S2-MCS10

PARTICIPACIÓN DE LA TESTOSTERONA Y EL ESTRADIOL EN EL EFECTO DE
FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS EN UN MODELO ANIMAL DE DEPRESIÓN
L. Martínez-Mota L a, J.J. Cruz-Martínez a, A. Fernández-Guasti b.
a Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón
de la Fuente Muñiz, Calz. México Xochimilco 101, Col. San Lorenzo Huipulco,
Delegación Tlalpan, México D.F., CP 14370, México, [email protected];
[email protected]
b Departamento de Farmacobiología, Centro de Investigación y Estudios Avanzados del
I.P.N., Sede Sur, Calz. de los Tenorios 235, Col. Granjas Coapa, Delegación Tlalpan,
México D.F., 14330, México, [email protected].
RESUMEN
El objetivo de este estudio fue analizar la posible participación de la testosterona y de su metabolito
estrogénico, 17ß-estradiol, en el efecto de dos fármacos antidepresivos. Todo el estudio fue conducido usando
un modelo animal sensible a drogas antidepresivas (prueba de nado forzado, PNF), utilizando ratas macho de
la cepa Wistar. En machos gonadalmente intactos, los fármacos desipramina (DMI) y fluoxetina (FLX),
produjeron reducción de la inmovilidad y aumento de las conductas activas, que en la PNF se interpreta como
un efecto antidepresivo. En contraste, en ratas orquidectomizadas hubo disminución del efecto antidepresivo
de DMI, y bloqueo de las acciones antidepresivas de FLX. La restitución hormonal con testosterona recuperó
el efecto antidepresivo de ambas drogas, en una magnitud similar a la observada en machos gonadalmente
intactos. El tratamiento con 17ß-estradiol también restauró el efecto antidepresivo de DMI y FLX en ratas
macho castradas. Con estos resultados concluimos que, de forma semejante a lo que ocurre en las hembras, el
efecto de los fármacos antidepresivos en individuos del sexo masculino también es modulado por las
hormonas gonadales. En esta modulación participan tanto el principal andrógeno gonadal, testosterona, como
su metabolito estrogénico 17ß-estradiol.
INTRODUCCIÓN
El decline de las hormonas gonadales circulantes en el hombre ha sido asociado con alteraciones somáticas y
psiquiátricas como pérdida de la energía, de la fuerza, debilidad muscular, disfunción sexual, irritabilidad y
depresión (Margolese, 2000). Varios autores han reportado una correlación negativa entre los puntajes de
depresión y la concentración plasmática de testosterona (T), por ejemplo, en pacientes de edad avanzada, o en
aquellos que padecen hipogonadismo (Schweiger et al., 1999). En estos últimos, el tratamiento con T
disminuye la depresión y revierte los síntomas somáticos (O’Connor et al., 2002; Wagner et al., 1996). De
forma interesante, algunos pacientes hipogonadales deprimidos muestran resistencia al tratamiento con
fármacos antidepresivos clásicos, tales como los inhibidores de la recaptura de serotonina (5-HT) (SSRIs). La
restitución hormonal con T recupera el efecto de estos antidepresivos, pero con la suspensión del tratamiento
hormonal los pacientes sufren recaída (Seidman y Rabkin, 1998). Estos datos y aquellos de pacientes
hipogonadales tratados con andrógenos sugieren que las hormonas gonadales juegan un papel importante en
la regulación del estado de ánimo en el hombre, así como en el efecto de los fármacos antidepresivos.
Existen reportes que demuestran que las hormonas gonadales en las hembras modulan el estado de ánimo y el
efecto de fármacos psicoactivos. Por ejemplo, el estradiol en ratas hembra produce efectos conductuales
semejantes a los de fluoxetina, un SSRI (Estrada-Camarena et al., 2004). Además, el estradiol en hembras
interactúa con fármacos antidepresivos que inhiben la recaptura de serotonina y noradrenalina (NA),
provocando facilitación de las acciones antidepresivas (Estrada-Camarena et al.,. 2004).
Tomando en cuenta que se desconoce la regulación que ejerce la T en el efecto de fármacos antidepresivos, el
primer objetivo de este trabajo fue analizar la posible participación de la T en el efecto de desipramina (DMI)
y fluoxetina (FLX), dos fármacos inhiben la recaptura de NA o 5-HT, respectivamente. Dado que T es
catabolizada a 17ß-estradiol por la enzima aromatasa, y que este metabolito es participa en múltiples
funciones en el macho ((Sharpe, 1998), el segundo objetivo fue analizar la participación de 17ß-estradiol en
las acciones antidepresivas de DMI y FLX en ratas macho.
