Apuntes Tema II (genética)
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II. Causas genéticas en deficiencias del aprendizaje Dentro de las causas endógenas, genéticas, de las deficiencias del aprendizaje vamos a diferenciar entre errores congénitos metabólicos y anomalías cromosómicas o cromosomopatías. 1. Errores congénitos metabólicos Una de las causas frecuentes de deficiencias del aprendizaje son los errores metabólicos congénitos. Éstos son alteraciones o enfermedades causadas por fallos del metabolismo. Los pacientes que sufren trastornos metabólicos pueden presentar síntomas o alteraciones tales como retraso mental, distrofia o debilidad muscular, anemia, fallos renales, anomalías del esqueleto, y otras anomalías de diferente índole. Frecuentemente la causa de estas alteraciones está en el fallo de enzimas o en enzimas defectuosos (en otros casos, la causa está en el defecto de una proteína que intervendría en el transporte o actuaría como receptor de membrana) incapaces de realizar la actividad catalítica del metabolismo que les corresponde. Ello conduce a un bloqueo de la ruta metabólica correspondiente. En cualquier caso, se interrumpe el funcionamiento normal de la célula, y por tanto del organismo, conduciendo al tipo de síntomas que caracteriza a cada síntoma o alteración (Ellis, 1984). Los fallos de enzimas se traducen en fallos del metabolismo, y éstos en alteraciones somáticas o psicológicas. Todos los errores congénitos se deben a genes defectuosos que codifican proteínas defectuosas. Muchos de ellos son de carácter recesivo, aunque otros tienen un tipo de herencia más complejo (poligénica). Las consecuencias de un bloqueo en una ruta metabólica debido a que una enzima no cataliza un paso determinado (de B C) serían las siguientes: AB C DE si C o cualquier otro producto posterior, como D o E, es esencial para la función celular normal y no se puede formar en cantidades suficientes a través de otra ruta metabólica, o no es posible obtener de la dieta, entonces la falta de C conduce a cambios patológicos (por ej. la falta de producción de la hormona tiroidea puede conducir al cretinismo). Un efecto distinto de un bloqueo metabólico puede surgir de la acumulación de uno o más substratos. Esta acumulación puede actuar patológicamente. Si el substrato o sus derivados son tóxicos para el cuerpo (por ej. altas concentraciones de amoníaco, como consecuencia de errores en el ciclo de la urea) conducirá a determinadas afecciones, muchas de las cuales dañan al sistema nervioso central lesionándolo irreversiblemente. Otra consecuencia podría derivarse de la falta de "feedback" por parte del producto final sobre el primer enzima de la ruta metabólica, acumulándose mayores proporciones de algunos metabolitos. Existe un elevado número de alteraciones debidas a errores congénitos. La clasificación suele realizarse de acuerdo con el tipo de principio inmediato implicado en el desorden. Así por ejemplo se habla de desórdenes en el metabolismo de los lípidos, de los hidratos de carbono, etc. Enfermedad de TAY-SACHS Como ejemplo de error congénito relacionado con el metabolismo de los lípidos, podemos citar la enfermedad de TAY-SACHS (gangliosidosis-GM2, tipo 1): Es un desorden neurodegenerativo con aparición gradual de síntomas entre los 4-6 meses. La pérdida del tono muscular (hipotonía), espasticidad1 y ataxia2 dan como resultado a un niño fláccido que es letárgico3 y no puede gatear, incorporarse o comer solo. A medida que estos síntomas se acentúan en el segundo año de vida, el niño se vuelve ciego, tiene convulsiones y realiza pocos movimientos espontáneos. Físicamente los niños parecen normales excepto en la últimas etapas en las que a menudo muestran una cabeza grande (megaloencefalia). La enfermedad es autosómica recesiva. Se presenta en todas las razas, mostrando una frecuencia anormalmente alta entre los judíos Ashkenazi (predominan en el norte de Europa y en los Estados Unidos). Es uno de los desórdenes de almacenamiento de lípidos más común. La frecuencia del gen en la población judía mencionada es de 1/30 (1 de cada 3000-4000 nacimientos muestra la enfermedad), mientras que en lo no judíos es unas 10 veces menor. Los pacientes tienen material almacenado por todo el sistema nervioso. En el citoplasma de las neuronas aparecen cuerpos membranosos, que parecen ser lisosomas secundarios que contienen material no digerible (gangliósidos: un glucolípido complejo), consecuencia de un déficit enzimático. Mediante pruebas enzimáticas específicas, la enfermedad se puede detectar en fase prenatal. Además, se pueden detectar con bastante precisión a los individuos portadores para prevenir el nacimiento de hijos enfermos (ELLIS, R., 1984). Galactosemia Los efectos producidos por errores congénitos relacionados con el metabolismo de los hidratos de carbono, abarcan toda la gama de gravedad: desde leves o "benignos" como la pentosuria o la fructosuria, hasta graves, pudiendo acarrear la muerte, como la galactosemia o la diabetes mellitus (ambas pueden paliarse con un tratamiento adecuado si se diagnostican pronto). La lactosa es hidrolizada en tubo digestivo liberándose glucosa + galactosa, que son absorbidas por la mucosa digestiva. La galactosa debe ser transformada en glucosa para ser metabolizada por el organismo. La ausencia del enzima necesario para provocar esta reacción causa la GALACTOSEMIA (en realidad pueden estar implicados 2 enzimas, uno de los cuales no produce consecuencias graves). La galactosa se acumula en la circulación, penetra en los tejidos y órganos y se excreta en la orina en cantidades anormalmente altas. La galactosa-1-P interfiere ciertos aspectos del metabolismo. La disfunción hepática es una de las