Curso A Distancia de Actualización en Eritropatías
2014 - Agosto - B
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Artículo: Ventura P, Cappellini MD, Biolcati G, Guida CC, Rocchi E; Gruppo Italiano Porfiria (GrIP) A challenging
diagnosis for potential fatal diseases: Recommendations for diagnosing acute porphyrias. Eur J Intern Med 2014 May 5
PMID: 24809927
Queridos alumnos: en la página 2 se encuentra una diapositiva sobre porfirias, en la página 3 un resumen esquemático
de lo expuesto en el artículo, y en la página 4 las 3 preguntas de selección múltiple a contestar antes de las 12 hs. del
lunes 1 de septiembre en la grilla que hay que bajar de
https://docs.google.com/forms/d/1Iku_dHttBFkx1_OXFjxpRciKNaBUmWTJWaqIZWWiFPM/viewform
Ante cualquier duda de tipo docente enviar correo electrónico a [email protected] encabezando "Asunto" con
la sigla CADAE. Ante cualquier duda de tipo administrativo conectarse con la Secretaría de la SAH.
Gly
Succinil CoA
ALAS-1 (n) ALAS-2 (e)
A. sideroblástica
ALA
ALA dehidratasa
ADP
porfobilina PBG
PBG deaminasa
PIA
(Hidroximetilbilano)
UPG sintetasa
PEC
UPG I
UPG III
PEH
UP
UPG
decarboxilasa
hidrosoluble
PCT
CPG I
CPG III
CP
CPG oxidasa
CPH
PPG IX
PP
PPG oxidasa
PV
hidroinsoluble
PP IX
Fe++ Ferroquelatasa
PPE
HEM
aguda crónica eritro
hepática poyética
Porfirias
Porfirias agudas
Succinil coenzima A + Gly
Porfiria Puber Alt.neuro Neuro Fotosen
 ALA sintetasa
tad visceral patía sibilidad
------ALA--------------------------c

PbP
+
+
i
 ALA dehidrasa
ALAD-P
pre
+
+
t
PBG
o
 PBG deaminasa
PIA
post
+
+
s NMB
o
 UPG III sintasa
PEC
l
UPG III
 UPG III decarboxilasa PCT - PEH
----- CPG III----------------------- CPG III oxidasa
CPH
post
+
+ +en 30 %
PPG III
 PPG oxidasa
PV
post en 25%
- +en 50 %
PP
 Ferroquelatasa
PPE
HEM
O r i n a
Heces Plasm GR
ALA PBG Porfirinas Porfir. Fluor.
+/-2
+++
C ++
635 Anemia sideroblástica Pb en S/O
+++
C +++
618 PP Zn elevada
+
+++
U>>C
-
618
+
+++
U=C
C>P 618
++
+++
C>U
P>C 626
- Ataque porfírico agudo (porfiria hepática aguda)
- síntomas neuroviscerales inespecíficos. Severo, con riesgo de vida. Menos de 20 % de los pacientes desarrollan crisis
- pródromos: ansiedad, irritabilidad, inquietud, insomnio
- dolor abdominal severo (¿abdomen agudo?), náuseas, vómitos. Ausente en 5-10 % de los ataques
- síntomas neurológicos - neuropatía periférica - sensitiva: dolor dorsal que se extiende a miembros
- motora proximal (¿Guillain Barré?): debilidad muscular, parálisis, disfunción respiratoria
- disfunción vegetativa: HTA, ortostatismo, taquicardia, constipación
- síntomas psiquiátricos: - apatía, depresión
- agitación extrema, psicosis, alucinaciones.
- deshidratación,  Na,  Mg, nefrotoxicidad, secreción inapropiada de hormona antidiurética
- factores genéticos + ambientales: drogas, restricción calorías, hormonas, infecciones, alcoholismo, etc.
