Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Mayo - A
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Artículo: Forget BG, Bunn HF Classification of the disorders of hemoglobin Cold Spring Harb Perspect Med 2013 Feb
1;3(2) PMID: 23378597
Queridos alumnos: en las páginas 2, 3, 4 y 5 van a encontrar sendas diapositivas aclaratorias de temas que se tratan en
este artículo y en la página 6 las 4 preguntas de selección múltiple a contestar antes de las 12 hs. del lunes 6 de junio en
la grilla que hay que bajar de
https://docs.google.com/forms/d/1TsWJ70qJpMtXZWUwtjSL-H1xJcZzOpS9p53BHZmoZck/viewform
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la sigla CADAE. Ante cualquier duda de tipo administrativo conectarse con la Secretaría de la SAH.
Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Mayo - A
Preguntas
Artículo: Forget BG, Bunn HF Classification of the disorders of hemoglobin Cold Spring Harb Perspect Med 2013 Feb
1;3(2) PMID: 23378597
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los pacientes portadores de hemoglobinopatías con afinidad aumentada por el oxígeno presentan hipoxemia pero
no hipoxia tisular.
b) Al haber síntesis de una cierta cantidad de cadenas alfa a partir del gen afectado, la Hb Constant Spring determina
un cuadro clínico más leve que una alfa-talasemia delecional en la que la síntesis de cadenas alfa a partir del gen
afectado es nula.
c) Un paciente con talasemia (beta) intermedia nunca puede tener un padre sin ninguna alteración en sus genes de
globina, ya que la talasemia intermedia se debe siempre a la co-herencia desde ambos padres de sendos defectos
moleculares en los genes HBA (α-globina) y/o HBB (β-globina).
d) Los autores clasifican las hemoglobinopatías estructurales en cuatro categorías: A) Sindromes drepanocíticos, B)
Hemoglobinopatías inestables, C) Hemoglobinopatías con afinidad alterada por el oxígeno y D) Hemoglobinopatías
M. Las dos primeras categorías son las que tienen un mecanismo fisiopatológico más afín.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) El hierro de la hemoglobina en los pacientes con cianosis debida a una hemoglobinopatía con afinidad disminuída
por el oxígeno está en estado férrico, mientras que en los pacientes con cianosis por una hemoglobinopatía M está
en estado ferroso.
b) Paciente con anemia microcítica, franco componente ferropénico y concentración de Hb A2 de 1.2 %. La síntesis
disminuída de cadenas alfa como consecuencia de la ferropenia justifica la concentración disminuída de Hb A2, ya
que por una cuestión de cargas las pocas cadenas alfa se van a unir preferentemente a las cadenas beta antes que
a las cadenas delta.
c) Debido a la deshidratación causada por la Hb C (con el consiguiente aumento de la concentración de hemoglobina
corpuscular media) y al mayor porcentaje de Hb S, los pacientes doble heterocigotas para Hb S y Hb C (S/C) tienen
cuadro clínico más severo que los pacientes homocigotas para Hb S (S/S).
d) Paciente con metahemoglobinocitemia (presencia de una cantidad de metahemoglobina en los eritrocitos, nombre
más preciso que el de metahemoglobinemia, que significaría presencia de metahemoglobina en la sangre) que
mejora con la administración de azul de metileno. La causa más probable de su metahemoglobinocitemia es la
presencia de una hemoglobinopatía M.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Aunque la severidad clínica puede ser semejante, un paciente con talasemia intermedia tiene mayor grado de
hemólisis periférica que un paciente con enfermedad con Hb H.
b) Paciente con anemia hemolítica. La concentración de Hb A1c está aumentada debido a la mayor glicosilación de la
hemoglobina libre en contacto con la glucosa plasmática.
c) AHSP (proteína estabilizadora de la hemoglobina A) es una proteína que estabiliza al tetrámero de hemoglobina A
(α2β2) en forma soluble.
d) El ATMDS (alfa-talasemia asociada a sindrome mielodisplásico) comparte con el ATRX (alfa-talasemia con retardo
mental ligado al cromosoma X) la característica de deberse a alteraciones mutacionales (no delecionales) y con el
ATR-16 (alfa-talasemia con retardo mental ligado al cromosoma 16) la característica de no ser hereditarios (sí
congénitos o adquiridos).