consecuencias más notables (por la presencia de galactosa1-P). Va acompañada de un aumento del volumen del hígado, ictericia y una disminución de la concentración de glucosa en la sangre (hipoglucosemia4). El agotamiento de la glucosa en el SNC, debido a la hipoglucosemia, puede producir convulsiones y otros síntomas neurológicos. Tal vez, aunque se pone en duda, la carencia de glucosa podría ser la causante a largo plazo de la aparición del retraso mental. Otra de las características es la aparición de cataratas (opacidad de cristalino) en el primer año (en general se detectan antes de los 3 meses). Las dietas libres de galactosa provocan una regresión completa, siempre que se aplique antes de los tres meses de edad. La enfermedad es recesiva, siendo portadores el uno por ciento de la población. Espasmo: contracción involuntaria de ciertos músculos. Ataxia: afección grave de la médula o del encéfalo que determina la pérdida de la coordinación de los movimientos. 3 Letárgico: que padece letargia: Estado patológico de somnolencia profunda y prolongada de la cual es difícil despertar. También, estado de sopor en que viven muchos reptiles y otros animales durante ciertas épocas. También, modorra, enajenamiento del ánimo. 4 La hipoglucemia hace referencia a la disminución de la concentración de todos los azúcares en la sangre, y no exclusivamente a la disminución de glucosa. 1 2 Algunos desórdenes de aminoácidos se caracterizan por la acumulación de un aminoácido en particular o de un grupo de aminoácidos relacionados. Fenilcetonuria La fenilcetonuria (FCU) es una enfermedad que era padecida en la década de los 70 por aproximadamente el 1% de los pacientes recluidos en instituciones para enfermos mentales en Inglaterra. Los adultos suelen padecer además de retraso mental ataques epilépticos. Los niños afectados son incapaces de transformar la fenilalanina en tirosina, debido a la ausencia de la fenilalanina hidroxilasa hepática. Ello conduce a la acumulación de su substrato: fenilalanina. La tirosina se convierte en un aminoácido esencial para tales niños. La frecuencia de la enfermedad en poblaciones originarias de europa occidental es aproximadamente de 1 de cada 15.000 niños que nacen vivos, variando considerablemente según las regiones: es común entre los celtas (por ej. sur de Irlanda) y menos común en regiones mediterráneas. Es muy rara en poblaciones no europeas. Es una alteración de carácter recesivo. La mejor terapia hasta la fecha consiste en un tratamiento dietético carente de fenilalanina (aminoácido esencial), aunque esta carencia no debe ser total. La dieta consiste en preparados de aminoácidos obtenidos a partir de proteínas hidrolizadas o mezcla de aminoácidos puros. Dicho tratamiento supone un gran esfuerzo para los pacientes y para sus familias. Para algunos autores, el tratamiento se podría dejar al final de la infancia, sin embargo se siguen distintos criterios según las clínicas. La gran mayoría de los pacientes no tratados (97%) muestran un CI inferior al 50 (pacientes mayores), estando más de la mitad por debajo de 20. El CI medio de pacientes tratados pronto es aproximadamente 90. Las mujeres enfermas embarazadas no sometidas a dieta dan lugar a niños retrasados y microcefálicos (aunque ellos no padezcan la enfermedad). Es por tanto necesario un tratamiento dietético en dichas madres. 2. Alteraciones cromosómicas y dificultades de aprendizaje El cariotipo humano Se denomina cariotipo al conjunto de cromosomas de una especie determinada. Su determinación se realiza observando durante la metafase la dotación cromosómica de una célula y la obtención de una fotografía de esta observación permite investigaciones genéticas sobre ese individuo o esa especie. En la especie humana el cariotipo consta de 23 pares de cromosomas (46 en total) distribuidos arbitrariamente en varios grupos (ver figura: A; B; C; D; ...). Cada cromosoma en la metafase posee dos cromátidas hermanas cada una de las cuales está constituida por una cadena de DNA exactamente idéntica a la cadena de su cromátida hermana. Al punto donde se unen las dos cromátidas se le denomina centrómero. Los cromosomas humanos se clasifican en dos grandes grupos: - AUTOSOMAS: conjunto de cromosomas no sexuales (22 pares: par 1, par 2, etc.) GONOSOMAS: cromosomas sexuales, es decir el cromosoma X y el cromosoma Y. Tipos de alteraciones cromosómicas Las anomalías cromosómicas son bastante frecuentes. En un estudio presentado en 1977 por Boué, dedujo que hasta un 50% de los óvulos fecundados poseen una anormalidad cromosómica, conduciendo la mayoría a abortos espontáneos tempranos (Plomin, et al., 1990: 187). Uno de cada 200 niños presenta anormalidad cromosómica patente al nacer. Algunos mueren poco después de nacer: por ejemplo, Solo el 10% de los trisómicos del par 18 llega a vivir durante algo más de un año 50% de los trisómicos del par 13 mueren durante el primer año de vida; etc. Cerca de la mitad de estas anormalidades (de los niños nacidos) afectan a los cromosomas sexuales. Es conveniente clasificar las alteraciones que afectan a los cromosomas sexuales “X” e “Y” (gonosomopatías) de las que afectan a los autosomas (autosomopatías). En ambos casos, las alteraciones pueden ser de dos tipos: A) Estructurales: - Delección Inversión Duplicación Translocación B) Numéricas - Poliploidias - Aneuploidias - monosomías trisomías tetrasomías otras Existen varios tipos de alteraciones cromosómicas estructurales. Por ejemplo, los cromosomas pueden romperse dando lugar a una delección (pérdida) de una parte del cromosoma. El cromosoma implicado perderá parte de la información genética que portaba inicialmente. En otros casos, estos fragmentos rotos o sueltos tienden a