TALLER DE GENÉTICA 3
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
MOLECULAR
Guía de actividades 2008
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Taller de Genética III: Pruebas de diagnóstico molecular
Para resolver los problemas de este Taller se recomienda estudiar previamente los
fundamentos moleculares de la electroforesis de ácidos nucleicos y su uso en las técnicas de
Southern blot, PCR y secuenciación.
Los objetivos del Taller III son los siguientes:
1- Identificar en qué casos son aplicables las técnicas de diagnóstico molecular
2- Interpretar la información que surge de la aplicación de esas pruebas
Ejercicio 1
Introducción. La anemia de células falciformes es una enfermedad sanguínea caracterizada
por la presencia de glóbulos rojos con forma anormal (de hoz). La forma de hoz está asociada
a una pérdida de flexibilidad celular y resulta en movimientos restringidos de los glóbulos rojos
a través de los capilares más pequeños, provocando disminuciones en la disponibilidad de
oxígeno de los tejidos por ellos irrigados. La enfermedad es crónica: los individuos se
encuentran en buen estado la mayor parte del tiempo, pero sufren periódicamente de dolorosos
ataques y su esperanza de vida está disminuida.
La anemia de células falciformes es una enfermedad monogénica con un patrón de herencia
autosómico recesivo. La causa es una sustitución puntual (A por T) en el gen de la globina
que provoca un cambio de sentido en la cadena polipeptídica en dónde ácido glutámico es 
globina reemplazado por valina. La  globina resultante (globina mutante) se denomina
hemoglobina S. La hemoglobina S es soluble cuando está completamente oxigenada, pero
cuando las tensiones de oxígeno disminuyen sufre un marcado cambio conformacional que
conduce a la deformación del glóbulo rojo y a la hemólisis.
El diagnóstico molecular para la mutación descripta consiste en amplificar mediante PCR una
región de ADN de 233 pb que abarca el sitio de la mutación y luego tratar al producto
amplificado con la enzima de restricción Dde I. Esta enzima produce dos fragmentos de 178 y
55 pb, respectivamente. La discriminación de esta prueba se debe a que la mutación produce
la pérdida del sitio de restricción para esta enzima. De esta manera, la resolución
electroforética puede revelar la presencia o ausencia de la mutación.
Problema. Una pareja ha tenido dos hijos: una niña de diez años sana y un niño de cuatro
años con anemia de células falciformes. La mujer está esperando un nuevo hijo y se ha
realizado un muestreo de vellosidades coriónicas para determinar si su nuevo hijo (el
probando), heredará la enfermedad.
Se muestra el resultado de la prueba de diagnóstico tal como se describió previamente:
M: marcadores de peso molecular
1: control
2: padre
3: madre
4: probando
5: hija de 10 años
6: hijo de 4 años
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A- Teniendo en cuenta el resultado de la prueba molecular determine el genotipo de
cada uno de los integrantes de la familia. Justifique explicando cómo interpreta
el patrón de bandas en cada caso.
B- Con los datos obtenidos, dibuje el árbol genealógico de la familia
A- Según esta prueba molecular los productos de amplificación del alelo mutado, no
van a ser clivados por la enzima de restricción, generando una banda de alto
peso molecular, correspondiente a los 233 pb. La presencia en el gel de esta
única banda de alto peso implica que ambos alelos de ese individuo son
mutantes, es decir, se trata de un homocigota recesivo (ejm. calles 1 y 6 del gel).
El alelo no mutado, en cambio, será digerido por la enzima y exhibirá 2 bandas,
una correspondiente al fragmento de 178 pb y otra correspondiente al fragmento
de 55 pb. Un individuo homocigota para los alelos wild type quedará evidenciado
por la presencia de estas dos bandas en el gel (ejm. calle 4 del gel).
Un individuo heterocigota presentará una banda de alto peso correspondiente al
alelo mutado y las dos bandas restantes que pertenecen al alelo wild type, es
decir, tres bandas en total (ejms. calles 2,3 y 5).
En cosecuencia, los genotipos son los siguientes: Madre, padre e hija de 10 años
heterocigotas, hijo de 4 años homocigota recesivo, probando homocigota para el
alelo normal.