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La persistencia hereditaria de hemoglobina fetal se clasifica dentro de las beta-talasemias porque la ligera anemia
que presentan estos pacientes es debida a un disbalance entre la síntesis de cadenas de tipo alfa y de tipo no alfa
(síntesis aumentada de cadenas Ggamma y/o Agamma).
b) Clínicamente las alfa talasemias se clasifican en portador silente (severidad 1), rasgo alfa talasemia (severidad 2),
enfermedad con hemoglobina H (severidad 3) e hidropesía fetal (severidad 4). Dos pacientes con rasgo alfa
talasemia, uno de raza negra, otro de raza amarilla, ambos con cónyuges normales. La posibilidad de tener un hijo
con rasgo alfa talasemia es mayor en el paciente de raza amarilla que en el de raza negra.
c) La Hb Lepore se clasifica dentro de las beta-talasemias porque se debe a una mutación puntual de un nucleótido por
otro en el gen HBB (β-globina).
d) En la figura 1-A cada punto representa una variante de hemoglobina, y los puntos están agrupados en 5 columnas
según la diferencia de carga con respecto a la Hb A (2 1 0 -1 -2). A partir de la hipótesis de que la carga eléctrica de
la cadena de hemoglobina contribuye al porcentaje de ensamble, el punto que representa a la Hb S (β6 GluVal)
estaría ubicado en alguna de las dos columnas de la derecha (-1 -2).
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Respuestas
Artículo: Forget BG, Bunn HF Classification of the disorders of hemoglobin Cold Spring Harb Perspect Med 2013 Feb
1;3(2) PMID: 23378597
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Los pacientes portadores de hemoglobinopatías con afinidad aumentada por el oxígeno presentan hipoxemia pero
no hipoxia tisular. Incorrecto Al revés. Los pacientes con hemoglobinopatías con afinidad aumentada por el oxígeno
presentan una tensión arterial de oxígeno normal (normoxemia) pero la afinidad aumentada de la hemoglobina por
el oxígeno hace que ésta no lo pueda entregar adecuadamente a los tejidos (hipoxia tisular), lo que determina una
poliglobulia compensadora (8-1.3). En el gráfico que hay en la página 2 de CADAE1404A se observa que las
hemoglobinopatías con afinidad aumentada por el oxígeno, al igual que las debidas a un déficit de 2,3-DPG, son las
únicas ubicadas por debajo de la línea que separa las poliglobulias que cursan con tensión arterial de oxígeno
disminuída de las que cursan con tensión arterial de oxígeno normal, y por encima de la línea que separa las
poliglobulias "compensadoras", que no deben ser corregidas con sangrías, de las "inapropiadas", en las que la
indicación de sangría es cada vez más precisa a medida que vamos descendiendo por el gráfico.
