Análisis estructural de fármacos, Prof. Dra. Cecilia Milazo

Propuesta Pedagógica
ASIGNATURA ELECTIVA PROPUESTA:
ANÁLISIS ESTRUCTURAL DE FÁRMACOS
Fundamentación:
Dado que el Plan de Estudios de la carrera de Farmacia (plan 2000)
contempla la obligatoriedad para los alumnos de realizar dos asignaturas electivas
y, considerando que las actividades de la Unidad de Producción de Medicamento
no se formalizan en una actividad docente de grado, propondré a las autoridades
correspondientes la incorporación de una asignatura de carácter electivo,
ANALISIS ESTRUCTURAL DE FARMACOS.
Los conocimientos básicos principales que debe tener el alumno que se
inscriba para cursar ANALISIS ESTRUICTURAL DE FARMACOS son los
correspondientes a Química Analítica y Química Orgánica, por lo que las materias
correlativas previas exigibles son Química Analítica Instrumental, Química
Orgánica II y Biofarmacia.
Sin embargo, y para asegurar que los alumnos tengan un mayor
aprovechamiento del curso, considero conveniente recomendar la misma para
aquellos alumnos que hayan cursado otras materias del Area del séptimo
semestre, sobre todo por que en el sexto y séptimo semestre del plan se
fortalecen muchos conceptos del fármaco útiles para su seguimiento.
La materia además está muy ligada con las materias de grado CONTROL DE
CALIDAD DE MEDICAMENTOS y FARMACOTECNIA I y II, por lo que, de ser
dictada, será importante la interacción con estas y otras materias de la carrera,
con el fin de fortalecer mediante estrategias de consenso el perfil de los futuros
profesionales.
En otras Universidades, los contenidos que propongo formen parte de
ANALISIS ESTRUCTURAL DE FARMACOS, son considerados de importancia en
la formación de Farmacéuticos que quieran especializarse tanto en Industria
Farmacéutica como en Investigación y Desarrollo. Este antecedente vincula
íntimamente su dictado con las actividades propias de la Unidad de Producción de
Medicamentos.
Durante la cursada de la asignatura se orientará a los alumnos para que,
mediante ejemplos concretos, apliquen los conocimientos básicos de la carrera,
pero enmarcados en el contexto global del fármaco.
La determinación de estructuras mediante métodos espectroscópicos es muy
utilizada para el análisis de los principios activos y sus productos de degradación.
Objetivos Generales:
Que el alumno:
 Adquiera una visión global de la aplicación de materias básicas tales como
Química Orgánica y Química Analítica en la investigación del medicamento.
 Experimente el uso de los diferentes métodos de separación aplicado a las
distintas formas farmacéuticas, con la finalidad del análisis de sus componentes.
 Desarrolle mayor habilidad en la determinación de las estructuras químicas de
los componentes de un fármaco a través del análisis por distintos métodos
espectroscópicos.
Desarrollo programático:
La asignatura se dictará en 20 semanas totales (un semestre) en las cuales
se incluyen las evaluaciones. Los contenidos están divididos en 6 módulos
consecutivos teórico-prácticos seguidos de trabajos experimentales individuales,
todos dictados en 8 hs semanales.
La primera parte será destinada al dictado de los contenidos y posterior
discusión de cada módulo a través de la resolución de ejercicios diseñados a tal
efecto para cada uno de ellos, actividad que se desarrollará en las primeras 8
semanas.
La novena semana se realizará la evaluación escrita que consistirá en
preguntas sobre contenidos teóricos y un conjunto de ejercicios similares a los
discutidos en clase. El recuperatorio se realizará en la semana 11.
Luego de la primer evaluación, en la semana 10, se les presentará al total de
los alumnos una serie de ejemplos reales de fármacos, cuyos componentes se
deben identificar. Esta presentación será acompañada de una descripción de las
características de cada caso en particular.
Posteriormente se distribuirán estos temas entre los alumnos para que,
individualmente, realicen una búsqueda bibliográfica y posteriormente diseñen su
protocolo de trabajo. Esta actividad la realizarán los alumnos en las semanas 12 y
13.
Los protocolos serán discutidos y corregidos en forma conjunta, docentes y
alumnos, en la semana 14.
Finalmente los alumnos realizarán en las semanas restantes el trabajo
experimental, finalizando el mismo con la corrección de los informes en la semana
19 y la exposición de resultados en la semana número 20.
Los contenidos de los módulos se detallan en el Programa Analítico
propuesto y en el programa de trabajos prácticos se describen algunos ejemplos
de trabajos experimentales debiendo ampliarse en base a la cantidad de alumnos.
Estrategias metodológicas:

Seminarios teórico-prácticos: esta actividad se dividirá en:
Una primera parte que consiste en el dictado de una breve introducción
teórica en cada uno de los módulos, la cual tendrá como finalidad reforzar los
conceptos básicos necesarios para desarrollar el tema, correlacionarlos entre sí,
buscando mostrar un enfoque global del tema. Los alumnos estarán previamente
informados de los temas a tratar en cada clase y la bibliografía adecuada, a fin de
agilizar esta introducción. El resto de cada módulo consistirá en la resolución de
problemas especialmente seleccionados y diseñados para estimular la discusión
entre estudiantes y docente.

