UNIVER~1.pdf

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
TESIS
Previo a la obtención del título de Doctor en
Química y Farmacia
ESTUDIO DE LA EFICACIA DE LOS
AGLUTINANTES EN LA DISOLUCIÓN DEL
METRONIDAZOL TABLETAS 250 mg
AUTOR
Q.F. Felicetta Borro Muentes
TUTOR
Dra . Elizabeth Calvopiña Veloz
GUAYAQUIL-ECUADOR
2001
“La responsabilidad de los hechos, ideas y doctrinas
expuestas en esta tesis, corresponden exclusivamente a
su autor”
Q.F. Felicetta Borro Muentes
A mis padres Livio y Elsa,
A mi esposo Luis,
A mis hijos Bruno y Valeria.
“El porvenir de una persona no está en las estrellas sino
en la ayuda de Dios y en el esfuerzo de la propia
voluntad”
(SHAKESPEARE)
AGRADECIMIENTO
Mi infinito agradecimiento a Dios y a la Virgen por darme el valor y la
voluntad para culminar con esta investigación.
A mis padres que a través de los años de estudio supieron poco a poco ir
formando en mí el espíritu de responsabilidad, amor y dedicación mediante
sus sabios consejos y lograr de esa manera superarme intelectualmente.
A mi esposo,
que con su apoyo, preocupación y orden como atributos
propios de él, ha buscado siempre lo mejor para mí. A él gracias por su guía.
A mis queridos hijos, que con su silencioso sacrificio e invalorable ayuda me
han proporcionado la ilusión y el valor de darles como ejemplo el verdadero
sentido de la responsabilidad.
Un especial agradecimiento a la Dra. Elizabeth Calvopiña, Directora de esta
tesis, por su tan acertada orientación.
Al Dr. Joel Roca, que con su cátedra de Metodología de la Investigación supo
abrirnos el camino en esta obra.
A todos mis amigos y compañeros del grupo 1 , coordinador y cuerpo de
profesores, gracias por haber sabido confraternizar.
A todo el personal que presta sus servicios en Laboratorios Kronos C. Ltda.,
que de una u otra manera cooperaron para lograr la ejecución de este
trabajo, ya sea con una recomendación a tiempo o con su amistad.
En general a todos aquellos que de una u otra forma me hicieron el bien
porque me ayudaron y también a aquellos que me hicieron daño porque me
impulsaron. A todos ellos desde la cúspide de mis anhelos.
Muchas gracias.
RESUMEN
Se realizó el estudio para determinar la concentración óptima de aglutinantes
como: Almidón de maíz, Povidona, Carboximetilcelulosa sódica, Avicel®
PH-101 y obtener el mejor
porcentaje
de disolución para tabletas de
Metronidazol 250 mg, para lo cual se fabricaron lotes con diferentes
concentraciones de cada uno, utilizando dos métodos diferentes de
manufactura.
Los porcentajes de disolución fueron determinados según técnica descrita en
la USP XXIV, cuya tolerancia es de no menos de 90 % de Metronidazol
disuelto en 60 minutos. La naturaleza y concentración de los aglutinantes
alteran los valores de disolución.
Establecidas las correlaciones entre disolución y dureza, se encontró que a
mayor concentración del aglutinante aumenta la dureza y disminuye la
disolución para fórmulas B y C, excepto para A.
Analizando la disolución y friabilidad para fórmulas B y C, cuando la
concentración del aglutinante es mayor la disolución y la friabilidad
disminuyen, pero no en A.
En cuanto a dureza y friabilidad para todas las fórmulas, cuando la
concentración del aglutinante es mayor, la dureza también es mayor y menor
la friabilidad.
El mejor aglutinante para Metronidazol es el Avicel® PH-101 al 20 %, ya
que a más de presentar buena disolución reúne características físicoquímicas que satisfacen todas las especificaciones.