MATERIAL Y MÉTODOS
Utilizamos ratas macho de la cepa Wistar, adultas, intactas u orquidectomizadas (bajo anestesia con 2,2,2,
tribromoetanol, 200 mg/kg, i.p.). El manejo de los animales se hizo de acuerdo a los principios generales para
el cuidado de animales de laboratorio (NIH publication 85-23, 1985).
Prueba de nado forzado. Para la sesión de nado forzado se utilizaron cilindros de vidrio (46 cm de altura x 20
cm de diámetro) con agua (23 ± 2 OC) a una altura de 30 cm. En estas condiciones las ratas son forzadas a
nadar durante 15 min. (pre-prueba), así como en una segunda sesión de 5 min. (prueba) que se lleva a cabo 24
horas mas tarde. La prueba videograbada fue posteriormente revisada por dos observadores. Las conductas
registradas fueron: 1) inmovilidad, que es definida como los movimientos mínimos que realiza el animal para
mantenerse a flote y poder respirar, 2) nado, definido como movimientos suaves, con desplazamiento circular,
o buceo, y 3) escalamiento, que consiste en movimientos vigorosos de las patas delanteras sobre las paredes
del cilindro. Los resultados fueron expresados como el promedio del número de cuentas (frecuencia en 5
min) ± error estándar de la media (S.E.M.). La reducción de la inmovilidad es interpretada como un efecto
antidepresivo, mientras que el aumento de las conductas activas indica el sistema de neurotransmisión
implicado en el efecto antidepresivo del fármaco, por ejemplo, el nado es promovido por 5-HT, en tanto que
el escalamiento es mediado por NA..
Series experimentales. En el primer experimento analizamos el efecto de DMI y FLX en animales
gonadalmente intactos u orquidectomizados. Ambos fármacos fueron administrados en diferentes dosis, en
tres inyecciones 23.5, 5 y 1 hora antes de la prueba. El segundo experimento fue conducido con el propósito
de analizar el papel de las hormonas gonadales per se en la depresión, así como en el efecto de los fármacos
antidepresivos. Para ello, grupos independientes de ratas orquidectomizadas fueron tratadas a) crónicamente
con propionato de testosterona (0.5, 1.0 ó 2 mg/rata, 10 inyecciones, s.c.), o b) con una sola inyección de 17ßestradiol (5.0, 10.0 ó 20.0 µg/rata, s.c.). Los animales para el experimento de interacción fueron tratados con
una dosis sub-efectiva de la hormona y después con dosis sub-efectivas de DMI o FLX.
Estadística. Los datos fueron analizados con ANOVA de una vía para grupos independientes, y
posteriormente con una prueba post-hoc Dunnet.
RESULTADOS
Desipramina
A)
20
10
# de cuentas/5 min
* *
*
0
40
*
30
*
*
20
10
0
inmovilidad
nado
escalamiento
inmovilidad
nado
escalamiento
D)
B)
50
Machos Orx
40
*
30
*
20
10
0
Machos Orx
50
# de cuentas/ 5 min
# de cuentas/ 5 min
Machos intactos
50
40
30
Fluoxetina
C)
Machos intactos
**
# de cuentas/ 5 min
50
40
30
20
10
0
inmovilidad
nado
escalamiento
inmovilidad
nado
escalamiento
Figura 1. Efecto de DMI y FLX en machos gonadalmente intactos o castrados (Orx). En animales castrados,
se observó una reducción en la sensibilidad para responder a DMI así como un bloqueo de las acciones
antidepresivas de FLX. Prueba Dunnet * p< 0.05, ** p< 0.01 versus el grupo control.
A)
# de cuentas/5 min
50
Propionato de Testosterona
control
0.5 mg/rata
1.0 mg/rata
2.0 mg/rata
40
30
20
10
0
inmovilidad
nado
escalamiento
B)
17ß-Estradiol
# de cuentas/5 min
50
control
0.5 µg/rata
10 µg/rata
20 µg/rata
40
30
**
*
*
20
10
0
inmovilidad
nado
escalamiento
Figura 2. Efecto del tratamiento con propionato de testosterona o 17ß-estradiol en ratas orquidectomizadas. T
(panel A) no produjo cambios estadísticamente significativos; en contraste su metabolito 17ß-estradiol (panel
B) disminuyó la inmovilidad y aumentó las conductas activas. Prueba Dunnet * p< 0.05, **p< 0.01.
