansiedad y/o depresión. No logran disminuir la distensión, y solo en
algunas ocasiones tienen efecto sobre el dolor.31,32 Aunque no todos los estudios manejan dosis bajas,
hay evidencia de que estas podrían otorgar mayor beneficio a los pacientes con SII.33
Los laxantes de cualquier tipo no han demostrado efectos favorables sobre el SII; la mayor parte de las
veces su uso se confina al tratamiento del estreñimiento asociado, aunque solo y cuando el uso de la
dieta rica en fibra ha fallado o bien como medida heroica y paliativa de este síntoma dominante en un
gran grupo de pacientes.34,35
La loperamida es el antidiarreico que ofrece mayor ventaja; se trata de un agonista opioide con una
estructura similar al difenoxilato, pero sin efectos opioides a dosis estándar. Promueve la prolongación
del tránsito intestinal, inhibe la secreción intestinal y estimula la absorción de líquidos y electrolitos,
controlando eficazmente la diarrea, no así el dolor abdominal. La combinación con simeticona ofrece
control de la urgencia y de los borborigmos, mejorando el disconfort. 36
La intención del presente estudio fue valorar la utilidad de la alverina más simeticona en el manejo del
SII, tratándose de una sal agonista de receptores histaminérgicos 5HT1, 5HT3, además de su acción
sobre los canales de calcio. Los receptores se ubican en las células enterocromafines, enterocitos, en el
músculo liso y en las neuronas. 37 Están ampliamente relacionados con la hipersensibilidad visceral y la
motilidad intestinal.38 La simeticona actúa como surfactante para el control de los síntomas relacionados
al gas, lo que se traduce clínicamente en la disminución del dolor y en cambios favorables del hábito
intestinal, signos y síntomas que han sido tomados en cuenta para esta combinación.
Este estudio incluyo un grupo de pacientes diagnosticados con SII; en la gran mayoría se obtuvo control
de los síntomas en forma satisfactoria, como veremos más adelante.
El verdadero reto en el estudio y control del SII, esta, en un principio, en en el hecho de evaluar grupos
homogéneos que permitan aclarar la utilidad del tratamiento en forma teóricamente aceptable, diseñar
pruebas fisiológicas para homogeneizar al grupo, y por otro lado definir los paradigmas existentes
asociados con el SII.
Actualmente no existe estudio, en el que se reporten beneficios clínicos arriba del 60%, es decir, ningún
tratamiento farmacológico supera lo reportado con el uso del placebo. Vale la pena detenerse aquí, ya
que esta aseveración da validez y certeza a este estudio, en donde se verán resultados superiores,
además de que está elaborado en población mexicana (un aspecto interesante por sí solo), que goza de
gran heterogeneidad. Es indudable que la terapéutica en el SII es un reto y que permanecerá abierto,
primero, a la fisiopatología que englobe sin excepción todas las manifestaciones clínicas, y, segundo, a
los desarrollos de productos farmacológicos que ataquen no solamente al síntoma individual, sino al
13
G. Manzano
14
síndrome mismo desde su etiopatogenia; es probable que amerite un manejo multidisciplinario clínico y
farmacológico.
El presente estudio multicéntrico se realizó con la participación de médicos especialistas en
gastroenterología, medicos internistas y en medicina general, en poblaciones representativas de las
diversas regiones de nuestro país.
CONCLUSIONES
La eficacia de algunos fármacos en el tratamiento del síndrome de intestino irritable esta aún sin
resolverse. El uso de sustancias agonistas de los receptores serotoninérgicos demuestra utilidad en el
control de síntomas, con mayor efecto sobre las alteraciones de la motilidad, aunque el mecanismo por
el cual actúan no es todavía muy claro. Estos medicamentos, sin embargo, ofrecen una oportunidad real
de control del paciente con SII. Le corresponde al médico construir un esquema terapéutico acorde a
los síntomas predominantes en cada paciente, para así optimizar su uso. Cada individuo posee
características particulares y manifestaciones especificas, de tal manera que el arsenal terapéutico
deberá emplearse solo o en combinación, de acuerdo con la experiencia y visión clínica del profesional
médico.
El síndrome de intestino irritable continúa siendo un reto terapéutico, en gran parte por lo limitado de la
comprensión de su fisiopatología, considerando, al mismo tiempo, que existen estudios serios y
aleatorizados que reportan de 20% a 70% de respuesta positiva con el uso de placebo.
La investigación futura deberá prestar atención a la metodología y ajustar las variables a la evolución
clínica del síndrome de intestino irritable, asi como a los avances en su clasificación y comprensión
global.