B-
Ejercicio 2
Introducción. En función de la tasa de mutación –que en el genoma humano es muy variable–
se pueden distinguir dos tipos de mutaciones: mutaciones estáticas y mutaciones dinámicas.
En las primeras, la tasa de mutación es la misma tanto para la secuencia originada tras la
mutación como para la secuencia predecesora. Sin embargo, las mutaciones dinámicas que
ocurren en secuencias de ADN repetitivo, se caracterizan por un tipo muy particular de
mutación: la expansión de tripletes. En este caso, la tasa de mutación depende del número de
copias, por lo que la mutabilidad de una nueva secuencia originada por mutación es diferente
de la de la secuencia de la que proviene.
Se ha demostrado que las mutaciones dinámicas que originan un aumento en el número de
repeticiones en secuencias polimórficas de tripletes repetidos constituyen un nuevo mecanismo
de mutación que conduce finalmente a diversas enfermedades neurológicas hereditarias, un
ejemplo d estas es la distrofia miotónica (DM)
La DM es una enfermedad neuromuscular de herencia autosómica dominante con una
incidencia estimada de 1/7.500, siendo la forma más común de distrofia muscular en adultos. El
cuadro clínico de los pacientes afectados de DM es muy variable, y aunque son características
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la miotonía y la progresiva debilidad consecuente, también se ven afectado otros sistemas,
produciéndose defectos en la conducción cardíaca, cataratas, hipersomnia, atrofia testicular y
calvicie prematura en los varones. Esta extraordinaria variación fenotípica, que tiene lugar tanto
entre las distintas familias afectadas como entre los individuos de una misma familia, es una de
las características más notables de la DM. El fenómeno de la anticipación (la enfermedad se
manifiesta en edades cada vez más tempranas en generaciones sucesivas, presentando
además síntomas más severos) junto con el grado variable de penetrancia, son otras
características destacables de la DM. Desde el punto de vista clínico, los pacientes se
clasifican en tres categorías principales de acuerdo con la edad de manifestación de la
enfermedad y la expresión fenotípica de la misma:
1. De manifestación tardía. En muchos casos es difícil de diagnosticar por el ligero grado de
afectación que muestran los pacientes.
2. De manifestación en adultos
3. De manifestación temprana, que es la forma más severa de la enfermedad y se ve
frecuentemente asociada con un profundo retraso mental neonatal.
El defecto molecular subyacente a la DM se ha identificado como un fragmento de ADN
inestable que contiene repeticiones de triplete (CTG)n y que sufre expansión en los pacientes
afectados por la enfermedad. El número de repeticiones del triplete (CTG)n es muy variable en
la población normal, oscilando entre 5 y 27 repeticiones; los pacientes mínimamente afectados
tienen al menos 50 repeticiones, mientras que los individuos más severamente afectados
portan expansiones de dicha secuencia con cientos e incluso miles de repeticiones. El triplete
CTG se localiza en el extremo 3’ no traducido (3’UTR) del ARNm de la proteína quinasa de la
miotonina (MDPK), es decir, por fuera de la región codificante. El gen MDPK está ubicado en el
cromosoma 19 y contiene 15 exones que se extienden aproximadamente 13 kb, produciendo
finalmente un polipéptido de 524 aminoácidos.
Una vez identificada la amplificación en el número de repeticiones CTG como la base genética
de la DM, se ha realizado un gran esfuerzo para desentrañar cómo la expansión podría
producir la enfermedad.
Algunos grupos de investigación han demostrado que en células en cultivo, la expansión del
número de tripletes conduce a la ausencia del ARNm de la proteína MDPK i.
El mecanismo molecular responsable de este hecho se desconoce, aunque se cree que un
elevado número de repeticiones CTG en el extremo 3’ del gen podría de algún modo producir
una disminución en la tasa de síntesis o de procesamiento del ARNm correspondiente.
Problema. Un niño es diagnosticado clínicamente con la forma temprana de la DM. Las
entrevistas y el estudio clínico de los familiares determinan que su madre posee una forma leve
de la enfermedad, y permiten la construcción del siguiente árbol genealógico 1:
1
Los números que figuran en el árbol genealógico hacen referencia al estudio molecular posterior.
