Trabajo Genomas. - Departamento de Sistemas Informáticos

GENOMAS
Tabla de contenidos
1.-Proyecto Genoma Humano
1 Componentes
1.1 Cromosomas
1.2 ADN intragénico
1.2.1 Genes
1.2.1.1 Genes de ARN
1.2.1.2 Distribución de genes
1.2.1.3 Secuencias reguladoras
1.2.1.4 Elementos ultraconservados
1.2.2 Pseudogenes
1.3 ADN intergénico
1.3.1 ADN repetido en tándem
1.3.1.1 Satélites
1.3.1.2 Minisatélites
1.3.1.3 Microsatélites
1.3.2 ADN repetido disperso
1.3.2.1 SINE
1.3.2.2 LINE
1.3.2.3 HERV
1.3.2.4 Transposones de ADN
2 Variabilidad
2.1 SNPs
2.2 Variación estructural
3 Enfermedades genéticas
3.1 Mutaciones
3.1.1 Trastornos de un sólo gen
3.1.2 Trastornos poligénicos y multifactoriales
3.2 Alteraciones cromosómicas
3.2.1 Numéricas
3.2.2 Estructurales
4 Evolución
4.1 Genómica comparada entre distintas especies
4.2 Genómica comparada entre genomas humanos
5 Genoma mitocondrial
2.-Genoma del arroz
3.-Genoma del chimpancé
4.-Genoma del Ratón
5.-Genoma de la planta Aranoseque
6.-Genómica de las bacterias
7.-Genoma del Perro
8.-Genoma de la caspa
-Número de cromosomas de distintas especies
1.-Genoma Humano
El Proyecto Genoma Humano (PGH) (Human Genome Project en inglés) consiste en
determinar las posiciones relativas de todos los nucleótidos (o pares de bases) e
identificar los 20.000 a 25.000 genes presentes en él.
El proyecto, dotado con 3.000 millones de dólares, fue fundado en 1990 por el
Departamento de Energía y los Institutos de la Salud de los Estados Unidos, con un
plazo de realización de 15 años. Debido a la amplia colaboración internacional, a los
avances en el campo de la genómica (especialmente, en el análisis de secuenciación),
así como los avances en la tecnología informática, un borrador inicial del genoma fue
terminado en el año 2003 (anunciado conjuntamente por el presidente Bill Clinton y el
primer ministro británico Tony Blair el 26 de junio, 2003), dos años antes de lo
planeado.
Tabla de contenidos
1 Componentes
o
o
1.1 Cromosomas
1.2 ADN intragénico
 1.2.1 Genes
 1.2.1.1 Genes de ARN
 1.2.1.2 Distribución de genes
 1.2.1.3 Secuencias reguladoras
 1.2.1.4 Elementos ultraconservados
 1.2.2 Pseudogenes
o
1.3 ADN intergénico
 1.3.1 ADN repetido en tándem
 1.3.1.1 Satélites
 1.3.1.2 Minisatélites
 1.3.1.3 Microsatélites
 1.3.2 ADN repetido disperso
 1.3.2.1 SINE
 1.3.2.2 LINE
 1.3.2.3 HERV
 1.3.2.4 Transposones de ADN
2 Variabilidad
o
o
2.1 SNPs
2.2 Variación estructural
3 Enfermedades genéticas
o
o
3.1 Mutaciones
 3.1.1 Trastornos de un sólo gen
 3.1.2 Trastornos poligénicos y multifactoriales
3.2 Alteraciones cromosómicas
 3.2.1 Numéricas
 3.2.2 Estructurales
4 Evolución
o
o
4.1 Genómica comparada entre distintas especies
4.2 Genómica comparada entre genomas humanos
5 Genoma mitocondrial
El genoma humano es el genoma (del griego ge-o: que genera, y -ma: acción) de Homo
sapiens. Está compuesto por 24 cromosomas distintos (22 autosomas + 2 cromosomas
sexuales: X, Y) con un tamaño total aproximado de 3200 millones de pares de bases de
ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes1 . De las 3200 Mb unas 2950
Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma
Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático, usado
en todo el mundo en las ciencias biomédicas.
La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la
información necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente,
del proteoma humano, es decir, del conjunto de proteínas del ser humano. Las proteínas,
y no el ADN, son las biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales,
enzimáticas, metabólicas, reguladoras, señalizadoras..., organizándose en enormes redes
funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular
morfología y funcionalidad de cada célula. Asimismo, la organización estructural y
funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y, finalmente, el
organismo vivo en su conjunto. Así, el genoma humano contiene la información
necesaria para el desarrollo básico de un ser humano completo.
El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente
se había predicho, con sólo en torno al 1,5%2 de su longitud compuesta por exones
codificantes de proteínas. Un 70% está compuesto por ADN extragénico y un 30 % por
secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragénico, aproximadamente un
70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del
genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de
ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde a ADN no codificante:
pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR...
Contenido en genes y tamaño del genoma de varios organismos3
Especie
Tamaño del Número
genoma (Mb) de genes
Mycoplasma genitalium
0,58
500
Streptococcus pneumoniae
2,2
2300
Escherichia coli
4,6
4.400
Saccharomyces cerevisiae
12
5.800
Caenorhabditis elegans
97
19.000
Arabidopsis thaliana
125
25.500
Drosophila melanogaster (mosca) 180
13.700
Oryza sativa (arroz)
466
45-55.000
Mus musculus (ratón)
2500
29.000
Homo sapiens (ser humano)
2900
27.000
Componentes [editar]
Cromosomas [editar]
El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) está formado por
cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas
espacialmente (con ayuda de proteínas histónicas y no histónicas) para adoptar una
forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopía óptica
convencional o de fluorescencia mediante técnicas de citogenética y se ordenan
formando un cariotipo.
El cariotipo humano contiene un total de 24 cromosomas distintos: 22 pares de
autosomas más 2 cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. Los
cromosomas 1-22 fueron numerados en orden decreciente de tamaño en base al
cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es en
realidad mayor que el 21.
Representación gráfica del cariotipo humano normal.(Imagen 1)
Las células somáticas de un organismo poseen en su núcleo un total de 46 cromosomas
(23 pares): una dotación de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de
cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre. (Ver
imagen 1). Los gametos -óvulos y espermatozoides- poseen una dotación haploide de 23
cromosomas.
ADN intragénico [editar]
Genes [editar]
Un gen es la unidad básica de la herencia, y porta la información genética necesaria para
la síntesis de una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de
ARN). Está formado por una secuencia promotora, que regula su expresión, y una
secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones
flanqueantes no traducidas), necesarias para la traducción y la estabilidad del ARNm,
exones (codificantes) e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas
entre dos exones que serán eliminadas en el procesamiento del ARNm (ayuste).
Este diagrama esquemático muestra un gen en relación a su estructura física (doble
hélice de ADN) y a un cromosoma (derecha). Los intrones son regiones frecuentemente
encontradas en los genes de eucariotas, que se transcriben, pero son eliminadas en el
procesamiento del ARN (ayuste) para producir un ARNm formado sólo por exones,
encargados de traducir una proteína. Este diagrama es en exceso simplificado ya que
muestra un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tamaño
medio es de 20.000-30.000 pares de bases).
Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20.000 y 25.000 genes
codificantes de proteínas, estimación muy inferior a las predicciones iniciales que
hablaban de unos 100.000 genes o más. Esto implica que el genoma humano tiene
menos del doble de genes que organismos eucariotas mucho más simples, como la
mosca de la fruta o el nematodo Caenorhabditis elegans. Sin embargo, las células
humanas recurren ampliamente al splicing (ayuste) alternativo para producir varias
proteínas distintas a partir de un mismo gen, como consecuencia de lo cual el proteoma
humano es más amplio que el de otros organismos mucho más simples. En la práctica,
el genoma tan sólo porta la información necesaria para una expresión perfectamente
coordinada y regulada del conjunto de proteínas que conforman el proteoma, siendo éste
el encargado de ejecutar la mayor parte de las funciones celulares.
En base a los resultados iniciales arrojados por el proyecto ENCODE 4 (acrónimo de
ENCyclopedia Of DNA Elements), algunos autores han propuesto redefinir el concepto
actual de gen. Las observaciones más recientes hacen dificilmente sostenible la visión
tradicional de un gen, como una secuencia formada por las regiones UTRs, los exones y
los intrones. Estudios detallados han hallado un número de secuencias de inicio de
transcripción por gen muy superior a las estimaciones iniciales, y algunas de estas
secuencias se sitúan en regiones muy alejadas de la traducida, por lo que los UTR 5'
pueden abarcar secuencias largas dificultando la delimitación del gen. Por otro lado, un
mismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente diferentes (ausencia total
de solapamiento), debido a una gran utilización del splicing alternativo. De este modo,
un mismo transcrito primario puede dar lugar a proteínas de secuencia y funcionalidad
muy dispar. En consecuencia, algunos autores han propuesto una nueva definición de
gen 5 , 6 : la unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto coherente de
productos funcionales, potencialmente solapantes. De este modo, se identifican como
genes los genes ARN y los conjuntos de secuencias traducidas parcialmente solapantes
(se excluyen, así, las secuencias UTR y los intrones, que pasan a ser considerados como
"regiones asociadas a genes", junto con los promotores). De acuerdo con esta
definición, un mismo transcrito primario que da lugar a dos transcritos secundarios (y
dos proteínas) no solapantes debe considerarse en realidad dos genes diferentes,
independientemente de que estos presenten un solapamiento total o parcial de sus
transcritos primarios.
Las nuevas evidencias aportadas por ENCODE, según las cuales las regiones UTR no
son fácilmente delimitables y se extienden largas distancias, obligarían a reidentificar
nuevamente los genes que en realidad componen el genoma humano. De acuerdo con la
definición tradicional (actualmente vigente), sería necesario identificar como un mismo
gen a todos aquellos que muestren un solapamiento parcial (incluyendo las regiones
UTR y los intrones), con lo que a la luz de las nuevas observaciones, los genes
incluirían múltiples proteínas de secuencia y funcionalidad muy diversa. Colateralmente
se reduciría el número de genes que componen el genoma humano. La definición
propuesta, en cambio, se fundamenta en el producto funcional del gen, por lo que se
mantiene una relación más coherente entre un gen y una función biológica. Como
consecuencia, con la adopción de esta nueva definición, el número de genes del genoma
humano aumentará significativamente.
Genes de ARN [editar]
Además de los genes codificantes de proteínas, el genoma humano contiene varios
miles de genes ARN, cuya transcripción produce ARN de transferencia (ARNt), ARN
ribosómico (ARNr), microARN (miARN), u otros genes ARN no codificantes. Los
ARN ribosomales y de transferencia son esenciales en la constitución de los ribosomas
y en la traducción de las proteínas. Por su parte, los microARN tienen gran importancia
en la regulación de la expresión génica, estimándose que hasta un 20-30% de los genes
del genoma humano puede estar regulado por el mecanismo de interferencia por
miARN. Hasta el momento se han identificado más de 300 genes de miARN y se estima
que pueden existir unos 500.
Distribución de genes [editar]
A continuación se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe
advertir, sin embargo, que la enorme heterogeneidad que presentan estas variables hace
poco representativos a los valores promedio, aunque tienen valor orientativo.
La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamaño medio de 20-30
kb, y un número de exones promedio de 7-8 por cada gen, con un tamaño medio de 150
nucleótidos. El tamaño medio de un ARNm es de 1,8-2,2 kb, incluyendo las regiones
UTR (regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la región
codificante de 1,4 kb.
Isocoros. Frecuencia y riqueza en G+C y genes, en el genoma humano.
El genoma humano se caracteriza por presentar una gran heterogeneidad en su
secuencia. En particular, la riqueza en bases de guanina (G) y citosina (C) frente a las de
adenina (A) y timina (T) se distribuye heterogéneamente, con regiones muy ricas en
G+C flanqueadas por regiones muy pobres, siendo el contenido medio de G+C del 41%,
menor al teóricamente esperado (50%). Dicha heterogeneidad esta correlacionada con la
riqueza en genes, de manera que los genes tienden a concentrarse en las regiones más
ricas en G+C. Este hecho era conocido ya desde hace años gracias a la separación
mediante centrifugación en gradiente de densidad de regiones ricas en G+C (que
recibieron el nombre de isócoros H; del inglés High) y regiones ricas en A+T (isócoros
L; del inglés Low).
Secuencias reguladoras [editar]
El genoma humano tiene diversos sistemas de regulación de la expresión génica,
basados en la regulación de la unión de factores de transcripción a las secuencias
promotoras, en mecanismos de modificación epigenética (metilación del ADN o
metilación-acetilación de histonas) o en el control de la accesibilidad a los promotores
determinada por el grado de condensación de la cromatina; todos ellos muy
interrelacionados. Además hay otros sistemas de regulación a nivel del procesamiento,
estabilidad y traducción del ARNm, entre otros. Por lo tanto, la expresión génica está
intensamente regulada, lo cual permite desarrollar los múltiples fenotipos que
caracterizan los distintos tipos celulares de un organismo eucariota multicelular, al
mismo tiempo que dota a la célula de la plasticidad necesaria para adaptarse a un medio
cambiante. No obstante, toda la información necesaria para la regulación de la expresión
génica, en función del ambiente celular, está codificada en la secuencia de ADN al igual
que lo están los genes.
Las secuencias reguladoras son típicamente secuencias cortas presentes en las
proximidades o en el interior (frecuentemente en intrones) de los genes. En la
actualidad, el conocimiento sistemático de estas secuencias y de cómo actúan en
complejas redes de regulación génica, sensibles a señales exógenas, es muy escaso y
está comenzando a desarrollarse mediante estudios de genómica comparada,
bioinformática y biología de sistemas. La identificación de secuencias reguladoras se
basa en parte en la búsqueda de regiones no codificantes evolutivamente conservadas7 .
Por ejemplo, la divergencia evolutiva entre el ratón y el ser humano ocurrió hace 70-90
millones de años8 . Mediante estudios de genómica comparada, alineando secuencias de
ambos genomas pueden identificarse regiones con alto grado de coincidencia, muchas
correspondientes a genes y otras a secuencias no codificantes de proteínas pero de gran
importancia funcional, dado que han estado sometidas a presión selectiva.
Elementos ultraconservados [editar]
Reciben este nombre regiones que han mostrado una constancia evolutiva casi total,
mayor incluso que las secuencias codificantes de proteínas, mediante estudios de
genómica comparada. Estas secuencias generalmente se solapan con intrones de genes
implicados en la regulación de la transcripción o en el desarrollo embrionario y con
exones de genes relacionados con el procesamiento del ARN. Su función es
generalmente poco conocida, pero probablemente de extrema importancia dado su nivel
de conservación evolutiva, tal y como se ha expuesto en el punto anterior.
En la actualidad se han encontrado unos 500 segmentos de un tamaño mayor a 200
pares de bases totalmente conservados (100% de coincidencia) entre los genomas de
humano, ratón y rata, y casi totalmente conservados en perro (99%) y pollo (95%)9 .
Pseudogenes [editar]
En el genoma humano se han encontrado asimismo unos 19.000 pseudogenes, que son
versiones completas o parciales de genes que han acumulado diversas mutaciones y que
generalmente no se transcriben. Se clasifican en pseudogenes no procesados (~30%) y
pseudogenes procesados (~70%)10 .


