fyti(A1)-tema5

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Complemento
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meennttoo
Sustancias solubles de la Inmunidad innata inducida: Complemento
Es uno de los factores solubles, integrante de la Respuesta Innata
inducida y quizás uno de los mas importantes en la defensa
antibacteriana.
Bordet, a finales del siglo pasado (1895) ya comprobó la perdida de
capacidad lítica experimentada por los antisueros cuando eran calentados
a 56 1C, capacidad que recuperaban si se añadía suero normal. Dado que
los anticuerpos son termoestables, este fenómeno no era debido a los
anticuerpos sino a otras sustancias termolábiles que complementaban la
acción de los anticuerpos, dándose por ello el nombre, a este sistema
Sistema del Complemento.
Sus componentes comienzan a caracterizarse en 1907 por Ferrata.
El sistema del complemento consta de mas 30 proteínas que actúan
de forma secuencial. Sus componentes contribuyen a muchas de las
funciones efectoras de la respuesta inmunitaria. El proceso de activación
es un proceso de amplificación por el que cada una de las moléculas,
inicialmente inactivas en forma de proenzimas, son activadas por
proteolisis. Estas a su vez activan al siguiente componente y así
sucesivamente. El carácter amplificador del proceso viene dado porque las
moléculas activadas en un paso pueden activar a muchas moléculas en el
paso siguiente. La escisión de los componentes da lugar a dos fragmentos
uno grande denominado, en general como fragmento “b” y otro pequeño
conocido como fragmento “a”1
Las proteínas del complemento se encuadran en tres categorías:
Funcionales: Las que intervienen en la cascada de activación. Se
denominan con la letra C seguida de los subíndices 1-9 ( C1... C9) para la
vía clásica2. Para la vía alternativa existen 5 proteínas denominadas como
Factores B,H,I,D y properdina, y para la vía de las proteínas de fase aguda
la MBL y la PCR.
1
Excepto el componente C2, en el que el fragmento grande es el C2a y el pequeño C2b
2El
número asignado se relaciona mas con la cronología de su descubrimiento que a su posición en la
secuencia de la reacción
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Reguladoras: Reciben nombres específicos (Factor I, DAF C1q inhibidor…etc)
Receptores: Se encuentran en la superficie de diversas células (CR
seguido de un número romano, a veces con una letra minúscula)
Las proteínas constituyentes del sistema del complemento, así como
aquellas que se producen durante su activación cumplen una serie de
funciones entre las que podríamos destacar las siguientes:
 Opsonizacion. Esta mediado por moléculas que se unen
covalentemente a los patógenos e inducen la fagocitosis de los
mismos por los fagocitos. Estos a su vez presentan en su
membrana Receptores para el complemento.
 Acción quimiotáctica. Los fragmentos pequeños (las fragmentos
“a”) de algunas de las proteínas del complemento atraen a
numerosos fagocitos hacia el lugar donde se produce la activación
del complemento.
 Acción Lítica: Los componentes terminales de la cascada dañan a
los microorganismos introduciéndose en las membranas
bacterianas y formando poros en las mismas (Lisis celular).
 Aclaramiento de inmunocomplejos
Estas características proporcionan al complemento un papel
relevante en la instauración del proceso inflamatorio.
Los componentes séricos, están normalmente inactivos o con un
nivel espontáneo de activación muy bajo. Existen diferentes vías mediante
las cuales puede activarse el complemento. Estas vías difieren en las
moléculas iniciadoras pero luego convergen para producir el mismo juego
de moléculas efectoras.
Se conocen tres vías, mediante las que se puede activar el
complemento, de las que dos, se encuadran dentro de la Respuesta innata
inducida y una en la Respuesta adaptativa.
1. - Vía Clásica: Se inicia cuando y donde se produce la unión Ag-Ac, es
por tanto, en este caso un mecanismo efector de la Inmunidad adquirida
humoral. Solamente los anticuerpos IgM e IgG son capaces de activarla3.
2. - Vía alternativa: Es filogenéticamente anterior a la vía clásica. Su
activación tiene lugar de manera espontánea al unirse a la superficie de
3
Una sola molécula de IgM es capaz de poner en marcha la vía, (al ser pentamérica tiene cinco fragmentos
Fc capaces de unirse al C1. Por el contrario, en el caso de la IgG, al ser monomérica, son necesarias, al
menos dos moléculas de Inmunoglobulina para activar el complemento por esta vía. Además en este
último caso debe tratarse de antígenos multideterminantes, ya que las fracciones Fc deben estar próximas
para que se pueda fijarse el C1.