4
Para realizar un estudio detallado de los portadores, a los individuos que figuran en el árbol
genealógico se les realizó una prueba de diagnóstico molecular. Partiendo de sangre periférica,
la prueba consiste en realizar un Southern blot, digiriendo al ADN con la enzima de restricción
NcoI y usando como sonda específica una secuencia que hibrida con una región del gen MDPK
muy cercana a la ubicación de los tripletes CTG.
El resultado se muestra a continuación. Los números corresponden con los individuos del árbol
genealógico. M: marcador de peso molecular
A- Teniendo en cuenta el resultado de la prueba molecular determine el genotipo de
cada uno de los integrantes de la familia. Justifique explicando cómo interpreta
el patrón de bandas en cada caso.
B- Explique las diferencias en el patrón de bandas de los individuos 2, 3 y 6.
Relacione con la expresión fenotípica
C- ¿Encuentra discordancias entre los resultados de la prueba molecular y el
diagnóstico clínico? En caso afirmativo, indique a qué pueden deberse.
A- Por tratarse de una mutación por expansión de tripletes, el fragmento que
contiene la zona de los tripletes, que es dónde hibridará la sonda, será de mayor
tamaño en los alelos mutados que en los no mutados. Además, la longitud será
proporcional a la expansión que se haya producido.
De esta manera un individuo normal presentará únicamente una banda
correspondiente a los alelos no mutados (ejm. individuos 1,4,5,7,8,9), y los
individuos portadores de un alelo mutado (o premutado) presentarán una
segunda banda, correspondiente a un fragmento de mayor tamaño (ejm.
individuos 2,3,6,10)
B- Las diferencias entre esos partones de bandas se deben a las distintas
expansiones que ha sufrido el alelo mutado a lo largo de las generaciones, que
se evidencian en el Southern como bandas correspondientes a fragmentos de
distinto tamaño. Se observa una expansión progresiva entre la abuela (6), la
madre (3) y el niño (2). Esta expansión progresiva se correlaciona (y explica) el
fenómeno de anticipación.
C- Las discordancias son que los individuos 6 y 10 son portadores de un alelo
mutado (resultado diagnóstico molecular)
pero sin embargo no fueron
diagnosticados positivamente ante el examen clínico. Se pueden discutir varios
factores: penetrancia incompleta, expresividad variable, edad de desarrollo de la
enfermedad, formas premutadas, etc…
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Ejercicio 3
Introducción. La Fibrosis quística es la enfermedad autosómica recesiva más común en la
población de origen caucásico, y se presenta en uno de cada 2000 a 2500 nacidos vivos y
tiene una frecuencia de portadores de uno cada 20 a 25 nacidos vivos. Los pacientes con
fibrosis quística tienen una conducción anormal de cloruros a través de la membrana apical de
las células epiteliales, causando secreciones espesas en las vías aéreas, páncreas, intestinos,
y vas deferens. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen regulador de la
conductancia transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR) que está ubicado en el
cromosoma 7q31-32., el cual codifica una proteína de 1480 aminoácidos que funciona como un
canal de cloruro regulado por AMP cíclico.
Se han descripto más de 1000 mutaciones en este gen, muchas de las cuales son muy poco
frecuentes. Pero una mutación se destaca por ser la más frecuente. Está presente en cerca del
57% de los cromosomas fibroquísticos en Argentina y se denomina F508, y consiste en una
deleción de tres pares de bases (CTT) en el exón 10 que resulta en la pérdida del aminoácido
fenilalanina en la posición 508 de la proteína.
Problema. Una niña recién nacida presenta signos compatibles con la fibrosis quística, pero el
diagnóstico es controversial. Se decide realizar una prueba de diagnóstico molecular para
determinar la presencia de la mutación F508. La prueba consiste en amplificar mediante PCR
una región del gen que contiene el triplete CTT del exón 10. Los productos de amplificación se
resuelven luego en un gel de poliacrilamida.
A continuación se muestra el resultado de la prueba molecular de los miembros de la familia
(ver correspondencia numérica)
C1, C2: controles (individuos de genotipo conocido)
A- Explique el patrón de bandas para cada individuo. ¿Pude explicarse el
diagnóstico clínico del probando con esta prueba?
Posteriormente, se realizó la búsqueda de la segunda mutación más frecuente, llamada
G551D, que es una mutación de sustitución con cambio de sentido que provoca un cambio de
un aminoácido de glicina (G) por un ácido aspártico (D) en la posición 551 de la cadena
polipeptídica.