adherirse a otros cromosomas. Si se unen al extremo del homólogo da lugar a una duplicación. Si se une de esta forma, pero en sentido inverso, da lugar a una inversión. En algunos casos pueden unirse dichos fragmentos a cromosomas no homólogos, dando lugar a una translocación. La translocación, puede también consistir en la unión de dos cromosomas no homólogos para dar como resultado un cromosoma de mayor tamaño (cromosoma “mixto”). Proceso de no-disyunción En relación con las anomalías cromosómicas numéricas, es interesante señalar que la mayor parte estas anomalías se producen durante la meiosis, y de aquí que muchas de ellas estén emn relación con la edad materna (ver apartado de la meiosis). La meiosis es un proceso metódico, que sin embargo puede cometer errores. Por ejemplo, algunas veces los cromosomas o las cromátidas de un cromosoma están tan íntimamente unidas que no pueden separarse en la anafase de tal forma que se producirán gametos anormales. A este proceso se le denomina no-disyunción. En la no-disyunción los cromosomas homólogos (en la primera división meiótica) o las cromátidas (en la segunda división meiótica) emigran al mismo polo de la célula, dado lugar a gametos en los que pueden sobrar o faltar cromosomas: estos gametos dan lugar a aneuploidías. La no-disyunción, por tanto, se puede producir tanto en la primera como en la segunda división meiótica. La no-disyunción es por tanto, un error de la meiosis. Por ejemplo, un óvulo anómalo X-X es fecundado por un espermatozoide normal Y, dando lugar a un zigoto anormal 47, XXY, que lleva dos cromosomas X, como las hembras, y un cromosoma Y como los hombres. No disyuncion XX X XX XX X X Cuando un gameto con un cromosoma de más se une durante la fecundación a un gameto “normal”, el zigoto resultante tendrá 3 unidades de ese cromosomas en particular: trisomía. Si el gameto tiene 2 unidades de más, dará lugar a una tetrasomía. Si tiene cuatro dará lugar a una pentasomía. También se puede unir un gameto con un cromosoma de más con otro que también tiene otra unidad de más dando de igual modo a una tetrasomía. Cuando un gameto que carece de un cromosoma en particular se une con uno normal, da lugar a una monosomía. Si el zigoto carece de un par de cromosomas, da lugar a un nulisómico. Las anomalías cromosómicas dan lugar a desequilibrios genéticos generales y normalmente ocasionan graves trastornos que incluyen problemas de conducta. Desde el punto de vista de la conducta casi todas las anomalías cromosómicas influyen sobre la capacidad cognitiva (por ejemplo, causan retraso mental) lo cual es de esperar si admitimos que la capacidad cognitiva está influenciada por muchos pares de genes. Al estar implicados no uno, ni dos, genes, sino muchos más, los daños que ocasionan son múltiples y generalizados. Frecuencia aproximada de algunas cromosomopatías en neonatos vivos (0.5% de los neonatos vivos). Síndrome de Down Síndrome de Patau (trisomía 13) Síndrome de Edwards (trisomía 18) Síndrome “cri du chat” (5p-) Síndrome de Klinefelter Síndrome de Turner Síndrome triplo-X Síndrome duplo-Y Egozcue et al., 1978: 274 47, XX, +21 (47, XY, +21) 47, XX, +13 (47, XY, +13) 47, XX, +18 (47, XY, +18) 46, XX, -5p (46, XY, -5p) 47, XXY 45, X 47, XXX 47, XYY 1/600-1/700 1/4600 1/6800 1/50000 1.4/1000 0.3/1000 1/1000 1/2000 Hipótesis de Lyon: compensación de la dosis e inactivación del cromosoma “X”. El desequilibrio cuantitativo de los cromosomas autosómicos determina grandes anormalidades fenotípicas. Sin embargo, en el caso de los cromosomas sexuales (“X” especialmente) las anormalidades son por lo general más leves. ¿A qué se debe?. En los mamíferos, las hembras poseen una doble dosis de cromosoma “X” y los machos una única dosis. Actualmente se acepta la hipótesis de que la compensación de la dosis en los mamíferos se debe al hecho de que sólo uno de los dos cromosomas de la hembra es metabólicamente activo en cualquier célula en un momento dado. Corpúsculos de Barr o cromatina sexual: - 1 en las hembras - 0 en los machos - n-1 en hembras con “n” cromosomas “X” - 1 en machos Klinefelter Los corpúsculos de Barr son cromosomas “X” genéticamente inertes. Pero parece ser que no todos sus genes son inertes (Rusell, 1963). Parece ser que uno de los cromosomas “X” va a ser destinado a formar el corpúsculo de Barr y no su homólogo. Hipótesis de Lyon (1961): en una fase temprana de la embriogénesis uno de los cromosomas “X” elegido al azar de cada célula de la hembra es inactivo; este mismo cromosoma permanecerá como inactivo en todos los descendientes de cualquier célula dada. De hecho las hembras heterocigóticas para caracteres ligados al sexo ofrecen mosaicos para el gen recesivo (hemofilia). No se conoce cual es el momento del desarrollo en el cual un cromosoma “X” se hace inactivo: posiblemente cuando la blástula ha alcanzado 2 o 3 mil células. 2.1. Anomalías de los cromosomas sexuales (gonosomopatías) Las consecuencias, a diferencia de las autosomopatías, van a afectar sobre todo a la esfera sexual, esencialmente sobre las gónadas, originándose cuadros de disgenesia gonadal (alteraciones del funcionamiento de las gónadas), aunque en ocasiones se van a asociar importantes malformaciones somáticas y psicológicas. Sin contar el caso duplo-y suponen 1 de cada 450 nacimientos. Síndrome de Turner: 45, X0; 45,X0 / 46, XX Es la única monosomía que en estado completo es compatible con la vida. Los pacientes tienen un fenotipo femenino y suelen presentar una serie de características tales como: Esterilidad y limitado desarrollo de los caracteres sexuales secundarios (casi siempre): no hay desarrollo mamario falta de vello axilar y pubiano los genitales presentan infantilismo sexual. - las trompas son delgadas - el útero pequeño de aspecto infantil. No hay ovulación. Amenorrea primaria (AMENORREA: falta o gran deficiencia de menstruación.). Estatura baja, que llega al nanismo (desarrollo somático muy limitado) Es característico el cuello ancho y membranoso El infantilismo sexual y las disfunciones gonadales están causados porque el cuerpo no puede producir las suficientes hormonas como para que se produzca la madurez sexual. Se presenta en 0.3 de cada 1000 nacimientos. También es frecuente en abortos espontáneos. Causas: 1. El 60% son 45, X0, producto de una no disyunción. La monosomía no se incrementa con la edad de los padres. 