TEMA 8 profarmacos

TEMA 8: DISEÑO DE FÁRMACOS POR MODIFICACIÓN
DE SUS PROPIEDADES GALÉNICAS Y
FARMACOCINÉTICAS.
OBJETIVOS
Las manipulaciones de la etapa farmacocinética
consigen obtener fármacos más activos y menos tóxicos. No siempre
se busca obtener el compuesto de máxima actividad, sino el que
tenga mayor INDICE TERAPÉUTICO:
I.T. = Actividad / toxicidad
I.T. = (1/DE50)/(1/DL50)
= DL50 / DE50
(DL = Dosis letal; DE = Dosis eficaz).
Compuesto activo:a ldosisa actividad;
Compuesto tóxico: a l dosis aletalidad.
Problemas farmacocinéticos que pueden resolverse por
preparación de análogos o PROFÁRMACOS son:
1.- Problemas de formulación o administración (problemas
gálenicos)
a) Inestabilidad in vitro
b) Insolubilidad en agua
c) Problemas de administración: mal sabor, dolor en inyección.
2.- Problemas propiamente farmacocinéticos
a) Problemas de absorción: paso a través de membranas
(intestino, BHE, etc)
b) Distribución no selectiva
c) Toxicidad relacionada con el metabolismo
PROFÁRMACOS
Un PROFÁRMACO es un compuesto que es en sí inactivo, pero
que se transforma mediante una reacción metabólica en una
especie activa.
Caracteristicas ideales:
1.- Ser inactivo totalmente.
2.- Bioactivación cuantitativa y más rápida que:
a) degradación del fragmento activo
b) eliminación
3.- Bioactivación hidrolítica y no hepática
4.- No tóxico (tampoco el grupo modulador)
Tipos:
a) Profármacos propiamente dichos:
Son compuestos donde el fragmento activo está unido a un
grupo transportador y la bioactivación es normalmente hidrolítica
[Ej: Dipivaloiladrenalina (inactivo) y adrenalina (activo)].
b) Bioprecursores:
Compuestos que tienen una estructura diferente a la
del fármaco activo, que no queda al descubierto tras una hidrólisis
sino que necesita una reacción metabólica más compleja
[Cloroguanida (bioprecursor) y cicloguanilo (activo)].
1.- QUÍMICA DE LOS PROFÁRMACOS
Debemos pensar en dos cosas:
- que el grupo sea fácil de introducir
- que la activación metabólica que transforma el
profármaco en el fármco activo sea rápida (más que la eliminación
del profármaco) y cuantitativa.
A) Profármacos de ácidos carboxílicos
1- El profármaco más habitual son los ésteres, por varias razones:
a) Las esterasas están muy ampliamente distribuidas
b) Modificando la cadena del éster, es posible lograr fácilmente
la lipofília deseada.
Limitación: excesiva estabilidad metabólica: liberación del fármaco
muy lenta, especialmente si existen problemas estéricos. Ejemplo:
profármacos de la ampicilina (bloquear el grupo -COOH, muy
hidrófilo, pero la hidrólisis de un éster -COOR es muy lenta por
problemas de impedimento estérico).
2- Aciloximetil ésteres: hay dos grupos ésteres y el segundo grupo
éster se encuentra en el extremo de una cadena, bastante alejado del
fármaco, y es fácilmente accesible a la esterasa. El compuesto que
resulta de la primera hidrólisis es inestable y se descompone en una
reacción no enzimática a formaldehido y al fármaco. La aplicación
de esto a la ampicilina da lugar a la pivampicilina.
B) Profármacos de alcoholes.
1) Para enmascarar un alcohol de un fco. lo más habitual es un éster.
2) Los éteres, no serían muy adecuados ya que la desalquilación es
lenta y tiene una etapa oxidativa, y aumentaría la toxicidad del fármaco.
(codeina, morfina).
Se emplean aciloximetil éteres, con el mismo fundamento que los
aciloximetil ésteres.
C) Profármacos de tioles.
1) Tioésteres.
2) Aciloximetiltioéteres.
Activación
enzimática
y
después
descomposición con salida de formaldehido.