B- Determine si la siguiente estrategia experimental es adecuada para detectar la
mutación G551D. Justifique su respuesta:
“Se utilizan primers adecuados para amplificar una región que contenga a la
zona de la sustitución. Los productos de amplificación se resuelven en un gel de
poliacrilamida”
6
Para realizar la búsqueda de la mutación G551D se utilizó PCR alelo específica. En este
abordaje experimental uno de los primers del par utilizado sólo puede hibridar con la secuencia
si está presente la mutación buscada. De modo tal que sólo habrá amplificación en ese caso, y
de allí viene el nombre de esta variante de la técnica de PCR.
El siguiente es el resultado de la PCR alelo específica (los números hacen referencia los
individuos analizados):
M: marcadores de peso molecular
CA, CB: controles (individuos de genotipo conocido)
C- ¿Por qué es especialmente importante en esta técnica usar controles? Expliqué
cuál es el genotipo de los controles utilizados (CA,CB)en función de su patrón
de bandas
D- ¿Qué conclusión puede sacar de esta prueba para la familia analizada?
Se realizaron pruebas con otras 10 mutaciones frecuentes, que en conjunto permiten
explicar el 84% de los casos. No se pudo encontrar una de estas mutaciones en la
familia estudiada.
Por esta razón se decidió pasar a otra estrategia experimental: secuenciar el gen de
CFTR de los miembros de la familia y compararlo con la secuencia normal. Se utilizó el
método de los ‘dideoxi’ automatizado, en donde cada dideoxi (A,T,C,G) está marcado
con un fluoróforo diferente, y la secuencia aparece como una sucesión de picos de
fluorescencia de diferentes colores.
Durante la secuenciación del exón 3, en la posición 113, apareció una mutación que
estaba presente en los individuos 2 y 4, pero no en los individuos 1 y 3.
A continuación se muestra el fragmento de la secuenciación que compara la secuencia
normal y la mutada:
secuencia normal
secuencia mutada
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E- ¿Por qué hay un ‘doble pico’ en la posición mutada?
F- ¿Puede concluirse que la mutación hallada explica el diagnóstico clínico de
fibrosis quística? Discuta
A- Dado que F508 es una mutación de deleción, el producto de amplificación del
alelo normal será de mayor tamaño (tres nucleótidos mayor) que el producto de
amplificación del alelo mutado. Los controles C1 y C2 muestran dos individuos
homocigotas para el alelo normal y el mutado (F508), respectivamente. Los
heterocigotas para esta mutación presentarán un patrón de dos bandas (ejms.
individuos 1 y 4).
De esta prueba puede concluirse que el padre y su hija afectada (probando) son
heterocigotas para la mutación F508, en tano que la madre y la hermana no
afectada no portan esa mutación. De esta manera, no puede explicarse con esta
prueba que el probando padezca fibrosis quística, porque sólo hemos hallado un
alelo mutado.
B- La estrategia es inadecuada pues los productos de amplificación del alelo normal
y el mutado tendrían el mismo tamaño por tratarse de una mutación de
sustitución. Por eso no podrían diferenciarse por su migración diferencial en la
electroforesis.
C- En la PCR alelo específica es crítico usar controles, pues las conclusiones se
extraen por la presencia y/o ausencia de los productos de amplificación. Hay que
demostrar que la reacción funciona cuando está presente la mutación (CA,
control positivo, homocigota para la mutación G551D) y que no amplifica nada en
ausencia de esa mutación (CB, control negativo, homocigota normal).
D- La conclusión de esta prueba es que ningún miembro de la familia es portador de
un alelo G551D.
E- El ‘doble pico’ implica que la mutación está en estado de heterocigosis. Es decir,
había secuencias que en esa posición tenían T (normal) y otras que en esa
posición tenían C (mutada).