2. El 40% son 46, XX / 45, X0, producido por un pérdida de uno de los cromosomas X durante el desarrollo embrionario (en los primeros estadios). 3. También se puede deber a una delección de una parte del cromosoma X Trastornos del aprendizaje Se pensó que las hembras con el síndrome de Turner estaban por debajo del CI medio, pero hoy sabemos que no es así: por ejemplo no hay más hembras en instituciones para retrasados mentales que las que cabrían esperarse teniendo en cuenta la frecuencia de estas hembras en el conjunto de la población. La mayoría de los problemas con los que se enfrentan son psicológicos, debido a la apariencia física, a su baja estatura, a la incapacidad para desarrollarse sexualmente (hoy se puede tratar con terapia hormonal: administración de hormonas femeninas) y a problemas causados por la esterilidad. Tienen gran probabilidad de padecer defectos cognitivos muy específicos: “baja capacidad perceptiva” aunque su CI es casi normal. Las deficiencias más serias afectan a su ordenación espacial y sentido direccional5, fenómeno que ha sido denominado “ceguera espacial”: muchas tienen dificultades para copiar un diseño geométrico o seguir un mapa de carreteras. A estos pacientes se les describe como inmaduros, sensibles y pasivos (Ajuriaguerra, 1996). Cariotipos con cromosomas X adicionales (Triplo-X, etc.) A medida que aumenta el número de cromosomas X adicionales, aumentan los problemas (éstos son más graves). La mayoría son 47, XXX, aunque se han encontrado 48, XXXX y 49, XXXXX. La frecuencia total supone 1 de cada 1000 nacimientos. Son mujeres relativamente normales, muchas veces con irregularidades menstruales, menopausia prematura, pero en muchos casos son fértiles. A veces aparece retraso mental. Las características de las hembras XXX no son distintivas: 25% son esencialmente normales 25% presentan ligeros problemas de desarrollo 25% presentan algún tipo de problema congénito 25% presentan problemas cognitivos o emocionales Estos problemas están derivados posiblemente de una mala lateralización, pudiendo aparecer problemas en el aprendizaje de la lectura y escritura. 5 Deficiencias en el aprendizaje 4 de cada 1000 mujeres triplo-X están en instituciones para retrasados mentales; sin embargo, la frecuencia en la población normal es de 1 de cada 1000. Estos datos sugieren la existencia de cierta tendencia al retraso mental. Una paciente 48, XXXX entre otros problemas presentaba retraso mental profundo, incoordinación en el movimiento de los ojos, útero y senos no desarrollados y muchos defectos esqueléticos. Otra paciente 49, XXXXX mostraba un mayor grado de retraso mental, así como trastornos del lenguaje. Síndrome de Klinefelter: 47, XXY Son fenotípicamente varones con cromosomas X adicionales. Representan casi el 1% de los varones hospitalizados por retraso mental, epilepsia o enfermedades mentales. La frecuencia es de 1.4 de cada 1000 nacimientos (1 de cada 500 varones recién nacidos). Características y dificultades en el aprendizaje Esfera sexual Muestran esterilidad y bajos niveles de la hormona testosterona. Presentan testículos y pene anormalmente pequeños tras la pubertad (solo alcanzan la mitad del tamaño normal). Suelen presentar poca vellosidad en la pubis 80% de los casos hay desarrollo de las mamas (ginecomastia). Psicológicas Suelen padecer ciertos problemas de personalidad tales como pasividad y reclusividad. Somáticas La estatura de estos individuos es ligeramente superior a la media. Intelectuales El 25% muestran retraso mental El 75% muestra un CI dentro del rango de lo normal. Para Ajuriaguerra (1996): Los niños Klinefelter son tranquilos y pasivos durante su primer año de vida. Los trastornos del comportamiento pueden iniciarse hacia los 4 ó 5 años, o cuando comienzan a ir a la escuela y separarse de su madre. Por lo general sus madres son hiperprotectoras y ansiosas, lo que podría ocasionar, en cierta medida, la inmadurez, debilidad y dependencia de sus hijos (Ajuriaguerra, 1996). Como puede apreciarse, se ha roto el equilibrio de los genes que determinan el sexo, expresándose algunos de los genes que determinan características femeninas. A medida que aumenta el número de cromosomas X el retraso y los síntomas son más marcados. La mayoría (2/3 de los casos) son 47, XXY. El resto son 48, XXXY; 49, XXXXY; mosaicos. La probabilidad, junto con la de las hembras X adicionales aumentan al hacerlo la edad de las madres, aunque esta relación no es tan importante como en el Síndrome de Down. Normalmente no se detecta hasta pasada la pubertad, cuando algunos de sus defectos son ya irreversibles. Es necesaria la identificación precoz para utilizar una terapia hormonal que pueda mitigar los efectos de la enfermedad. Antes de la pubertad, el diagnóstico es difícil. Síndrome de Duplo-Y (47, XYY) El síndrome fue descrito en 1961. Adquirió mucha popularidad en 1965, cuando se indicó que podría existir cierta tendencia a cometer actos criminales violentos (asesinatos, violaciones, etc.). La popularidad les asignó el papel de supervarones con características masculinas exageradas. Son