3) Disulfuros. Las reductasa que llevan a cabo el proceso necesitan
glutation como cofactor. El papel del glutation es oxidarse a disulfuro.
D) Profármacos de amidas
Amidas
carboxílicas,
Amidas
sulfónicas,
Succinimidas,
Oxazolidinadionas, Hidantoínas, Barbitúricos.
1) Báses de Mannich o de aminometilación. (más habitual, no ideal)
La activación está catalizada por ácidos. Problema: se pueden activar
durante el almacenamiento y se pierda actividad; por este motivo se
busca una activación de tipo enzimático, pero no se ha encontrado
todavía una lo suficientemente rápida para las amidas.
La base de Mannich tiene un nitrógeno básico: un clorhidrato para
mejorar su solubilidad acuosa (ppal problema de amidas).
2) N-Hidroximetilderivados.
No son muy adecuados para las amidas porque su descomposición es
lenta, aunque si son buenos para el nitrógeno imídico (mejor saliente
porque su anión está deslocalizado entre dos carbonilos), su reacción
sigue siendo no enzimática.
Para que el primer paso de activación sea enzimático, se han
preparado dobles profármacos (profármaco del profármaco):
Esta técnica también se ha empleado para aumentar la solubilidad
acuosa empleando ésteres fosfóricos.
Profármacos de péptidos.
E) Profármacos de aminas
- Amidas
- Carbamatos (de fenoles)
- Aciloxicarbamatos
- Base de Mannich
- Iminas de -dicarbonílicos
F) Profármacos de aldehidos y cetonas
- Enol ésteres
2.- MANIPULACIÓN ESTRUCTURAL PARA MEJORAR LA
FORMULACIÓN FARMACÉUTICA Y LA
ADMINISTRACIÓN.
A) INCREMENTO DE LA SOLUBILIDAD ACUOSA.
(Importante para formas farmacéuticas en solución: inyectables..).
Hay dos tipos de estrategias que se pueden seguir:
1) Prep. de fcos hidrófilos por introducción de grupos hidrófilos.
a) Ésteres.
b) Amidas
2) Disminución de la estabilidad de la red cristalina.
B) MEJORAS EN LA ADMINISTRACIÓN.
1) Preparación de fármacos hidrófilos
a) Ésteres.
Es la técnica más habitual. La condición para que sean útiles es que el
profármaco en solución sea estable in vitro, pero rápidamente
hidrolizable in vivo. Por tanto, es aconsejable emplear grupos cuya
hidrólisis sea enzimática.
- Grupos hidrófilos aniónicos:
• FOSFATOS: Producen un aumento de la hidrofília y su activación es
muy rápida porque en el plasma hay fosfatasas.
• CARBOXILATOS
• SULFONATOS
Sólo son útiles los HEMISUCCINATOS (n = 2), poque se
descomponen espontáneamente sin necesidad de esterasas, ya que el
COO- del extremo está a una distancia adecuada para una reacción
intramolecular.(n ≠ 2, la hidrólisis del éster central es muy lenta).
Problemas: baja estabilidad de la solución. Es necesario preparar el
compuesto como un liofilizado que se reconstituye inmediatamente
antes de administrar. Por ello es necesario buscar activación
enzimática.
- Grupos hidrófilos catiónicos:
• N TERCIARIOS (Básicos):
Se administran en forma de sal y sí
son hidrolizadas rápidamente por el plasma. (Ej: sales de Mannich).
Ejemplos:
• Cloranfenicol: antibiótico, poco usado ya, es poco hidrosoluble y es
difícil preparar formas inyectables. El doble hemisuccinato se ha
usado para resolver el problema.
• Fenitoína: antiepiléptico o anticonvulsivante y antiarrítmico. Se hace
un profármaco hidrosoluble, que permite preparar inyectables,
aprovechando el grupo amino para hacer sales. Este compuesto se
hidroliza
por
una
esterasa
y
libera
el
profármaco
(ácido
difenilhidantoico) que en una reacción no enzimática se transforma en
el fármaco activo.
b) Amidas.
Los usaremos cuando el fármaco tenga grupos amino. Uno de los
compuestos que más se emplean en la formación de amidas son los
aminoácidos porque luego el grupo amino libre se salifica para
aumentar su solubilidad acuosa. Además, en el plasma hay muchas
enzimas para romper péptidos: amidasas (rompen el enlace amida).