F- Si bien parece plausible que la presencia de esta mutación, en cooperación con
el alelo F508, sean lacausa de a fibrosis quística del probando, habría que
corroborar que la mutación encontrada no sea un mero polimorfismo. Podría
buscarse si consta en los bancos de datos como mutación ‘eficiente’ o como
polimorfismo. Es decir, puede discutirse que un cambio en la secuencia normal
no debe interpretarse necesariamente como la causa de la diminución de la
función del alelo. Podría haber otros cambios que aún no han sido hallados…
Ejercicio 4
Introducción. A excepción de los gemelos idénticos, el material genético de cada individuo es
único. Se ha estimado que dos genomas humanos, escogidos al azar, difieren
aproximadamente en uno cada 500 nucleótidos. Si el genoma humano contiene 3 109 bases,
existen entonces, 6 109 bases diferentes entre dos personas ii . Esa variabilidad interindividual
_
_
2
8
puede ser estudiada a nivel fenotípico, es decir, a través del producto génico, o a nivel
genotípico mediante el análisis directo del ADN. Uno de los objetivos del estudio de la
variabilidad humana de interés cada vez mayor con el curso de los años, es su aplicación en
pruebas de paternidad y otras relaciones genéticas y para la identificación de seres humanos
involucrados en hechos delictivos, ya sea como víctimas o criminales. Con esos objetivos, la
identificación se realizaba inicialmente con análisis morfológicos, bioquímicos e inmunológicos,
correspondientes éstos últimos a productos de genes ubicados en una fracción del genoma
menor del 10%. Quedaba así un 90% de ADN, no codificante, cuyo potencial para el estudio de
la variabilidad humana empezó a ser descubierto a partir de los años 80, cuando se reconoció
que estaba repleto de polimorfismos de secuencia que fueron puestos en evidencia con el uso
de las enzimas de restricción y los fragmentos de longitud variable que éstas generaban
(RFLP)iii.
El genoma humano nuclear extragénico está constituido por secuencias únicas y repetidas. Un
subgrupo de secuencias repetidas que representan aproximadamente el 60% de ellas, son las
secuencias repetidas en tándem, que constituyen un ADN altamente polimórfico y que abrieron
nuevas posibilidades, inimaginables para la identificación de marcadores con elevado poder de
discriminacióniv
El ADN repetitivo en tándem está constituido por
secuencias que no incluyen genes funcionales y
que se disponen en arreglos de repeticiones, una
al lado de la otra y cada una de ellas contiene
una secuencia central básica Se clasifican de
acuerdo al tamaño promedio del arreglo en: ADN
satélite, ADN minisatélite y ADN microsatélite
(Figura 1). De estos tipos de ADN, el minisatélite
y el microsatélite son los que mayor importancia
tienen hoy día para resolver problemas en
identificación humana y pruebas de paternidad.
Los loci más variables descubiertos en el
genoma
humano
son
las
secuencias
minisatélites,
conocidas
como
regiones
hipervariables
y
posteriormente,
como
repeticiones en tandem de número variable
(VNTR). Su hipervariabilidad es debida a la
diversidad en el número de reiteraciones de
Figura 1. Repeticiones en tándem de número variable:
determinadas secuencias de nucleótidos las
mini y microsatélites
cuales para estos loci, oscilan entre 7 y unos 30
nucleótidos. Existen grandes similitudes en las
secuencias de la unidad central que se repite en
un gran número de minisatélites. Esta similaridad le sugirió a Alec Jeffreys, en Inglaterra, que si
se empleaban sondas que contuvieran repeticiones de esa unidad central se podrían detectar
fragmentos de ADN de longitud variable a través del método de transferencia de Southern y
producir, para cada individuo un patrón específico de bandas de ADN al cual denominó "DNA
fingerprinting" o huella digital de ADN
Metodología. Este proceso involucra la digestión del ADN por una enzima de restricción,
seguida por la separación de los fragmentos mediante una electroforesis, transferencia del
ADN y la hibridación con una sonda marcada que reconoce la unidad repetitiva (Southern
propiamente dicho).
La identificación de individuos, mediante el análisis de ADN, se basa en el alto nivel de
polimorfismo existente en los loci analizados, que generan un número muy alto de genotipos
posibles, a diferencia de los sistemas biológicos de identificación clásicos proteicos, tales como
enzimas, grupos sanguíneos, etc, permitiendo distinguir un individuo de otro, prácticamente en
cada caso Otra ventaja del análisis del ADN con respecto a los marcadores proteícos, es su
ubicuidad, ya que puede aplicarse en cualquier célula nucleada y es muy resistente a la
degradación Con las sondas multilocus o con una batería de 5 a 6 sondas unilocus, con
heterocigosis de alrededor del 90%, el poder de exclusión puede llegar a 99,99%.