b) Al haber síntesis de una cierta cantidad de cadenas alfa a partir del gen afectado, la Hb Constant Spring determina
un cuadro clínico más leve que una alfa-talasemia delecional en la que la síntesis de cadenas alfa a partir del gen
afectado es nula. Incorrecto Es cierto que en beta-talasemia los genotipos β+, con síntesis de una cantidad sólo
disminuída de cadenas beta, son más leves que los genotipos β 0, en los que la síntesis de cadenas beta es nula, ya
que en éstos el disbalance α/β es mayor que en aquéllos, pero la hemoglobina sintetizada en cantidad disminuída
en los genotipos β+ es estructuralmente normal, por lo que sólo debe degradarse el excedente de cadenas alfa
(excedente que es menor en los genotipos β+ que en los genotipos β0). Del mismo modo en alfa-talasemia, la
deleción de un solo gen (genotipo α+) es más leve que la deleción de ambos genes (genotipo α0) porque también en
los genotipos α0 la cantidad de cadenas beta excedentes a degradar es mayor que en los genotipos α+. La Hb
Constant Spring tiene una mutación TAACAA en el codon 142 que, en lugar de codificar para señal de fin de
traducción codifica para otro aminoácido, por lo que la cadena de alfa-globina se elonga en 30 aminoácidos hasta
encontrar otra señal de fin de traducción. Esta cadena elongada (141 + 30 = 171 aminoácidos) es altamente
inestable, por lo que la mayor parte es degradada, al igual que el excedente de cadena beta (146 aminoácidos), lo
cual implica una gran exigencia para el sistema proteolítico, por lo que se puede decir que el genotipo Constant
Spring tiene una severidad intermedia (aproximadamente 1.3) entre un genotipo α+ (severidad 1.0) y un genotipo α0
(severidad 2.0). Por eso es que un doble heterocigota para genotipo Constant Spring y genotipo α0 tiene una
enfermedad con Hb H más severa (1.3 + 2.0 = 3.3) que un doble heterocigota para genotipos α0 y α+ (2.0 + 1.0 =
3.0, forma clásica de enfermedad con Hb H) (5-2.8). Del mismo modo, un homocigota para genotipos Constant
Spring va a tener un cuadro clínico de enfermedad con Hb H leve (1.3 + 1.3 = 2.6).
c) Un paciente con talasemia (beta) intermedia nunca puede tener un padre sin ninguna alteración en sus genes de
globina, ya que la talasemia intermedia se debe siempre a la co-herencia desde ambos padres de sendos defectos
moleculares en los genes HBA (α-globina) y/o HBB (β-globina). Incorrecto Típicamente los pacientes con talasemia
menor son heterocigotas para genotipos β+ o β0, mientras que los pacientes con talasemia mayor son típicamente
homocigotas para genotipos β0, o doble heterocigotas para genotipos β+ y β0. A los pacientes con talasemia
intermedia se los puede considerar genotípicamente como portadores de una talasemia mayor aliviada por algo o
como portadores de una talasemia menor agravada por algo, siendo ese "algo" un modificador primario (genes de
beta-globina) o secundarios (genes de alfa- o gamma-globina). Una talasemia intermedia puede considerarse como
una talasemia mayor "aliviada" por menor severidad de los genotipos beta (β+ / β+) o por co-herencia de alfa
talasemia (por ejemplo β0 / β0/ α0), o como una talasemia menor "agravada" por la co-herencia de una triple α (β0 /
ααα), la causa más frecuente de talasemia intermedia, o corresponder a un genotipo β dom (β / βdom). El genotipo βdom
se debe generalmente a mutaciones en el tercer exón que codifican para cadenas estructuralmente anormales y
muy inestables, que en su mayor parte son degradas. Tal como se explicaba en la pregunta anterior, el sistema
proteolítico debe degradar tanto las cadenas beta anormales (generalmente con una cantidad normal o aumentada
de aminoácidos: "cuanto más avanzada la construcción de un edificio, tanto más severas las consecuencias de su
derrumbe") como las alfa excedentes. Esta gran exigencia para el sistema proteolítico determina un cuadro clínico
severo en el heterocigota (talasemia intermedia), a veces muy difícil de diferenciar de una hemoglobinopatía
inestable (4-2.7). Estas talasemias dominantes (también llamadas del tercer exón, para diferenciarlas de las
talasemias comunes, típicas de áreas palúdicas, que tienen mutaciones en los dos primeros exones o intrones o en
la región promotora) son muy poco frecuentes, sin antecedentes familiares (habitualmente mutaciones de novo) y
suelen darse en áreas no palúdicas. Si la mutación es de novo, ambos padres van a tener genes de globina
absolutamente normales. Las formas transmitidas de padres a hijos son de herencia dominante por lo que es de
suponer que el otro padre debe tener genes de globina normales.