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diversos microorganismos. Es por tanto, en este caso, un mecanismo
efector de la Inmunidad natural.
3.- Vía de las proteínas de fase aguda: Presenta la misma secuencia de
activación que la vía clásica, aunque se inicia por mecanismos diferentes.
11.. -- V
Vííaa C
Clláássiiccaa.
Cuando un anticuerpo se fija a un antígeno se produce un cambio
de conformación en la molécula de anticuerpo, dejando accesible el
punto de unión para la molécula C1 del complemento. Esta propiedad la
tienen solo algunos anticuerpos. En el hombre sólo son capaces de fijar
el complemento la IgM, la IgG1, IgG2 e IgG3, y no IgG4.
Otra de las condiciones que debe cumplirse para la activación del
complemento es que el fragmento C1, debe unirse, al menos, a dos
fragmentos Fc. De esta forma se provoca que en la unión se provoquen
cambios conformacionales en la molécula C1, que a su vez van a
provocar una activación Enzimática4.
S
Seeccuueenncciiaa ddee aaccttiivvaacciióónn ddeell C
Coom
mpplleem
meennttoo
C1: Es una molécula formada por una subunidad C1q asociada a dos
C1r y dos C1s. La C1q, es al que se fija al Fc. Es una molécula (410 KD)
que se asemeja a un ramo de flores, siendo la porción N-terminal la que
se abre a modo de cabeza globular. Las C1r y C1s, son péptidos
sencillos (85 kD), que dependientes de Ca++, se combinan para formar
la molécula C1r-C1s-C1s-C1r, que a su vez se unen a la C1q. La unión
de C1q al antígeno provoca un cambio conformacional en C1r, que a su
vez activa a C1s que asimismo actúa sobre los siguientes componentes
de la cascada, C2 y C4.
C4: Es un heterotrímero (α, β, γ) de 210 kD, que cuando se activa se
separa en dos fragmentos C4a de 8,6(kD) y el resto denominado C4b. La
mayoría de las moléculas C4b reaccionan con el agua formando un
intermediario de vida muy corta C4bi, pero otras forman enlaces
covalentes con la superficie celular, tanto proteínas como carbohidratos,
asegurándose así la activación en la superficie celular en la que se unió
el anticuerpo. Este fragmento C4b no tiene propiedad enzimática sobre el
C2, y lo único que hace es permitir que la siguiente molécula en la
cascada del Complemento “C2” se fije a él en presencia de iones
Magnesio.
4
En condiciones experimentales se ha puesto de manifiesto que la vía clásica se puede activar además
por superficies de retrovirus, micoplasmas, DNA y la proteína C Reactiva (PCR)
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C2: Es el tercer componente sérico de la vía clásica. Tiene 110 kD y,
como ya se ha mencionado, se une al fragmento C4b sobre las
superficies celulares en presencia de Mg++. Así unido es asequible a la
fracción C1s que ahora si, es capaz de escindir el C2 en dos fragmentos
C2a y C2b. El fragmento C2b, de 35 kD, y el fragmento C2a que
permanece unido al C4b para formar el C4b2a, que es la C3 Convertasa
de la Vía clásica.
C3: Es el más abundante (0,5 a 1,2 mg/ml) de todos los componentes del
Complemento, ya que es la piedra angular donde convergen todos las
vías de activación. Es un heterodímero (cadenas α y β). Por la acción de
la convertasa formada en la fase anterior, se escinde en dos fragmentos.
Uno pequeño de 9 kD (C3a), y el resto C3b. La mayor parte del C3b, y al
igual que ocurría con el C4b reacciona con el agua dando como
resultado una molécula inactiva. Una pequeña porción, alrededor del
10%, se une covalentemente a la superficie de las células formándose un
nuevo complejo C4b2a3b, que es la C5 Convertasa.
Fase lítica
Durante esta fase se va a formar el denominado “Complejo de
ataque a la membrana” (CAM), que culminara con la lisis celular.