trisómicos: 47, XYY El origen está en una no-disyunción durante la espermatogénesis. También se han descrito casos 48, XYYY así como 49, XYYY. El cromosoma Y es muy costoso de detectar, de aquí la dificultad de estimar su frecuencia en la población (aproximadamente uno de cada 2000 nacimientos). Las investigaciones más importantes se han realizado en varones internados. Por ejemplo, en 1965 Jacobs y colaboradores afirmaron que la incidencia de anomalías cromosómicas en individuos internados por realizar actos peligrosos violentos o criminales era más alta que en el resto de la población: De 197 ingresados a los que se realiza voluntariamente el cariotipo, 12 (aproximadamente el 6% de) presentaban anormalidades cromosómicas (Jacobs y colaboradores, 1965): - 1 era 46, XY / 47, XXY 1 era 48, XXYY 7 eran 47, XYY (3.6% del total) 3 presentaban pequeños defectos cromosómicos La altura media de los XYY era de 1.85 m (1.70 en los internados con cariotipo normal). Hoy se sabe que los niños XYY a los 6 años de edad son más latos que el 90% de los normales). Dada la gran importancia de estos resultados sobre la relación entre conducta agresiva violenta y presencia de cromosomas Y adicionales, se emprendieron cierto número de estudios. La mayoría de estos estudios se han realizado en reclusos de elevada estatura con conducta violenta. En un resumen de 18 estudios que incluyen 5342 varones, recopilado por Plomin et al. (1990), se deduce que: 1/1000) 103 individuos (1.9%) poseía un cromosoma Y extra (en la población normal la incidencia es de La posible asociación entre esta conducta y la dotación cromosómica extra-Y ha sido ampliamente discutida. No obstante, la mayoría de los XYY llevan una vida normal, menos del 1% están ingresados. El desarrollo sexual parece ser normal. Se suele hablar de mala coordinación. Está claro que hay una tasa bastante elevada de varones XYY que han sido internados. Pero, ¿se debe a conductas violentas agresivas? El trabajo realizado en Dinamarca por Witkin y Mednick y muchos colaboradores (1976), conduce a la conclusión de que la relación supuesta no es cierta: El estudio de estos autores incluye controles excepcionales: a) Muestra normal seleccionada por su estatura (no por estar ingresados) b) Evalúan las características de varones con cariotipo normales y no normales c) Incluyen un grupo de varones XXY para su comparación De los archivos de la oficinas de reclutamiento se seleccionaron 28.884 hombres (el 16% más alto). Se obtienen el cariotipo de 4.139 hombres. Se evaluó la función intelectual mediante un test de selección realizado por el ejército y mediante un test educacional llevado a cabo rutinariamente en Dinamarca. Se analizan los delitos cometidos atendiendo al tipo de delito. Los resultados del estudio mencionado fueron: Cariotipo Con antecedentes Sin antecedentes 16 XXY 3 12 XYY 4111 (cariotipo normal XY) 13 individuos (81%) 7 individuos (58%) 4102 individuos (99.75%) 3 individuos (19%) 5 individuos (42%) 9 individuos (0.25%) Estos resultados se pueden interpretar como que los varones XYY tienen más probabilidades de ser encarcelados. Pero ¿eran más violentos?. La respuesta es ¡NO!. Sólo 1 de los 12 XYY era asesino violento y el resto habían realizado faltas menores con penas ligeras. De los 5 XYY con antecedentes penales 4 tenían puntuaciones muy por debajo de la media en el test de selección del ejército y la 5º persona ligeramente por debajo de la media. Había una clara relación entre la baja función intelectual y la criminalidad en la muestra control de los individuos XY. Los resultados contradicen la hipótesis de la mayor incidencia de la criminalidad de los individuos XYY por problemas adaptativos debidos a su estatura. En la muestra control, los varones no criminales eran de hecho ligeramente más altos que los criminales. Los autores concluyen: “la elevada tasa de criminalidad de los varones XYY no está relacionada con la agresión. Podría estar relacionada con la baja inteligencia”. Sin embargo, aunque los varones Klinefelter obtuvieron puntuaciones en los test casi idénticas a los XYY, su tasa de criminalidad era mucho menor (19 frente a un 42%). Otros trabajos, si bien no sometidos a un control tan riguroso, indican una mayor conducta antisocial en los XYY que e los XXY, sin disminución intelectual aparente en los XYY. 2.2. Autosomopatías Ya hemos señalado anteriormente, que las malformaciones y defectos que provocan las autosomopatías son mucho más graves que las producidas por las gonosomopatías. Síndrome de Edwards (trisomía 18) La frecuencia aproximada es de 1 de cada 7000 nacimientos. Existe relación entre los trisómicos y la edad materna. La máxima incidencia se da entre los 35-38 años de edad, aumentando la probabilidad de descendencia afecta, al hacerlo la edad de la madre. El peso de estos niños es por lo general inferior a los 2500 g. Presentan muchas dismorfías, sobre todo de extremidades y cabeza: cráneo pequeño, aplastado lateralmente, con prominencia acentuada del occipucio. El cráneo es a su vez alargado en sentido anteroposterior la cara es dismórfica, presentando una implantación baja de las orejas, siendo éstas malformadas. Tronco asimétrico también hipotrofia muscular la disposición de las manos es muy característica y hace pensar en el síndrome de Edwards: el eje de la mano está desviado hacia el cúbito, los dedos flexionados. La mano está cerrada y el índice cabalga sobre el dedo medio. los pies son igualmente anormales el retraso mental es muy marcado y los trastornos neurológicos muy marcados también las anomalías cardiacas son casi constates en este síndrome: comunicación intraventricular, interauricular, persistencia del canal arterial, etc. Los pacientes de este