2) Disminución de la estabilidad de la red cristalina.
Otro método que permite aumentar a la solubilidad
acuosa de un fármaco es preparar análogos o profármacos en los que
se anulen puentes de hidrógeno intermoleculares. Con ello se tiene
una red crislalina menos estable y un compuesto más soluble tanto en
agua como en medios lipófilos. Ejemplo: Uracilo.
B) MEJORAS EN LA ADMINISTRACIÓN.
Muchos fármacos son desagradables para el paciente por
mal sabor, dolor en la inyección, etc. Esto puede solucionarse, a veces,
mediante el empleo de profármacos. Por ejemplo, el mal sabor del
cloanfenicol se soluciona dismunuyendo la solubilidad acuosa, ya que
los compuestos no hidrosolubles no se disuelven en la saliva y no
pueden llegar a los receptores del sabor. Se administra en forma de
palmitato de cloranfenicol en comprimidos o suspensión.
3.- MANIPULACIÓN ESTRUCTURAL PARA MODIFICAR EL
PASO A TRAVÉS DE MEMBRANAS.
Hay dos tipos de transporte:
A) NO MEDIADO POR PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
- Procesos celulares (fagocitosis, pinocitosis). Para que un
compuesto pueda ser captado por estos procesos tiene que tener una
cierta analogía con sustratos endógenos que sirven a la célula de
nutrientres, para engañar a la célula.
- Paso a través de poros: a través de ellos pasa cualquier compuesto
cuyo tamaño lo permita como agua o urea, pero no fármacos.
- Difusión pasiva: disolución del fármaco en la membrana. El
principal factor que regula este paso es la lipofílias.
B) MEDIADO POR PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Son proteinas de membrana específicas. Los fármacos pueden
aprovechar semejanzas estructurales con el sustrato endogeno
para que la célula los incorpore.
- Transporte facilitado: Existe un transportador, pero no existe aporte
de energía. El transporte va a favor de gradiente de concentración.
- Transporte activo: Requiere aporte de energía (ATP, a través de
ATPasas). Puede ir en contra de gradiente de concentracción.
Factores para conseguir atravesar membranas:
1.- Aprovechar la analogía con sustancias endogenas (péptidos).
2.- Modificar su lipofília.
1.- Aprovechar la analogía con sustancias endogenas
a) Las proteínas de membrana incorporan nutrientes a las células.
El fármaco administrado debe parecerse al nutriente para que sea
reconocido por la proteína.
- Biomoléculas con estructura de aminoácidos
- Biomoléculas con grupos transportadores
b) La pinocitosis: mecanismo fisiológico para la captación
intracelular de proteínas por receptores inespecíficos de membrana, lo
que desencadena la invaginación de un fragmento de ésta.
2.- Modificar su lipofília.
En ocasiones conviene recurrir al sistema de difusión pasiva.
Para ello aprovecharemos la lipofília de los fármacos.
2.A- Aumento de la difusión pasiva.
2.B- Disminución de la difusión pasiva.
2.A- Aumento de la difusión pasiva.
En el proceso de difusión pasiva es esencial considerar la
IONIZACIÓN de los fármacos, si tienen grupos ácidos o básicos.
Como el ambiente interno de las membranas es altamente lipófilo, los
compuestos ionizados no pueden atravesarlas por difusión pasiva.
Son las formas neutras o no ionizadas las que se absorben. El
porcentaje de especie neutra en el medio depende del pH.
La absorción por vía oral de un compuesto ácido ocurre
fundamentalmente en el estómago (pH =1-3) porque se encuentran sin
ionizar a pH bajo. Las bases deben absorberse mejor en el intestino
(pH = 7-8), ya que se encuentran sin ionizar a pH > 7.
Para mejorar la absorción oral, es conveniente bloquear los grupos
ionizables.
Cuantitativamente, se puede calcular el porcentaje de fármaco sin
ionizar por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbach. Por
ejemplo: Para un compuesto ácido (pKa = 4), se obtiene:
En estómago: pH =1 (predomina el no ionizado): se absorbe
En plasma: : pH =7, se ioniza y no puede volver atrás.