SUMMARY
A study has been made in order to stablish the best concentration of binding
agents like: Maize starch, Povidone, Sodium carboximethilcellulose, Avicel ®
PH-101, and the best percentage of dissolution of Metronidazole tablets
containing 250 mg of active drug, for this purpose three batches with different
concentrations of each binding agent were manufactured using two different
methods of granulation.
The porcentage of dissolution were stablished by USP XXIV technique, with
tolerance nor less than 90 % of dissolved Metronidazole in 60 minutes. The
nature and concentration of the binding agents modify the dissolution values.
Correlations have been stablished between dissolutions and hardness, it was
found that with high concentrations of binding agents the hardness increases
and the dissolution decreases for the formulations B and C with exception of
formulation A.
Studying dissolution and friability for formulations B and C, when the
concentrations of
binding agent is high the dissolution and friability
decrease, but not in formulation A.
In reference of hardness and friability for all formulations, when the
concentration of binding agents is high, the hardness is also high and the
friability is small.
The best binding agent for Metronidazole is Avicel ® PH-101 20 %, with this
binding agent we can get the best dissolution and phisico-chemical
characteristics that satisfy every specifications.
INDICE
INTRODUCCIÓN............................................................................................1
CAPÍTULO I
PRESENTACIÓN DEL PROBLEMA
1.1.Justificación del Problema..........................................................................4
1.2.Planteamiento del Problema..................................................................... ..4
1.3.Hipótesis......................................................................................................4
1.4.Objetivos......................................................................................................5
1.4.1.Objetivo General.................................................................................... ..5
1.4.2. Objetivos Específicos............................................................................ ..5
CAPÍTULO II
TABLETAS
2.1. Generalidades............................................................................................6
2.2. Componentes de las tabletas......................................................................8
CAPÍTULO III
PRINCIPIO ACTIVO: METRONIDAZOL
3.1- Descripción.............................................................................................. 10
3.2. Propiedades Organolépticas....................................................................10
3.3. Propiedades Físicas................................................................................. 11
3.3.1.Solubilidad..............................................................................................11
3.3.2.Punto de Fusión.................................................................................... 11
3.3.3.Rotación Óptica......................................................................................11
3.3.4.Espectro Ultravioleta.............................................................................11
3.4. Acción Farmacológica............................................................................. 12
3.5. Absorción, Distribución, Metabolismo y Excresión.............................. 12
3.6.Interacciones............................................................................................. 13
CAPÍTULO IV
AGLUTINANTES
4.1. Aspectos generales.................................................................................. 14
4.2. Clasificación............................................................................................ 15
4.2.1. Povidona o Kollidon ® 30.................................................................... 16
4.2.2. Celulosa microcristalina....................................................................... 19
4.2.3. Almidón de maíz.................................................................................... 22
4.3.4. Carboximetilcelulosa Sódica................................................................ 25
4.2.5. Gelatina................................................................................................. 27
CAPÍTULO V
MATERIALES Y MÉTODOS
5.1. Experimentación.......................................................................................29
5.1.1. Generalidades....................................................................................... 29
5.1.2. Universo................................................................................................ 29
5.1.3. Muestra................................................................................................. 29
5.1.4. Criterio de Inclusión............................................................................. 30
5.2.Variables................................................................................................... 30
5.2.1. Variables de Estudio............................................................................. 30
5.2.1.1. Variables Cualitativas........................................................................30
5.2.1.2. Variables Cuantitativas Continuas.................................................... 30
5.3. Definición de Variables............................................................................ 31
5.3.1. Partículas Extrañas............................................................................... 31
5.3.2. Presencia de Principio Activo...............................................................31
5.3.3. Tiempo de Desintegración.................................................................... 31
5.3.4. Contenido de Principio Activo............................................................. 31
5.35.5. Dureza................................................................................................. 31
5.5.6. Porcentaje de Disolución......................................................................32
5.3.7. Friabilidad............................................................................................ 33
5.3.8. Uniformidad de Dosis........................................................................... 33
5.3.9. Peso Promedio...................................................................................... 34
5.4. Materiales................................................................................................ 34
5.4.1. Materias Primas y Reactivos................................................................ 34
5.4.1.1. Materias Primas................................................................................ 34
5.4.1.2. Reactivos............................................................................................ 35
5.5. Equipos y Material de laboratorio...........................................................36
5.5.1. Equipos de Producción y Material de laboratorio............................... 36
5.5.2. Equipos de Control y Material de laboratorio..................................... 36
5.5.2.1. Aparato N° 1 de Disolución.............................................................. 37
5.5.2.1.1. Descripción..................................................................................... 37
5.5.2.1.2. Pruebas de Aceptabilidad del Aparato........................................... 42
5.5.2.1.3. Calibración..................................................................................... 42
5.5.2.1.3.1. Generalidades.............................................................................. 42
5.5.2.1.3.2. Técnica......................................................................................... 43
5.5.2.1.3.3. Especificaciones.......................................................................... 45
5.5.2.1.3.4. Recomendaciones Especiales.......................................................46
5.6. Métodos................................................................................................... 46
5.6.1. Procedimiento de Trabajo..................................................................... 46
5.6.2. Fórmulas patrón de Metronidazol tabletas 250 mg.............................. 47
5.6.2.1. Con aglutinante: Almidón de maíz al 5 %........................................ 47
5.6.2.2. Con aglutinante: Almidón de maíz al 10 %...................................... 48
5.6.2.3. Con aglutinante: Almidón de maíz al 15 %...................................... 49
5.6.2.4. Con aglutinante: Almidón de maíz al 20 %...................................... 50
5.6.2.5. Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 1 %.......................... 51
5.6.2.6. Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 2 %...........................52
5.6.2.7. Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 3 %.......................... 53
5.6.2.8.Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 5%.............................54