En conclusión, el uso de la alverina más simeticona en la población mexicana demostró utilidad y
seguridad para el control de los síntomas del SII. En el presente estudio a nivel nacional, queda como
una alternativa real dentro del arsenal terapéutico para nuestro medio . Valor agregado a este trabajo
de Investigación fué la oportunidad de evaluar con médicos y pacientes mexicanos esta combinación ,
lo cual servira como plataforma para futuros trabajos en la línea de Gastroenterología.
Queremos agradecer la muy valiosa contribución del grupo de médicos participantes en el presente estudio multicéntrico listados a
continuación, en el entendido de que pudiera haber alguna omisión involuntaria, para lo cual pedimos anticipadamente una disculpa.
Vaya a todos ellos nuestra gratitud y reconocimiento.
Médicos participantes a nivel de la República Mexicana, por orden alfabético:
Dr. Fernando Aceves Miramontes, Dr. Leonardo Aguirre Hernández, Dr. Salvador Ahued Niño, Dr. Luis Alpizar Soto, Dra. María Altagracia
Chávez, Dra. Hayde Antuna Villa, Dr. Mario Alberto Arias Orozco, Dr. Jose Alberto Armenta Carpio, Dr. Florentino Badial Aceves, Dr. Victor
Hugo Báez Romero, Dr. José Antonio Balbuena Arellano, Dr. Hugo Barrera Flores, Dr. José María Barrionuevo Mejía, Dr. José Luis Barruecos
Eloiza, Dr. Eric Bentura Hernández, Dra. María Victoria Bielsa Fernández, Dr. Eduardo Brea Andrés, Dr. Salvador Briseño Velasco, Dr.
Bernardo Bustos Hernández, Dra. Angelica Adela Camacho Montoya, Dr. Alberto Cano Maynez, Dr. José Anselmo Cano Narváez, Dr. Sergio
Cañedo Chavez, Dr. Benjamin Cárdenas Galvan, Dr. José Manuel Cardiel Macías, Dr. José César Carmona Quintero, Dra. Isabel Carrera
Martínez, Dr. Emilio Castillo Hernández, Dra. Landy Margarita Castro Gallardo, Dra. Xóchitl Chávez Loya, Dr. Ricardo Colomé Islas, Dr. José
Guadalupe Colón García, Dr. Artemio Contreras Barriga, Dr. Miguel Angel Corona Miranda, Dr. Antonio Corona Bautista, Dr. Emilio Cuautle
Flores, Dra. María Elena Culebro Domínguez, Dr. Irving Roberto Day Cordova, Dr. Ignacio De La Torre Gutiérrez, Dra. Carolina Tatiana
Elizondo, Dr. Héctor Hugo Encorrada Montaño, Dr. Francisco Escobar Martínez, Dr. Victor Hugo Espinosa Marín, Dr. Carlos Estrada Moreno,
Dr. Héctor Estrada Derat, Dr. Gerardo Fernández Guerrero, Dr. Fernando Fernández Guerrero, Dr. Jaime R. Franco Gutiérrez, Dr. Antonio
Rafael Fregoso Navarrete, Dr. Miguel Angel Gama Lima, Dra. Ofelia García Astudillo, Dr. José Martin García González, Dr. Carlos García
Lozano, Dr. Javier García Lara, Dr. Eduardo García Pastor, Dr. Fausto A. García Trejo, Dra. Mónica E. García Valdéz, Dr. Ernesto Garduño
Garcés, Dr. Fernando Garza Rivera, Dr. Raúl Gaxiola Werge, Dra. Alejandra George Pulido, Dr. Carlos Gómez Valdéz, Dra. Dalila Góngora
Ordoñez, Dr. Daniel Gonzalez Romero, Dr. José Guadalupe González Flores, Dr. Fidel González Uribe, Dr. Octavio González Torres, Dr.
Ernesto González Castro, Dr. Francisco González Osuna, Dr. Victor Manuel Guerra Ávila Dr. Ramón Guerrero Lara, Dra. Norma Angélica
Guerrero Castro, Dr. Ernesto Guevara Rodríguez, Dra. Angélica C. Gutiérrez Chavez, Dr. Luis Javier Hernández Zermeño, Dr. José Alejandro
Herrera López, Dr. Pánfilo Iñiguez González, Dra. Esperanza Lilia Jaime Cardona, Dr. Abel Jalife Montaño, Dra. Katia Aracéli Jáuregui Luna,
Dr. Antonio Jimenez Galindo, Dr. Leonardo Samuel Juárez Chavez, Dr. Luis Arturo Lara González, Dra. Fernando Alfonso León Espinosa, Dr.