d) Los autores clasifican las hemoglobinopatías estructurales en cuatro categorías: A) Sindromes drepanocíticos, B)
Hemoglobinopatías inestables, C) Hemoglobinopatías con afinidad alterada por el oxígeno y D) Hemoglobinopatías
M. Las dos primeras categorías son las que tienen un mecanismo fisiopatológico más afín. Correcto Tanto en los
sindromes drepanocíticos como en las hemoglobinopatías inestables hay una alteración de la solubilidad de la
hemoglobina, debido a la formación de polímeros de hemoglobina en el caso de los sindromes drepanocíticos y a la
desnaturalización de la hemoglobina con el desarrollo de precipitados amorfos en forma de cuerpos de Heinz en el
caso de las hemoglobinopatías inestables (Tabla1) (2-2.2).
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) El hierro de la hemoglobina en los pacientes con cianosis debida a una hemoglobinopatía con afinidad disminuída
por el oxígeno está en estado férrico, mientras que en los pacientes con cianosis por una hemoglobinopatía M está
en estado ferroso. Incorrecto Al revés. En una hemoglobinopatía con afinidad disminuída por el oxígeno la cianosis
se debe al porcentaje elevado de hemoglobina desoxigenada consecuencia de la gran entrega de oxígeno a los
tejidos, pero sin que la hemoglobina se convierta en metahemoglobina (hemoglobina con el hierro ferroso Fe++
oxidado a férrico Fe+++). Por el contrario, las hemoglobinopatías M se deben a mutaciones (la mayoría en las
histidinas proximales o distales) que predisponen a la oxidación del hierro del hem de ferroso a férrico, con la
consiguiente formación de metahemoglobina (8-1.5) (8-2.2). Estrictamente hablando la cianosis se debe
exclusivamente a la desoxigenación (mayor de 5 g/dL) de una hemoglobina "normal", sea por patología cardíaca o
pulmonar o debida a la presencia de una hemoglobinopatía con afinidad disminuída por el oxígeno (en realidad muy
disminuída por el oxígeno ya que las hemoglobinopatías con afinidad ligera o moderadamente disminuída por el
oxígeno cursan sin cianosis, sólo con una seudoanemia contrapuesta a la poliglobulia de las hemoglobinopatías con
afinidad aumentada por el oxígeno), mientras que la seudocianosis se debe a la presencia de estados anormales de
la hemoglobina (metahemoglobina, sulfohemoglobina, carboxihemoglobina) en los cuales la hemoglobina pierde su
capacidad de transportar oxígeno, contribuyendo con esta desoxigenación a la particular coloración de piel y
mucosas.
b) Paciente con anemia microcítica, franco componente ferropénico y concentración de Hb A2 de 1.2 %. La síntesis
disminuída de cadenas alfa como consecuencia de la ferropenia justifica la concentración disminuída de Hb A2, ya
que por una cuestión de cargas las pocas cadenas alfa se van a unir preferentemente a las cadenas beta antes que
a las cadenas delta. Correcto Tanto en una condición hereditaria como la alfa-talasemia como en una condición
adquirida como la anemia ferropénica hay una menor síntesis de cadenas alfa que de cadenas beta. En ambos
casos, y por una cuestión de cargas (diapositiva en la página 2 de este archivo), las pocas cadenas alfa, de carga
positiva, van a preferir unirse a las cadenas beta, de carga más negativa que las cadenas delta (9-2.9), con la
consiguiente disminución en la concentración de hemoglobina A2.