síndrome fallecen muy precozmente: 70% al mes, 10% sobreviven el primer año, el 1% sobrevive a los 10 años. En general todos mueren antes de los 6 meses de edad. Síndrome de Patau (trisomía 13) La frecuencia estimada es de 1/4600. La mayoría de los casos descritos proceden de madres jóvenes (menores de 35 años). Tienen una vida de relación muy pobre y no llegan a familiarizarse con el medio que les rodea. Se trata de recién nacidos hipotróficos, con malformaciones múltiples y retraso mental. Presentan muchas más malformaciones que los afectados por otras trisomías: labio leporino, paladar hundido, defectos oculares y microcefalia. Otras características son: Tronco deformado. Es frecuente la polidactilia de manos y pies. Manos y dedos flexionados. Las malformaciones viscerales son constates y en general graves. El cerebro nunca es normal. Es frecuente la sordera. Malformaciones cardíacas en un 80% de los casos. Genitales ambiguos, pene pequeño. Los pacientes afectos mueren precozmente. Un 45% dentro del primer mes de vida, un 69% del total antes de los 6 meses, y solo un 18 llega al año. Generalmente se producen abortos. Síndrome del maullido de gato (Cri du chat) Se trata de una delección del brazo corto del cromosoma 5p-.La frecuencia es de 1/50.000 nacimientos. El rasgo clínico más característico es el llanto, semejante al maullido de un gato. El llanto dura durante toda la primera infancia, para ir disminuyendo de intensidad de manera progresiva. Ello se debe a una faringe malformada que causa la emisión del grito característico. Otras malformaciones son: Dismorfía cráneo-facial: marcada microcefalia, cara redonda en luna llena, implantación baja de las orejas. Marcado retraso psicomotor. Puede haber malformaciones renales, cardíacas, etc. El retraso mental es profundo. La afección no parece tener un pronóstico fatal a corto plazo, pero los pacientes son marcadamente hipotróficos y oligofrénicos. Se han citado algunos casos de supervivencia de hasta 13, 14 años. También se ha descrito un caso de un individuo de 55 años. Síndrome de Down: Trisomía del cromosoma 21 En 1866 Langdon-Down insiste en la morfología y comportamiento de esta enfermedad; fue Down quién describió la enfermedad. En 1959 Lejeune descubre la trisomía 21 como causante del mongolismo. La incidencia aproximada es 1/800 según internet 1997, 1/700 según Plomin et al., (1990) o 1/600 según Egozcue et. al. (1978), estando este dato de acuerdo con los diferentes países (Egozcue, 1978: 275, tabla 10-3). La incidencia varía claramente con la edad de la madre: Edad materna -19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 +45 Total Edad media % niños nacidos con el S. Down % de niños nacidos normales %Down / % normal Incidencia Egozcue (1978: p.274) 1/2300 1/1600 1/1200 1/880 1/290 1/100 1/46 1.9 4.9 0.39 10.5 26.1 0.40 14.5 30.9 0.47 16.6 22.1 0.75 27.0 12.0 2.25 25.2 3.7 6.81 4.3 0.3 14.33 100 100 34.4 28.2 Distribución del Síndrome de Down (Plomin et al., 1990: pág. 195) con la edad de las madres. El valor 27.0 de la 2ª columna 6ª fila de la tabla, significa que el 27% de los Down proceden de madres cuya edad está comprendida entre los 35 y 39 años. O dicho de otra forma, un niño Down tiene una probabilidad del 27% de que su madre le dio a luz teniendo una edad comprendida entre los 35 y 39 años. Las madres con edad comprendida entre los 35-39 años contribuyen en un 12% de los nacimientos normales y e un 27% de los Down. Las mujeres de edad comprendida entre los 40 y los 44 años participan en un 25.2% a los niños Down de la población y solo un 3.7% a los niños normales. El 56.5% de los niños Down proceden de madres de edad superior a los 35 años. Estas mujeres aportan el 16% de los niños normales. Como puede apreciarse en la tabla, hasta los 30 años la relación %Down/%normales no cambia mucho. A partir de los 30-35 la relación se incrementa relativamente. A partir de los 35 aumenta marcadamente. A nivel nacional se estima que la población con el Síndrome Down es de 250.000 persona. Hoy en día, cerca del 80% de los niños con el Síndrome de Down nacen de madres menores de 35 años, y cerca de uno de cada 400 bebés nacidos de madres mayores de 35 años, tienen el Síndrome de Down. Cuadro clínico La característica más sobresaliente es la braquicefalia: disminuye el diámetro anteroposterior y aplanamiento del occipital. En los niños mayorcitos puede existir un retraso en el cierre de las fontanelas. En los ojos: - Epicantus: pliegue de la piel (cutáneo) en el ángulo interno del ojo - En el 85% el iris está moteado - Ojos oblicuos, mongoloides - Párpados oblicuos, hacia arriba y afuera - Con bastante frecuencia opacidad del cristalino - Estravismo convergente (30% de los casos) - Miopía, - Cataratas, hasta en un 50% Orejas de implantación baja y anómalas, generalmente pequeñas. Cuello corto, tronco corto y ancho Nariz pequeña con aplanamiento del puente nasal Boca pequeña que favorece la salida de la lengua hacia afuera Lengua normal al nacer; hacia los 2 años hipertrofia de las papilas apareciendo fisuras hacia los 4 años Problemas auditivos; las infecciones del oído son comunes y pueden contribuir a la pérdida de la audición Generalmente aparecen cardiopatías congénitas (35-50%), algunas pueden ser tratadas con medicamentos, pero otras requieren intervención quirúrgica. Todos los Down deben ser tratados por un cardiólogo. infecciones respiratorias. La leucemia es frecuente. Es característica la hipotonía, o disminución del tono muscular La talla es más baja que la normal La talla media en hombres es de 151 La talla media en mujeres es de 141 Una característica morfológica particular es la anomalía de los dermatoglifos, es decir las estructuras epidérmicas de los