5.6.2.9. Con aglutinante: Povidona 1 %..................................................... 55
5.6.2.10. Con aglutinante: Povidona 2 %.................................................... 56
5.6.2.11. Con aglutinante: Povidona 3 %.................................................... 57
5.6.2.12. Con aglutinante: Povidona 5 %.................................................... 58
5.6.2.13. Con aglutinante: Celulosa microcristalina al 20 %...................... 59
5.6.3. Producción............................................................................................ 60
5.6.3.1. Métodos de Manufactura................................................................... 60
5.6.3.1.1. Granulación Húmeda Simple......................................................... 60
5.6.31.2. Granulación Húmeda Doble............................................................ 73
5.6.4. Controles.............................................................................................. 75
5.6.5. Métodos de Análisis.............................................................................. 75
5.6.5.1. Identificación de Metronidazol..........................................................75
5.6.5.2. Contenido de Metronidazol................................................................ 76
5.6.5.3. Uniformidad de Dosis por Variación de Peso...................................76
5.6.5.4. Disolución.......................................................................................... 77
5.7. Obtención de Datos Primarios.............. ..................................................79
5.8. Procesamiento de la Información............................................................ 79
CAPÍTULO VI
RESULTADOS
6.1. Cálculos....................................................................................................80
6.1.1. Porcentaje de Friabilidad..................................................................... 80
6.1.2. Porcentaje de Disolución...................................................................... 81
6.1.3. Contenido de Principio Activo.............................................................. 82
6.1.4. Uniformidad de Dosis por Variación de Peso.................. ................... 84
6.2. Comentarios: Tabla 6.14......................................................................... 86
6.2.1. Fórmula A............................................................................................. 86
6.2.1.1. Parámetro de Disolución. Gráfico 6.1.............................................. 86
6.2.1.2. Parámetro de Dureza. Gráfico 6.2.....................................................86
6.2.1.3. Parámetro de Friabilidad. Gráfico 6.3.............................................. 86
6.2.2. Fórmula B............................................................................................. 87
6.2.2.1. Parámetro de Disolución. Gráfico 6.1............................................... 87
6.1.2.2. Parámetro de Dureza. Gráfico 6.2.....................................................87
7.2.2.3. Parámetro de Friabilidad. Gráfico 6.3.............................................. 87
6.2.3. Fórmula C............................................................................................ 87
6.2.3.1. Parámetro de Disolución. Gráfico 6.1.............................................. 87
6.2.3.2. Parámetro de Dureza. Gráfico 6.2.................................................... 88
6.2.3.3. Parámetro de Friabilidad. Gráfico 6.3............................................. 88
6.2.4. Fórmula D............................................................................................ 88
6.2.4.1. Parámetro de Disolución. Gráfico 6.1; Parámetro de Dureza.
Gráfico 6.2; Parámetro de Friabilidad. Gráfico 6.3......................................88
6.3. Prueba de la Hipótesis............................................................................. 93
6.3.1. Planteamiento de la Hipótesis y Modelo de Desición...........................93
6.3.2. Selección del Nivel de Significación..................................................... 94
6.3.3. Especificaciones del Estadístico.......................................................... 94
6.3.4. Grados de Libertad............................................................................... 94
6.3.5. Especificaciones de los Regiones de Aceptación................................. 94
6.3.6. Análisis de Varianza............................................................................. 95
6.3.7. Decisión................................................................................................ 95
6.4. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre el Porcentaje de Disolución y la Dureza de las formulaciones tipo A de
Metronidazol tabletas 250 mg.......................................................................109