Con un compuesto básico ocurre igual pero en el intestino.
Hay que tener en cuenta que el intestino está mejor adaptado
que
el
estómago
para
absorber
compuestos
exógenos
(microvellosidades >> superficie de absorción), y que el tiempo de
paso por el intestino es mucho mayor que por el estómago. Por
ello, los compuestos ácidos pueden absorberse parcialmente en el
intestino.
Hay dos tipos de factores que limitan que un fármaco llegue a su sitio
de acción al otro lado de la membrana:
- Disolución del fármaco en medios acuosos (problemas en su
forma farmacéutica)
- Paso a través de la membrana: conviene aumentar su lipofília:
• Introducción de grupos lipófilos
• Enmascaramiento de grupos lipófilos
Ejemplos:
a) Mejorar la absorción intraocular: Tratamiento del glaucoma
(presión intraocular anormalmente elevada: ceguera progresiva)
interesa administrar adrenérgicos. La adrenalina no sirve, porque no
atraviesa la córnea. dipivaloiladrenalina (los ésteres terbutílicos son
especialmente fáciles de hidrólizar por esterasas, debido a la
estabilidad del catión tBu+).
b) Mejorar la absorción por vía oral.
La ampicilina no atraviesa bien la membrana intestinal por tener una
estructura semejante a un aminoácido, pero sus profármacos de tipo
aciloximetil ésteres presentan una buena absorción oral.
c) Prolongar la duracción de acción.
Existen fármacos que deben administrarse durante periodos largos
como los antimaláricos, antirreumáticos, etc. Si se administran "las
formas de depósito", estas se acumulan en tejidos grasos y desde allí
se liberan lentamente a sangre (probablemente el compuesto pasa
tambien por otros tejidos, pero se acumula en tejido adiposo porque el
logP es más favorable). Las principales ventajas son que:
- Se reduce el número de tomas (mejor cumplimiento)
- Nivel en sangre es más uniforme (sin "picos" tras la administración)
La técnica más habitual es la administración de "sales lipófilas":
• Vía oral: los PAMOATOS.
Ejemplo: Pamoato de cicloguanilo (Resochin®): antimalárico de ación
sostenida que se emplea como prevención.
• Inyectables: SALES CON BENZATINA. Se emplean cuando los
compuestos precipitan en el lugar de la inyección.
Ejemplo: Penicilina G-benzatina (Bencetacil®): penicilinas de acción
prolongada que se suele usar en casos de fiebres reumáticas. Pueden
llevar procaina para que no duela tanto la inyección.
2.B- Disminución de la difusión pasiva.
Interesa en dos casos:
a) Queremos limitar su acción al sistema digestivo.
b) Evitar el acceso de ciertos fármacos al sistema nervioso central.
a) Limitar su acción al sistema digestivo.
Los profármacos del sufatiazol (una sulfamida) se emplean para
conseguir una acción antibacteriana local en el intestino (diarreas, etc).
Si ponemos en R un grupo hidrófilo, ionizable, prácticamente no
habrá absorción por vía oral. (succinilsulfatiazol y ftalilsulfatiazol)
b) Evitar el acceso de ciertos fármacos al sistema nervioso central.
En el caso de la prometacina interesa evitar el paso de la BHE
incrementando la hidrofília por que si pasa al SNC produce
somnoliencia.
4.-
MANIPULACIÓN
ESTRUCTURAL
PARA
LOGRAR
DISTRIBUCIÓN SELECTIVA O DIRIGIDA
Introducción:
Importancia de la distribución selectiva hacia el lugar de acción:
1.- A < volumen de distribución, podrá rebajarse la dosis: < toxicidad.
2.- A < distribución a otros lugares < menos efectos secundarios.
3.- Facilitar el acceso a lugares poco accesibles (ej: SNC).
Para lograr distribución selectiva deben alcanzarse tres
objetivos:
A.- Transporte selectivo hasta el lugar de acción. Inactividad
durante el transporte.
B.- Bioactivación selectiva en el lugar de acción ( y no en otros).
C.- Retención de la especie activa en el lugar de acción
A.- Transporte selectivo.