dedos y de las palmas de las manos y pies. Frecuentemente una línea transversal única (Ajuriaguerra, 1996) La esterilidad es frecuente en hombres. Los genitales masculinos muestran un pene pequeño. La pubertad y la menarquía (primera regla) suelen retrasarse en las mujeres. La menstruación suele ser irregular y la menopausia prematura. Los impulsos sexuales suelen estar disminuidos. El desarrollo mental está poco alterado, de una manera selectiva, en el primer año de vida, para ir decayendo rápidamente con la edad, tanto en el aspecto motor y adaptativo, como en el social. El CI medio está por debajo de 50. El 95% tiene un CI entre 20 y 80 (70 se considera tradicionalmente como retraso mental) Suponen aproximadamente el 10% de todos los retrasos mentales (Gisbert et al, 1988) La esperanza de vida para los adultos con el Síndrome de Down es a lo máximo cerca de 55 años, aunque esto varía. Aspectos psicopedagógicos Estudios relativamente recientes hacen pensar que una de las consecuencias de la trisomía 21 es la producción excesiva de enzimas que gobiernan el metabolismo de un aminoácido particular, el triptófano, cuyo papel es fundamental en la actividad cerebral. A nivel general, hay que señalar que las personas con el Síndrome de Down tienen más similitud que diferencias con las personas de desarrollo regular. Existe una gran variedad de personalidad, estilos de aprendizaje, inteligencia, aspecto, obediencia, humor y actitud entre los bebés con el Síndrome de Down. Los pasatiempos favoritos varían de un individuos a otro y van desde leer y jardinería hasta el fútbol, la música, etc. Aunque los test de inteligencia muestran retardos mentales, estos test no miden muchas áreas importantes de la inteligencia, no quedando reflejados aspectos tales como la memoria, creatividad, sagacidad, etc., aspectos que suelen sorprender en la mayoría de las ocasiones. Muestran una alta tasa de problemas de aprendizaje, pero que si embargo esconden muchas veces un amplio rango de habilidades y talentos. Desde pequeños deben someterse a extensas evaluaciones de salud, estimulación infantil, terapia física, refuerzo de la comunicación, evaluaciones del desarrollo, y otras intervenciones profesionales. Los programas tempranos de intervención que empiezan a partir de la infancia pueden ayudar a que estos niños logren sus hitos del desarrollo antes. Por ejemplo los bebés con el Síndrome de Down tienen un tono muscular más bajo y esto puede ser u obstáculo en su aprendizaje de levantar sus cabezas, de sentarse y de pararse. Ejercicios a partir de las primeras semanas de vida pueden ayudar a mejorar el tono muscular y ayudar a lograr estos hitos. Hay programas especiales desde los años preescolares que ayudan a los niños Down a desarrollar aptitudes y habilidades lo mejor posible. Muchos niños pueden integrarse plenamente en lo salones de clases regulares, tanto en la escuela preescolar como en cuanto ellos progresan en su educación. Muchos niños aprenden a leer y escribir y participar en diversas actividades desde la niñez tanto en la escuela como en el ámbito extraescolar. Reproducción en trisómicos Hay pocos casos descritos de mongólicos que tuvieran hijos. De 22 casos conocidos: 9 estaban afectados y 13 eran normales. Esto da una proporción ligeramente desviada de la esperada (la proporción esperada sería de 1:1). Parece ser que es probable que exista una pérdida de fetos anormales, ya que en estudios de abortos se ha observado que un 80% de los fetos trisómicos son abortados y solo un 20% sobrevive. Entre un 40 y un 55 % de las hembras perece durante el primer año de vida: infecciones respiratorias, cardiopatías, leucemia, etc. (Egozcue et al., 1978). Etiología del S. Down El 95% de los casos se debe a una no-disyunción durante la meiosis. El 5% restante se debe bien a translocación o bien a mosaicismo (1%). Los individuos afectados de mosaicismo muestran un CI superior al de los trisómicos. Los rasgos mongólicos son menos acentuados. Translocaciones Robertsonianas El portador/ra de esta translocación, siendo normal, muestra un cariotipo con 45 cromosomas. Sin embargo, el contenido genético “total” no está alterado ya que estos individuos tienen translocado (pegado) el cromosoma 21 a otro cromosoma (usualmente el 14 o 15). A la hora de producir gametos, estos individuos fenotípicamente normales, pero con el cromosoma 21 translocado, formarán gametos de varios tipos: normales, portadores de la translocación, con dos cromosomas 21, faltando el cromosoma 21. En tales casos la descendencia teórica que cabría esperarse entre una persona portadora de la translocación pero fenotípicamente normal, sería: 25% hijos normales, 25% portadores de la translocación, pero no trisómicos, 25% trisómicos y 25% abortos espontáneos (monosómicos 21). Por tanto, los portadores de estas translocaciones están muy expuestos a tener descendencia con el Síndrome de Down. El peligro teórico de que una tercera parte de los descendientes de un portador de translocación presenten Síndrome de Downes mucho mayor que el riesgo observado del 11% para las portadoras hembras y del 5% para los varones.. Dado este riesgo, es aconsejable realizarse cariotipo, fundamentalmente cuando se ha tenido un hijo trisómico. Un causante de translocación parece ser el LSD, ya que se ha comprobado que aparece hasta en un 25% de células en cultivo en individuos que habían tomado excesivo LSD. Mosaicismo Se produce después de la fecundación a causa de una división cromosómica normal: origina células normales y células trisómicas. Ajuriaguerra (1996) señala que un 2% de los trisómicos 21 son mosaicos. Trisomía 21 sin mongolismo En algunos rara ocasión pueden encontrarse sujetos con trisomía 21 sin que su aspecto externo denote ningún signo de mongolismo. Existe un evidente retraso mental, aunque quizá menos patente que en los pacientes mogólicos. Otras trisomías autosómicas Las trisomías, como ya hemos señalado, también se dan en otros cromosomas pero las anomalías resultantes son tan extremas que generalmente provocan el aborto espontáneo. Hay que tener en cuenta que el cromosoma 21 es de pequeño tamaño y su significado genético no será tan importante como en otro cromosoma más grande que llevará mayor número de genes. 