c) Debido a la deshidratación causada por la Hb C (con el consiguiente aumento de la concentración de hemoglobina
corpuscular media) y al mayor porcentaje de Hb S, los pacientes doble heterocigotas para Hb S y Hb C (S/C) tienen
cuadro clínico más severo que los pacientes homocigotas para Hb S (S/S). Incorrecto Los pacientes doble
heterocigotas para Hb S y Hb C (S/C) tienen cuadro clínico más severo que los pacientes heterocigotas para Hb S
(A/S) pero más leve que los pacientes homocigotas para Hb S (S/S) (Ver diapositiva en la página 3 de este archivo
en la que las distintas variantes de enfermedad drepanocítica -sickle cell disease- están clasificadas en 5 niveles de
severidad clínica de menor -doble heterocigotas para Hb S y otras variantes estructurales de hemoglobina o doble
heterocigota para Hb S y persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, con cuadros clínicos prácticamente idénticos
los del heterocigota A/S- a mayor severidad -homocigota para Hb S o doble heterocigota para Hb S y Hb C-Harlem,
Hb OArabia o β0-talasemia-). En el paciente doble heterocigota para Hb S y Hb C (S/C), la concentración de Hb S
intraeritrocitaria es mayor que en el paciente heterocigota para Hb S (A/S) por dos motivos (no confundir porcentaje:
relación con otras hemoglobinas normales o anormales, con concentración: relación con el contenido líquido del
eritrocito): a) en el paciente doble heterocigota para Hb S y Hb C el porcentaje de Hb S es algo mayor (alrededor del
50 %) que en los pacientes heterocigotas para Hb S (alrededor de un 40 %) por una cuestión de cargas (mayor
afinidad de las cadenas alfa de carga positiva por las cadenas βA, de carga más negativa que las cadenas βS, a su
vez de carga más negativa que las cadenas βC, por lo que en el paciente A/S el porcentaje de Hb A va a ser un
poco mayor que el de Hb S mientras que en el paciente S/C el porcentaje de Hb S va a ser un poco mayor que el de
Hb C); b) la presencia de Hb C en el eritrocito aumenta el eflujo de potasio, con la consiguiente deshidratación y
aumento de la concentración de hemoglobina corpuscular media (7-1.5). Ambos factores (porcentaje y
deshidratación) determinan entonces una concentración de Hb S en los eritrocitos S/C mayor que en los eritrocitos
A/S, con el consiguiente aumento en la severidad clínica.
d) Paciente con metahemoglobinocitemia (presencia de una cantidad de metahemoglobina en los eritrocitos, nombre
más preciso que el de metahemoglobinemia, que significaría presencia de metahemoglobina en la sangre) que
mejora con la administración de azul de metileno. La causa más probable de su metahemoglobinocitemia es la
presencia de una hemoglobinopatía M. Incorrecto Como se observa en la diapositiva en la página 4 de este archivo
hay dos metahemoglobinoreductasas, I y II (diaforasas I y II) capaces de reducir la metahemoglobina a
hemoglobina, la primera, NADH dependiente, que usa el citocromo b5 como intermediario, la segunda, NADPH
independiente, que usa el azul de metileno como intermediario, por lo que, ante la ausencia de azul de metileno en
el organismo, normalmente no es funcionante (o al menos en muy bajo grado) en el ser humano (en la prueba de
Brewer se la activa artificialmente al agregar azul de metileno para tratar de reducir, junto con la
metahemoglobinoreductasa I, el 100 % de la metahemoglobina -generada por el nitrito de sodio- a hemoglobina en
por lo menos un 95 %, dejando menos de un 5 % de metahemoglobina residual en los pacientes sin deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). La administración de azul de metileno (1-2 mg/Kg peso EV) a los pacientes con
metahemoglobinemia va mejorar la metahemoglobinemia sólo cuando la metahemoglobinoreductasa está deficiente
o ha sido sobrepasada por un importante estrés oxidante, tal como se ve en la diapositiva de la página 5 de este
archivo: en estos casos el azul de metileno "activa" a la metahemoglobinoreductasa II y reemplaza a la
metahemoglobinoreductasa I o colabora con ella en la reducción de la metahemoglobina (11-1.2). El azul de
metileno no es útil en los casos de metahemoglobinemia por hemoglobinopatías M porque en este caso la