Los pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas
por duplicación, que no se transcriben por carecer de una secuencia promotora y
haber acumulado múltiples mutaciones, algunas de las cuales sin sentido (lo que
origina codones de parada prematuros). Se caracterizan por poseer tanto exones
como intrones.
Los pseudogenes procesados, por el contrario, son copias de ARN mensajero
retrotranscritas e insertadas en el genoma. En consecuencia carecen de intrones y de
secuencia promotora.
ADN intergénico [editar]
Como se ha dicho, las regiones intergénicas o extragénicas comprenden la mayor parte
de la secuencia del genoma humano, y su función es generalmente desconocida. Buena
parte de estas regiones está compuesta por elementos repetitivos, clasificables como
repeticiones en tándem o repeticiones dispersas, aunque el resto de la secuencia no
responde a un patrón definido y clasificable. Gran parte del ADN intergénico puede ser
un artefacto evolutivo sin una función determinada en el genoma actual, por lo que
tradicionalmente estas regiones han sido denominadas ADN "basura" (Junk DNA),
denominación que incluye también las secuencias intrónicas y pseudogenes. No
obstante, esta denominación no es la más acertada dado el papel regulador conocido de
muchas de estas secuencias. Además el notable grado de conservación evolutiva de
algunas de estas secuencias parece indicar que poseen otras funciones esenciales aún
desconocidas o poco conocidas. Por lo tanto, algunos prefieren denominarlo "ADN no
codificante" (aunque el llamado "ADN basura" incluye también transposones
codificantes) o "ADN repetitivo".
Frecuencia de las diversas regiones intergénicas e intragénicas del cromosoma 22.
Adaptado de: Dunham, I., et al., 1999. The DNA sequence of human chromosome 22,
Nature 402(6761):489–495
Estudios recientes enmarcados en el proyecto ENCODE han obtenido resultados
sorprendentes, que exigen la reformulación de nuestra visión de la organización y la
dinámica del genoma humano. Según estos estudios, el 15% de la secuencia del genoma
humano se transcribe a ARN maduros, y hasta el 90% se transcribe al menos a
transcritos inmaduros en algún tejido 6 . Así, una gran parte del genoma humano
codifica genes de ARN funcionales. Esto es coherente con la tendencia de la literatura
científica reciente a asignar una importancia creciente al ARN en la regulación génica.
Asimismo, estudios detallados han identificado un número mucho mayor de secuencias
de inicio de transcripción por gen, algunas muy alejadas de la región proxima a la
traducida. Como consecuencia, actualmente resulta más complicado definir una región
del genoma como génica o intergénica, dado que los genes y las secuencias relacionadas
con los genes se extienden en las regiones habitualmente consideradas intergénicas.
ADN repetido en tándem [editar]
Son repeticiones que se ordenan de manera consecutiva, de modo que secuencias
idénticas, o casi, se disponen unas detrás de otras.
Satélites [editar]
El conjunto de repeticiones en tándem de tipo satélite comprende un total de 250 Mb del
genoma humano. Son secuencias de entre 5 y varios cientos de nucleótidos que se
repiten en tándem miles de veces generando regiones repetidas con tamaños que oscilan
entre 100 kb (100.000 nucleótidos) hasta varias megabases.
Reciben su nombre de las observaciones iniciales de centrifugaciones en gradiente de
densidad del ADN genómico fragmentado, que reportaban una banda principal
correspondiente a la mayor parte del genoma y tres bandas satélite de menor densidad.
Esto se debe a que las secuencias satélite tienen una riqueza en nuclétidos A+T superior
a la media del genoma y en consecuencia son menos densas.
Hay principalmente 6 tipos de repeticiones de ADN satélite 9 :
1. Satélite 1: secuencia básica de 42 nucleótidos. Situado en los centrómeros de los
cromosomas 3 y 4 y el el brazo corto de los cromosomas acrocéntricos (en posición
distal respecto al cluster codificante de ARNr).
2. Satélite 2: la secuencia básica es ATTCCATTCG. Presente en las proximidades de
los centrómeros de los cromosomas 2 y 10, y en la constricción secundaria de 1 y
16.
3. Satélite 3: la secuencia básica es ATTCC. Presente en la constricción secundaria de
los cromosomas 9 e Y, y en posición proximal respecto al cluster de ADNr del brazo
corto de los cromosomas acrocéntricos.
4. Satélite alfa: secuencia básica de 171 nucleótidos. Forma parte del ADN de los
centrómeros cromosómicos.
5. Satélite beta: secuencia básica de 68 nucleótidos. Aparece en torno al centrómero en
los cromosomas acrocéntricos y en la constricción secundaria del cromosoma 1.
6. Satélite gamma: secuencia básica de 220 nucleótidos. Próximo al centrómero de los
cromosomas 8 y X.
Minisatélites [editar]
Están compuestas por una unidad básica de secuencia de 6-259 nucleótidos que se repite
en tándem generando secuencias de entre 100 y 20.000 pares de bases. Se estima que el
genoma humano contiene unos 30.000 minisatélites.
Diversos estudios han relacionado los minisatélites con procesos de regulación de la
expresión génica, como el control del nivel de transcripción, el ayuste (splicing)
alternativo o la impronta (imprinting). Asimismo, se han asociado con puntos de
fragilidad cromosómica dado que se sitúan próximos a lugares preferentes de rotura
cromosómica, translocación genética y recombinación meiótica. Por último, algunos
minisatélites humanos (~10%) son hipermutables, presentando una tasa media de
mutación entre el 0.5% y el 20% en las células de la línea germinal, siendo así las
regiones más inestables del genoma humano conocidas hasta la fecha.
En el genoma humano, aproximadamente el 90% de los minisatélites se sitúan en los
telómeros de los cromosomas. La secuencia básica de seis nucleótidos TTAGGG se
repite miles de veces en tándem, generando regiones de 5-20 kb que conforman los
telómeros.
Algunos minisatélites por su gran inestabilidad presentan una notable variabilidad entre
individuos distintos. Se consideran polimorfismos multialélicos, dado que pueden
presentarse en un número de repeticiones muy variable, y se denominan VNTR
(acrónimo de Variable number tandem repeat). Son marcadores muy utilizados en
genética forense, ya que permiten establecer una huella genética característica de cada
individuo, y son identificables mediante Southern blot e hibridación.
Microsatélites [editar]
Están compuestos por secuencias básicas de 2-4 nucleótidos, cuya repetición en tándem
origina frecuentemente secuencias de menos de 150 nucleótidos. Algunos ejemplos
importantes son el dinucleótido CA y el trinucleótido CAG.
Los microsatélites son también polimorfismos multialélicos, denominados STR
(acrónimo de Short Tandem Repeats) y pueden identificarse mediante PCR, de modo
rápido y sencillo. Se estima que el genoma humano contiene unos 200.000
microsatélites, que se distribuyen más o menos homogéneamente, al contrario que los
minisatélites, lo que los hace más informativos como marcadores.
ADN repetido disperso [editar]
Son secuencias de ADN que se repiten de modo disperso por todo el genoma,
constituyendo el 45% del genoma humano. Los elementos cuantitativamente más
importantes son los LINEs y SINEs, que se distinguen por el tamaño de la unidad
repetida.
Estas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNm
intermediario, retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma. Este fenómeno
se produce con una baja frecuencia, estimándose que 1 de cada 100-200 neonatos portan
una inserción nueva de un Alu o un L1, que pueden resultar patogénicos por
mutagénesis insercional, por desregulación de la expresión de genes próximos (por los
propios promotores de los SINE y LINE) o por recombinación ilegítima entre dos
copias idénticas de distinta localización cromosómica (recombinación intra o
intercromosómica), especialmente entre elementos Alu.
Frecuencias y tipos de repeticiones dispersas en el genoma de varios organismos9
Tipo repetición
Homo
sapiens
Drosophila
melanogaster
Caenorhabditis Arabidopsis
elegans
thaliana
LINE,SINE
33,4%
0,7%
0,4%
0,5%
LTR/HERV
8,1%
1,5%
0%
4,8%
Transposones ADN 2,8%
0,7%
5,3%
5,1%
Total
3,1%
6,5%
10,4%
44,4%
SINE [editar]
Acrónimo del inglés Short Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares
dispersos cortos). Son secuencias cortas, generalmente de unos pocos cientos de bases,
que aparecen repetidas miles de veces en el genoma humano. Suponen el 13% del
genoma humano9 , un 10% debido exclusivamente a la familia de elementos Alu
(característica de primates).
Los elementos Alu son secuencias de 250-280 nucleótidos presentes en 1.500.0009 de
copias dispersas por todo el genoma. Estructuralmente son dímeros casí idéticos,
excepto que la segunda unidad contiene un inserto de 32 nucleótidos, siendo mayor que
la primera. En cuanto a su secuencia, tienen una considerable riqueza en G+C (56%)9 ,
por lo que predominan en las bandas R, y ambos monómeros presentan una cola poliA
(secuencia de adeninas) vestigio de su origen de ARNm. Además poseen un promotor
de la ARN polimerasa III para transcribirse. Se consideran retrotransposones no
autónomos, ya que dependen para propagarse de la retrotranscripción de su ARNm por
una retrotranscriptasa presente en el medio.
LINE [editar]
Esquema simplificado del mecanismo de retrotransposición de un elemento LINE y un
SINE. Un elemento LINE es transcrito produciendo un ARNm que sale del núcleo
celular. En el citoplasma se traduce en sus dos marcos de lectura abiertos generando
ambas proteínas (véase el texto), que para simplificar se han representado como ORF1p
y ORF2p. Ambas permiten retrotranscribir el ARNm del LINE y de otros
retrotransposones no autónomos, como SINEs y pseudogenes procesados. Durante la
retrotranscripción la nueva secuencia de ADN se integra en otro punto del genoma.
Acrónimo del inglés Long Interspersed Nuclear Elements (Elementos nucleares
dispersos largos). Constituyen en 20% del genoma humano. La familia de mayor
importancia cuantitativa es LINE-1 o L1 que es una secuencia de 6 kb repetida unas
800.000 veces de modo disperso por todo el genoma, aunque la gran mayoría de las
copias es incompleta al presentar el extremo 5' truncado por una retrotranscripción
incompleta. Así, se estima que hay unas 5.000 copias completas de L1, sólo 90 de las
cuales son activas9 , estando el resto inhibidas por metilación de su promotor.
Su riqueza en G+C es del 42%9 , próxima a la media del genoma (41%) y se localizan
preferentemente en las bandas G de los cromosomas. Poseen además un promotor de la
ARN polimerasa II.
Los elementos LINE completos son codificantes. En concreto LINE-1 codifica dos
proteínas:
1. Proteína de unión a ARN (’’RNA-binding protein’’): codificada por el marco de
lectura abierto 1 (ORF1, acrónimo del inglés ‘’Open reading Frame 1’’)
2. Enzima con actividad retrotranscriptasa y endonucleasa: codificada por el ORF2.
Por lo tanto, se consideran retrotransopsones autónomos, ya que codifican las proteínas
que necesitan para propagarse. La ARN polimerasa II presente en el medio transcribe el
LINE, y este ARNm se traduce en ambos marcos de lectura produciendo una
retrotranscriptasa que actúa sobre el ARNm generando una copia de ADN del LINE,
potencialmente capaz de insertarse en el genoma. Asimismo estas proteínas pueden ser
utilizadas por pseudogenes procesados o elementos SINE para su propagación.
Diversos estudios han mostrado que las secuencias LINE pueden tener importancia en la
regulación de la expresión génica, habiéndose comprobado que los genes próximos a
LINE presentan un nivel de expresión inferior. Esto es especialmente relevante porque
aproximadamente el 80% de los genes del genoma humano contiene algún elemento L1
en sus intrones9 .
HERV [editar]
Acrónimo de Human endogenous retrovirus (retrovirus endógenos humanos). Los
retrovirus son virus cuyo genoma está compuesto por ARN, capaces de
retrotranscribirse e integrar su genoma en el de la célula infectada. Así, los HERV son
copias parciales del genoma de retrovirus integrados en el genoma humano a lo largo de
la evolución de los vertebrados, vestigios de antiguas infecciones retrovirales que
afectaron a células de la línea germinal. Algunas estimaciones establecen que hay unas
98.00011 secuencias HERV, mientras que otras afirman que son más de 400.0009 . En
cualquier caso, se acepta que en torno al 5-8% del genoma humano está constituído por
genomas antiguamente virales. El tamaño de un genoma retroviral completo es de en
torno a 6-11 kb, pero la mayoría de los HERV son copias incompletas.
A lo largo de la evolución estas secuencias sin interés para el genoma hospedador han
ido acumulando mutaciones sin sentido y deleciones que los han inactivado. Aunque la
mayoría de las HERV tienen millones de años de antigüedad, al menos una familia de
retrovirus se integró durante la divergencia evolutiva de humanos y chimpancés, la
familia HERV-K(HML2), que supone en torno al 1% de los HERV.
Transposones de ADN [editar]
Bajo la denominación de transposones a veces se incluyen los retrotransposones, tales
como los pseudogenes procesados, los SINEs y los LINEs. En tal caso se habla de
transposones de clase I para hacer referencia a los retrotransposones, y de clase II para
referirse a transposones de ADN, a los que se dedica el presente apartado.
Los transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin un
intermediario de ARNm seguido de retrotranscripción. Un transposón contiene en gen
de una enzima transposasa, flanqueado por repeticiones invertidas. Su mecanismo de
transposición se basa en cortar y pegar, moviendo su secuencia a otra localización
distinta del genoma. Los distintos tipos de transposasas actúan de modo diferente,
habiendo algunas capaces de unirse a cualquier parte del genoma mientras que otras se
unen a secuencias diana específicas. La transposasa codificada por el propio transposón
lo extrae realizando dos cortes flanqueantes en la hebra de ADN, generando extremos
cohesivos, y lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. Una ADN
polimerasa rellena los huecos generados por los extremos cohesivos y una ADN ligasa
reestablece los enlaces fosfodiéster, recuperando la continuidad de la secuencia de
ADN. Esto conlleva una duplicación de la secuencia diana en torno al transposón, en su
nueva localización.
Se estima que el genoma humano contiene unas 300.000 copias9 de elementos repetidos
dispersos originados por transposones de ADN, constituyendo un 3% del genoma. Hay
múltiples familias, de las que cabe destacar por su importancia patogénica por la
generación de reordenaciones cromosómicas los elementos mariner, así como las
familias MER1 y MER2.
Variabilidad [editar]
Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadísimo (en
torno al 99,9%)9 de su secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una única
secuencia de referencia, pequeñas variaciones genómicas fundamentan buena parte de la
variabilidad fenotípica interindividual. Una variación en el genoma, por sustitución,
deleción o inserción, se denomina polimorfismo o alelo genético. No todo polimorfismo
genético provoca una alteración en la secuencia de una proteína o de su nivel de
expresión, es decir, muchos son silenciosos y carecen de expresión fenotípica.
SNPs [editar]
La principal fuente de variabilidad en los genomas de dos seres humanos procede de las
variaciones en un sólo nucleótido, conocidas como SNPs (Single nucleotide
polimorphisms), en las cuales se han centrado la mayor parte de los estudios. Dada su
importancia, en la actualidad existe un proyecto internacional (International HapMap
Project) para catalogar a gran escala los SNPs del genoma humano. En este contexto, la
denominación de SNP frecuentemente se restringe a aquellos polimorfismos de un sólo
nucleótido en los que el alelo menos frecuente aparece en al menos el 1% de la
población.
Los SNP son marcadores tetralélicos, dado que en teoría en una posición puede haber
cuatro nucleótidos distintos, cada uno de los cuales identificaría un alelo; sin embargo,
en la práctica suelen presentar sólo dos alelos en la población. Se estima que la
frecuencia de SNPs en el genoma humano es de un SNP cada 500-100 pares de bases9 ,
de los que una parte relevante son polimorfismos codificantes, que causan la sustitución
de un aminoácido por otro en una proteína.
Gracias a su abundancia y a que presentan una distribución aproximadamente uniforme
en el genoma, han tenido gran utilidad como marcadores para los mapas de ligamiento,
herramienta fundamental del Proyecto Genoma Humano. Además son fácilmente
detectables a gran escala mediante el empleo de chips de ADN (comunmente conocidos
como microarrays).
Variación estructural [editar]
Recientemente, se ha comenzado a estudiar una nueva forma de variación en el genoma
humano: la estructural. Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones,
inserciones o variantes en el número de copias de segmentos grandes del genoma (por lo
general de 1000 nucléotidos o más). Estas variantes implican a una gran proporción del
genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes como los SNPs.12
A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros estudios a
gran escala se publicaron en los años 2004 y 2005), ha tenido un gran auge, hasta el
punto de que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar este tipo de variantes en los
mismos individuos en los que se basó el Proyecto HapMap.
Aunque aún quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada vez existe
más evidencia a favor de que es un fenómeno recurrente que todavía continua
moldeando y creando nuevas variantes del genoma.
Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es una
entidad estática, sino que se encuentra en constante cambio y evolución.
Enfermedades genéticas [editar]
La alteración de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar
la expresión anormal de uno o más genes, originando un fenotipo patológico. Las
enfermedades genéticas pueden estar causadas por mutación de la secuencia de ADN,
con afectación de la secuencia codificante (produciendo proteínas incorrectas) o de
secuencias reguladoras (alterando el nivel de expresión de un gen), o por alteraciones
cromosómicas, numéricas o estructurales. La alteración del genoma de las células
germinales de un individuo se transmite frecuentemente a su descendencia. Actualmente
el número de enfermedades genéticas conocidas es aproximadamente de 4.000, siendo
la más común la fibrosis quística.
El estudio de las enfermedades genéticas frecuentemente se ha englobado dentro de la
genética de poblaciones. Los resultados del Proyecto Genoma Humano son de gran
importancia para la identificación de nuevas enfermedades genéticas y para el desarrollo
de nuevos y mejores sistemas de diagnóstico genético, así como para la investigación en
nuevos tratamientos, incluída la terapia génica.
Mutaciones [editar]
Las mutaciones génicas pueden ser:

Sustituciones (cambios de un nucleótido por otro): Las sustituciones se
denominan transiciones si suponen un cambio entre bases del mismo tipo químico, o
transversiones si son un cambio purina (A,G)→pirimidina (C,T) o
pirimidina→purina.

Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminación o adición de una
determinada secuencia de nucleótidos, de longitud variable. Las grandes deleciones
pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de ser apreciables a nivel
cromosómico con técnicas de citogenética. Inserciones o deleciones de unas pocas
pares de bases en una secuencia codificante pueden provocar desplazamiento del
marco de lectura (frameshift), de modo que la secuencia de nucleótidos del ARNm
se lee de manera incorrecta.
Las mutaciones génica pueden afectar a:

ADN codificante: Si el cambio en un nucleótido provoca en cambio de un
aminoácido de la proteína la mutación se denomina no sinónima. En caso contrario
se denominan sinónimas o silenciosas (posible porque el código genético es
degenerado). Las mutaciones no sinónimas asimismo se clasifican en mutaciones
con cambio de sentido (missense) si provocan el cambio de un aminoácido por otro,
mutaciones sin sentido (non-sense) si cambian un codón codificante por un codón de
parada (TAA, TAG, TGA) o con ganacia de sentido si sucede a la inversa.

ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras, promotoras o
implicadas en el ayuste (splicing). Estas últimas pueden causar un erróneo
procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresión de la proteína
codificada por ese gen.
Trastornos de un sólo gen [editar]
Son enfermedades genéticas causadas por mutación en un sólo gen, que presentan una
herencia de tipo mendeliano, fácilmente predecible. En la tabla se resumen los
principales patrones de herencia que pueden mostrar, sus características y algunos
ejemplos.
Patrón
hereditario
Autosómico
dominante
Descripción
Ejemplos
Enfermedades que se manifiestan en
individuos heterocigóticos. Es suficiente con
una mutación en una de las dos copias
(recuérdese que cada individuo posee un par
de cada cromosoma) de un gen para que se
manifieste la enfermedad. Los individuos
enfermos generalmente tienen uno de sus dos
progenitores enfermos. La probabilidad de
tener descendencia afectada es del 50% dado
que cada progenitor aporta uno de los
cromosomas de cada par. Frecuentemente
corresponden a mutaciones con ganancia de
función (de modo que el alelo mutado no es
inactivo sino que posee una nueva función
que provoca el desarrollo de la enfermedad)
Enfermedad
de
Huntington,
Neurofibromatosis
1,
Sindrome de Marfan,
Cáncer
colorrectal
hereditario no polipósico
o por pérdida de función del alelo mutado
con efecto de dosis génica también conocido
como haploinsuficiencia. Frecuentemente
son enfermedades con baja penetrancia, es
decir, sólo una parte de los individuos que
portan
la
mutación
desarrollan
la
enfermedad.
Autosómico
recesivo
La enfermedad sólo se manifiesta en
individuos homocigóticos recesivos, es decir,
aquellos en los que ambas copias de un gen
están mutadas. Son mutaciones que causan
pérdida de función, de modo que la causa de
la enfermedad es la ausencia de la acción de
un gen. La mutación sólo en una de las dos
copias es compensada por la existencia de la
otra (cuando una sóla copia no es suficiente
se origina haploinsuficiencia, con herencia
autosómica dominante). Habitualmente un
individuo enfermo tiene ambos progenitores
sanos pero portadores de la mutación
(genotipo heterocigótico: Aa). En tal caso un
25% de la descendencia estará afectada.
Dominante
ligado al X
Las enfermedades dominantes ligadas al
cromosoma X están causadas por mutaciones
en dicho cromosoma, y presentan un patrón
hereditario especial. Sólo unas pocas
enfermedades hereditarias presentan este
patrón. Las mujeres tienen mayor prevalencia
de la enfermedad que los hombres, dado que
reciben un cromosoma X de su madre y otro
de su padre, cualquiera de los cuales puede
portar la mutación. Los varones en cambio Hipofosfatemia, Síndrome
siempre reciben el cromosoma Y de su padre. de Aicardi
Así, un varón enfermo (xY) tendrá todos sus
hijos varones sanos (XY) y todas las hijas
enfermas (Xx), mientras que una mujer
enferma (Xx) tendrá un 50% de su
descendencia enferma, independientemente
del sexo. Algunas de estas enfermedades son
letales en varones (xY), de modo que sólo
existen mujeres enfermas (y varones con
Síndrome de Klinelfelter, XxY).
Recesivo
Las enfermedades recesivas ligadas al X Hemofilia
Fibrosis quística, Anemia
falciforme, Enfermedad
de Tay-Sachs, Atrofia
muscular espinal
A,
Distrofia
ligado al X
Ligado a Y
también están causadas por mutaciones en el
cromosoma X. Los varones están más
frecuentemente afectados. Un varón portador
siempre será enfermo (xY) dado que sólo
posee un cromosoma X, que está mutado. Su
descendencia serán varones sanos (XY) e
hijas portadoras (Xx). Una mujer portadora,
tendrá una descendencia compuesta por un
50% de hijas portadoras y un 50% de varones
enfermos.
Muscular de Duchenne,
Daltonismo,
Distrofia
muscular
Alopecia
androgénica
Son enfermedades causadas por mutación en
el cromosoma Y. En consecuencia, sólo
puede manifestarse en varones, cuya
descendencia será del 100% de hijas sanas y
Infertilidad
el 100% de hijos varones enfermos. Dadas
hereditaria
las
funciones
del
cromosoma
Y,
frecuentemente estas enfermedades sólo
causan infertilidad, que a menudo puede ser
superada terapéuticamente.
Enfermedades causadas por mutación en
genes del genoma mitocondrial. Dadas la
particularidades de dicho genoma, su
transmisión es matrilineal (el genoma
mitocondrial se transfiere de madres a hijos). Neuropatía
Mitocondrial La gravedad de una mutación depende del hereditaria
porcentaje de genomas afectados en la (LHON)
población de mitocondrias, fenómeno
denominado heteroplasmia (en contraste con
heterocigosis), que varía por segregación
mitótica asimétrica.
masculina
de
óptica
Leber
Trastornos poligénicos y multifactoriales [editar]
Otras alteraciones genéticas pueden ser mucho más complejas en su asociación con un
fenotipo patológico. Son las enfermedades multifactoriales o poligénicas, es decir,
aquellas que estan causadas por la combinación de múltiples alelos genotípicos y de
factores exógenos, tales como el ambiente o el estilo de vida. En consecuencia no
presentan un patrón hereditario claro, y la diversidad de factores etiológicos y de riesgo
dificulta la estimación del riesgo, el diagnóstico y el tratamiento.
Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiología parcialmente genética
son:


autismo
enfermedad
cardiovascular
 hipertensión
 diabetes
 obesidad
 cáncer
Alteraciones cromosómicas [editar]
Las alteraciones genéticas pueden producirse también a escala cromosómica
(cromosomopatías), causando severos trastornos que afectan a múltiples genes y que en
muchas ocasiones son letales provocando abortos prematuros. Frecuentemente están
provocadas por un error durante la división celular, que sin embargo no impide su
conclusión. Las alteraciones cromosómicas reflejan una anormalidad en el número o en
la estructura de los cromosomas, por lo que se clasifican en numéricas y estructurales.
Provocan fenotipos muy diversos, pero frecuentemente presentan unos rasgos comunes:



Retraso mental y retraso del desarrollo.
Alteraciones faciales y anomalías en cabeza y cuello.
Malformaciones congénitas, con afectación preferente de extremidades, corazón,
etc.
Numéricas [editar]
Frecuencias de aneuploidías por cada 1000 nacidos vivos9
Aneuploidía
Frecuencia
(/1000)
Síndrome
Trisomía 21
1,5
de Down
Trisomía 18
0,12
de Edwards
Trisomía 13
0,07
de Patau
Monosomía X
0,4
de Turner
XXY
1,5
de Klinefelter
XYY
1,5
del XYY
Es una alteración del número normal de cromosomas de un individuo, que normalmente
presenta 23 pares de cromosomas (46 en total), siendo cada dotación cromosómica de
un progenitor (diploidía). Si la alteración afecta a un sólo par de cromosomas se habla
de aneuploidía, de manera que puede haber un sólo cromosoma (monosomía) o más de
dos (trisomía, tetrasomía...). Un ejemplo de gran prevalencia es la trisomía 21,
responsable del Síndrome de Down. Si por el contrario la alteración afecta a todos los
cromosomas se habla de euploidías, de manera que en teoría el individuo tiene una sóla
dotación cromosómica (haploidía, 23 cromosomas en total) o más de dos dotaciones
(triploidía: 69 cromosomas; tetraploidía: 92 cromosomas...). En la práctica las
euploidías causan letalidad embronaria (abortos) siendo muy pocos los nacidos vivos, y
fallecen muy tempranamente. Las aneuploidías son mayoritariamente letales, salvo las
trisomías de los cromosomas 13, 18, 21, X e Y (XXY, XYY), y la monosomía del
cromosoma X. En la tabla se muestran las frecuencias de nacidos vivos con estas
alteraciones.
Estructurales [editar]
Se denominan así las alteraciones en la estructura de los cromosomas, tales como las
grandes deleciones o inserciones, reordenaciones del material genético entre
cromosomas... detectables mediante técnicas de citogenética.

Deleciones: eliminación de una porción del genoma. Algunos trastornos conocidos
son el Síndrome de Wolf-Hirschhorn por deleción parcial del brazo corto del
cromosoma 4 (4p), y el Síndrome de Jacobsen o deleción 11q terminal.

Duplicaciones: una región considerable de un cromosoma se duplica. Un ejemplo es
la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A, que puede ser causada por
duplicación del gen codificante de la proteína mielínica periférica 22 (PMP22) en el
cromosoma 17.

Translocaciones: cuando una porción de un cromosoma se transfiere a otro
cromosoma. Hay dos tipos principales de translocaciones: la translocación recíproca,
en la que se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos, y la translocación
Robertsoniana, en la que dos cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) se
fusionan por sus centrómeros (fusión céntrica).

Inversiones: una parte del genoma se rompe y se reorienta en dirección opuesta antes
de reasociarse, con lo que dicha secuencia aparece invertida. Pueden ser
paracéntricas (si afectan sólo a una brazo) o pericéntricas (si la secuencia invertida
incluye el centrómero).

Cromosomas en anillos: una porción del genoma se rompe y forma un anillo por
circularización. Esto puede ocurrir con pérdida de material o sin pérdida de material.