C5: Es un heterodímero de 190 kD similar a C3 y C4. Tras sufrir el ataque proteolítico de la C5 convertasa, desprende un pequeño fragmento
de 11 kD (C5a), con ciertas propiedades biológicas, la principal quimiotactica, y otro mayor, con el resto de la molécula (C5b). Este C5b mantiene de forma transitoria una conformación capaz de unir a C6, formando
un complejo estable C5b6 que fija, a su vez, a C7. El complejo C5b67 es
muy lipofílico y se inserta en la bicapa lipídica de las membranas celulares y virales, donde se convierte en un receptor de membrana de alta afinidad para C8. Este C8 es un trímero formado por tres cadenas de las
que dos estan unidas covalentemente entre si. Este C8 se inserta en la
bicapa y el complejo C5b678 queda asi asegurado de forma estable a la
superficie celular. Este complejo inicia ya la lisis de algunos microorganismos y células eucariotas y se le considera como una forma del CAM.
Sin embargo, la verdadera actividad lítica se produce con la fijación del
factor C9. Este, es una proteína monomérica que se polimeriza en el sitio
donde está C5b-8 y forma poros en la membrana plasmática (similares a
los provocados por las proteínas formadoras de poros llamadas perforinas o citolisinas de los LTc y de las células NK) que provocan la lisis de
muchos microorganismos y células eucariotas. Estos poros permiten el
intercambio pasivo de pequeñas moléculas, iones y agua, aunque son
demasiado pequeños para permitir el paso de moléculas grandes tales
como las proteínas; como resultado hay un flujo de agua hacia el interior
de la célula que lleva a la lisis osmótica. Además de este mecanismo
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letal la muerte celular puede producirse por el paso de Ca++ al interior de
la célula.
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Vííaa ddee llaass P
Prrootteeíínnaass ddee rreessppuueessttaa ddee ffaassee aagguuddaa. Estas son
proteínas , que en situaciones de infección son secretadas por el hígado
bajo la acción de ciertas citoquinas secretadas por macrófagos y neutrófilos. Su importancia reside en que mimetizan ciertas moléculas inmunetarias, como Anticuerpos, pero al contrario de estos poseen amplia especificidad por las moléculas patógenas.
a.- La Proteína C reactiva La PCR es una proteína pentamérica capaz de
unirse a los lipopolisacaridos de ciertas paredes bacterianas. Es miembro
de una familia de proteínas que se conoce como pentaxinas debido a
estar formadas por cinco subunidades idénticas. En muchas paredes de
bacterias y hongos hay lipopolisacaridos con porciones fosforilcolina y es
en estas porciones donde se fija la proteína C reactiva (aunque también
hay fosforilcolina en la membrana de las células de mamíferos la CRP no
se une a ella por estar en una conformación distinta a la que no reconoce). Cuando la PCR se une a la pared bacteriana no solo opsoniza a la
bacteria sino que también puede activar a la cascada del complemento
ya que fija a C1q, el primer componente de la vía clásica del complemento. La interacción con C1q se realiza a otro nivel de donde lo hacen los
anticuerpos5, pero se pone en marcha la misma cascada de reacciones.
b.La lectina fijadora de manano (MBL). Es una proteína, como ya se
ha dicho con capacidad de unirse a residuos hidrocarbonatos, preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de polisacáridos
o glucoproteínas de membrana de gran variedad de bacterias6. A diferencia de la anterior lo que mimetiza este componente es el componente C1
del Complemento. Es un componente parecido estructuralmente al C1q,
constituido por hexámeros con 18 cadenas polipeptídicas idénticas enrolladas de tres en tres en α-helice. La unión a los restos carbohidratados,
provoca un efecto similar a lo que ocurre con el complejo C1. Es decir,
sufre un cambio conformacional, que se traduce en una activación de
unas serin proteasas asociadas (MASP-1 y MASP-2)homologas con C1r
o C1s, que lleva finalmente a la actuación sobre los fragmentos C2 y C4
con la consiguiente formación de la C3 Convertasa.
De este modo, en un par de días, la respuesta de fase aguda
proporciona al hospedador dos proteínas que actúan con propiedades
funcionales de anticuerpos pero que tienen un rango de fijación mucho
más amplio.