metahemoglobina, debida a una deficiencia estructural en el bolsillo del hem, no es reductible por ningún
mecanismo, ni en los casos de metahemoglobinemia por déficit del sistema preventivo de la oxidación del hierro
ferroso de la hemoglobina por agentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno, tal como es el caso de la
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, ya que en este caso hay una deficiencia en la recuperación del
NADP+ oxidado a NADPH reducido. Recordar que el NADPH cumple dos funciones en el eritrocito, una real,
preventiva de la oxidación de la hemoglobina a metahemoglobina recuperando el glutatión oxidado (GS=SG) a
reducido (GSH), y una virtual (por la carencia de azul de metileno como intermediario), "curativa", de reducción de la
metahemoglobina a hemoglobina, actuando como cofactor de la metahemoglobinoreductasa II.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Aunque la severidad clínica puede ser semejante, un paciente con talasemia intermedia tiene mayor grado de
hemólisis periférica que un paciente con enfermedad con Hb H. Incorrecto Los cuadros clínicos de los pacientes con
talasemia intermedia y con enfermedad con hemoglobina H pueden ser semejantes, con anemia de severidad muy
variable pero en general no transfusión dependientes salvo en forma ocasional. Pero una diferencia fisiopatológica
esencial entre ambas patologías es la diferente solubilidad de las cadenas excedentes. Las cadenas alfa,
excedentes en las beta-talasemias, son muy insolubles, lo que determina una marcada destrucción de los
precursores eritroides en médula ósea (eritropoyesis inefectiva) (4-2.1). Las cadenas beta, excedentes en las alfatalasemias, por el contrario, son relativamente solubles por lo que llegan a dimerizar y tetramerizar entre sí
generando homotetrámeros β = hemoglobina H, relativamente inestables que precipitan en los glóbulos rojos como
cuerpos de inclusión que dañan al eritrocito y determinan hemólisis periférica (5-2.2). En conclusión, la destrucción
de los elementos de la serie roja es predominantemente central (medular) en las beta-talasemias y
predominantemente periférica en las alfa-talasemias.
b) Paciente con anemia hemolítica. La concentración de Hb A1c está aumentada debido a la mayor glicosilación de la
hemoglobina libre en contacto con la glucosa plasmática. Incorrecto La glicosilación de la hemoglobina se va
desarrollando en forma gradual a lo largo de los 120 días de vida del eritrocito, y el porcentaje de hemoglobina
glicosilada será tanto mayor cuanto más altas hayan sido las glucemias en ese período (Hb A1c). Por el contrario, si
la vida media eritrocitaria está acortada por un problema hemolítico, el tiempo de glicosilación será menor y menor
la concentración de hemoglobina A1c (10-1.7). Además la glucosa atraviesa libremente la membrana eritrocitaria,
por lo que la hemoglobina plasmática libre se podría glicosilar a la par de la intraeritrocitaria si no fuese porque es
inmediatamente captada y sacada de circulación por la haptoglobina.
c) AHSP (proteína estabilizadora de la hemoglobina A) es una proteína que estabiliza al tetrámero de hemoglobina A
(α2β2) en forma soluble. Incorrecto AHSP no es una proteína estabilizadora de la hemoglobina A sino de las
cadenas de alfa-globina. A partir de los 4 genes de alfa-globina y de los dos genes de beta-globina se sintetizan
cantidades aproximadamente semejantes de cadenas alfa- y beta-globina, pero con un cierto excedente de cadenas
alfa-globina. Las cadenas de alfa-globina son muy insolubles (recordar comentario en pregunta 3a), por lo que en
cuanto son sintetizadas deben unirse a la AHSP (alpha-hemoglobin stabilizing protein) para evitar su precipitación y
poder completar la adopción de su estructura terciaria. Al entrar en contacto con una cadena de beta-globina, la
cadena de alfa-globina se disocia de la AHSP y pasa a unirse a la cadena de beta-globina, quedando la AHSP
disponible para unirse a otras cadenas nacientes de alfa-globina (2-1.4). Al final de la eritropoyesis en cada eritrocito
hay una molécula de AHSP por cada 50 moléculas de hemoglobina.