Isocromosomas: cromosomas simétricos, con sus dos brazo idénticos por deleción de
uno de los brazos y duplicación del otro. El más habitual es el isocromosoma X, en
el que se pierde el brazo corto del cromosoma X, originando fenotipos de Síndrome
de Turner.
Los síndromes de inestabilidad cromosómica son un grupo de trastornos caracterizados
por una gran inestabilidad de los cromosomas, que sufren con gran frecuencia
alteraciones estructurales. Están asociados con un aumento de la malignidad de
neoplasias.
Evolución [editar]
Los estudios de genómica comparada se basan en comparación de secuencias
genómicas a gran escala, generalmente mediante herramientas bioinformáticas. Dichos
estudios permiten ahondar en el conocimiento de aspectos evolutivos de escala temporal
y espacial muy diversa, desde el estudio de la evolución de los primeros seres vivos
hace miles de millones de años o las radiaciones filogenéticas en mamíferos, hasta el
estudio de las migraciones de seres humanos en los últimos 100.000 años, que explican
la actual distribución de las distintas razas humanas.
Genómica comparada entre distintas especies [editar]
Los estudios de genómica comparada con genomas de mamíferos sugieren que
aproximadamente el 5% del genoma humano se ha conservado evolutivamente en los
últimos 200 millones de años; lo cual incluye la gran mayoría de los genes y secuencias
reguladoras. Sin embargo, los genes y las secuencias reguladoras actualmente conocidas
suponen sólo el 2% del genoma, lo que sugiere que la mayor parte de la secuencia
genómica con gran importancia funcional es desconocida. Un porcentaje importante de
los genes humanos presenta un alto grado de conservación evolutiva. La similitud entre
el genoma humano y el del chimpancé (Pan troglodytes) es del 98,77%. En promedio,
una proteína humana se diferencia de su ortóloga de chimpancé en tan sólo dos
aminoácidos, y casi un tercio de los genes tiene la misma secuencia. Una diferencia
importante entre los dos genomas es el cromosoma 2 humano, que es el producto de una
fusión entre los cromosomas 12 y 13 del chimpancé 13 .
Otra conclusión de la comparación del genoma de distintos primates es la notable
pérdida de genes de receptores olfativos que se ha producido paralelamente al desarrollo
de la visión en color (tricrómica) durante la evolución de primates.14 .
Genómica comparada entre genomas humanos [editar]
Mapa de las migraciones humanas creado a partir de genómica comparada con los
genomas mitocondriales de individuos actuales. Los números de la leyenda representan
miles de años antes del presente. La línea azul rayada delimita el área cubierta de hielo
o de tundra durante la última glaciación. Las letras englobadas por círculos indican los
halogrupos de ADN mitocondrial; los halogrupos se usan para definir subpoblaciones
genéticas, que frecuentemente tienen una correlación geográfica. Los principales
halogrupos de ADNmt son: Africa: L, L1, L2, L3. Oriente próximo: J, N. Europa
meridional: J, K. Europa (general): H, V. Europa septentrional: T, U, X. Asia: A, B, C,
D, E, F, G (en el dibujo: M está compuesta por C, D, E, y G). Nativos Americanos: A,
B, C, D y a menudo X. Véase el artículo: Haplogrupos de ADN mitocondrial humano
Durante décadas las únicas evidencias que permitían profundizar en el conocimiento del
origen y la expansión del Homo sapiens han sido los escasos hallazgos arqueológicos.
Sin embargo, en la actualidad, los estudios de genómica comparada a partir de genomas
de individuos actuales de todo el mundo, están aportando información muy relevante.
Su fundamento básico consiste en identificar un polimorfismo, una mutación, que se
asume que se originó en un individuo de una población ancestral, y que ha heredado
toda su descendencia hasta la actualidad. Además, dado que las mutaciones parecen
producirse a un ritmo constante, puede estimarse la antigüedad de una determinada
mutación en base al tamaño del haplotipo en el que se sitúa, es decir, el tamaño de la
secuencia conservada que flanquea la mutación. Esta metodología se ve complicada por
el fenómeno de recombinación entre los pares de cromosomas de un individuo,
procedentes de sus dos progenitores. Sin embargo, hay dos regiones en las que no existe
dicho inconveniente porque presentan una herencia uniparental: el genoma mitocondrial
(de herencia matrilineal), y el cromosoma Y (de herencia patrilineal).
En las últimas décadas, los estudios de genómica comparada basada en el genoma
mitocondrial, y en menor medida en el cromosoma Y, han reportado conclusiones de
gran interés. En diversos estudios se ha trazado la filogenia de estas secuencias,
estimándose que todos los seres humanos actuales comparten un antepasado femenino
común que vivió en África hace unos 150.000 años. Por su parte, por razones aún poco
conocidas, la mayor convergencia del ADN del cromosoma Y establece que el
antepasado masculino común más reciente data de hace unos 60.000 años. Estos
individuos han sido bautizados como Eva mitocondrial e Y-cromosoma Adan.
La mayor diversidad de marcadores genéticos y en consecuencia, los haplotipos de
menor longitud, se han hallado en África. Todo el resto de la población mundial
presenta sólo una pequeña parte de estos marcadores, de modo que la composición
genómica del resto de la población humana actual es sólo un subconjunto de la que
puede apreciarse en África. Esto induce a afirmar que un pequeño grupo de seres
humanos (quizá en torno a un millar) emigró del continente africano hacia las costas de
Asia occidental, hace unos 50.000-70.000 años, según estudios basados en el genoma
mitocondrial. Hace unos 50.000 años alcanzaron Australia y hace en torno a 40.00030.000 años otras subpoblaciones colonizaron Europa occidental y el centro de Asia.
Asimismo, se estima que hace 20.000-15.000 años alcanzaron el continente americano a
través del estrecho de Bering (el nivel del mar era menor durante la última glaciación, o
glaciación de Würm o Wisconsin), poblando Sudamérica hace unos 15.000-12.000
años. No obstante, estos datos sólo son estimaciones, y la metodología presenta ciertas
limitaciones. En la actualidad, la tendencia es combinar los estudios de genómica
comparada basados en el ADN mitocondrial con análisis de la secuencia del cromosoma
Y.
Genoma mitocondrial [editar]
Es el genoma propio de las mitocondrias de células eucariotas. La mitocondria es un
orgánulo subcelular esencial en el metabolismo aerobio u oxidativo de las células
eucariotas. Su origen es endosimbionte, es decir, antiguamente fueron organismos
procariotas independientes captados por una célula eucariota ancestral, con la que
desarrollaron una relación simbiótica. Las características de su genoma, por tanto, son
muy semejantes a las de un organismo procariota actual, y su código genético es
ligeramente distinto al considerado universal. Para adaptarse al nicho intracelular y
aumentar su tasa de replicación, el genoma mitocondrial se ha ido reduciendo
sustancialmente a lo largo de su coevolución, presentando en la actualidad un tamaño de
16.569 pares de bases. Así, la gran mayoría de las proteínas localizadas en las
mitocondrias (~1500 en mamíferos) están codificadas por el genoma nuclear (al que
hacen referencia todos los apartados anteriores), de modo que muchos de estos genes
fueron transferidos de la mitocondria al núcleo celular durante la coevolución de la
célula eucariota. En la mayoría de mamíferos, sólo la hembra transmite al zigoto sus
mitocondrias, por lo que presentan, como ya se ha dicho, un patrón hereditario
matrilineal. En general una célula humana media contiene 100-10.000 copias del
genoma mitocondrial por cada célula, a razón de unas 2-10 moléculas de ADN por
mitocondria.
Diagrama simplificado del genoma mitocondrial. Pueden apreciarse los 37 genes y la
secuencia origen de replicación no codificante. En este esquema no se señala la cadena
ligera y la pesada.
El genoma mitocondrial posee 37 genes9 :


13 genes codificantes de proteínas: codifican 13 polipéptidos que forman parte
de los complejos multienzimáticos de la fosforilación oxidativa (sistema OXPHOS).
Son 7 subunidades del Complejo I (NADH deshidrogenasa), una subunidad del
complejo III (citocromo b), 3 subunidades del Complejo IV (citocromo oxidasa) y 2
subunidades del Complejo V (ATPsintasa).
2 genes ARNr, que codifican las dos subunidades del ARN ribosomal de la
matriz mitocondrial.

22 genes ARNt, que codifican los 22 ARN transferentes necesarios para la
síntesis proteica en la matriz mitocondrial.
Al contrario de lo que sucedía con el genoma nuclear, donde sólo el 1,5% era
codificante, en el genoma mitocondrial el 97% corresponde a secuencias codificantes.
Es una única molécula de ADN doble hebra circular. Una de las hemihebras recibe el
nombre de cadena pesada o cadena H, y contiene 28 de los 37 genes (2 ARNr, 14 ARNt
y 12 polipéptidos). La hemihebra complementaria (cadena ligera o L) codifica los 9
genes restantes. En ambas cadenas, los genes de los ARNt aparecen distribuidos entre
dos genes ARNr o codificantes de proteínas, lo cual es de gran importancia para el
procesamiento del ARN mitocondrial.
------------------------------------------------------Beneficios [editar]
El trabajo de interpretación del genoma no ha hecho nada más que empezar. Los
beneficios de conocer e interpretar el genoma se esperan fructíferos en los campos de la
medicina y de la biotecnología, eventualmente conduciendo a tratamientos o curas de
cáncer, Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades.
En un nivel más filosófico, el análisis de semejanzas entre secuencias de ADN de
diferentes organismos abre un nuevo camino en el campo de la evolución. En muchos
casos, preguntas que permanecían sin respuesta pueden ser ahora estudiadas o
contestadas en términos de biología molecular.

El año 2003 marca dos hitos en la historia de la genómica
o
La finalización de la secuencia del genoma humano
o
El 50 aniversario del descubrimiento de la doble hélice del ADN
(Número especial de Nature
Cronología [editar]
2003 [editar]





Completado cromosoma 6, octubre 2003.
Completado cromosoma 7, julio 2003.
Completado cromosoma Y, junio 2003.
Completado Proyecto Genoma Humano, abril 2003.
Completado cromosoma 14 - es el cuarto cromosoma terminada su secuencia.
Nota: Los enlaces de los cromosomas son direcciones a los artículos publicados (Nature,
Science...)
ELSI [editar]
Uno de los objetivos del PGH desde su inicio fue la creación de un programa que
analizara sus implicaciones éticas, legales y sociales: el ELSI (siglas de Ethical, Legal
and Social Implications).
Los capítulos de dicha declaración incluyen los siguientes temas:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Dignidad humana y genoma humano
Derecho de los individuos
Investigación sobre el genoma humano
Condiciones para las actividades científicas
Solidaridad y cooperación internacional
Promoción e implementación de la declaración
Internet y las bases de datos electrónicas [editar]
La gran cantidad de información que generaba y genera el PGH, exigió el desarrollo de
bases de datos electrónicos para poder almacenar y manejar de forma más fácil y rápida
toda esta información.
Hay dos tipos de bases de datos:


Las que guardan información sobre mapeo y secuenciación. Nacieron incluso
antes del PGH, pero algunas construidas para guardar información sobre una sola
especie son de reciente creación, como Genome Database, que guarda información
específica sobre el genoma humano.
Las que almacenan información generada en los grandes centros del genoma.
Otra base de datos interesante es GenBank que contiene todos los datos públicos de
secuencia de proteínas o ADN.
Nociones básicas sobre el “Proyecto Genoma
Humano”
En el transcurso de una reunión científica en Alta (California), en 1984, un grupo de
investigadores abordó el debate sobre la conveniencia de poner en marcha un ambicioso
programa. Un proyecto encaminado a la detección de aquellas mutaciones génicas
causantes de enfermedades. Sería dos años después, durante un congreso en Santa Fe
(California), auspiciado por el Ministerio de Energía (DOE), cuando formalmente se
propuso el “Human Genome Project”: como medio para afrontar
sistemáticamente la evaluación del efecto de las radiaciones
sobre el material hereditario. El proyecto se presentaba ambicioso, tanto en su
presupuesto económico como en su duración. Para James Watson, Premio Nobel junto
con Francis Crick por el descubrimiento de la estructura de la “doble” hélice del ADN e
impulsor del proyecto: “Aunque el costo global de la secuenciación total del ADN
humano será inferior en un orden de magnitud al de enviar al hombre a la luna, las
repercusiones serán mucho mayores”. Se trataba, en fin, de descifrar el genoma
humano para poder comprender y erradicar el cáncer, así como otras enfermedades de
determinación génica.
Un proyecto de esta envergadura sólo podía plantearse partiendo de los grandes avances
en Biología Molecular y en las Ciencias de la Computación. Por lo que se refiere a la
Biología ha sido determinante el gran desarrollo, a partir de la década de los ochenta, de
la metodología del ADN recombinante con todas sus técnicas asociadas: vectores de
clonación, enzimas de restricción, secuenciación genética inversa, reacción en cadena
de la polimerasa,… En cuanto a la Bioinformática, no sólo está permitiendo la
secuenciación de genomas, sino la detallada comparación de los mismos.
Más allá de las aplicaciones terapéuticas que pudieran derivarse del desciframiento de
nuestro genoma, en el trasfondo del proyecto subyace una motivación no menos
ambiciosa: profundizar en el enigma insoldable sobre nuestro origen. En este sentido,
son esclarecedoras las palabras de Jacques Monod (1977), Premio Nobel por sus
investigaciones sobre la expresión de los genes: “la ambición última de la ciencia
entera es fundamentalmente dilucidar la relación del hombre con el universo… a la
Biología le corresponde un lugar central, por ser la disciplina que intenta ir más
directamente al centro de los problemas que se deben haber resuelto antes de poder
proponer el de la «naturaleza humana»”. Y no menos significativas las de Francis
Crack: “un hombre honesto que estuviera provisto de todo el saber que esté hoy a su
alcance, debería afirmar que el origen de la vida parece provenir de un milagro… Sólo
un milagro puede definir las condiciones que sería preciso reunir para el
establecimiento de la vida”. Y es el que el proyecto, según Walter Gilbert (Premio
Nobel por el desarrollo de una de las técnicas de secuenciación), “traerá consigo un
cambio en la concepción filosófica sobre nosotros mismos”.
El Proyecto Genoma Humano (PGH, en su acrónimo) fue refrendado por el Congreso
Norteamericano en 1988, tras recibir la aprobación de la Academia de las Ciencias, el
Instituto Nacional de la Salud y el Gobierno. Y se puso en marcha en 1990 en Estados
Unidos. Posteriormente entraron a participar Gran Bretaña, Francia, Alemania, Japón y
China. Esta internacionalización exigió la creación del “Human Genome Organization”
(HUGO): un órgano rector y coordinador presidido, inicialmente, por el genetista Victor
McKusic. El planteamiento original (1988) marcaba ocho objetivos, encaminados a
habilitar
soluciones mediante técnicas de terapia génica u otras aplicaciones biotecnológicas:
1. Descifrar todo el genoma humano. Es lo que se conoce como “genómica
estructural”: ¿qué información contiene el genoma?
2. Desarrollar una tecnología eficiente para la secuenciación de todo el genoma.
3. Identificar las variaciones alélicas.
4. Interpretar las funciones. Es lo que se conoce como “genómica funcional”: ¿qué
codifican los genes?, ¿qué genes, en qué orden, dónde y cuándo se expresan en
relación con el desarrollo?
5. Descifrar y analizar las secuencias de “organismos modelos”. Concretamente:
una levadura (Saccharomyces cerevisiae), un nemátodo (Caenorhabditis
elegans), la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) y el ratón común (Mus
musculus).
6. Examinar las implicaciones éticas, legales y sociales de la investigación
genómica. El programa internacional ELSI (“Ethics, Legal and Social
Implications”).
7. Desarrollar herramientas de bioinformática y estrategias de computación para el
uso de los datos de genes y secuencias.
8. Adiestrar científicos para la investigación y análisis de los genomas.
Por la parte estadounidense han corrido con la financiación y la coordinación: NHGRI
(“National Human Genome Research Institute”), NIH (“National Institute of Health”) y
DOE (“Department of Energy”). Y por la británica: el “Wellcome Trust”. Inicialmente
en el proyecto se implicaron dieciséis centros de investigación de Estados Unidos,
además de numerosos departamentos de los otros países partícipes. En base a los ocho
objetivos señalados se marcaron dos etapas: la primera de ellas, referida a la genómica
estructural, habría de finalizar concluyendo el 2001 con la realización de un “borrador”
del genoma. Sin embargo, esta primera fase culminó antes de lo previsto: en el 2000 se
anunciaba ese “working draft” del genoma. En esta acelerada consecución de objetivos
ha resultado relevante el desarrollo de un amplio programa de investigación pública y,
paralelamente, otro privado: dirigido por el Dr. Craig Venter, del grupo “Celera
Genomics”. No menos importante es el carácter altruista que, hasta la fecha, ha
caracterizado el desarrollo del programa. Así por ejemplo, todos los hallazgos se han
ido publicando en Internet en tiempo real.
Si bien el Proyecto Genoma Humano se inició en 1990, ya desde los años setenta y
ochenta se venían descifrando genomas de muy diferentes organismos. Entre 1976 y
2004: seis virus, once bacterias, un hongo, dos plantas, dos invertebrados, dos
vertebrados, así como el ADN de las mitocondrias humanas. En la Tabla-I se exponen
algunos ejemplos.
Inicialmente el PGH se presupuestó en 3.000 millones de $ USD, estimándose su
duración en quince años. Ahora bien, las innovaciones tecnológicas han posibilitado un
considerable recorte en costes y tiempo. La primera fase concluyó en trece años,
invirtiéndose 2.600 millones de $ USD.
Reseñable es la creciente relevancia que ha ido tomando la investigación privada. En
1993 los fondos públicos ascendían a 170 millones de $ USD, frente a los 80 invertidos
por compañías biotecnológicas privadas. En mayo de 1998 la empresa TIGR formó un
consorcio con Perkin-Elmer, un fabricante de secuenciadotes automáticos, con el fin de
abaratar y abreviar el proyecto público. De hecho, esta carrera competitiva está
reduciendo costes. A modo de ejemplo, el aislamiento y secuenciación del gen
responsable de la fibrosis quística costó 30 millones de $ USD, actualmente sólo habría
supuesto 200.000.
Dos técnicas para un mismo proyecto
Desde los comienzos de su andadura el Proyecto Genoma Humano ha contado con un
aliciente extra. Nos referimos al empleo de dos técnicas, paralelamente, en la
secuenciación del genoma. Evidentemente, cuanto más amplio es el enfoque de estudio
sobre un hecho: más fino resulta el análisis final y más fiables las conclusiones. Ambas
metodologías fueron decisión de los principales investigadores, de su -podríamos decirpropia idiosincrasia o metodología de trabajo.
La primera de las estrategias fue la propuesta por James Watson y Francis Collins, entre
otros, contando con la mayor parte de la financiación pública. Esta metodología resulta
la más compleja, pues se enfoca a un conocimiento más exhaustivo del genoma. Es, por
ende, la de uso más generalizado. Si bien más adelante detallaremos su método,
podemos resumirlo como sigue. Básicamente consiste en secuenciar el genoma
completo, cromosoma a cromosoma: de un extremo al otro. Podríamos hablar de
“fragmentación total”, que es la que explicaremos, por su mayor complejidad, con
mayor detalle.
Craig Venter y otros, bajo la financiación de “Celera Genomics” y otras compañías
biotecnológicas privadas, emplearían una segunda técnica, más práctica. Consistiría en
la secuenciación de genes expresados en las células diferenciadas en las que se
encuentran activos, partiendo de los ARNm resultantes de su traducción.
Fragmentación total
La técnica propuesta por Watson, Collins et al, podría ejemplificarse con el clásico
“corta y pega”, a no ser por la magnitud de la secuencia a analizar. Podría especificarse
en los siguientes pasos.
1. Aislamiento del ADN, partiendo de núcleos de células, usualmente, en cultivo.
2. Escisión del genoma en miles de fragmentos manejables. E inserción de los
mismos en los llamados “vectores de clonación” (plásmidos, por ejemplo).
3. Clonar dichos fragmentos en microorganismos, lo que posibilita la conservación
“aislada” de secuencias de ADN perfectamente “ubicadas” (aunque aun no
descifradas). Es lo que se conoce como “librerías genómicas”. Es decir, insertar
los vectores portadores de fragmentos en microorganismos, manteniendo estos
en cultivo.
4. Aislamiento de los mencionados fragmentos, a partir de las “librerías”.
5. Localizar las regiones contiguas (los puntos de cohesión) entre los fragmentos, de
forma que, analizando detalladamente la secuencia se determinen esos “cóntigos” o
fragmentos contiguos.
6. Secuenciación de cada fragmento y ensamblado completo de todas las secuencias
dentro de sus “cóntigos”.
Fragmentación y clonación
La fragmentación del ADN sería imposible sin el empleo de las endonucleasas de
restricción, unas enzimas de Escherichia coli, descubiertas por Werner Arber en los
años setenta, implicadas en su defensa contra la infección por bacteriófagos. Las
endonucleasas son capaces de cortar la secuencia de ADN, independientemente de su
origen, en lugares específicos. Esta especificad hace de estas enzimas unas herramientas
sumamente precisas.
Un ejemplo es la enzima EcoRI, que reconoce y corta la siguiente secuencia de seis
pares de nucleótidos en el ADN de cualquier organismo:
Se generan así un par de extremos cohesivos, que pueden unirse entre sí o con cualquier
otro extremo con una secuencia complementaria: es decir, con un fragmento cortado por
la misma enzima.
Se denominan “palíndromos” a esas secuencias diana que son reconocidas por las
endonucleasas de restricción. El término hace referencia a que ambas cadenas de ADN
tiene comparten la misma secuencia nucleotídica en una orientación antiparalela,
conforme a la corresponsabilidad de bases: Guanina con Citosina, Adenina con Timina.
En general, la mayoría de estas enzimas reconocen palíndromos específicos.
Fragmentado pues el ADN en trozos, que puedan contener uno o varios genes, el
siguiente paso sería la clonación de los mismos. Para ello, se insertarán en moléculas
con capacidad de autorreplicación: plásmidos, cósmidos, cromosomas artificiales de
levadura (YACs), cromosomas artificiales de bacteria (BACs),… Cada uno de estos
vectores aceptan secuencias de distinta longitud: los cósmidos unas 40 kb, los YACs
entre 100 y 2.000 kb, por ejemplo. Los plásmidos son pequeños anillos de ADN (de
doble cadena) extracromosómico, presentes en microorganismos tales como las
bacterias, que pueden utilizarse como vectores. Para la inserción de ADN foráneo en los
plásmidos, se recurre a las comentadas endonucleasas de restricción. Por ejemplo, puede
cortarse el ADN vector (el del plásmido) y el ADN donante (el humano, pongamos por
caso) con la enzima EcoRI, generándose unos extremos cohesivos que podrán unirse
entre sí constituyendo un vector recombinante. Finalmente, el plásmido modificado será
insertado en una bacteria receptora, en orden a su clonación (Fig.-1).
El procedimiento parece sencillo, pero a priori plantea una duda razonable. ¿Cómo se
puede tener certeza de que el ADN donante se ha insertado eficientemente en el
plásmido vector? Para la resolución de este problema, la Biología Molecular se
aprovecha de una propiedad de los plásmidos: el hecho de que porten genes que les
confieren resistencia a antibióticos. Así por ejemplo, el plásmido pBR322 (un anillo de
ADN de doble hélice, de 4.600 pares de bases) porta dos genes de resistencia a dos
antibióticos: el tetR, frente a la tetraciclina; el ampR, frente a la ampicilina. Ambos genes
contienen secuencias diana de corte específico para determinadas endonucleasas de
restricción: HindIII, BamH1 y SalI para tetR; PstI, PouI, EcoR1, AvaI, PouII y ClaI para
ampR. Al tratar el plásmido pBR322 con la enzima BamH1 resultará cortado el gen tetR,
con lo que el anillo quedará abierto y receptivo para la inserción del ADN donante.
Consecuentemente, el plásmido perderá su resistencia a la tetraciclina. Una vez
mezclado el plásmido “abierto” y el ADN foráneo, ambos tratados con la BamH1, es de
esperar que este último fragmento se inserte en el primero: cerrándose de nuevo el anillo
del primero. Para cerciorarse de una eficiente inserción, se introducirán estos plásmidos
en bacterias para su multicultivo. Se seleccionarán las colonias bacterianas que
muestren resistencia a la ampicilina y la hayan perdido frente a la tetraciclina. Una
bacteria transformada con una sola molécula de ADN recombinante comenzará a
dividirse exponencialmente, en un medio sólido, dando lugar a una colonia con millones
de células hijas, todas ellas portando ese fragmento de ADN foráneo inserto en un
plásmido.
De este modo, se van obteniendo colonias transformadas de bacterias, que constituirán
clones portadores de un determinado plásmido con un mismo inserto de ADN donante.
Cada colonia sólo habrá de contener una única molécula recombinante del fragmento de
genoma que se desea estudiar. Esto no significa, sin embargo, limitaciones extremas en
los fragmentos de ADN foráneo a insertar en los plásmidos, ni tampoco en el tipo de
vectores de clonación. Se pueden insertar secuencias nucleotídicas de mayor o menor
longitud. No obstante, en orden a afinar lo más posible el desciframiento se ha
procedido a ordenar los pequeños fragmentos, pertenecientes a una común región
mayor, entre sí: y así, sucesivamente, en orden ascendente. Se obtendrá así una inmensa
colección de clones, para cada fragmento del ADN original seccionado (sobre un total
de 3.175.490.000 pares de bases y 30.000 genes, en el caso del ser humano): lo que se
conoce como una “librería genómica”.
Librerías genómicas
Debido a los distintos tipos de vectores empleados, así como al tamaño de las
secuencias insertadas -como más arriba comentábamos-, para el “Human Genome
Project” se han constituido varias de esas librerías genómicas. Una simplificación del
trabajo, con vistas a facilitar la reconstrucción (desfragmentación) del ADN
previamente fragmentado, ha llevado a partir de cada uno de los cuarenta y seis
cromosomas aislados: el trabajo se planteó cromosoma a cromosoma. Así, una librería
genómica habrá de albergar miles o millones de fragmentos del ADN a estudiar. Pero,
¿cuál sería su magnitud?
Por lo general, el número de clones será, cuando menos, el doble de la suma de los
tamaños medios de las secuencias insertadas, una vez fragmentado el genoma. Por
ejemplo, un genoma de 3.000 Mb tendría cabida en 3.000 cultivos de levadura (una
región de 1 Mb/cultivo), o bien en unos 210.000 plásmidos (una región de 15
kb/plásmido). Y aún así, el número de cultivos habría de ser el doble, puesto que las
endonucleasas de restricción reconocen unas específicas secuencias dianas y, por tanto:
i) pueden quedar zonas de corte fuera de su acción; ii) pueden cortar segmentos de
ADN, más o menos largos, que representen la misma región del genoma (con
segmentos comunes y otros que solapen con regiones colindantes).
¿Cómo ordenar?
Llegados a este punto, nos encontraríamos en una situación que podríamos calificar de
“sin orden ni concierto”. ¿Cómo ordenar, cómo reconstituir? En el proceso de enlazado
hay que buscar regiones solapantes entre los fragmentos: secuencias comunes en los
insertos clonados. Así se irán obteniendo cóntigos (“contigs”): conjuntos de fragmentos
de un genoma que se han clonado por separado, pero que son contiguos y que están
parcialmente solapados. En la elaboración de los mapas físicos del genoma, se irán
ensamblando dichos “contigs”. Se utilizan marcadores moleculares. Por la técnica de la
PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa), desarrollada por el Premio Nobel Kary B.
Mullis, se analizarán detalles de secuencias. Los marcadores indican las posiciones de
cortas secuencias (Fig.-2), únicas y comunes a todos los fragmentos indicados; de forma
que así se pueden conocer la posición y el orden de éstos.
Hay un tipo de marcadores particularmente eficaces, por su alta resolución y rapidez de
ejecución: los STS (“Sequence Tagged Sites”: lugares etiquetados por su secuencia). Se
trata de secuencias cortas de ADN, de entre 100 y 1.000 pb conocidas, fácilmente
reconocibles y presentes, únicamente, en un lugar de un cromosoma o del genoma. Los
STS pueden detectarse en distintos fragmentos que tengan extremos solapantes, pero
que se hayan conservado en clones separados. Una vez que un investigador descifra un