V
Vííaa aalltteerrnnaattiivvaa
5
En las porciones tipo colágeno y no en las zonas globulares como hacen con los anticuerpos
6
En los mamíferos estos residuos se hallan cubiertos por otros restos de azucares
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En el caso de la vía alternativa la C3 convertasa se genera sin
necesidad de la presencia de anticuerpos. Esta convertasa actúa esencialmente sumándose a la convertasa clásica y proporciona la mayoría
de los fragmentos C3b ligados a los patógenos. Lo que distingue a ambas convertasas es que esta última utiliza el producto de la reacción enzimatica sobre el C3 para formar uno de los componentes del enzima
(C3b)
En la vía alternativa, el C3b se produce constantemente en
pequeñas cantidades por la C3 convertasa de la fase fluida que se
genera a expensas de la hidrólisis espontánea del enlace tioester de C3,
pero no tiene efectos perniciosos debido a que se hidroliza a una forma
inactiva en fracciones de segundo. El proceso sería como sigue: En
condiciones normales el factor C3 se combina con una molécula de agua
para formar el C3(H20) o C3i. Este complejo se une en la fase fluida al
factor B (similar al factor C2 de la vía clásica), para formar el C3(H20)B.
Unido al anterior el factor B es susceptible a la acción del factor D, que lo
rompe en Ba y Bb, factor, este último que queda unido al complejo
C3(H20) para formar el C3(H20)Bb, que es un factor muy lábil, y que para
estabilizarse necesita unirse al factor P (Properdina). De esta forma el
factor C3Bb, unido a la properdina (C3BbP) conforma la C3 convertasa
de la vía alternativa factor y que al igual que la C3 convertasa de la vía
clásica, puede escindir el C3 en C3a y C3b. El factor C3b se puede unir a
las membranas celulares, incluso las propias, captando más factor B y
amplificando el proceso. Cuando no existe infección, este proceso se
produce de forma constante y las pocas moléculas de C3b no inactivadas
por la segunda hidrólisis, se fijan a la superficie de las células propias.
El mecanismo de control, para que esta vía no se dispare y se
produzca la lisis de esas células, es que sobre ellas existen unas
proteínas reguladores de inhibición, que o bien impiden el acoplamiento
del factor B o bien lo desplazan. Una vez desplazado interviene un factor
proteolítico que rompe el fragmento C3b inactivandolo. Esto asegura el
frenado de la vía sobre las células propias.
En el caso de que exista infección al no existir sobre la superficie
de los microorganismos esas proteínas reguladoras, si se produce la
unión del factor B, con la subsiguiente amplificación de la vía
La siguiente fase de esta vía es similar a la mencionada anteriormente para la vía clásica. La C3 convertasa actúa sobre el C3, escindiéndolo y dando lugar al complejo C3BbP3b, que es la C5 convertasa de la
vía alternativa. En este factor confluyen ambas vías y con su formación
tiene lugar el inicio de la siguiente fase de actuación del Complemento
que es la fase lítica.
Finalmente hay que destacar, que además de su forma de activación particular, la vía alternativa supone un mecanismo de amplificación
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del sistema del complemento iniciado a través de la vía clásica ya que las
moléculas generadas por la vía clásica se activan, a partir de ahí tanto
por la vía clásica como por la vía alternativa.
Hasta aquí hemos visto, como se produce la activación, y las condiciones que tienen que ocurrir, formación de IC, para la vía clásica penetración de microorganismos para la vía alternativa y la vía de las proteínas de fase aguda y el proceso final que da lugar a la destrucción final de
la célula. Sin embargo, es necesario que existan ciertos mecanismos
reguladores que frenen la cascada del complemento una vez que esta no
es necesaria. En caso contrario la activación incontrolada del complemento pudiera llevar a la formación del CAM sobre los tejidos propios y a
la formación exagerada de mediadores inflamatorios, que serían altamente perjudiciales.
Mecanismos reguladores
La eficacia de la vía alternativa, depende en gran medida de su
capacidad de distinguir lo propio de lo no propio, es decir de permitir la
unión del C3b sobre la superficie de las células extrañas y no sobre las
propias. La vía clásica no tiene este problema, toda vez que al activarse
a través de los anticuerpos son estas las moléculas encargadas de tal
diferenciación.