- Fotosensibilidad: fragilidad piel, erupciones bullosas
Laboratorio - 1ª línea metabolitos intermedios: precursores no porfirínicos (ALA, PBG) y porfirinas en orina, heces y plasma
- 2ª línea actividad enzimática: ALA-D y PBG-D pueden medirse en eritrocitos, CPG-O y PPG-O sólo en hepatocitos o fibroblastos
- 3ª línea estudios ADN
Orina - exponer a luz solar durante 30 minutos: oscurecimiento por conversión de PBG a uroporfirinas
- mandar a laboratorio en frasco protegido de la luz (normalizar resultados por unidades de creatinina urinaria). Si IRA dosar en sangre.
- reacción con p-dimetilaminobenzaldehidopigmento rojo violáceo
- precursores no porfirínicos: - ALA
- PBG
- porfirinas: - uroporfirina
- coproporfirina
Heces - porfirinas; - coproporfirina
- protoporfirina
Plasma - pico de fluorescencia
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Preguntas
Artículo: Ventura P, Cappellini MD, Biolcati G, Guida CC, Rocchi E; Gruppo Italiano Porfiria (GrIP) A challenging
diagnosis for potential fatal diseases: Recommendations for diagnosing acute porphyrias. Eur J Intern Med
2014 May 5 PMID: 24809927
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Paciente con cuadro clínico sugestivo de ataque porfírico agudo. La muestra de orina no cambia de color al ser
expuesta durante 30 minutos al sol ni tras el agregado de p-dimetilaminobenzaldehido. La porfiria intermitente
aguda es la porfiria aguda cuyo diagnóstico se puede descartar con más certeza.
b) La mayoría de las mutaciones genéticas en pacientes con porfirias agudas son específicas de cada familia. Pero en
Suecia y en Sudáfrica, a partir de mutaciones fundacionales en genes de CPG III-oxidasa y de PBG-deaminasa
hace varias generaciones atrás respectivamente, existe un número relativamente significativo de pacientes
portadores de porfiria variegata y de porfiria intermitente aguda.
c) Paciente con diagnóstico de porfiria intermitente aguda con antecedente de ataques porfíricos agudos, No es
necesario repetir los estudios de primer nivel (precursores no porfirínicos -ALA y PBG- y porfirinas en orina, heces y,
eventualmente, plasma) en cada nuevo episodio porfírico agudo que presente el paciente ya que el diagnóstico está
confirmado.
d) Los dosajes de precursores no porfirínicos (ALA y PBG) y de porfirinas en orina deben hacerse en orina de 24 hs.
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) En el momento de un ataque porfírico agudo el estudio urinario de porfirinas es más importante que el de
precursores no porfirínicos (ALA y PBG).
b) Paciente con cuadro de ataque porfírico agudo, signos de fragilidad dérmica importante y erupciones bullosas. No
tiene sentido investigar porfirinas en materia fecal porque seguramente van a ser normales.
c) La porfiria intermitente aguda, la porfiria plúmbica y la porfiria por déficit de ALA-dehidratasa son las únicas porfirias
agudas en las que puede demostrarse una actividad eritrocitaria disminuída de la enzima afectada.
d) Niño con cuadro clínico compatible con ataque porfírico agudo y aumento de coproporfirinas en orina. Por frecuencia
estadística el diagnóstico más probable es de porfiria variegata.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Dado que el plomo es un potente inhibidor de la actividad enzimática de la ALA-dehidrasa, en la intoxicación
plúmbica (plumbo porfiria) se encuentra incrementada la excreción urinaria de ALA pero no de porfirinas.
b) Paciente con ataque porfírico agudo con marcada excreción urinaria de porfobilinógeno y de uroporfirina. La
medición de la actividad enzimática de la PBG-deaminasa debe hacerse inmediatamente ya que se normaliza
rápidamente cuando el paciente sale de la crisis y se vuelve asintomático.
c) Alejado de un ataque porfírico agudo, el diagnóstico de un paciente como portador homocigota o heterocigota de
mutaciones en los genes responsables de porfiria aguda (PIA, CPH, PV o ALAD-P) debe hacerse por lo menos con
un estudio de actividad enzimática (estudio de segunda línea) o de ADN (estudio de tercera línea) respectivamente.
d) Paciente con cuadro clínico sugestivo de ataque porfírico agudo. La demostración de un marcado aumento de algún
precursor no porfirínico en orina (ALA o PBG) es suficiente para confirmar que se trata de una porfiria aguda e
iniciar inmediatamente el tratamiento específico, ya que es el mismo en todos los casos.