Trabajos experimentales de laboratorio:
Al ser ANALISIS ESTRUCTURAL DE FARMACOS una asignatura electiva,
no es posible predecir la cantidad de alumnos que realizarán los trabajos
experimentales, sin embargo se espera poder asignar un trabajo experimental a
cada alumno, ya que el trabajo individual en este tipo de resulta muy enriquecedor.
Cada alumno diseñará el protocolo a seguir para la identificación de los
componentes de un fármaco asignado y contará con la atención de docentes para
este diseño.
Posteriormente todos los protocolos propuestos por los alumnos se
presentarán y discutirán en una clase haciendo uso de los conceptos de
aislamiento, purificación y determinación de estructuras contenidos en la materia.
Una vez aprobado el protocolo cada alumnos realizará las tareas de laboratorio
previstas en el mismo en el laboratorio de Control de Calidad de la Unidad de
Producción de Medicamentos y, otros centros de la Facultad cuando el
equipamiento así lo requiera.
Evaluación:
Al iniciar el curso se establecerán los criterios de evaluación a ser utilizados
en transcurso del curso. Por las características de la materia es fundamental el
seguimiento continuo del alumno, no sólo para su evaluación sino para asegurar
un buen aprovechamiento de la misma, concluyendo en el mejor resultado posible
en su trabajo experimental individual.
Luego de las primeras 8 semanas se realizará una evaluación parcial basada
en ejercicios de resolución de muestras y determinación de estructuras por
métodos espectroscópicos.
La segunda evaluación se realizará sobre la presentación del protocolo
(semana 14) y sobre el trabajo experimental individual, considerando
principalmente la habilidad del alumno para resolver situaciones reales.
Aquellos alumnos que aprueben con notas superiores a cuatro en ambas
evaluaciones y no obtengan un promedio 6 o mayor tendrán derecho a rendir un
examen final integrador de la materia. Para promocionar deberán tener un
promedio de notas de los dos parciales igual o mayor de 6 sin que en ninguno de
ellos la nota haya sido inferior a 5.
La asistencia exigida será de un 80% para las clases obligatorias, siendo
obligatorio completar la parte experimental dentro de las semanas asignadas al
semestre.
Programa Analítico de ANALISIS ESTRUCTURAL DE FARMACOS
1º Módulo: Separación de componentes.
Consideraciones generales. Tipos de muestras. Orígenes y manipulación de
las muestras. Fundamentos. Análisis de mezclas. Separación de especies
inorgánicas y de compuestos orgánicos. Métodos de separación y análisis
fisicoquímico. Clasificación. Concepto de derivatización. Conceptos de pureza
química vs pureza espectroscópica. Separación de diasteroisómeros y
enantiómeros.
2º Módulo: Caracterización e Identificación Química
Métodos de caracterización físico-química. Investigación de una muestra
desconocida. Marcha sistemática analítica cualitativa de los compuestos
orgánicos. Clasificación de los componentes en base a su solubilidad y
caracterización de funciones químicas. Análisis basado en el reconocimiento de
grupos funcionales. Análisis basado en el reconocimiento de fragmentos
estructurales. Identificación de Fármacos por Métodos Químicos. Derivatización de
compuestos líquidos. Punto de fusión mezcla. Identificación de diasteroisómeros y
enantiómeros.
3º Módulo: Espectroscopía UV-Visible e Infrarrojo
Aplicación de la espectroscopia UV-Visible. Preparación de muestras.
Estructura y absorción. Efectos estructurales. Absorciones características de
compuestos orgánicos. Tablas de correlación. Reglas de Woodward-Fieser.
Aplicaciones de la espectroscopia ultravioleta en moléculas orgánicas.
Aplicación de la espectroscopia Infrarrojo. Instrumentación. Preparación de
muestras. Posición de bandas y frecuencias. Absorciones características de
grupos funcionales. Tablas de correlación. Interpretación de espectros.
Identificación en zona de huellas dactilares.
4º Módulo de Espectroscopía RMN y Masa
El fenómeno de la RMN. Aplicación de la espectroscopía de Resonancia
Magnética Nuclear de RMN1H y RMN13C. Instrumentación. Preparación de
muestras. Sustitución con deuterio. Desplazamiento químico. Multiplicidad de
señales. Espectros de resonancia magnética protónica y C13. Equivalencia
magnética. Tablas de correlación. Doble espectro de RMN1H y RMN13C.
Interpretación de espectros. Efecto de centros quirales.
Aplicación de la espectroscopía de Masa (EM). Fundamentos. Métodos
alternativos de ionización. Instrumentos. Tratamiento e introducción de muestras.
Interpretación del espectro de masa por impacto electrónico. Análisis de masas y
abundancias iónicas. Determinación de peso y fórmula molecular. Composición
elemental de iones. Isótopos estables. Poder resolutivo del espectrómetro de
masa. El ion molecular. Importancia de picos. Mecanismos básicos de
fragmentación iónica. Reordenamientos. Series iónicas. Fragmentos neutros.
Iones característicos. Asignación de estructuras probables. Teoría de las
descomposiciones unimoleculares. Iones metaestables. Disociación inducida por
colisión. Espectros de derivados. Análisis de mezclas. Tablas. Proceso de
interpretación de espectros.
5º Módulo de Uso combinado de la información espectral
Sistemas acoplados de separación e identificación: Cromatografía espectrometría de masa (HPLC – EM, CG – EM). Aplicaciones. Utilidad individual
y conjunta de los métodos espectroscópicos en la determinación de estructuras.
Identificación de compuestos orgánicos combinando la información espectral,
métodos físicos (puntos de fusión, índice de refracción, solubilidad, dispersión
óptica rotatoria, rayos X, acidez y basicidad, momento dipolar, comportamiento
cromatográfico, etc.) y métodos químicos (reacciones de caracterización de
grupos funcionales, preparación de derivados, degradación, medidas de velocidad
de reacción, etc.).
Métodos para cuantificación de los componentes de una muestra.
Espectrofotometría, métodos útiles.
6º Módulo de Aplicación del estudio estructural de principios activos
Uso de las técnicas de determinación de estructuras según el objetivo
buscado. Investigación de compuestos no esperados en un fármaco: falsificación y
contaminación cruzada.
Estudio de la estructura química desde el punto de vista de sus posibles vias
de síntesis y de degradación. Aplicación de la determinación de estructuras en
cinéticas de descomposición. Uso de la determinación de estructuras en el diseño
de una formulación para optimizar la estabilidad del principio activo. Efectos
Isotópicos. Determinación de estructuras de principios activos y metabolitos en
fluidos biológicos. Identificación y cuantificación.
Bibliografía:
1. P. J. Pasto y C. R. Jonson, “Determinación de Estructuras Orgánicas”, Ed.
Reverté, 1977.
2. J. M. Cooper, “Spectroscopic Techniques for Organic Chemists”, Ed. Wiley,
1980.
3. J. Norcillo Rubio, “Espectroscopia Infrarroja”, Monografías OEA, serie Química,
N12, 1974.
4. J. F. Dyer, “Aplicaciones de Espectroscopia de Absorción en Compuestos
Orgánicos”, Ed. Prentice, 1971.
5. F. Scheimmann, “An Introduction to Spectroscopic Methods for the
Identification of Organic Compounds”, Volúmenes 1 y 2, Ed. Pergamon Press,
1970 y 1973 respectivamente.
6. R. H. Silverstein, G. C. Bassler y T. C. Morril, “Spectrometric Identification of
Organic Compounds”, Ed. Wiley, 1974.
7. P. Joseph-Natlan, “Introducción a la Espectrometría de RMN de Protón y de
Carbono-13”, Monografía OEA, serie Química.
8. G. Levy and G. Nelson, “Resonancia Magnética Nuclear de Carbono-13”, Ed.
Bellaterra, 1976.
9. J. Seibl, “Espectrometría de Masa”, Ed. Alambra, 1973.
10. F. W. McLafferty, “Interpretation of Mass Spectra”, University Science Books,
1980.
11. D. R. Gottlieb y R. Braz Filho, “Introducción a la Espectrometría de Masa de
Sustancias Orgánicas”, Monografías OEA, Serie Química.
Programa de Trabajos Prácticos de
ANALISIS ESTRUCTURAL DE FARMACOS
 Aislamiento y purificación de los componentes de una formulación sólida
conteniendo Efedrina y Fenobarbital como principios activos. Identificación de
estructura química de cada uno de los componentes.
 Aislamiento y purificación de los componentes activos desde una formulación
líquida conteniendo Efedrina y Fenobarbital como principios activos.
Identificación de estructura química de cada uno de los componentes.