La regulación de la vía alternativa esta mediada por una serie de
moléculas reguladoras que son:
Factor I. Factor proteolítico
H: proteína sérica. Une C3b y bloquea la formación de C3
convertasa de la vía alternativa. Permite la escisión por el Factor I
MCP: Se une a C3b y C4b, haciéndolos susceptibles al Factor I
DAF: Se une a C3b y C4b, inhibe la interacción del primero con el
factor B y del segundo con el C2
CR1: Se une a C3b y C4b. inhibe la formación de la C3
convertasa. Permite la acción del factor I
De todas ellas, las tres últimas se expresan en la superficie de las
células propias que de este modo quedan protegidas. Por el contrario, al
no expresarse sobre la superficie de los microorganismos, estos no
cuentan con esta protección, pudiendo el complemento activarse sobre
su superficie.
El factor H, es una proteína plasmática podría actuar en ambos
casos. Para evitar la activación de este factor, el factor clave es el ácido
siálico. Para poder actuar el factor H se debe unir a la superficie celular.
Esta unión esta mediada por ácido siálico. Las células de mamíferos presentan un alto contenido de ácido siálico, mientras que la mayoría de los
organismos o carecen de él o tienen un contenido poco uniforme. De
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esta manera, en estos últimos, como el factor H no se une a la membrana del patógeno, no puede ejercer su acción protectora.
Todos los factores anteriores funcionan como cofactores bien
desplazando o impidiendo la unión de los siguientes componentes de la
cadena del Complemento. En esas situaciones, esos factores aislados
son fraccionados por el Factor I, que es el que verdaderamente tiene la
acción proteolítica
Factor I: Es una serina proteasa que escinde tanto el C3b como el C4b, por ello se
agrupa dentro del grupo de “cofactores de la degradación proteolítica” y es el que tiene de
verdad la acción proteolítica, impidiéndose la formación de las convertasas C3 y C5. Sin
embargo, para la actividad de factor I, es necesaria la intervención de otros cofactores.
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Reegguullaacciióónn ddee llaa vvííaa cclláássiiccaa.
A pesar de lo mencionado anteriormente de que la vía clásica, de por si
es capaz de reconocer entre lo propio y lo no propio, por su propia
esencia de activación, también son necesarios mecanismos que regulen
esta vía una vez que se ha puesto en marcha, para desactivarla una vez
que ya no es necesaria. Esta regulación se realiza a nivel de la activación
de C1, de la formación y actividad de las C3 y C5 convertasas y de la
formación del Complejo de ataque a la membrana
Las moléculas reguladoras serian
C1-NIH: Se une a C1r y C1s, impidiendo la actividad proteolítica de C1s
C4BP: Se une al C4b y bloquea la formación de la C3 convertasa.
Permite la acción del Factor I. La diferencia con los factores Cr1 y MCP
es que no se une a C3b.
Vitronectina: Se une al complejo C5b67, impidiendo su inserción en la
membrana
Agrupina: Igual que la anterior. Presenta en la superficie de los
espermatozoides
Evolución del proceso
El control del inicio de la vía clásica se produce por la acción de C1
inhibidor (C1 INH) quien interfiere en la acción proteolítica de C1r y C1s.
Se une a la parte activa y la disocia del C1q sobre sus sustratos respectivos. A esto hay que añadir que el C1INH, puede inactivar a cualquier
C1r2-C1s2 activo que pueda formarse en los inmunocomplejos
circulantes.
Los factores C4BP y DAF7, compiten con C2b por la unión a C4b.
cuando el C4BP se une al C4b, este se vuelve susceptible al ataque del
7
Se expresa en la mayoría de las células sanguíneas, endoteliales y epiteliales. Este factor se une a la C3
convertasa, liberando bien el factor C2a o el Bb. Así pues la función del DAF es bloquear la activación
del complemento en la misma célula en la que se expresa, siendo por ello junto al MCP, responsable de la
distinción entre lo propio y lo no propio, ya que solo esta presente en las células propias
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factor I. En el caso del factor H o del receptor CR18, estos se unen a
C3b, desplazando a C2b o a Bb y hacen a C3b susceptible de rotura por
el factor I. Otro de los factores de regulación es el cofactor MCP, que se
encuentra unido a la membrana de todos los tipos celulares excepto
eritrocitos, faltando en la membrana de los microorganismos por lo que
contribuye a la activación selectiva del complemento sobre la superficie
de estos últimos. Es decir es la forma por la que el sistema del
complemento distingue entre LO PROPIO y LO NO PROPIO.