Testosterona + desipramina
A)
control
PT0.5 mg/rata
DMI 2.5 mg/kg
PT0.5 mg/rata +
DMI 2.5 mg/kg
# de cuentas/ 5 min
50
40
*
**
30
20
10
0
inmovilidad
B)
nado
escalamiento
Testosterona + fluoxetina
# de cuentas/5 min
50
control
PT 2.0 mg/rata
FLX 10 mg/kg
PT 2.0 mg/rata +
FLX 10 mg/kg
40
*
30
**
20
10
0
inmovilidad
nado
escalamiento
Figura 3. Efecto de DMI y FLX en ratas tratadas con propionato de testosterona (PT). La restitución hormonal
con el andrógeno recuperó el efecto antidepresivo de DMI y FLX en animales orquidectomizados. Prueba
Dunnet * p< 0.05, **p< 0.01.
Estradiol + desipramina
A)
control
DMI 2.5 mg/kg
17ß-estradiol 5 µg/rat
17ß-estradiol 5 µg/rata +
DMI 2.5 mg/kg
# de cuentas/5 min
50
40
30
**
*
20
10
0
inmovilidad
B)
nado
Estradiol + fluoxetina
50
# de cuentas/5 min
escalamiento
control
FLX 10 mg/kg
17ß-estradiol 20 µg/rat
17ß-estradiol 20 µg/rata +
FLX 10 mg/kg
40
*
**
30
20
10
0
inmovilidad
nado
escalamiento
Figura 4. Efecto de DMI y FLX en ratas tratadas con el metabolito estrogénico de T, 17ß-estradiol. El
estrógeno recuperó el efecto antidepresivo de ambos compuestos en machos castrados. Prueba Dunnet * p<
0.05, ** p< 0.01.
DISCUSIÓN
La orquidectomía induce disminución de la concentración plasmática de T, así como de sus metabolitos, los
andrógenos 3-5-reducidos y los estrógenos. En un trabajo previo no encontramos cambios conductuales en
la PNF asociados a la orquidectomía, es decir, no observamos conducta de “depresión” (Martínez-Mota y
Fernández-Guasti, 2004). La restitución hormonal con T tampoco modificó la conducta en la PNF, sin
embargo, el metabolito de T, 17ß-estradiol, administrado en dosis que produce concentraciones fisiológicas
del esteroide, indujo efecto antidepresivo en ratas macho. Este resultado podría sugerir que la conversión de T
a estradiol por la enzima aromatasa es un paso crucial en la modulación que ejercen las hormonas gonadales
en las emociones en individuos del sexo masculino.
Nuestros resultados del efecto de antidepresivos en machos castrados son similares a los encontrados en
humanos hipogonadales quienes no responden al tratamiento con SSRIs (Seidman y Rabkin, 1998). Estos
resultados podrían ser explicados tomando en cuenta la interacción que existe entre las hormonas gonadales y
los sistemas de neurotransmisión. Los estrógenos y la testosterona intervienen en la síntesis y degradación de
los neurotransmisores 5-HT y NA, así como regulación de sus receptores específicos. Por ejemplo, los
estrógenos participan en la activación de la triptofano hidroxilasa, enzima limitante de la síntesis de 5-HT, y
en la disminución de la actividad de la monoamino-oxidasa, que degrada a las monoaminas. Por lo tanto, se
espera que bajos niveles de T o estrógenos conlleven disminución del tono serotonérgico. La restitución
hormonal con T y de su metabolito estrogénico 17ß-estradiol produjo la recuperación del efecto de los
antidepresivo, confirmando la regulación hormonal en las acciones de estos fármacos psicoactivos. Fueron
necesarias dosis mas altas de T y del estrógeno para restablecer el efecto de FLX en los machos. Estas
diferencias en los sistemas de neurotransmisión de 5-HT (para FLX) y NA (para DMI) después de la
castración podrían explicarse por cambios en receptores específicos, por ejemplo en los 5-HT2, los cuales son
insensibles a las acciones de la imipramina después de la castración, no así los ß-adrenérgicos (Kendall et al.,
1982).
La participación del 17ß-estradiol en el efecto de antidepresivos en machos, así como sus acciones tipo
antidepresivo per se, amplia el espectro de acción de los estrógenos en individuos del sexo masculino. Sin
embargo, aun debemos investigar el papel que juegan otras hormonas derivadas de la T, como la
dihidrotestosterona, tanto en la regulación del estado de ánimo como en el efecto de los fármacos
antidepresivos.
BIBLIOGRAFÍA
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