Investigación de componentes de un comprimido excedido en su vencimiento.

Investigación de componentes de un jarabe excedido en su vencimiento.
 Ensayos preliminares para la investigación de la cinética de descomposición
del Ácido Acetilsalicílico en diferentes matrices.
 Separación de componentes de preparados analgésicos:
acetilsalicílico, y cafeína. Estudio estructural de los componentes.
Ácido
 Estudio estructural del Paracetamol extraído por diferentes métodos de
aislamiento.
 Estudio estructural del Acido Acetilsalicílico extraído por diferentes métodos
de aislamiento.
 Estudio estructural del Enalapril Maleato extraído por diferentes métodos de
aislamiento.
 Ensayos preliminares para la investigación de la cinética de descomposición
del Enalapril Maleato en diferentes matrices.
La orientación del docente hacia el alumno permitirá adaptar la tarea
experimental propuesta por los alumnos, tanto en los tiempos como en la
disponibilidad de equipamiento, para que obtengan resultados concluyentes en los
términos establecidos en el cronograma (entre las semanas 12 y 18).
Los horarios de las actividades experimentales se coordinarán con los
alumnos y los laboratorios en que se encuentre el equipamiento a utilizar,
considerando un total de 8 horas semanales para el alumno.
Todas las actividades se realizarán con el seguimiento presencial de un
docente.