STS, cualquier otro puede obtener su secuencia fabricando in vitro los cebadores
correspondientes a sus extremos, y amplificando la STS mediante la mencionada PCR.
Los STS constituirían una suerte de balizas en la elaboración de los mapas físicos.
Entre los objetivos principales del proyecto figuraba la elaboración de mapas físicos con
alrededor de 30.000 de esas balizas (STS), quedando los marcadores separados entre sí
por unas 100 kb. Objetivo ya cumplido, gracias precisamente al empleo de los STS: se
han obtenido mapas de cóntigos conforme al contenido de marcadores de los clones
solapantes.
Secuenciación
En esta fase final del proceso es donde técnicas como la nanotecnología, la
bioinformática y la biología computacional han resultado de inestimable ayuda.
Los avances en las nuevas estrategias de secuenciación automática han posibilitado
secuenciar un fragmento de 700 bases en pocos minutos. Además, un secuenciador
automático puede realizar cerca de 100 análisis simultáneos. Es conocido el famoso
laboratorio francés “Génethon”, provisto de varios robots especializados en procesar y
analizar las muestras. Se puede secuenciar un fragmento de ADN amplificado por PCR,
o directamente un inserto en un plásmido.
Existen varios métodos de secuenciación. De los siguientes, los tres primeros son los
básicos, en tanto que el resto corresponden a nuevas metodologías aún en desarrollo.
1. Método químico de Maxam y Gilbert. Actualmente en desuso.
2. Método enzimático de Sanger, también conocido como de “terminación de
cadena”, de “secuenciación automática”, o de los didesoxinucleótidos (ddNTP).
Más adelante nos detendremos en explicarlo con más detalle.
3. Microscopía de barrido (“scanning”) de efecto túnel (STM). Próxima a la
muestra de ADN se mantiene una sonda, mediante un control basado en la
detección de una ínfima corriente eléctrica inducida por el “efecto túnel” entre la
punta de la sonda y el ADN. Los movimientos en vertical de la sonda a lo largo
de la muestra se irán midiendo y registrando, generándose una imagen de la
superficie del ADN. Se han obtenido imágenes del esqueleto desoxirribosaácido ortofosfórico, pero aún no de las bases nitrogenadas. De llegar a
desarrollarse satisfactoriamente, este método podría secuenciar 1 Mb cada día.
4. Microscopía de fuerza atómica (AFM). Método similar al anterior, donde el
control de la sonda se debe a la medición de las fuerzas de van der Waals entre
aquella y la muestra.
5. Secuenciación por hibridación en chips con oligonucleótidos. Esta técnica
bioinformática se basa en la síntesis de distintas sondas de oligonecleótidos, que
luego se unirán en disposiciones ordenadas (“arrays”) sobre un “chip”. Este se
probará frente a una muestra de ADN fluoromarcado: el patrón y cantidad de
fluorescencia emitada informará sobre la secuencia del ácido
desoxirriblonucleico. Una técnica donde la nanotecnología está logrando
llamativos avances. La compañía “Affimetrix”, por ejemplo, ha conseguido
resecuenciar las 16’5 kb del ADN mitocondrial humano, mediante un “biochip”
de 135.000 oligonucleótidos (de unas 20 bases cada uno). En el 2003 el Centro
Nacional de Investigaciones Oncológicas, dirigido por el Dr. Mariano Barbacid,
presentó el primer “biochip” español.
Por lo que respecta al método de Sanger, habitualmente se utiliza una síntesis de
secuencias complementarias mediada por una polimerasa, y se emplea la molécula a
secuenciar como molde: molde que irá incorporando nucleótidos en la nueva cadena. En
la mezcla de reacción se añadirán los cuatro dNTPs (deoxinucleótidos trifosfatos de A,
T, G y C), que tienen el grupo 3’-OH (enlace fosfodiester entre 3’-OH y 5’-OH del
siguiente dNTP), así como los cuatro ddNTPs (dideoxinucleótido trifosfatos de A, T, G
y C), caracterizados por carecer de la terminación 3’-OH (en cualquiera de las bases).
Esta modificación presente en los ddNTPs impide la unión de nuevos nucleótidos, en su
incorporación a la nueva molécula que se va sintetizando.
Un fluorcromo específico marca cada uno de los ddNTPs, generando una señal de color
diferente. Al incorporar un ddNTP marcado se interrumpe la síntesis de la molécula; al
tiempo, se incorporan otros dNTPs no marcados. Así, la menor concentración de
ddNTPs (marcados) frente a dNTPs (no marcados), hace que al final de la síntesis sólo
se produzcan incorporaciones ocasionales. Transcurrido un cierto tiempo, de la reacción
de síntesis resultarán numerosas moléculas de diversa longitud, que finalizarán en la
posición ocupada por una base característicamente marcada por una señal fluorescente
(A, T, C o G): Fig.-3.
Fig.-3: Lectura de síntesis resultante con marcaje fluorcromo de ddNTPs .
Seguidamente se separarán, en función de su tamaño, los productos de la reacción de
síntesis mediante una electroforesis. La separación se efectúa a tiempo real mediante un
lector láser. Los secuenciadores automáticos emplean programas altamente sofisticados,
que integran todos los resultados para concluir una secuencia gráfica.
Mapas genómicos
Entre los principales objetivos del PGH figura la creación de una serie de mapas, cada
vez más finos de cada cromosoma humano. Trazar un mapa supone dividir los
cromosomas en fragmentos menores, que se puedan amplificar, caracterizar y ordenar.
El segundo objetivo, una vez obtenido un mapa, sería determinar la secuencia de ADN
de cada uno de los fragmentos ordenados. En último término se trata de encontrar todos
los genes en la secuencia de ADN.
Se distinguen tres tipos de mapas:
1. Mapas de ligamiento genético. Muestran la localización relativa de marcadores
específicos de ADN a lo largo del cromosoma. Los marcadores son regiones de
ADN (codificantes o no) cuya forma o patrón de herencia puede seguirse. Dos
marcadores localizados uno junto a otro en el mismo cromosoma, tienden a
pasar juntos de padres a hijos. Los marcadores deben ser polimórficos (color de
ojos, grupos sanguíneos, susceptibilidad a una enfermedad,…).
2. Mapas físicos. Según el nivel de resolución, pueden obtenerse diferentes mapas
físicos:
1. Mapa cromosómico. Se trata de un mapa físico de baja resolución, basado
en el patrón de bandas distintivo que presentan los cromosomas teñidos
cuando se observan al microscopio óptico.
2. Mapa de ADNc (ADN clínico). Muestra la localización de los genes
(exones) en el mapa cromosómico. El ADNc identifica las partes del genoma
con mayor importancia biomédica.
3. Mapa de “contings”. Por “cotings” (cóntigos) se entienden fragmentos de
ADN ordenado que forman un bloque continuo. Este tipo de mapa físico de
alta resolución construye una colección de fragmentos pequeños
(“contings”), de manera que se superponen estos fragmentos con un orden
conocido y que se corresponden a un segmento completo de un cromosoma.
4. Mapa de restricción. De menor resolución que los anteriores, se construyen a
partir de un cromosoma individual. El cromosoma se corta con enzimas de
restricción, resultando fragmentos grandes que luego se ordenan y
subdividen en fragmentos más pequeños, que a su vez se reordenan. El mapa
resultante muestra el orden de los sitios de restricción, así como la distancia
que existe entre ellos.
3. Secuenciación del ADN. El mapa físico definitivo del genoma humano será la
secuencia de ADN completa, donde se determinen todos los pares de bases de
cada uno de los cromosomas.
En la secuenciación y ordenación, no sólo se puede recurrir a diferentes técnicas, sino
que puede recurrirse a diversos vectores de clonación. En este sentido, la cartografía
genómica de “contings” suele aprovechar la diversa capacidad de insertos para cada
clase de vector con capacidad de autorreplicación. Las posibilidades son varias y no
excluyentes. Veamos un ejemplo.
Un primer paso sería la realización de mapas físicos de baja resolución. Para ello se
partiría de clones solapados de aquellos insertos con mayor longitud: los YACs (entre
100 y 2.000 kb). Seguidamente se amplificaría la resolución de los mapas, subclonando
en cósmidos (con capacidad para insertos de 40 kb) fragmentos aleatorios de aquellos
mayores en YACs. Como última fase, se fragmentarían aleatoriamente los insertos de
cósmidos clonados, para subclonarlos en vectores de menor capacidad como los
plásmidos (15 kb de capacidad de inserto/plásmido) o virus como el fago M13 (400 pb
de capacidad de inserto/fago).
Aunque esta secuenciación aleatoria (“shotgun”) garantiza una alta fiabilidad, al
secuenciar entre 8 y 10 veces un mismo segmento, sigue ofreciendo una tasa de errores
considerable: entre el 0’02 y el 0’2 %. Y es que los YACs son vectores inestables, que
frecuentemente se comportan como quimeras por su no absoluta fidelidad. Este modelo
de secuenciación requiere disponer, previamente, de una cartografía aceptable.
En 1996 Venter et al desarrollaron una estrategia alternativa, recurriendo a cromosomas
artificiales de bacterias (BACs), para paliar las dificultades surgidas con los de levadura
(YACs). Los BACs permiten insertos menores (100-350 kb), pero ofrecen una mayor
fidelidad. Aunque económicamente ventajosa, la estrategia BAC no está tampoco
exenta de polémicas: centralizaría el PGH, pues obligaría al intercambio de placas con
clones. Esta novedosa técnica puede explicarse como sigue:
1. Creación de una genoteca humana de BACs, con un tamaño medio de insertos
de 150 kb y alrededor de 300.000 clones.
2. Para cada extremo del inserto de cada clon se secuencian unas 500 bases. Así,
las 600.000 secuencias (llamadas STCs, o “conectores etiquetados por su
secuencia”) de todos los extremos se reparten a razón de una cada 5 kb de
genoma: constituyendo el 10 % de la secuencia genómica. Estas secuencias STC
se hacen públicas, en tiempo real, en Internet.
3. Los STCs posibilitan que, en términos medios, cada BAC pueda conectarse con
otros 30. Un inserto medio de 150 kb dividido por 5 kb, está representado en 30
BACs.
4. El paso siguiente sería tomar la “huella dactilar” (un patrón compartido de
dianas para endonucleasas de restricción) de cada clon BAC.
5. Para identificar los clones solapados se secuenciará un clon BAC y se comparará
con la base de datos STCs: es el denominado “BAC semilla”.
6. Secuenciación de los dos clones BAC que muestren consistencia interna entre
las huellas dactilares y el solapamiento mínimo en ambos extremos en relación
al “BAC semilla”.
7. La repetición de este proceso, a ambos lados del “BAC semilla”, permitiría
secuenciar todo el genoma humano a partir de sólo 20.000 clones BAC.
Resultados del Proyecto Genoma Humano
Cumpliendo las perspectivas del PGH en 1990, en los primeros años del 2000 se han
hecho públicos los genomas de varios organismos modelos muy diferentes (Tabla-I). Ya
se conocen los genomas completos de más de cien bacterias y seis eucariotas. Se trabaja
en el genoma de alrededor de mil especies de todos los phylums.
Por lo que se refiere al ser humano, cuyo genoma es el objetivo central del proyecto, el
primer éxito lo constituyó la publicación, a finales de 1999 (revista Nature), de la
secuencia completa de del más pequeño de nuestros cromosomas: el 22, con 33 Mb y la
información de unos 650 genes. La misma revista publicaría, el 8 de mayo de 2000, la
secuencia de un segundo cromosoma especialmente relevante, por su implicación en
varias mutaciones (Síndrome de Down, por ejemplo): el 21. Y el 6 de junio de 2000, en
la Casa Blanca y ante el Presidente Bill Clinton, se presentó un avanzadísimo -aunque
incompleto- “working draft”, el borrador del genoma humano, por parte de Francis
Collins, en nombre del consorcio público, y Craig Venter, por la privada Celera
Genomics. Coincidiendo con el quincuagenario aniversario del descubrimiento de la
estructura en doble hélice del ADN, el 13 de abril de 2003 Francis Collins hacía pública
la culminación de la primera fase del PGH, aquella referida a la genómica estructural:
completándose así el borrador, la secuenciación podía darse por concluida.
Ha habido que afrontar un problema paralelo, de gestión e índole más práctica: la
publicación de una ingente cantidad de datos, su disponibilidad en tiempo real y su libre
accesibilidad. Obviamente, la publicación de secuencias de ADN en revistas científicas
no ofrece, precisamente, facilidad alguna a los investigadores interesados en su
consulta. Además, el volumen de datos se ha ido duplicando cada año. Desde sus
inicios, los resultados del PGH se han ido publicando en varias páginas web para su
consulta en Internet. Dos son las principales bases de datos genómicos:
1. El Consorcio Internacional de Bases de Datos de Secuencias, constituido por el
Genbank, el Banco de datos de ADN de Japón (DDBJ) y el del EMBL. Estas
tres genotecas intercambian información sobre secuencias. A su vez, se
interconexionan con otras bases, como la del Centro Nacional de Biotecnología
en Madrid.
2. La Genome Data Base (GDB), más restringida a la cartografía y metodología en
sí.
Para aquellas enfermedades cuyo origen genético ya ha sido determinado, es posible
localizar los mapas genéticos e incluso las secuencias. Ello es posible gracias al vínculo
entre la base de datos bibliográfica MEDLINE con la OMIM (“Herencia mendeliana
on-line”).
El Proyecto Genoma Humano: una proyección hacia el futuro
Los progresivos hallazgos que se van derivando del PGH, encaminados hacia una
secuenciación plena de nuestro genoma, no deben conducir a un reduccionismo.
Richard Lewontin lamentaba: “hace falta algo más que el ADN para constituir a un ser
vivo… Una vez escuché a un destacado investigador, líder en Biología Molecular, decir
en la sesión de apertura de un congreso que si tuviera un computador muy potente, y la
secuencia completa del ADN de un ser vivo, podría computar al organismo. Es decir,
describir totalmente su anatomía, fisiología y comportamiento. Esto es una falacia.
Aunque tuviésemos la capacidad de computar toda esta información, el organismo es
más que su ADN”.
El PGH se plantea un desarrollo ulterior más complejo: el “proteoma”. El proteoma es
el conjunto de proteínas que intervienen en los procesos biológicos de una especie. Y es
que el ADN está constituido en base a sólo 4 bases nitrogenadas, mientras que las
proteínas están constituidas en base a 20 aminoácidos diferentes. Además, hay que
establecer la estructura tridimensional adecuada, pues esa estructura espacial es la que
interviene decisivamente en el papel que cumple la proteína. La deducción de cada gen
y su expresión servirá para conocer las alteraciones proteicas responsables de muchas
patologías.
Tres campos clínicos son los beneficiados directamente por los avances del PGH:
1. El diagnóstico. Para aquellas enfermedades con una base genética, el
conocimiento de nuestro genoma permite desarrollar pruebas diagnósticas a
nivel, incluso, preembrionario. Mediante la técnica del “clonaje posicional”
puede localizarse el gen responsable de determinada enfermedad (Tabla-II).
2. El terapéutico. Pueden desarrollarse terapias génicas, en base a la corrección de
secuencias que porten genes alterados, que posibiliten el tratamiento de
determinadas enfermedades. Las células pueden modificarse genéticamente en
un cultivo para, posteriormente, reinsertarlas (procedimiento “ex vivo”); pero
también pueden tratarse directamente células o tejidos somáticos (procedimiento
“in vivo”): Tabla-III.
3. El farmacológico. La ingeniería genética está posibilitando la producción a gran
escala de proteínas con interés farmacológico: insulina, hormonas, factores de
coagulación, etc. (Tabla-IV). Para ello, basta insertar -como hemos visto- las
secuencias responsables en plásmidos, YACs o BACs para su clonación en
organismos transgénicos (bacterias, levaduras, plantas o animales).
Ahora bien, los avances que el PGH y la “big-science” están brindando a la Ciencia, no
están exentos de ciertos riesgos en su aplicación. La clonación de embriones o la
experimentación con sus células troncales son algunos de esos potenciales peligros a los
que deben hacer frente, bajo la perspectiva de la ética, biólogos y filósofos, pero
también: economistas, sociólogos, médicos, teólogos, juristas,… Ante las alarmantes
posibilidades abiertas en la experimentación con seres humanos, surgió una nueva
disciplina: la Bioética. Aunque este tema se tratará, con más detalle, en capítulo aparte,
adelantemos una breve reflexión. Por más rentable que resulte para las compañías
biotecnológicas, en modo alguno resulta lícito experimentar con seres humanos, ni
hacer con nuestro ADN todo tipo de quiméricas y aberrantes investigaciones.
En relación con ello, cabe detallar los objetivos que, para el periodo 1998-2003, se
planteaba el programa internacional ELSI. Recordemos que el “Ethics, Legal and Social
Implications” figuraba entre los objetivos que el PGH se marcaba en 1988.
1. Examinar todo lo relativo a la complejidad de las secuencias del ADN humano y
la variación genética en el hombre.
2. Examinar todo lo que se refiera a la integración de las nuevas tecnologías y su
utilización con fines clínicos y salud pública.
3. Examinar todo lo que se refiera a la integración del conocimiento sobre
genómica e interacciones de genes y medio ambiente en objetivos no clínicos.
4. Explorar cómo el conocimiento genético puede inferir con una variedad de
conceptos filosóficos, teológicos y perspectivas éticas.
5. Explorar factores raciales, étnicos y socio-económicos que afectan al uso,
comprensión e interpretación de la información genética, uso de servicios
genéticos y desarrollo de normas jurídicas.
2.-Genoma del arroz
( 1994-1995 ) Se ha logrado desvelar la secuencia completa del genoma del arroz mediante
un ,el cual revela un genoma que consta de alrededor de 450 millones de bases de ADN,
distribuidas en 37.544 genes de los 12 cromosomas del arroz.