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Respuestas
Artículo: Ventura P, Cappellini MD, Biolcati G, Guida CC, Rocchi E; Gruppo Italiano Porfiria (GrIP) A challenging
diagnosis for potential fatal diseases: Recommendations for diagnosing acute porphyrias. Eur J Intern Med
2014 May 5 PMID: 24809927
1) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Paciente con cuadro clínico sugestivo de ataque porfírico agudo. La muestra de orina no cambia de color al ser
expuesta durante 30 minutos al sol ni tras el agregado de p-dimetilaminobenzaldehido. La porfiria intermitente
aguda es la porfiria aguda cuyo diagnóstico se puede descartar con más certeza. Correcto El cambio de color de la
orina al ser expuesta durante 30 minutos al sol o tras el agregado de p-dimetilaminobenzaldehido no ocurre en caso
de ALD-porfiria ni de plumboporfiria, ya que en estas patologías el precursor no porfirínico que está francamente
aumentado es el ácido delta-aminolevulínico y no el porfobilinógeno. Y tanto en la protoporfiria hereditaria como en
la porfiria variegata el incremento del porfobilinógeno puede ser discreto y no suficiente como para determinar
siempre un cambio significativo en el color de la orina. En cambio en la porfiria intermitente aguda el incremento del
porfobilinógeno es siempre importante por lo que la prueba va a ser siempre positiva, salvo que se haya iniciado
tratamiento con hem arginato, que rápidamente disminuye las concentraciones tanto del ácido delta-aminolevulínico
como del porfobilinógeno (5-1.4) (6-2.1).
b) La mayoría de las mutaciones genéticas en pacientes con porfirias agudas son específicas de cada familia. Pero en
Suecia y en Sudáfrica, a partir de mutaciones fundacionales en genes de CPG III-oxidasa y de PBG-deaminasa
hace varias generaciones atrás respectivamente, existe un número relativamente significativo de pacientes
portadores de porfiria variegata y de porfiria intermitente aguda. Incorrecto Al revés, en Suecia hay un número
relativamente significativo de personas con porfiria intermitente aguda por una mutación fundacional en el gen de la
PBG-deaminasa (2-2.1) (6-2.4), mientras que en Sudáfrica hay un número relativamente significativo de personas
con porfiria variegata por una mutación fundacional en el gen de la CPG III-oxidasa (7-1.6).
c) Paciente con diagnóstico de porfiria intermitente aguda con antecedente de ataques porfíricos agudos, No es
necesario repetir los estudios de primer nivel (precursores no porfirínicos -ALA y PBG- y porfirinas en orina, heces y,
eventualmente, plasma) en cada nuevo episodio porfírico agudo que presente el paciente ya que el diagnóstico está
confirmado. Incorrecto El cuadro clínico de un ataque porfírico agudo es muy inespecífico y muchas otras
patologías, tanto clínicas como quirúrgicas (Tabla 3) pueden simularlo. Por consiguiente, aunque el paciente tenga
ya hecho el diagnóstico de porfiria intermitente aguda (o de cualquier otra), siempre que presente un cuadro clínico
compatible con ataque porfírico agudo deben realizarse los estudios de primera línea (que son los que dan
alterados en el momento de la crisis pero generalmente normales en los períodos intercrisis) para confirmar que el
paciente tiene nuevamente un ataque porfírico agudo y que no se trata de otra patología que lo simula (4-1.5).
d) Los dosajes de precursores no porfirínicos (ALA y PBG) y de porfirinas en orina deben hacerse en orina de 24 hs.