El ácido siálico, también interviene en que el complemento se
active preferentemente en las superficies bacterianas. Se ha comprobado
que cuando existe abundancia de ácido siálico se favorece la unión del
factor H a la C3 convertasa, mientras que una deficiencia favorece la
unión del factor B. Muchas bacterias contienen cantidades menores de
ácido siálico en su superficie en comparación con las células de mamíferos, lo que favorece la activación del complemento en estas últimas.
La actividad de los componentes finales del componente esta
también regulada por proteínas de superficie de las que la mas
importante es la CD59, que evita el ensamblaje final del CAM en la
etapa C8-C9.
En cuanto a los inhibidores plasmáticos, se encuentran la proteína
S o vitronectina y la agrupina. Ambas ejercen su función uniéndose al
Complejo C5b-7 soluble, e impidiendo su inserción en la superficie de las
células, aunque no impide la unión del C8 y C9. La agrupina, se encuentra en gran cantidad en tracto reproductor masculino, seguramente con la
función de proteger a los espermatozoides cuando penetran en el
aparato reproductor femenino.
P
Paattoollooggííaass ddeerriivvaaddaass ddee ddeeffiicciieenncciiaass eenn ccoom
mppoonneenntteess ddeell
C
Coom
mpplleem
meennttoo
Las deficiencias en los factores C1, C2 y C4, curiosamente están
asociadas mas a problemas de autoinmunidad, debido fundamentalmente a la acumulación de IC circulantes que a una mayor susceptibilidad a las infecciones. Las personas con estas deficiencias sufren una
enfermedad parecida al “Lupus eritomatoso sistémico”. Esto indica que la
vía alternativa es suficiente para al defensa del hospedador en la
mayoría de los casos.
En cambio la deficiencia de C3 si se asocia a una mayor susceptibilidad a infecciones, que incluso pueden llegar a ser mortales. Asimismo
también cursan con una mayor susceptibilidad a las infecciones, las defi-
8
Es una proteína que se distribuye casi exclusivamente entre las células sanguíneas, por lo que su papel
se limita a bloquear el complemento en aquellas células que han expresado el receptor CR1
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ciencias en componentes de la vía alternativa como properdina o factor
D.
Por ultimo las deficiencias de los componentes del CAM es una
propensión a infecciones diseminadas por determinados tipos de
bacterias como Neisseria, lo que indica que la lisis bacteriana es
fundamental en estos casos.
R
Reecceeppttoorreess ddeell C
Coom
mpplleem
meennttoo
Muchas de las acciones biológicas del Complemento dependen de
la unión de fragmentos de los componentes a receptores de membrana
específicos, expresados sobre varios tipos celulares.
CR1 (CD35).
Glicoproteína integral de membrana de una sola cadena que une con alta
afinidad a C3b y C4b; se encuentra en la mayoría de las células, pero
sobre todo en fagocitos y eritrocitos. Entre sus funciones están:
a) Favorece la fagocitosis, al fijar los componentes C3b y C4b.
b) Aclaramiento de IC circulantes gracias a su presencia en los hematíes.
c) Regulador de la activación del Complemento. Al unirse a los
Componentes C3b y C4b, compite con los sustratos activadores Bb y
C2a, e impidiendo así la formación de la C3 convertasa
CR2 (CD21).
Glicoproteína integral de membrana de una sola cadena que estimula la
respuesta inmunitaria humoral. Fija a C3bi (C3b escindido por el Factor
I); se encuentra sobre LB, células dendríticas foliculares y células
epiteliales. En las células dendríticas foliculares el CR29 sirve para
atrapar los inmunocomplejos, recubiertos por el componente C3bi, con lo
que facilita la presentación del antígeno a los linfocitos B activados y
provocando así la formación de LB de memoria.
En el caso de los linfocitos B la presencia de CR2 en su membrana
facilita una segunda señal necesaria para la activación de los mismos. La
primera seria el reconocimiento antigénico directo y una segunda, la
unión del CR2 al C3bi unido a la superficie del microorganismo. De este
modo el CR2 es parte integrante del complejo correceptor del linfocito B
CR3(Mac-1) y CR4 ( CD11bCD18) (CD11cCD18).