Este estudio se realizó en Tsukuba, una de las varias ciudades científicas del Japón, en
la cual se levanta un moderno edificio de cinco plantas que alberga a los investigadores
del Programa Japonés de Investigación del Genoma del Arroz. El proyecto lleva ya
muchos años funcionando, con 53 científicos dedicados al mismo, siendo fruto de la
colaboración entre la industria y la Administración, con un presupuesto anual
equivalente a unos 660 millones de pesetas. En 7 años se espera tener completa la
secuencia del genoma, con sus 12 cromosomas y sus 450 millones de pares de bases.
Con ello se posibilitará aislar y caracterizar genes importantes agronómicamente que
pueda conducir a la obtención de variedades más robustas y productivas. Ya se está
trabajando sobre el gen Se-1, que determina el momento del florecimiento en la planta,
así como sobre el gen Xa-1 relacionado con la resistencia frente a bacterias. También
sobre el gen Xa-1, que tiene que ver con la resistencia frente a bacterias. Hasta ahora las
miles de secuencias ya dilucidadas del conocido como cADN se han puesto a
disposición de los científicos de todo el mundo, a través de los bancos públicos de datos
genéticos existentes.
El genoma del arroz ya es, formalmente, el segundo en la historia de la investigación en
biología vegetal que ha sido completamente secuenciado tras el de la planta modelo
Arabidopsis thaliana. Pero es el primero de cuya carga genética se espera extraer la
base científica necesaria para impulsar el conocimiento de las claves fisiológicas que
explican el crecimiento y desarrollo de un alimento fundamental para la supervivencia
de 800 millones de personas, además de establecer líneas maestras sólidas para
investigar en nuevas variedades más resistentes a condiciones climatológicas adversas o
con mayor productividad.
La secuenciación completa del genoma del arroz ha sido posible gracias a la
participación de centenares de investigadores de 10 países, con Japón (que ha aportado
el 55% de la secuencia), China (10%) y Estados Unidos (18%) a la cabeza. Francia,
India, Taiwán, Corea del Sur, Brasil, Tailandia y el Reino Unido, completan la lista de
participantes en el IRGSP, un consorcio puesto en marcha en 1998 y que, en apenas
cuatro años, seis menos de lo previsto, ha logrado un objetivo comparable por su
complejidad a la secuenciación del genoma humano.
La secuencia establece que el genoma del arroz contiene 400 millones de pares de bases
químicas (los componentes fundamentales del ADN) y entre 40.000 y 60.000 genes,
cifra que podría doblar al número de genes contenido en el genoma humano (entre
30.000 y 40.000, según diversas estimaciones). El grado de confianza o de "cobertura"
de la secuencia es, en términos científicos, de "10x" (10 lecturas completas del
genoma), nivel que limita la presencia de errores a menos de uno por cada 10.000 bases
químicas.
Y este genoma presenta multitud de aspectos comunes con el estudio del genoma
humano, no en cuanto a su estructura, pero sí en cuanto al desarrollo de su estudio y a la
importancia que ,en su medida ha ido tomando
Público contra privado
Como ya ocurriera con el genoma humano, en el caso del arroz se ha dado una carrera
espectacular entre investigadores de los sectores público y privado para lograr
descodificar su código genético. Si en el humano fue la empresa Celera, dirigida por
aquel entonces por Craig Venter, la que lideró al sector privado, mientras que en el
público se integraban investigadores de prácticamente todo el mundo, en el del arroz ha
pasado prácticamente lo mismo. Syngenta, en colaboración con investigadores del
Instituto de Genómica de Pequín, han impulsado un primer borrador que se publicó en
la revista Science el pasado mes de abril. El consorcio público IRSGP, en el que
participan empresas del sector como Monsanto, anunció la disponibilidad de su base de
datos "para finales de año", como finalmente así ha sido.
Pero no acaban aquí las coincidencias. El sector privado ha utilizado para la
secuenciación del genoma del arroz el mismo método que utilizó Venter para el
humano, el denominado shotgun, consistente en 'romper' la cadena de ADN en miles de
pedazos para reconocer con mayor facilidad las 'letras' de cada fragmento, para
ensamblar posteriormente mediante robots informáticos cada uno de ellos. Por el
contrario, el IRSGP ha empleado un método similar al del consorcio público del
genoma humano. Según distintos expertos consultados, el primer método, aunque
mucho más rápido, presenta un índice de errores más elevado. Asimismo, su nivel de
cobertura es menor, por lo que la asignación de 'letras genéticas' a genes o a grupos de
secuencia reales es también menor.
Las coincidencias se extienden también a la accesibilidad de los datos obtenidos. Desde
el sector privado, la posibilidad de consulta ha quedado restringida, tras múltiples
presiones, a grupos de investigadores concretos que acceden a las bases de datos
mediante la firma de convenios económicos. En el público, en cambio, las bases de
datos están disponibles online desde el primer momento a científicos de todo el mundo,
incluidas las de la compañía Monsanto que ha aportado entre el 25% y el 30% de los
genes secuenciados, así como información de un primer borrador obtenido por esta
compañía en 2000. En la actualidad, ambos sectores han iniciado un proceso de
acercamiento para compartir y difundir conjuntamente sus informaciones respectivas.
Secuencia estratégica
La secuencia del genoma del arroz está considerada estratégica no sólo por el
conocimiento científico que genera, sino también por las enormes repercusiones
económicas que implica. No en vano, se calcula que un tercio de la humanidad se
alimenta diariamente con las distintas variedades existentes y que al menos 800
millones de personas subsisten gracias a él, especialmente en países del continente
asiático.
Pero es que, además, el genoma del arroz se ha definido también como el del primer
alimento vegetal modelo. Su conocimiento podría aclarar similitudes y diferencias
respecto de las funciones de genes de multitud de cereales empleados como alimento o
como base para su elaboración. Este es el caso del maíz, trigo, cebada, sorgo o mijo,
además de la caña de azúcar.
Del mismo modo, el conocimiento del código genético permitirá abrir la puerta para
establecer los genes que regulan no sólo la expresión de proteínas de interés alimentario,
sino también aquellos que participan del crecimiento, desarrollo y adaptación del
vegetal a distintas condiciones ambientales. Por ejemplo, el nivel de tolerancia a sales,
uno de los principales factores limitantes en los deltas donde se cultiva el arroz; las
necesidades hídricas de la planta, la resistencia a enfermedades o a plagas vegetales o la
fijación del nitrógeno, fundamental para reducir la presencia de abonos químicos.
Todas estas opciones deberían permitir la obtención de vegetales mejorados
genéticamente para incrementar su resistencia a condiciones adversas o incrementar su
productividad con el menor coste ambiental posible. De la misma manera, abre la
posibilidad de introducir con mayor eficacia genes de interés sanitario como en el caso
del arroz dorado, variedad transgénica ideada para combatir déficits en el aporte de pro
vitamina A en países del sudeste asiático, así como de otras variedades actualmente en
estudio que pretenden aumentar el aporte de minerales esenciales como el hierro.
Así como el Proyecto del Genoma Humano ha revolucionado la biología, el genoma del
arroz promete inspirar nuevas líneas de investigación respecto a los cereales. Este es un
importante paso hacia adelante para la agricultura.
Como dato apuntar que pese a que España es uno de los principales productores de
arroz en el continente europeo, su participación en la secuencia del genoma del arroz ha
sido nula, como es normal en muchos de estos estudios .La ausencia de España en la
investigación del genoma del arroz es comparable a su nula participación en la del
genoma humano. La ciencia española perdió entonces la oportunidad de engancharse al
tren científico internacional pese a disponer de una generación de investigadores
reconocida internacionalmente sobre todo en el ámbito biomédico. Ern el ámbito
vegetal, aunque el número de investigadores es inferior, existe suficiente nivel y
capacidad tecnológica como para haber participado del proyecto como ya se hiciera con
la secuenciación de la planta modelo, Arabidopsis thaliana, en la que dos grupos (uno
de Valencia y otro de Barcelona) aportaron secuencias genéticas al cómputo global.
La ausencia española, según distintos expertos, se traducirá en la falta de acceso a
información básica para investigación y en el pago de royalties tanto en el uso de la
tecnología generada como para la obtención de conocimiento. Es lo que, en términos
científicos, se conoce como dependencia tecnológica.
-Cromosoma 1 del genoma del arroz :
Mapa genético para cada cromosoma del arroz (Chr 1 – 12) en el lado izquierdo y los
segmentos contiguos PAC/BAC a la derecha. La posición de los PAC/BAC es
mostrada en verde. La escala de los mapas estimada en centimorgans (cM).
Tomado de Nature 436:793-800.
3.-Genoma del chimpancé
La secuencia del genoma del chimpancé muestra que comparte un 96% con el humano
Un consorcio de 67 investigadores procedentes de cinco países publica en la revista
'Nature' el borrador del genoma del chimpancé
Portada de la revista 'Nature' donde se publica el borrador de la secuenciación del
-El 96% del ADN de estos animales es similar al de los humanos
-El análisis comparado de los dos genomas puede ser una fuente de nuevos
descubrimientos con implicaciones para la salud humana
Clint, un chimpancé de 24 años, murió el año pasado de insuficiencia cardiaca. Su
nombre y su diagnóstico pasarían inadvertidos de no ser porque su sangre es la
que se ha utilizado para el análisis y secuenciación por primera vez del genoma del
chimpancé. Hoy la revista 'Nature' publica el primer borrador con el ADN de este
tipo de primates que comparten con el humano el 96% del material genético.
Para hacernos una idea más clara: el número de diferencias genéticas entre los
humanos y los chimpancés es aproximadamente 60 veces menor que entre los
humanos y los ratones y unas 10 veces menos que entre los ratones y las ratas. Al
mismo tiempo, la cantidad de disparidades genéticas entre un hombre y un
chimpancé es unas 10 veces más que entre dos personas cualesquiera.
De hecho, ambos genomas son casi un 99% idénticos si no se tienen en cuenta en
el análisis ciertos aspectos del ADN que se han reorganizado de forma distinta en
las dos especies. Pero si se consideran las sustituciones de nucleótidos o bases, que
difieren en el 1,23%, y otras variaciones como las repeticiones que ocurren en casi
el 3%, las similitudes entre las secuencias de ADN de ambas especies sólo llegan al
96%.
Casi un monográfico dedica 'Nature', a este primate. Además de los datos de la
secuenciación del genoma de este animal, la revista publica cuatro artículos sobre
el 'Pan troglodytes' o chimpancé común: la cultura, el comportamiento, la
psicología y la evolución neurológica.
En el primer borrador del genoma del chimpancé han participado 67 investigadores
procedentes en su mayoría del Instituto de Tecnología de Massachusetts, de la
Universidad de Harvard y de la de Washington. Otros centros que también han
participado en el trabajo proceden de otros países como Israel, Italia, Alemania y
España.
 Cuánto nos diferenciamos
"La secuenciación del genoma del chimpancé es un logro histórico que está
destinado a encabezar un gran número de descubrimientos con implicaciones para
la salud humana", ha declarado el doctor Francis S. Collins, director del Instituto
para la Investigación del Genoma de EEUU. Esta secuenciación representa la
primera de un genoma de primate no humano y la cuarta de un mamífero (antes
fue la del hombre, ratón y rata). El primer borrador de la secuenciación del genoma
humano se publicó en febrero de 2001, aunque el texto con todo el genoma vio la
luz en octubre de 2004.
Los datos nos dicen que el ADN de este animal
difiere de nuestra información genética sólo en un
pequeño porcentaje: un 4%. Sin embargo, esa
cifra significa que lo que nos aleja de estos
primates son 35 millones de bases diferentes
(las letras que conforman la estructura de ADN) y
muchas variaciones cromosómicas.
"Todavía no tenemos en nuestras manos la
respuesta a la mayoría de las cuestiones
fundamentales como '¿Qué nos hace humanos?'.
Pero esta comparación genómica nos acerca
increíblemente a la búsqueda de las claves
Las muestras de sangre del chimpancé Clint
son las que han utilizado los científicos para
biológicas sobre las diferencias entres especies",
explica el doctor Robert Waterston, catedrático del secuenciar el genoma. (Foto: 'Nature')
departamento de ciencias genómicas de la Universidad de Washington en Seattle,
EEUU.
Existe una opinión común en todos los científicos de que estos datos son el primer
paso para un gran número de futuras investigaciones que nos permitirán conocer
más profundamente lo que nos aparta de esta especie, qué particularidades hemos
desarrollado y qué parte de nuestro genoma influye más en ciertas patologías
propias del ser humano.
La mayor divergencia encontrada hasta el momento entre el cromosoma del
chimpancé y el humano es para el cromosoma Y la menor para el cromosoma X.
Los nuevos datos indican que el cromosoma Y de este primate se está quedando
atrás, mientras que el humano ha mantenido su 'status quo' a lo largo de seis
millones de años.
Las mutaciones acumuladas en el cromosoma Y del chimpancé le están haciendo
menos útil. Sin embargo, no se sabe por qué se han creado estas diferencias entre
ambas especies. Según los investigadores que han analizado este cromosoma,
afirman que los nuevos estudios sugieren que en el humano el cromosoma es capaz
de limpiar por sí mismo los errores genéticos por un proceso que denominan
'selección purificadora'.
"Estos resultados sugieren que la 'selección purificadora' del cromosoma Y ha sido
más eficaz durante la reciente evolución humana de lo que previamente se
suponía", concluyen los autores
 Particularidades genéticas
Los investigadores han detectado que unos cuantos genes han cambiado
inusualmente más rápido tanto en humanos y chimpancés que en otros mamíferos.
Entre estos genes se encuentran los involucrados en la percepción de los
sonidos, la transmisión de las señales nerviosas, la producción de esperma y el
transporte celular de los iones o moléculas con carga eléctrica.
En cambio, se han localizado otros genes que parecen haber evolucionado más
rápido en humanos que en chimpancés. Entre éstos se encuentran aquellos que
codifican los factores de transcripción, que son moléculas que regulan la actividad
de otros genes y que juegan un papel clave en el desarrollo embrionario.
La aportación del grupo español, dirigido por Carlos López Otín, catedrático de
Bioquímica de la Universidad de Oviedo, ha estado dirigida en torno al análisis de
1.000 genes seleccionados por su relevancia en enfermedades humanas y,
fundamentalmente, en el cáncer.
Se han detectado más de 50 genes presentes en el hombre que han desaparecido
total o parcialmente del genoma del chimpancé. Entre éstos se encuentran tres
genes que están involucrados con la inflamación y que posiblemente puedan
explicar algunas de las diferencias entre las dos especies respecto a la respuesta
defensiva e inflamatoria de ambos organismos. Por otro lado, los primates cuentan
con un gen, que ha desaparecido en los hombres, y que produce una proteína que
ayuda a protegerles del Alzheimer.
"Esto representa justo la punta del iceberg de lo que queda por explorar del
origen genómico de nuestras diferencias biológicas", ha declarado LaDeana W.
Hillier, del Centro de Secuenciación del Genoma de la Universidad de Washington.
"Dado el poco tiempo desde que se separaron los humanos y los chimpancés, es
probable que algunas mutaciones de gran efecto sean responsables de parte de las
actuales diferencias -fenotípicas- que separan a los humanos de los chimpancés y
de otros simios mayores", afirman Wen-Hsiung Li y Matthew A. Saunders, del
departamento de ecología y evolución de la Universidad de Chicago, Illinois (EEUU).
 Una ayuda a la comparación genómica
El borrador del genoma del chimpancé es una pieza más en la lista de los genomas
de vertebrados secuenciados. Junto con el genoma humano, será el más útil para
comprender la biología y evolución humana. Pero los datos todavía dejan muchas
preguntas sin contestar.
El doctor Evan Eichle, profesor asociado de ciencias genómicas en la Universidad de
Washington y principal autor de uno de los estudios que pública 'Nature', ha sido el
responsable del primer análisis que compara el genoma del chimpancé y el
humano.
Los datos muestran que una parte importante de las divergencias entre ambos
genomas se encuentra en una región del ADN que antes se pensaba que no tenía
función, y que ahora se sabe que está involucrada en la regulación o
duplicación. Cinco millones de estos trozos de ADN, o un 1,23%, difieren debido a
la inserción o destrucción de algún nucleótido o letra del AND.
Alrededor del 33% de los segmentos duplicados del hombre son específicos para el
humano. Estos segmentos pueden moverse a regiones diferentes del genoma. En el
hombre, hay alrededor de 7.000 elementos 'transportables' frente a los 2.300
encontrados en el chimpancé, lo que indica que estos elementos han sido menos
activos en estos primates.
Además, muchos de los genes situados dentro de los segmentos duplicados del
genoma, (específicos para cualquiera de las dos especies, chimpancés o humanos)
se expresan de forma diferente en cada una. O lo que es lo mismo, en cada especie