d) El ATMDS (alfa-talasemia asociada a sindrome mielodisplásico) comparte con el ATRX (alfa-talasemia con retardo
mental ligado al cromosoma X) la característica de deberse a alteraciones mutacionales (no delecionales) y con el
ATR-16 (alfa-talasemia con retardo mental ligado al cromosoma 16) la característica de no ser hereditarios (sí
congénitos o adquiridos). Correcto ATMDS (alfa-talasemia asociada a sindrome mielodisplásico) es debida a
mutaciones somáticas adquiridas del gen ATRX, por lo que no es una patología hereditaria (6-1.5). ATRX (alfatalasemia con retardo mental ligado al cromosoma X) también es debido a mutaciones del gen ATRX (semejanza
con ATMDS) pero en la línea germinal, por lo que esta patología sí es hereditaria (diferencia con ATMDS) (6-1.2).
ATR-16 (alfa-talasemia con retardo mental ligado al cromosoma 16) es debida a extensas deleciones en el
cromosoma 16 (diferencia con ATMDS) que incluyen los genes de alfa-globina (HBA y HBB) además de otros genes
adyacentes, que no son hereditarias (semejanza con ATMDS) sino que surgen de novo durante la embriogénesis
(6-1.1).
4) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) La persistencia hereditaria de hemoglobina fetal se clasifica dentro de las beta-talasemias porque la ligera anemia
que presentan estos pacientes es debida a un disbalance entre la síntesis de cadenas de tipo alfa y de tipo no alfa
(síntesis aumentada de cadenas Ggamma y/o Agamma). Incorrecto Según que la patología sea estructural y/o
cuantitativa, las hemoglobinopatías se clasifican en cuatro categorías: 1) hemoglobinopatías estructurales (Hbs S,
C, D, etc.), con una síntesis en cantidad normal de cadenas de globina con una estructura primaria (secuencia de
aminoácidos) alterada, 2) talasemias, con una síntesis disminuída o ausente de cadenas de globina
estructuralmente normales, 3) hemoglobinopatías talasémicas (Hbs E, Lepore, Constant Spring, etc.), con una
síntesis en cantidad disminuída de cadenas de globina con una estructura primaria alterada, y 4) sindromes de
sobreexpresión (triple alfa, persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal), con una síntesis aumentada de
cadenas de globina estructuralmente normales. En estos sindromes de sobreexpresión, en particular en la
persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, el incremente de síntesis de cadenas gamma no es tan significativo
como para determinar un disbalance α/no α, por lo que no dan lugar a un cuadro talasémico (5-1.2). Por la elevación
en la concentración de la hemoglobina fetal se la cita habitualmente próxima a la δβ-talasemia, con la cual es a
veces difícil hacer el diagnóstico diferencial (en general el porcentaje de hemoglobina fetal es menor del 15 % en las
δβ-talasemias y de distribución heterocelular, mientras que es mayor del 15 % y de distribución pancelular en las
variantes delecionales de persistencia hereditaria de hemoglobina fetal.