2.3. Diagnóstico prenatal de cromosomopatías (y de otras anomalías o malformaciones congénitas). Las anomalías cromosómicas numéricas, algunas estructurales, muchos errores congénitos metabólicos y otras malformaciones congénitas, pueden ser detectadas o diagnosticadas en fase prenatal. Las técnicas más utilizadas en la actualidad son: No invasivas: ultrasonografía (ecografía) combinación ultrasonografía y marcadores bioquímicos alfa fetoproteína en suero materno Invasivas Amniocentesis Biopsia de vellosidades coriales La ultrasonografía es un método de exploración que consiste en el registro de ondas sonoras de alta frecuencia después de atravesar diversos órganos. Detecta en ellos masas de constitución distinta a la normal u otras anomalías. Se emplea mucho en la exploración del encéfalo, del corazón, de los globos oculares, en lesiones de articulaciones, etc. (enciclopedia Salvat). Además, permite reconocer malformaciones esporádicas en el 2º y 3º trimestre del embarazo. Se usa también para ver la posición del feto antes del parto, seguimiento del desarrollo ontogenético, etc. La combinación de ultrasonografía y marcadores bioquímicos ha conseguido hasta la fecha detectar en un hospital británico hasta el 90% de la trisomía del cormosoma 21, en el primer trimestre de la gestación (datos de 2002). La utilización de marcadores séricos, como el BHCG y la proteina PAPP-A, junto con traslucencia nucal, eleva hasta el 90% la detección de casos Down, con un 5% de falsos positivos. Estas técnicas se están llevando a la práctica también en España, y los resultados parecen muy alentadores en un futuro cercano (hoy en día para un diagnóstico completo sigue haciendo falta en los casos detectados la biopsia o la amniocentesis para establecer el diagnóstico). La alfa fetoproteína en suero materno se usa para detectar defectos del tubo neural (médula espinal y tallo cerebral). En Inglaterra se detectan del 90 al 100% de los fetos anencefálicos6 y en un 8090% de espina bífida7. 6ANENCEFALIA (Ajuriaguerra, p.481): en un gran número el encéfalo se reduce a la protuberancia y bulbo. En algunos casos se ha observado desarrollo del tronco cerebral, incluyendo el mesencéfalo. La vida de los anencefálicos es de corta duración. Las MICROCEFALIAS, pueden estar ligadas a cromosomopatías, o de embriopatías infecciosas. Retraso mental, retraso del desarrollo del lenguaje asociado a trastornos de la marcha, crisis epilépticas, etc. 7El ÁCIDO FÓLICO es imprescindible para el desarrollo normal del embrión. Se ha comprobado que el tomar pastillas de ácido fólico durante el embarazo reduce considerablemente la posibilidad de tener un hijo con un defecto del tubo neural. Por ejemplo en madres que tuvieron un primer hijo con un defecto de este tipo, tras tomar ácido fólico, no volvieron en ningún caso a tener hijos enfermos. Sin embargo no es necesario tomar pastillas del ácido, sino que como su nombre indica el ácido fólico (fólico de “hoja”) está presente en los vegetales y por tanto una buena alimentación evitaría la aparición de defectos del tubo neural. Con el fin de hacer cada vez más temprano el diagnóstico se han utilizado otros modelos más agresivos. La amniocentesis es una prueba relativamente segura y precisa que se usa para diagnosticar ciertos defectos congénitos entre el segundo y tercer mes de embarazo. Se realiza generalmente entre 14-17 semana de embarazo. Consiste en una punción en el vientre de la madre, atravesando el útero, bajo control ultrasonográfico, para extraer líquido amniótico. En este líquido hay células fetales (o células amnióticas) flotando que están vivas. Estas células proceden de la piel, del aparato digestivo y de la vejiga del feto. Se recogen estas células y se las somete a cultivo celular con el fin de obtener un volumen mayor de células amnióticas. La amniocentesis puede detectar el Síndrome de Down y otras anomalías cromosómicas, así como otros errores congénitos. La amniocentesis también detecta la mayoría de los defectos abiertos del tubo neural tales como espina bífida y anencefalia, por mediación de la medición de la cantidad de alfa fetoproteína en el fluido amniótico. La alfa fetoproteína se produce en el hígado del feto y pasa al líquido amniótico en los fetos que tienen aberturas anormales en la piel. El riesgo de aborto es pequeño: 1/200. Un amplio estudio llevado a cabo en los EEUU mostró que existía un riesgo del 3.5% de abortar en mujeres que habían sido sometidas a amniocentesis. Sin embargo este valor no difería significativamente del 3.2%, valor que es el riesgo de abortar espontáneamente en mujeres que no han sido sometidas a amniocentesis. Hasta la 14-17 semana no se puede realizar la punción. El cultivo celular precisa 2 (internet-4) o 3 semanas. El diagnóstico se hará cuando ya han pasado 4 meses. La biopsia de las vellosidades del corion consiste en extraer un fragmento de corion. La extracción se puede realizar en la semana 8-9 de la gestación. Los análisis se pueden realizar directamente en las células extraídas, con lo que el informe médico estará preparado para la semana 9-10. Si por lo que sea es preciso realizar un cultivo celular (12-15 días), el informe estará para la semana 1