se utiliza de distinta forma la información genética para las estructuras y
funcionamiento de las células.
Las investigaciones que se avecinan irán enfocadas a la confirmación de algunas
de las hipótesis que actualmente se plantean los científicos. Como la de 'menos
es más', es decir, la pérdida de algunas características específicas a los primates se
corresponden con rasgos humanos como la pérdida de vello corporal. Otra teoría es
la que baraja la posibilidad de que la evolución del chimpancé al hombre se debe a
aquellas regiones del ADN en las que se produce la duplicación. Sin embargo, ésta
es la más difícil de comprobar
4.-Genoma del Ratón
Humanos y ratones somos parecidos
Ambas especies poseen 30.000 genes, el 80% es idéntico; el trabajo se anuncia
hoy en Nature
· La decodificación del genoma de los roedores estuvo en manos de un consorcio
internacional
· Afirman que servirá para entender el genoma humano
Suele decirse que el perro es el mejor amigo del hombre... pero cuando el humano
en cuestión pertenece a la especie del investigador biomédico, bien podría
afirmarse que ese lugar lo ocupa el ratón de laboratorio: él acapara su atención día
tras día, sobre él experimenta y de él obtiene muchos de sus conocimientos.
Por eso, el anuncio de que se acaba de secuenciar más del 95% del genoma de Mus
musculus adquiere una trascendencia especial: dadas las similitudes que existen
entre el genoma de estos roedores y el humano, los 25 mil millones de letras
químicas del código genético del ratón se consideran algo así como una piedra
Rosetta de la genética, un diccionario que permitirá traducir y entender el libro de
la vida de los seres humanos.
"Es un avance importantísimo -afirma Alberto Kornbliht, investigador de la Facultad
de Ciencias Exactas de la UBA-. No sólo es el segundo mamífero cuya secuencia se
completa, sino también un modelo de genética, de fisiología, de comportamiento,
en el que se pueden bloquear genes fácilmente, generar animales transgénicos...
Se diría que es el tubo de ensayo que permite investigar sobre muchas condiciones
humanas. Y si este avance adquiere importancia como punto de comparación,
también la tiene para entender la relevancia de los experimentos que se venían
haciendo hasta ahora."
Un ejército enjaulado
Cada día, alrededor de 25 millones de ratones ayudan a los investigadores de todo
el mundo a diseñar tratamientos para dolencias humanas, incluyendo el cáncer, las
cardiopatías, el HIV y la malaria. Una buena medida de la trascendencia de este
avance la ofrece el interés de los propios investigadores: en los últimos seis meses,
el buscador Ensembl del Instituto Europeo de Bioinformática recibió 2,6 millones de
pedidos de información detallada acerca del genoma del ratón y 3,2 millones acerca
de la secuencia humana.
La historia de esta hazaña comenzó entre 1998-99, cuando los Institutos
Nacionales de Salud de los Estados Unidos publicaron un plan de acción para
descifrar la genómica del ratón que llamaba a completar un boceto de la secuencia
genética de los roedores para 2003. El consorcio científico internacional que se
formó desde entonces acaba de llegar a la meta.
El producto de su trabajo conforma una enorme biblioteca de uso libre que contiene
secuencias químicas.
El análisis de este texto arroja algunas conclusiones notables. Por ejemplo, que hay
un equivalente ratonil de casi cada gen humano -el 99%-. Todo indica que, en el
idioma de los genes, no hay mucha diferencia entre los ratones y los seres
humanos. Ambos tenemos alrededor de 30.000, pero sólo 300 son propios de cada
especie. Es más, los humanos hasta tenemos genes para construir una cola .
"El 80% de los genes del ratón es idéntico a los humanos", explicó Eric Lander,
director del Whitehead Institute Center for Genomic Research, de Cambridge,
Massachusetts. Precisamente, se reconocieron 1200 nuevos genes humanos a
partir de la comparación con el genoma del ratón.
Pero hay diferencias. Se descubrió que los ratones tienen muchos más genes
relacionados con el olfato y el apareamiento que las personas.
Además, el genoma del ratón es más corto que el nuestro: el primero posee dos mil
quinientos millones de letras químicas, comparado con dos mil novecientos millones
del último.
Según escribe en Nature Joseph Nadeau, de la Case Western Reserve University, en
un artículo de análisis, los ratones vienen siguiendo al ser humano en un viaje de
10.000 años alrededor del mundo como Passepartout seguía a Phileas Fogg.
Pero estos animalitos se transformaron en algo más que compañeros de viaje
cuando, en 1909, el genetista Clarence Cook Little comprendió que colecciones de
roedores genéticamente homogéneos podrían transformarse en un poderoso
recurso de la investigación biomédica.
Compañeros inseparables
En las dos últimas décadas, estos ratones se transformaron en una herramienta
fundamental para los científicos. En primer lugar, porque son mamíferos, de modo
que se pueden establecer con ellos innumerables paralelismos fisiológicos,
anatómicos y metabólicos.
Según escribe Allan Bradley, del Wellcome Trust Sanger Institute, de Cambridge, "a
pesar de que las diferencias anatómicas entre los humanos y los ratones parecen
notables (...), el análisis detallado de tejidos, órganos y células revela muchas
similitudes, que se extienden a los sistemas de órganos, reproducción,
comportamiento y enfermedades".
Desde este punto de vista, el ratón es un espejo que refleja con precisión la
biología y patología de las personas, el desarrollo embrionario, el metabolismo de
las enfermedades y el comportamiento del cáncer.
Por otro lado, la manipulación genética en el ratón vivo es moneda corriente y los
investigadores están en condiciones de realizarla con extraordinaria precisión, algo
que sería impensable en humanos. Las lesiones genéticas infligidas a los ratones
permiten explorar en detalle diversas patologías.
"En un nivel muy fundamental, ahora tenemos una lista de partes del ratón.
Algunas, las unidades de transcripción, son los elementos que mejor entendemos -
afirma Mark Boguski, del Fred Hutchinson Cancer Research-. Hasta ahora habíamos
estado disparando en la oscuridad”
5.-Genoma de la planta
Aranoseque
Completan mapa genético de una planta
LONDRES, Inglaterra. (Reuters). – Después de seis años de un intenso esfuerzo multinacional,
científicos anunciaron haber terminado de recorrer el mapa genético de una planta, en un logro
que podría conducir a una ‘‘revolución verde’’ para la producción de cultivos más fuertes, lo que
también abre la perspectiva para el tratamiento de algunas enfermedades que afectan al ser
humano.
No lo parece, pero la secuencia del genoma de la pequeña hierba Arabidopsis thaliana, o
mastuerzo tales, y sus casi 26 mil genes, dibujan el capítulo verde en el libro de la vida y
constituyen una guía para un mejor entendimiento de todas las plantas.
De acuerdo con los científicos, conocer cómo funcionan los genes de las plantas conducirá a
cultivos más vigorosos y nutritivos, a alimentos de mejor sabor y mayor duración, y a una nueva
perspectiva sobre las enfermedades humanas y cómo tratarlas.
‘‘Las secuencias del genoma cambian la forma en que practicamos la biología. De ahora en
adelante la ciencia de las plantas nunca será la misma y la genética nunca será la misma’’, dijo
ayer en conferencia de prensa el profesor Mike Bevan, del centro de investigación John Innes,
de Inglaterra.
Junto al genoma humano y los mapas genéticos de la levadura, la lombriz del grupo
nemátodos, la mosca mediterránea y varias bacterias, Arabidopsis es un organismo modelo
que según los científicos incrementará el conocimiento sobre el ser humano y el mundo en que
vivimos.
Hasta 300 científicos de Europa, Estados Unidos y Japón trabajaron en la iniciativa del genoma
Arabidopsis, que tuvo financiamiento público y costó cerca de 60 millones de dólares.
La secuencia de los tres últimos cromosomas, que fue publicada en la más reciente edición de
la revista Nature, es el resultado de cuatro años de investigaciones. Los primeros dos
cromosomas fueron representados gráficamente hace un año.
El genoma de Arabidopsis, con cerca de 26 mil genes, es muy compacto pero contiene muchos
de los genes de cultivos como el trigo, el arroz y la cebada, así como otros muy relacionados
con genes humanos vinculados a la sordera hereditaria, la ceguera y varios tipos de cáncer.
Una cuarta parte de los medicamentos que se producen actualmente se deriva de plantas y por
eso los científicos creen que Arabidopsis podría ofrecer pistas sobre nuevos remedios y
tratamientos.
El genoma Arabidopsis es dos veces mayor que el de la mosca mediterránea, pero es solo una
fracción del tamaño del genoma humano, que tiene de 60 mil a 100 mil genes, 97% de los
cuales ya ha sido representado.
Los científicos creen que la representación del genoma de la planta tiene una importancia
similar, si no mayor, al del genoma humano.
‘‘Si usted toma una perspectiva del ecosistema es definitivamente más importante que el
genoma humano’’, dijo Ottoline Leyser, de la Universidad de York, quien trabajó en el proyecto.
‘‘Si usted quiere mejorar los ecosistemas o la salud humana tiene que comenzar con el
genoma de la planta’’, agregó.
La belleza de la Arabidopsis, una delgada pariente de la planta de mostaza y la col, que se
encuentra cerca de los raíles y en campos y jardines de todo el mundo, es que crece
rápidamente y completa su ciclo de vida en seis semanas.
También es más fácil de clonar para los científicos y es menos costoso realizar la secuencia de
sus genes, en comparación con otros más grandes.
La Arabidopsis ha sido descrita como la central eléctrica del mundo de las plantas; los
científicos la adoran porque es fácil de estudiar. Hasta ahora solo se conoce la función del 10%
de los genes de la planta, pero ya le está ofreciendo nueva información a los biólogos.
‘‘Esta planta tiene un gran número de sorpresas para los científicos’’, dijo Bevan. ‘‘Nuestro
análisis muestra que hay cerca de 100 genes en la Arabidopsis que están muy vinculados a
genes de enfermedades humanas. Enfermedades como sordera, ceguera y cáncer’’.
Además de ofrecer muchos nuevos genes para estudiar, el genoma de la planta puede ayudar
a los científicos a responder preguntas y calmar los temores públicos sobre organismos
genéticamente modificados y cómo interactúan con otras plantas.
6.-Genómica de las bacterias
-LOS CROMOSOMAS DE LAS BACTERIAS: ORGANIZACIÓN EN
DOMINIOS
La información hereditaria de las bacterias se encuentra fundamentalmente en
un único cromosoma consistente en una molécula de ADN doble hélice circular.
El tamaño de esta molécula varia según la especie bacteriana de 0,1 x 10 9 a 8
x 109 dalton. Una de las bacterias más estudiadas desde el punto de vista
genético es Escherichia coli cuyo ADN mide 1.100  de longitud y tiene
3.200.000 pares de nucleótidos.
E. coli dividiéndose (nucleoides en el centro)
La circularidad del cromosoma de E. coli se demostró mediante estudios
genéticos de construcción de mapas de tiempo mediante la técnica de la
conjugación interrumpida (Jacob y Wollman, 1958). Sin embargo, la primera
evidencia citológica de la circularidad del cromosoma de E. coli se obtuvo más
tarde (Cairns, 1963) marcando radiactivamente el ADN, realizando una auto
radiografía y analizando los resultados al microscopio óptico.
F. Jacob
E. L. Wollman
J. Cairns
ADN circular en E. coli
(replicación)
7.-Genoma del Perro
El genoma del perro tiene unos 20.000 genes, poco menos que el ser humano. Así ha
sido publicado en la revista «Nature». Este descubrimiento ayudara a mejorar no solo la
comprensión de las enfermedades de los canes, sino también la del hombre.
El ADN y secuencia se logro gracias a la intervención de una hembra bóxer llamada
Tasha (foto), hasta antes de la investigación, solo se había descifrado un 75 por ciento
del genoma de un perro macho, pero con una calidad menor:
El equipo, liderado por Kerstin Lindblad-Toh del Instituto Broad de Boston, descifró
alrededor de 2,400 millones de nucleótidos de ADN en los 39 cromosomas de Tasha.
Los perros son interesantes para los genetistas porque viven en el mismo ambiente que
los seres humanos. Casi igual que sus dueños, los canes sufren cáncer, problemas
cardíacos y circulatorios, así como una serie de otras enfermedades, lo que le da a los
científicos la posibilidad de investigar en el perro determinados males muy comunes
entre las personas.
Alrededor del cinco por ciento del genoma representa del perro, según los primeros
análisis, son similares en el ser humano, en el perro y en el ratón. Posiblemente sean
muy similares en todos los mamíferos, señalaron los científicos.
El análisis del genoma presentado en “Nature” también ayudará a comprender la
evolución de los perros, a determinar diferencias entre las distintas razas y también sus
pros y contras para las necesidades humanas, así como la propensión a enfermar.
Desde que el perro, un descendiente de los lobos asiáticos, se convirtió (hace al menos
15.000 años) en un animal doméstico, los criadores han desarrollado varios cientos de
razas. El que fuera cazador, guardián o ayudante del ser humano se convirtió cada vez
más en un perro faldero. Hoy existen en el mundo cerca de 400 millones de perros de
compañía.
8.-Genoma de la caspa
El Malassezia globosa es el hongo que produce la mayoría de los casos de caspa en el cuero
cabelludo, 300 veces más pequeño que el genona humano y con apenas 4.285 genes.
El descubrimiento del genoma del hongo ha sido posible gracias al trabajo de un equipo
internacional, dirigido por Thomas L. Dawson, de la Universidad de Ohio (EEUU) en
colaboración con expertos de la multinacional Procter&Gamble.
El Malassezia globosa vive y se alimenta de piel humana, concretamente del sebo que se
genera para proteger e impermeabilizar el pelo y la dermis.
El hongo produce ocho enzimas lipasas y tres fosfolipasas. Las lipasas son las que
metabolizan las grasas que secretan las glándulas sebáceas del cuero cabelludo. Así es como
se crea un compuesto de ácido oleico que provoca un aumento del ritmo al que mueren las
células, que caen en grandes bloques. Es lo que conocemos como caspa
Las fosfolipasas son las que digieren el aceite del cuero cabelludo. Si en una persona sin este
problema, la renovación celular se produce cada mes y por tanto no llega a verse la caspa, en
las personas con un exceso de este hongo tiene lugar cada 15 días, generando la insidiosa
capilla blanquecina
-Número de cromosomas de
distintas especies
Todas las especies animales y vegetales tienen un número de
cromosomas constante y determinado que constituyen su cariotipo
(ley de la constancia numérica de los cromosomas)
El número de cromosomas de la distintas especies es muy
variabale, p.e.:
Ser Humano ( Homo sapiens) ---- 46 cromosomas
Chimpancé ---- 48 cromosomas
Gorila---- 46cromosomas
Perro---- 78 cromosomas
Gato---- 38 cromosomas
Caballo---- 66 cromosomas
Abeja---- 16 cromosomas
Pato ---- 80 cromosomas
Paloma ---- 80 cromosomas
Maiz ---- 20 cromosomas
Guisante ---- 14 cromosomas
Mosca de la fruta ---- 8 cromosomas
Ascaris megalocephala ---- sólo 2 cromosomas
Cebolla ---- 16 cromosomas
Drosophila melanogaster ---- 8 cromosomas
Bibliografía
-Wikipedia
-Revista Nature
-http://www.ucm.es/info/genetica
-Artículo:
Pérez-Almeida, I. y T. Ghneim-Herrera. 2006. AVANCES EN LA DISECCIÓN DEL
GENOMA DEL ARROZ. Revista Digital CENIAP HOY Nº 12 septiembre-diciembre
2006, Maracay, Aragua, Venezuela. ISSN: 1690-4117 Depósito Legal:
pp.200302AR1449 Sitio: www.ceniap.gov.ve.
-Nociones básicas sobre el “Proyecto Genoma Humano”
por Jesús Romero-Samper
(
Anderson, Ch., 1994. NIH drops bid for gene patents. Science, 263: 909-910.
Anderson, W.F., 1989. El tratamiento de las enfermedades genéticas. Mundo Científico, 6: 275-291.
Anderson, W.F., 1995. Terapia génica. Investigación y Ciencia, noviembre 1995: 60-63.
Arana, J., 2001. Materia, universo, vida. Ed. Tecnos, Madrid.
Argüelles, J.C., 2002. El genoma humano. Un año después. Investigación y Ciencia, marzo 2002: 30-31.
Ayala, F., 1980. Origen y evolución del hombre. Alianza Editorial, Madrid.
Collins, F.S. et al, 1998. New goals for the U.S. Human Genome Project. Science, 282: 682-689.
Crick, F., 1979. ¿Ha muerto el vitalismo? Antoni Bosch, Barcelona.
D’Agostino, F., 1998. Bioetica, nella prospectiva della filosofia dil diritto. Torino.
Elles, R. ed., 1996. Molecular diagnosis of genetic diseases. Humana Press.
Jacob, F., 1977. La lógica de lo viviente. Una historia de la herencia. Ed. Laia, Barcelona.
Jouve de la Barreda, N., 1994. Clonación y manipulación de embriones humanos. Tapia, 74: 47-52.
Jouve de la Barreda, N., 1995. Polémicas de la manipulación del genoma humano. Anuario del Derecho Eclesiástico del Estado,
vol. X: 447-461.
Jouve de la Barreda, N., 1996. Avances en Genética y su utilización en la enseñanza no universitaria. Alambique, 10: 69-79.
Jouve de la Barreda, N., 2001. Genoma Umano e nuova Biología. Emmeciquadro, SEED: Scienza Educaciones e Didactica, Euresis,
Milan, 13: 7-20.
Jouve de la Barreda, N., 2004. Biología, vida y sociedad. Antonio Machado Libros, Madrid. 187 pp.
Jouve de la Barreda, N., Gerez Kraemer, G. y Saz Díaz, J., 2003. Genoma humano y clonación: perspectivas e interrogantes sobre
el hombre. Ed. Universidad de Alcalá, Madrid. 176 pp.
)
-Página :
http://images.google.es/imgres?imgurl=http://mensual.prensa.com/mensual/contenido/2000/12/14/hoy/fot
os/geno.gif&imgrefurl=http://mensual.prensa.com/mensual/contenido/2000/12/14/hoy/portada/index.htm
&h=401&w=450&sz=87&hl=es&start=2&um=1&tbnid=AxrATqeHFmNzsM:&tbnh=113&tbnw=127&p
rev=/images%3Fq%3D%2522genoma%2BArabidopsis%2522%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3
Des