Es muy importante si el fármaco es tóxico (ej: antitumorales). Se
consigue utilizando biomoléculas como grupos de transporte:
- Nutrientes celulares (proteínas, péptidos, aminoácidos)
- Hormonas
- Anticuerpos
- Polímeros
a) Bases del DNA (o aa) como transportadores (de antitumorales).
Los tejidos tumorales tienen una mayor demanda de bases púricas
y pirimidinicas (y de proteínas), porque sintetizan más DNA que otras
células. Por tanto, la uracilmostaza tiene más probabilidades de ser
captada por el tumor que por otro tejido.
b) Macromoléculas: Polímeros o proteínas con anticuerpos como
transportadores.
Los polímeros:
- presentan baja absorción por vía oral,
- entran en las células por pinicitosis (muchos actúan en el núcleo:
hormonas y antitumorales).
Elementos del profármaco:
1- Polímero de poli-aminoácidos (para que pueda ser degradado
por los lisosomas mejor que los sintéticos) que actúa en el
reconocimiento de los receptores de membrana.
2- Grupos solubilizantes (control hidro/lipofilia)
3- Cadena espaciadora entre el fármaco y polímero para que no
haya problemas estéricos en la liberación del fármaco (hidrólisis
del fragmento activo).
4- Fármaco
5- Fragmento que asegure la distribución selectiva. El fármaco va
dirigido con un anticuerpo específico hacia antígenos de la
superficie de un tumor para lograr un transporte selectivo hacia
éste.
Se fija el fármaco (ej: mostaza) y el transportador a un soporte
peptídico con residuos de aminoácidos ácidos (Glu, Asp) mediante un
NH2 y forma una amida. El soporte protéico aprovecha el mecanismo
de pinocitosis de la célula y el fármaco es captado, una vez allí se
libera por las enzimas lisosómicas.
B.- Bioactivación selectiva en el lugar de acción.
Si el transporte no puede ser selectivo se intenta, que el fármaco
sólo sea activo en el lugar que se pretende. Se basa en la explotación
de las diferencias de equipamiento enzimático entre el tejido enfermo
y el sano, o en cualquier otro tipo de diferencia en sus propiedades
químicas (hipóxia, etc.). Por ejemplo:
a) En los tumores sólidos de crecimiento rápido se producen una gran
cantidad de amidasas.
Se prepara una mostaza nitrogenada unida a un aminoácido (para
conseguir una cierta selectividad en el transporte) por un enlace de
tipo amida. Para su activación necesita hidrolizarse la amida y lo que
se libera ya es activo.
b) Los tumores sólidos son hipóxicos en su interior, no están irrigados,
no tienen vasos sanguineos porque el organismo no tenía previsto que
apareciera un tumor ahí. Se han diseñado mostazas nitrogenadas que
son inactivas por efectos aceptores e-, pero se activan por reducción
(grupo nitro impide la activación de la mostaza). Pero si el nitro se
reduce a amino el compuesto se activa selectivamente en los tumores
sólidos donde no hay oxígeno y esta reacción no puede revertir.
C.- Retención de la forma activa en el lugar de acción.
Es la forma ideal de lograr distribución selectiva. Hay dos estrategias:
- Reacción del profármaco con el sitio de acción.
- Alteración de la polaridad de profármaco en el sitio de acción.
a) Reacción del profármaco con el sitio de acción.
La hidrocortisona es un antiinflamatorio esteroídico bastante
tóxico, por lo que se suele emplear para uso tópico. Pero si se absorbe
y pasa a sangre produce efectos secundarios y lo que se busca es que
se quede retenida en la piel. Su profármaco, en su paso por los ácidos
grasos de la piel, se protona y se libera un grupo tiol. Las proteínas de
la piel tienen un alto contenido en cisteina, que también presenta
grupos -SH. Los grupos mercapto reaccionan entre sí formando
puentes disulfuro en un proceso redox. La hidrocortisona queda así
fijada a las proteínas de la piel por el tiol. La hidrólisis del N=C, que
libera la especie activa, es bastante lenta por lo que la hidrocortisona
se libera poco a poco. (Su IT es 8 veces > que la hidrocortisona)
b) Alteración de la polaridad de profármaco en el sitio de acción.