b) Clínicamente las alfa talasemias se clasifican en portador silente (severidad 1), rasgo alfa talasemia (severidad 2),
enfermedad con hemoglobina H (severidad 3) e hidropesía fetal (severidad 4). Dos pacientes con rasgo alfa
talasemia, uno de raza negra, otro de raza amarilla, ambos con cónyuges normales. La posibilidad de tener un hijo
con rasgo alfa talasemia es mayor en el paciente de raza amarilla que en el de raza negra. Correcto Los genotipos
delecionales de alfa talasemia son dos: α+, cuando uno solo de los dos genes de un alelo está delecionado (α-) y α0,
cuando ambos genes del alelo están delecionados (--). En las cuatro formas clínicas de alfa talasemia, portador
silente, rasgo alfa-talasemia, enfermedad con hemoglobina H e hidropesía fetal, hay deleción de 1, 2, 3 ó 4 genes
alfa respectivamente. O sea que los pacientes con rasgo alfa-talasemia tienen deleción de 2 genes alfa (severidad
2), y esta condición puede deberse a que el paciente sea homocigota para un genotipo α+ (α-/α-, con deleciones en
trans, o sea en los dos alelos) o que sea heterocigota para un genotipo α0 (--/αα, con deleciones en cis, o sea en un
solo alelo). El genotipo α+ es más frecuente en África y el genotipo α0 lo es en Asia. Un paciente portador de alfatalasemia de raza amarilla lo más probable es que sea heterocigota para un genotipo α0, por lo que el 50 % de sus
hijos va a heredar la misma condición si no hay otra hemoglobinopatía por parte de su cónyuge. En cambio, un
paciente portador de alfa-talasemia de raza negra lo más probable es que sea homocigota para genotipos α+, por lo
que el 100 % de sus hijos va a ser portador silente, y sólo si su cónyuge es también portador de talasemia silente el
50 % de hijos va a ser portador silente y el otro 50 % portador de alfa-talasemia (5-1.8).
c) La Hb Lepore se clasifica dentro de las beta-talasemias porque se debe a una mutación puntual de un nucleótido por
otro en el gen HBB (β-globina). Incorrecto La Hb Lepore no se debe a una mutación puntual sino a una deleción de
7.4 Kb entre regiones homólogas de los genes de delta-globina y de beta-globina. Este gen híbrido, con extremo 5'
del gen de delta-globina y extremo 3' del gen de beta-globina, tiene como región promotora la del gen de deltaglobina, naturalmente deficiente (uno de los motivos por los cuales la hemoglobina A2 se sintetiza en tan baja
cantidad: < 3.5 %). En consecuencia este gen híbrido se va a transcribir deficientemente y la proteína traducida va a
representar un porcentaje de sólo un 11-15 %, motivo por el cual la hemoglobinopatía Lepore se clasifica dentro de
las hemoglobinopatías talasémicas, en las cuales un único defecto (mutacional o delecional) es responsable de la
síntesis en cantidad disminuída de una cadena de globina estructuralmente anormal, con alteración de su estructura
primaria (secuencia de aminoácidos) (4-1.6).
d) En la figura 1-A cada punto representa una variante de hemoglobina, y los puntos están agrupados en 5 columnas
según la diferencia de carga con respecto a la Hb A (2 1 0 -1 -2). A partir de la hipótesis de que la carga eléctrica de
la cadena de hemoglobina contribuye al porcentaje de ensamble, el punto que representa a la Hb S (β6 GluVal)
estaría ubicado en alguna de las dos columnas de la derecha (-1 -2). Incorrecto En la Hb S hay un reemplazo de un
ácido glutámico (de carga negativa) por una valina (de carga neutra), por lo que la Hb S es una variante de carga
positiva (+1) (8-2.7) y en la Fig 1-A está representada como un punto en la segunda columna comenzando de la
izquierda (+1). La Hb C (β6 GluLys) está representada como un punto en la primera columna comenzando de la
izquierda (+2), ya que la lisina es un aminoácido de carga positiva, por lo que un cambio de ácido glutámico (carga
negativa) a lisina (carga positiva) significa un cambio de carga +2. Este aumento en la positividad de las cargas las
hace menos negativas a las cadenas βS y βC con respecto a las βA, motivo por el cual las cadenas α, de carga
positiva, se van a unir preferentemente a las cadenas βA antes que a las βS o βC, por lo que las hemoglobinas S y C
van a representar sólo alrededor de un 40 % del total de la hemoglobina.
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