Incorrecto Pueden hacerse en orina de 24 hs., pero la recolección demoraría peligrosamente el diagnóstico e inicio
del tratamiento, por lo que es suficiente hacerlo en una muestra de orina fresca normalizando los valores por
unidades de creatinina urinaria (5-2.1).
2) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) En el momento de un ataque porfírico agudo el estudio urinario de porfirinas es más importante que el de
precursores no porfirínicos (ALA y PBG). Incorrecto En el momento de un ataque porfírico agudo lo más importante
es el dosaje en orina de los precursores no porfirínicos (ALA y PBG), ya que valores sensiblemente incrementados
de porfobilinógeno (y/o de ácido delta-aminolevulínico) prácticamente confirman el diagnóstico de una porfiria aguda
(5-1.5), mientras que valores normales en general la descartan (5-1.4). El estudio urinario de porfirinas es más útil
en el diagnóstico diferencial entre las distintas porfirias agudas, y en algunos casos pueden no estar alteradas.
b) Paciente con cuadro de ataque porfírico agudo, signos de fragilidad dérmica importante y erupciones bullosas. No
tiene sentido investigar porfirinas en materia fecal porque seguramente van a ser normales. Incorrecto La
coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata son las únicas dos porfirias agudas que cursan con fotosensibilidad,
presente en un 30 y 50 % de los casos respectivamente. El estudio de las porfirinas en materia fecal es muy útil en
el diagnóstico diferencial entre ambas entidades, ya que en la coproporfiria hereditaria hay un predominio de la
coproporfirina sobre la protoporfirina (6-2.7) mientras que en la porfiria variegata hay un predominio de la
protoporfirina sobre la coproporfirina (7-1.4).
c) La porfiria intermitente aguda, la porfiria plúmbica y la porfiria por déficit de ALA-dehidratasa son las únicas porfirias
agudas en las que puede demostrarse una actividad eritrocitaria disminuída de la enzima afectada. Correcto La
actividad enzimática de una enzima responsable de una porfiria aguda puede medirse en eritrocitos si la enzima en
cuestión es de localización citoplasmática, tal como es el caso de la ALA-dehidrasa, responsable de la porfiria por
déficit de ALA-dehidrasa y de la porfiria plúmbica (6-1.7), y de la porfobilinógeno deaminasa, responsable de la
porfiria intermitente aguda (6-2.3) aunque en algunos casos raros de porfiria intermitente aguda sólo la enzima
hepática es deficiente, por lo que hay que recurrir a medir su actividad enzimática en muestras de biopsia hepática
(6-2.4). Por el contrario, la coproporfirinógeno III oxidasa, responsable de la coproporfiria hereditaria (6-2.9) y la
protoporfirinógeno III oxidasa, responsable de la porfiria variegata (7-1.4), son enzimas mitocondriales, por lo que
deben ser estudiadas en otros tejidos como hepatocitos o, incruentamente, en linfocitos o fibroblastos, ya que los
eritrocitos no contienen mitocondrias.
d) Niño con cuadro clínico compatible con ataque porfírico agudo y aumento de coproporfirinas en orina. Por frecuencia
estadística el diagnóstico más probable es de porfiria variegata. Incorrecto Las porfirias hereditarias agudas más
frecuentes, la porfiria intermitente aguda, la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata son de aparición
postpuberal, por lo cual estos diagnósticos quedan de entrada descartados en este caso. Por el contrario, la porfiria
por ALA-dehidrasa es la única porfiria hereditaria de aparición prepuberal (3-1.8) y la porfiria plúmbica, al ser
adquirida, puede aparecer a cualquier edad. Dado que en ambas hay un aumento de coproporfirinas en orina, éstos
son los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta, el segundo por supuesto mucho más frecuente.