6.5. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre el Porcentaje de Disolución y la Dureza de las formulaciones tipo B de
Metronidazol tabletas 250 mg...................................................................... 111
6.6. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre el Porcentaje de Disolución y la Dureza de las formulaciones tipo C de
Metronidazol tabletas 250 mg.......................................................................113
6.7. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre el Porcentaje de Disolución y la Friabilidad de las formulaciones tipo
A de Metronidazol tabletas 250 mg...............................................................116
6.8. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre el Porcentaje de Disolución y la Friabilidad de las formulaciones tipo
B de metronidazol tabletas 250 mg...............................................................118
6.9. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre el Porcentaje de Disolución y la Friabilidad de las formulaciones tipo
C de Metronidazol tabletas 250 mg..............................................................120
6.10. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre la Dureza y la Friabilidad de las formulaciones tipo A de Metronidazol
tabletas 250 mg.............................................................................................123
6.11. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre la Dureza y la Friabilidad de las formulaciones tipo B de Metronidazol
tabletas 250 mg............................................................................................ 125
6.12. Aplicación del coeficiente de correlación ( r ) de Pearson en la relación
entre la Dureza y la Friabilidad de las formulaciones tipo C de Metronidazol
tabletas 250 mg............................................................................................127
CAPÍTULO VII
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
7.1.Conclusiones...........................................................................................130
7.2.Recomendaciones................................................................................... 132
ANEXOS
SECCIÓN MÉTODOS
Anexo A.........................................................................................................134
Anexo B..........................................................................................................135
Anexo C.........................................................................................................136
SECCIÓN REPORTES DE PRODUCCIÓN
Anexo D.........................................................................................................137
Anexo E..........................................................................................................138
Anexo F..........................................................................................................139
Anexo G......................................................................................................…140
Anexo H........................................................................................................ 141
Anexo I.......................................................................................................... 142
Anexo J......................................................................................................... 143
Anexo K.........................................................................................................144
Anexo L..........................................................................................................145
Anexo M.........................................................................................................146
Anexo N.........................................................................................................147
Anexo O.........................................................................................................148
Anexo P........................................................................................................ 149
Anexo Q.........................................................................................................150
Anexo R......................................................................................................... 151
Anexo S......................................................................................................... 152
Anexo T......................................................................................................... 153
BIBLIOGRAFÍA
Referencias Específicas.................................................................................154
Referencias Generales...................................................................................156