Es relativamente fácil lograr que un fármaco atraviese una
membrana biológica, pero como el paso ocurre en ambos sentidos,
también podrá salir del lugar de acción. Se busca que una vez
atravesada la membrana, el fármaco vea incrementada su polaridad, y
quede retenido en el sitio de acción. Bodor, ha desarrollado un método
para retener fármacos en el SNC, basado en incluir el grupo
dihidropiridina. Los llama "Chemical Delivery Systems" (CDS). Ej:
La dopamina no atraviesa la BHE (demasiado hidrófila) pero su
profármaco dipivaloildopamina, sí (~adrenalina glaucoma). Sin
embargo no es retenida por el SNC, porque atraviesa bien la barrera en
ambos sentidos por difusión pasiva (para que pase la BHE debe haber
una mayor concentración de dopamina es sangre). Otro problema es
que en sangre también hay esterasas y si la dopamina se libera allí
produce efectos secundarios. Solución: un doble profármaco que
atraviesa la BHE y es retenido por el SNC: dipivaloildopamina +
dihidropiridina. En el cerebro se reduce el sistema de dihidropiridina,
con el NADP como cofactor de las oxidoreductasas y se convierte en
piridinio (polar) incapaz de atravesar la barrera y queda retenido.
5.- MODULACIÓN DEL METABOLISMO Y LA ELIMINACIÓN.
OBJETIVOS
1.- Modificar la duración de acción
2.- Prevenir el "efecto de primer paso"
3.- Disminuir la toxicidad
El metabolismo se puede modular de tres maneras:
A) Suprimirlo
B) Transferirlo
C) Acelerarlo
A) SUPRESIÓN DEL METABOLISMO
a) Eliminación rápida.
b) Ausencia de metabolismo. Aplicaciones:
- Aumento de la duración de acción
- Prevención del "efecto de primer paso"
Fármacos en los que hay una "ausencia total" de metabolismo se
llaman FÁRMACOS DUROS. Son fármacos que se acumulan
durante mucho tiempo antes de lograrse eliminar. El problema es que
no se ha podido evitar la aparición de efectos tóxicos.
Estrategias para retrasar el metabolismo de los fármacos:
- Sustitución de un grupo por otro más estable
- Crear un impedimento estérico junto al grupo vulnerable.
- Modificar efectos electrónicos.
1) N-desalquilación (O-desalquilación)
- Impedimento estérico en la etapa de hidroxilación por la
presencia del tercbutilo.
2) Hidroxilación aromática.
- Inactivación del anillo aromático (efecto aceptor del grupo X),
ya que la hidroxilación depende del caracter nucleófilo del anillo,
a>densidad electrónica > hidroxilación. Se deben introducir grupos
que mantengan la actividad de la molecula.
3) Hidrólisis de ésteres.
-Se reemplaza éster por amida (mayor estabilidad enzimática).
- Impedimento estérico próximo al C=O. Ejemplo: Acetilcolina.
Es un NT del SNC y SN Periférico, pero no se puede administrar
como fármaco porque su semivida plasmática es muy corta. Se han
diseñado compuestos activos sustituyendo el éster por el carbamato
(carbacol), o introduciendo grupos voluminosos.
B) DESVIACIÓN DEL METABOLISMO OXIDATIVO
Aplicaciones: - Disminuir la toxicidad.
Lo ideal es evitar que se formen metabolitos intermedios
altamente reactivos, como los epóxidos. Si esto es imposible por la
existencia de grupos aromáticos, por ejemplo, se pueden introducir
otros grupos que compitan con el anillo aromático en el citocromo P450 para su oxidación: TRANSFERENCIA DEL METABOLISMO.
Ejemplo: uso de cadenas alquílicas para regular la hidroxilación
aromática.
C) PROMOCIÓN DEL METABOLISMO NO OXIDATIVO
El metabolismo también puede desviarse hacia rutas no oxidativas
(estas reacciones suelen ser las responsables de los efectos tóxicos por
originar epoxidos, radicales libres, etc). Para quitarle trabajo al
hígado, el metabolismo puede desviarse hacia rutas hidrolíticas, ya
que estas reacciones también pueden darse en sangre, tejidos,etc.