9
CR2 fija también específicamente al virus de Epstein-Barr (EBV), causante de la mononucleosis infecciosa. Es un
herpesvirus que tras la infección se mantiene latente en las células B o en las del epitelio faríngeo durante toda la
vida. Además EBV está ligado a varios procesos malignos, tales como el linfoma de Burkitt en África (un tumor
maligno de las células B), linfomas B asociados a quimioterapia o VIH y carcinoma nasofaríngeo; estos tumores
derivan de las únicas células normales que expresan CR2. EBV es un potente activador policlonal de las células B e,
in vitro, puede transformar linfocitos B normales en líneas celulares linfoblastoides inmortales. Todos los efectos del
virus dependen de la expresión de CR2 sobre las células B.
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Ambas integrinas, se unen a C3bi, favoreciendo la fagocitosis. El Mac-1,
se encuentra sobre Neutrofilos y Monocitos y puede reconocer
directamente ciertas moléculas microbianas
P
Paappeell B
Biioollóóggiiccoo ddeell C
Coom
mpplleem
meennttoo
1. - Citolisis mediada por el complemento.
Sería su función primordial y ya se ha explicado como donde y
porque se produce.
2. - Ozonización y fagocitosis.
Como hemos visto la activación del Complemento lleva a la generación de C3b y C3bi unidos covalentemente a las superficies celulares
(opsonización) y a su unión específica a los receptores CR expresados
por macrófagos y neutrófilos. La fagocitosis dependiente de C3b y C3bi
es posiblemente el mecanismo defensivo principal frente a las
infecciones por bacterias y hongos.
Los receptores del complemento y los receptores para el fragmento
Fc de la IgG (Fc R) cooperan en la adherencia de las partículas opsonizadas y en la transducción de señales que estimulan la capacidad
fagocitaria del leucocito.
3. - Anafilatoxinas e inflamacion.
C3a, C4a y C5a se denominan anafilatoxinas debido a que
inducen la liberación desde los mastocitos de sustancias (histamina) que
originan el aumento de la permeabilidad vascular y la contracción de la
musculatura lisa, característico de la anafilaxis. Los receptores para C3a
y C4a se expresan sobre mastocitos, basófilos, células de músculo liso y
linfocitos, mientras que el receptor para C5a lo hace sobre mastocitos,
basófilos, neutrófilos, monocitos/MCFs y células endoteliales.
C5a es el más potente como anafilatoxina (20 veces más que C3a
y 2500 veces más que C4a) y también estimula la liberación de TNF por
los mastocitos. Sobre los neutrófilos C5a tiene acción quimiotáctica,
potencia la expresión de moléculas de adhesión y estimula la explosión
respiratoria con producción de intermediarios reactivos del oxígeno. La
acción de C5a sobre mastocitos, neutrófilos y células endoteliales
contribuye a la inflamación en los sitios de activación del complemento.
4. - Solubilización y aclaramiento de inmunocomplejos.
En la circulación se están formando constantemente pequeñas
cantidades de IC y la concentración de los mismos aumenta de modo
brutal cuando se produce una respuesta inmune frente a un antígeno
circulante presente en gran cantidad. Estos IC son potencialmente
peligrosos debido a que pueden depositarse en las paredes de los vasos,
activar al complemento y provocar las reacciones inflamatorias
subsecuentes que llevan al daño del tejido local.
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Además de lo anterior el C3b formado y unido covalentemente a
las Ig del IC se une específicamente a CR1 sobre la superficie de los
eritrocitos, quienes los transportan hasta el hígado y bazo donde son
eliminados por las células fagocitarias cuando los eritrocitos atraviesan
los sinusoides de estos órganos10.
10
La formación de IC grandes (potencialmente peligrosos) no solo requiere la fijación de los fragmentos
Fab de los anticuerpos específicos al antígeno, sino que precisa también de las interacciones no covalentes entre los
fragmentos Fc de las moléculas de anticuerpo yuxtapuestas; la fijación del complemento a las Ig bloquea
estéricamente estas interacciones Fc-Fc solubilizando a los IC y desestabilizándolos.
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