3) Indique cuál de las siguientes cuatro aseveraciones es la única correcta:
a) Dado que el plomo es un potente inhibidor de la actividad enzimática de la ALA-dehidrasa, en la intoxicación
plúmbica (plumbo porfiria) se encuentra incrementada la excreción urinaria de ALA pero no de porfirinas. Incorrecto
La excreción urinaria de ALA se encuentra aumentada en la porfiria plúmbica ya que el plomo es un potente
inhibidor de la ALA-dehidrasa, pero también hay una excreción urinaria muy importante de coproporfirina ya que el
plomo también es inhibidor de la coproporfirinógeno III oxidasa (6-1.6)(6-1.8).
b) Paciente con ataque porfírico agudo con marcada excreción urinaria de porfobilinógeno y de uroporfirina. La
medición de la actividad enzimática de la PBG-deaminasa debe hacerse inmediatamente ya que se normaliza
rápidamente cuando el paciente sale de la crisis y se vuelve asintomático. Incorrecto El diagnóstico más probable
por frecuencia es el de una porfiria intermitente aguda, en segundo lugar una coproporfiria hereditaria. Los estudios
de porfirinas en orina y heces y de precursores no porfirínicos en orina sí deben hacerse en el momento agudo,
dado que en general vuelven a la normalidad una vez superado el ataque porfírico agudo, pero la actividad
enzimática puede medirse tanto en el momento agudo como en el intervalo intercrisis (6-2.3). Da lo mismo hacer el
dosaje en cualquier momento porque, salvo en algunos casos de plumboporifiria, las porfirias agudas no se
acompañan de componente hemolítico con reticulocitosis que determine un dosaje enzimático falsamente normal.
c) Alejado de un ataque porfírico agudo, el diagnóstico de un paciente como portador homocigota o heterocigota de
mutaciones en los genes responsables de porfiria aguda (PIA, CPH, PV o ALAD-P) debe hacerse por lo menos con
un estudio de actividad enzimática (estudio de segunda línea) o de ADN (estudio de tercera línea) respectivamente.
Correcto Alejado de un ataque porfírico agudo los estudios de primera línea (investigación de precursores no
porfirínicos o de porfirinas en orina o en heces) no son habitualmente de utilidad. La identificación de los familiares
homocigotas asintomáticos puede hacerse por medición de la actividad enzimática correspondiente (estudio de
segunda línea), pero para la identificación de los familiares heterocigotas es necesario recurrir al estudio del ADN de
la enzima correspondiente (estudio de tercera línea), ya que en los portadores heterocigotas la medición de la
actividad enzimática frecuentemente no es concluyente (6-2.4)(6-2.5)(6-2.6).
d) Paciente con cuadro clínico sugestivo de ataque porfírico agudo. La demostración de un marcado aumento de algún
precursor no porfirínico en orina (ALA o PBG) es suficiente para confirmar que se trata de una porfiria aguda e
iniciar inmediatamente el tratamiento específico, ya que es el mismo en todos los casos. Incorrecto Es cierto que la
demostración de un marcado aumento de algún precursor no porfirínico en orina (ALA o PBG) es suficiente para
confirmar que estamos frente a una porfiria aguda y que el tratamiento es el mismo en todos los casos de porfirias
agudas hereditarias, pero es diferente en caso de una porfiria plúmbica, que debe ser descartada antes de iniciar el
tratamiento. Dado que en la porfiria plúmbica, al igual que en la ALAD-porfiria el precursor no porfirínico aumentado
en orina es el ALA, y no el PBG, la demostración de un marcado aumento de porfobilinógeno en orina sí es
suficiente para confirmar que estamos en presencia de una porfiria aguda hereditaria y comenzar inmediatamente el
tratamiento aunque todavía no sepamos si se trata de una porfiria intermitente aguda, de una coproporfiria
hereditaria o de una porfiria variegata (5-2.3).
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