Así surgieron los FÁRMACOS BLANDOS:
Compuestos que son inactivados metabólicamente por una ruta:
a) Sencilla y predecible
b) Preferentemente hidrolítica.
Aplicaciones:- Controlar posología (simplificación del metabolismo)
- Disminuir la toxicidad (metabolismo no oxidativo).
Estrategias del diseño de fármacos blandos:
1.- Análogos "blandos" de fármacos ya conocidos.
2.- Estrategias basadas en el metabolismo de fármacos ya conocidos:
a) Metabolitos activos de alto nivel de oxidación.
b) Análogos estructurales de metabolitos inactivos.
3.- Sustancias endógenas como fármacos "blandos" (Dopamina,
acetilcolina, GABA).
4.- Comp. activados mediante grupos metabólicamente vulnerables
(ésteres de -haloalquilo como antitumorales).
1.- Análogos "blandos" de fármacos ya conocidos.
a) Hay que evitar la presencia de cadenas hidrocarbonadas
largas o cortas (que se metabolizan por oxidación), quitándolas,
reemplazándolas o intercalando ésteres (metabolismo hidrolítico).
b) La cadena hidrocarbonada unida al grupo amonio acelera su
metabolismo si se intercala un éster (o grupo carbonilo) en posición
 respecto al nitrógeno porque un grupo aceptor electrónico favorece
la degradación de Hofmann (eliminación de sales de amonio).
c) Si en los ésteres se introduce un grupo que pueda funcionar
como saliente en la posición vecina al oxígeno de un éster, el
metabolismo se hace muy rápido: Inestabilidad química de los
hidroximetil ésteres.
Decametonio: relajante muscular que actúa en la placa motriz
directamente. Se usa como auxiliar en cirugía (fracturas, etc). No
interesa que su duración de acción sea larga (sólo el tiempo de la
operación). Además si pasa a sangre también puede relajar la
musculatura respiratoria (en esto se basa la acción del curare)
produciendo parada respiratoria y muerte por asfixia.
Para conseguir un análogo "blando" del decametonio se intercalan
dos grupos ésteres obteniéndose así, la succinilcolina que se degrada
rápidamente por hidrólisis. En este compuesto es esencial respetar la
distancia entre los dos grupos amonios. En el decametonio hay 10 C y
en la succinilcolina hay 10 átomos de separación.
Atracurio: es un relajante muscular "blando". El fármaco "duro es el
pancuronio.
La diferencia con la degradación de la succinilcolina, es que en
ésta el nitrógeno estaba en  al oxígeno del éster y en el atracurio está
en  al C=O, por ello no se degrada por hidrólisis si no por una
reacción de Hofmann.
2.- Estrategias basadas en el metabolismo de fármacos ya
conocidos.
a) Metabolitos activos de alto nivel de oxidación.
En cuanto a toxicidad, entre dos fármacos igualmente activos, es
mejor aquel que se encuentre más oxidado, porque será menos tóxico,
ya que ahorramos el trabajo al hígado de oxidarlo. Estos fármacos se
han descubierto cuando haciendo estudios del metabolismo de ciertas
sustancias para diseñar nuevos fármacos, se ha observado que algunos
metabolitos
son
también
activos.
Ejemplo:
Fenilbutazona
y
fluocortolona (antiinflamatorios).
b) Análogos estructurales de metabolitos inactivos.
En los estudios de metabolismo es importante estudiar los metabolitos
inactivos. Por ejemplo, el DDT es un insecticida cuyo metabolismo es
largo y complicado (consiste en ir quitando los átomos de cloro) y
además es oxidativo. Se ha observado que uno de sus metabolitos, es
inactivo pero es fácil de eliminar porque tiene un punto de ataque para
las reacciones de conjugación. Haciendo análogos de este compuesto
para buscar alguno activo se encontró que el éster metílico era activo
como insecticida y además fácil de metabolizarse a ácido y eliminarse.
Este tipo de comportamiento que se busca en los fármacos
blandos, es semejante al de los neurotransmisores, que son sustancias
muy potentes pero que en cuanto se liberan al plasma se metabolizan.
Se habla así de los NT como modelos de fármacos "blandos".