24
;
16
1v5
18
3
9
Problema. Los casos 1 y 2, que se muestran más abajo, intentan determinar si un individuo
que alega ser el padre de un niño es su padre biológico. A tal fin se ha analizado los VNTR de
un locus de minisatélite con la metodología descripta previamente.
A- Explique por qué el patrón de bandas de cada individuo consta de dos bandas
B- Teniendo en cuenta los patrones de bandas ¿Qué conclusiones puede sacar en
cada uno de los casos acerca del lazo biológico entre el padre** y el niño?
C- Las conclusiones obtenidas con esta prueba ¿Son un 100% certeras? Discutir
A- Cada individuo posee copias de un VNTR dado, uno proveniente del cromosoma
materno y otro del cromosoma paterno, casi siempre diferentes en el número de
repeticiones que poseen. A esas dos variantes por individuo se corresponden las
dos bandas observadas.
B- El CASO 1 es compatible con una exclusión de paternidad biológica ya que el
hijo posee una variante que no está presente en el genoma del individuo que
alega ser el padre, en tanto que la otra variante que posee el niño se corresponde
con una presente en el genoma materno.
El CASO 2 es compatible con la paternidad biológica ya que de las dos variantes
que posee el niño, una se corresponde con una variante materna y la otra con
una variante paterna.
C- Este ítem sirve para discutir que con el análisis de un único locus de VNTR,
como en este caso, las conclusiones distan de la certeza. Esto se debe a que una
variante particular puede estar presente, por azar, en dos individuos no
relacionados (pensar CASO 2, por ejemplo). Del mismo modo, una variante nueva
puede surgir por mutación de la línea germinal y un individuo podría tener una
variante no presente en ninguno de sus padres (pensar en CASO 1). Por esta
razón en las pruebas de identificación deben analizarse varios loci de VNTR
ubicados en cromosomas distintos, y esto mismo es lo que les otroga una
confianza que puede llegar al 99,99%
Ejercicio 5
Determine para cada uno de los siguientes casos si haría alguna prueba molecular para
realizar el diagnóstico. En caso afirmativo, diga cuál es la prueba que considera más
adecuada, y describa brevemente como discrimina un diagnóstico positivo de uno negativo.
10
1- Enfermedad monogénica con gen identificado. La mutación más frecuente es una
sustitución (A por T) en una posición puntual.
2- Enfermedad monogénica con patrón de herencia ligado al X recesivo y gen no
descripto.
3- Enfermedad autosómica dominante con gen identificado. Una de las mutaciones más
frecuentes es una inserción de un par de bases en una posición particular.
4- Enfermedad autosómica dominante con gen conocido. El mecanismo mutacional
implica expansión de tripletes.
5- Enfermedad multifactorial. Algunos de los genes involucrados se conocen
6- Enfermedad cromosómica. Translocación robertsoniana entre el cromosoma 14 y el 21
1-PCR alelo específica
2-No se puede hacer diagnóstico molecular
3- PCR
4- Southern blot o PCR
5- No corresponde
6-No corresponde (aquí hay que hacer prueba citogenética)
i
Carango P, et al. Absence of myotonic dystrophy protein kinase (MDPK) mRNA as a result of a triplet repeat
expansion in myotonic dystrophy. Genomics 1993; 18: 340-348.
ii
Pena, S.D.J, et al. DNA diagnosis of human genetic individuality. J. Mol. Med. 73: 555-564, 1995.
iii
Bohm, I, et al. Oligonucleotide DNA fingerprinting: Results of a multicenter study on realiability and validity. In: DNA
fingerprinting: State of Science (Pena, S.D.J., Chakraborty, R., Epplen, J.T. e Jeffreys, eds) Basiléia, Birkhäuser Verlag,
1993, pp. 257-260.
iv Stratan, T. The human genome BIOS Scientific publishers,1972, p. 160.
v
Jeffreys, A.J., et al. The efficiency of multilocus DNA fingerprint probes for individualization and establishment of
family relationship, determined from extensive casework. Am. J. Hum. Genet. 48: 824-840,1991.
11
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