Adolfo Daniel Lozano Uribe, Dra. Bertha Olivier Madero Naranjo, Dra. Laura Madrigal Ruíz, Dr. José Luis Maestro Oceguera, Dra. Isabel Manco
Toro, Dr. José Mandujano López, Dr. Enrique E. Martínez Ruvalcaba, Dr. Francisco Martínez Gutiérrez, Dr. Andrés Mayorga Rodríguez Dr.
14
G. Manzano
15
Manuel Medina López, Dr. José Luis Mendoza Delgado, Dr. Juan Mendez Pintor, Dr. Raúl Mendoza Solís, Dra. Blanca Alicia Meza León, Dr.
Salvador Meza Jiménez, Dra. Rosa María Miranda Cordero, Dr. Manuel Mondragón Ortega, Dr. Ricardo Mondragón Sánchez, Dr. Alejandro
Mondragón Sánchez, Dr. Baltazar Montes Alvarado, Dr. Rafael Montes O., Dra. Imelda Montoya Camacho, Dr. Miguel Morales Arámbula, Dr.
Reyes Morales Ayala, Dra. Juana Morales Chávez, Dr. Moisés Abel Morales Diaz, Dr. Alfonso Moreno Sandoval, Dr. Héctor R. Moreno Villa,
Dr. Jorge Muñoz Infante, Dra. Lilia Susana Navarro Uribe, Dr. Adil Olea Vazquez, Dr. Raúl Ornelas Vazquez, Dr. Antonio Orozco Gámiz, Dr.
Miguel Orozco González, Dr. Salvador Orozco López, Dr. Miguel Angel Peña Sandoval, Dra. Martha Pérez Aguilar, Dr. Martín Pérez Aguilar,
Dr. Fernando Piña A., Dr. Cayetano Pompa de la Rosa, Dr. Sebastián Preciado Fregoso, Dr. Juan Aristeo Ramírez Valdez, Dr. Luis Miguel
Ramos Jiménez, Dr. Mario Ernesto Ramos Corchado, Dr. Domingo Rebollo Montes de Oca, Dr. Manuel Rendón Valdéz, Dra. Susana Reséndiz
Peña, Dr. Fernando Antonio Reyes Cisneros, Dr. Alejandro Rivas Padilla, Dra. Nancy Rodriguez Domínguez, Dr. Guillermo Abraham Rodriguez
Gutiérrez, Dr. Ernesto Rodríguez Villarreal, Dra. Xóchitl Rodríguez Lomelí, Dr. Jorge Rodríguez Hinojosa, Dr. Agustín Rodríguez Linares, Dra.
Sanjuana Rojas López, Dra. María Estela Roldán Castillo, Dra. Graciela del Rosario Romero Aceves, Dr. Jorge Rosales Castellano, Dra.
Teresa Rubio Correa, Dr. Victoriano Sáenz Félix, Dr. Ernesto Salgado Sánchez, Dr. Jorge Agustín Sánchez Romero, Dra. María del Carmen
Sánchez García, Dr. Luis Miguel Sánchez García, Dr. Jorge Santamaría Galán, Dr. Alberto E. Schiavon Rodríguez, Dra. Cecilia Segura
Morales Dr. Rogelio Ricardo Sepúlveda Salazar, Dr. Eduardo Enrique Smith Cruz, Dra. Albertina Solorio Hernández, Dra. Sandra Solórzano
Olmos, Dra. María Isabel Tenorio Reyes, Dr. Alejandro Tirado Baijen, Dr. Marcos Toledo Toledo, Dr. René Tomás Torres Pérez, Dr. Abel
Torres Martínez, Dra. Ana María Triano Páez, Dr. Anastacio Uribe Ramírez, Dr. Salvador Bruno Valdovinos Chávez Dra. Hilda Patricia Valencia
Ramírez, Dr. Manuel Vallejo Soto, Dra. Albertina Vazquez García, Dra. Elsa María Vázquez Farias, Dr. Carlos Javier Vega Cisneros, Dr. Mario
E. Velázquez Rojas, Dra. Isabel Cristina Velázquez Simental, Dr. Rafael Venegas Delgado, Dr. Carlos Vidal González, Dr. Alfonso Villalobos
Alva, Dr. Juan Antonio Villarreal Ramos, Dr. Ignacio Villarreal Ruvalcaba, Dr. Juan Augusto Zavala Cortés, Dr. Manuel Zazueta López.
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ESTUDIO DE EFICACIA Y TOLERABILIDAD DE LA