El papel de CCL27-CCR10 en las reacciones
cutáneas inducidas por fármacos
La necrolisis tóxica epidérmica (NTE) y el sídrome de Steven –
Jonson (SJS) son 2 enfermedades relacionadas con fármacos caracterizadas
por eritema, ampollas, desprendiemiento epidérmico que puede afectar a
mucosas, y ambas tienen similar fisiopatología.
NTE
SJS
En el mecanismo molecular están involucrados los linfocitos
Th1/Tc1 pero hay un pobre infiltrado linfocitario de células T en la piel,
compuesto principalmente por CD4 en la dermis y por CD8 en la
epidermis.
Como las quimocinas contribuyen a la extravasación de los linfocitos
y la localización y la retención en los tejidos, se sospecha que juegan un
importante papel en la patogénesis de SJS, de la NET y otras drogas que
inducen exantemas.
IL-8/CXCL8 está relacionado con la migración de neutrófilos en
exantemas generalizado inducidos por fármacos; e IL-5 y eotaxina/CCL11
está asociado con eosinofilia en exantemas papulo-macular con eosinofília
y síntomas sistémicos.
Sin embargo, en enfermedades severas bullosas no están involucrados los
antígenos cutáneos de la piel (CLA+)-CD8+ citotóxixos. Las quimocinas
que atraen los linfocitos CD8 de la piel no han sido descritos en estos
casos.
Se han encontrado quimocinas CTACK/CCL27 (quimocina/receptor
de quimocina) descritos en ratones y en humanos, exclusivamente en
queratinocitos. Los CTACK atraen CLA cutáneos de células T de memoria
para interaccionar con el receptor específico CCR10.
En este estudio quieren encontrar el papel de CTACK-CCR10 en la
reacciones cutáneas secundarias a fármacos. Para ello realizan un análisis
cuantitativo de la quimocina y de los receptores de la piel y de la
circulación, de los pacientes durante el curso de la enfermedad.
Métodos:
En el estudio, se utilizaron un total de 16 pacientes con reacciones
cutáneas generalizadas evaluadas en el servicio de Alergia del Hospital de
La Paz de Madrid.
En todos los casos, el paciente había tomado un fármaco al menos 24
horas antes, y los síntomas mejoraron cuando se interrumpió el fármaco.
Las reacciones cutáneas se clasificaron en:
-leve-moderado exantema ( máculo-pápulas descamativas en menos
del 30 % del cuerpo) M1 a M7.
-exantema severo ( más del 30% del cuerpo) S1-S7
-reacción bullosa ( máculo-pápulas descamativas con vesículas y
bullas con despegamiento epitelial) NTE y SJS.
Las biopsias cutáneas fueron tomadas de las lesiones y se obtuvo
sangre a las 24 horas de iniciada la reacción, más una segunda muestra a
los dos meses.
La células de sangre periférica fueron obtenidas del banco de sangre, por
donantes sanos.
Resultados:
1. El gen CTACK está aumentado en las reacciones cutáneas
inducidas por drogas:
- El RNAm del CTACK fue casi indetectable en la piel de sanos
sin embargo está aumentada en la piel afectada por NET.
- El RNAm de CTACK específico, tenía unos niveles sobre 105
más altos en NET que en sanos.
- Se observó, también, que la expresión del CTACK estaba
aumentada en todos los casos. Comparando con los controles,
se encontró un incremento de RNAm de 100 veces más en los
exantemas severos (S1-S4) que las reacciones moderadas
(M1-M3) y unas 1000 veces más en la piel de las dos
enfermedades bullosas, comparándolas con los exantemas
severos.
2. El CTACK se produce en la membrana suprabasal de la
epidermis en NET y SJS de la piel afectada, mientras que en los
sanos el CTACK se expresa en los queratinocitos de la capa
basal.
3. La expresión de gen del receptor de CTACK (CCR10) se induce
durante el desarrollo de la NET: la regulación de la expresión de
los receptores de quimocinas es tan importante como la producción
de las mismas. Se midió la expresión de CCR10 en pacientes con B2
(TEN) y se vio que los niveles de RNA m de CCR10 en las células
de sangre periférica son más elevados en estos pacientes y más en la
fase aguda de la enfermedad. Permanecen durante dos semanas
después de resuelto el exantema en la piel con lesiones, para
desaparecer posteriormente.
4. El CCR10 está incrementado durante las reacciones cutáneas
inducidas por fármacos, durante la fase aguda.
Discusión:
-En el artículo, se sugiere que la interacción CCL27-CCR10 podría estar
involucrada en el reclutamiento de anticuerpos CD4+ROCD8+ de las
células T de la piel en SJS y NET, como en los exantemas no bullosos
inducidos por fármacos, basándose en las siguientes observaciones:
(1) Los niveles de CTACK estuvieron aumentados en las reacciones
severas comparando con la piel normal o reacciones leves.
(2) La expresión del receptor específico de CTACK, CCR10 estuvo
elevado en las células circulante y en la piel afectada por la
reacciones a fármacos.
(3) Con la resolución del exantema la expresión de CTACK y CCR10
vuelven a su línea basal
-En personas sanas, encontraron que la síntesis de CTACK se restringe a la
membrana basal de los queratinocitos, mientras que en SJS y NET, el
CTACK se expresa en la membrana suprabasal.
- Se utilizó IL-1 y TNF-alfa para inducir la producción de CTACK en
queratinocitos “in vitro” y también se han encontrado en la piel enferma de
la NET, por lo que sugieren que la IL-1 y el TNF-alfa producen localmente
la síntesis de CTACK.
- Sugieren que la expresión CTACK en la piel afectada y la relación
CTACK-CCR10 juegan un papel importante en el reclutamiento no solo de
CD4+CLA+ sino también de CD8+CLA+ en las áreas de lesión.
En conclusión: CTACK/CCL27-CCR10 están implicados en el
desarrollo de reacciones cutáneas severas inducidas por fármacos con
más importante papel en las reacciones bullosas como SJS y NET.
Curso de doctorado de Avances en Inmunología
Cristina Portillo Requena
Residente de 1º año de Medicina Intensiva.
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