TESISC~5.pdf

CAPÍTULO V
MATERIALES Y MÉTODOS
5.1. EXPERIMENTACIÓN
5.1.1. GENERALIDADES
Se realizará un estudio prospectivo de tipo cohorte y analítico sobre la
eficacia de diversos aglutinantes y su influencia en la disolución de las
tabletas de Metronidazol 250 mg.
Se utilizará el método de análisis descrito en la Farmacopea de los Estados
Unidos USP, edición XXIV, para disolución (11).
5.1.2. UNIVERSO
Está comprendido por todas las tabletas de Metronidazol de 250 mg con un
rango de peso de 465 mg +/- 5 %
fabricadas en Laboratorios Kronos, en el
período de Octubre 2000 a Febrero 2001.
5.1.3. MUESTRA
Estará constituida por las tabletas de lotes pilotos de Metronidazol 250 mg
con rango de peso de 465 mg +/- 5 % elaboradas con cada uno de los
aglutinantes ensayados que intervienen en la formulación.
29
5.1.4. CRITERIO DE INCLUSIÓN
Se incluirán todas las muestras de tabletas de Metronidazol de 250 mg con un
rango de peso de 465 mg +/- 5 % fabricadas por granulación húmeda con
los diversos aglutinantes y tomadas de los lotes pilotos de dicha fabricación.
5.2. VARIABLES
5.2.1.-VARIABLES DE ESTUDIO
5.2.1.1.-VARIABLES CUALITATIVAS
§ Color
§ Forma
§ Partículas extrañas
§ Presencia del principio activo
5.2.1.2. VARIABLES CUANTITATIVAS CONTINUAS
§ Peso promedio
§ Dureza
§ Espesor
§ Diámetro
§ Friabilidad
§ Uniformidad de dosis por variación de peso.
§ Porcentaje de disolución
§ Tiempo de desintegración
§ Contenido del principio activo
30
5.3. DEFINICIONES DE LAS VARIABLES
A continuación se definirán algunas variables de las mencionadas
anteriormente, cuyo conocimiento será de interés, puesto que van a tener
influencia con respecto al estudio a realizarse. Las otras no se definirán ya
que son de conocimiento general.
5.3.1. PARTÍCULAS EXTRAÑAS
Todas aquellas partículas que no correspondan a la tableta.
5.3.2. PRESENCIA DEL PRINCIPIO ACTIVO
Mediante análisis cualitativos se determina la presencia del principio activo
en la tableta.
5.3.3. TIEMPO DE DESINTEGRACIÓN
Es el tiempo en que se tardan las tabletas en romperse en partículas finas.
5.3.4. CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO
La cantidad de principio activo presente en un determinado fármaco, se
determina por diversos métodos de análisis cuantitativos.
5.3.5. DUREZA
Se utiliza medidor de dureza de comprimido (durómetro), el cual va a
determinar la presión que se ejerce a lo largo de un diámetro, ésto se mide
31
en el momento de la aparición de la primera grieta o rotura. Se expresa en
Kgf.
5.3.6. PORCENTAJE DE DISOLUCIÓN
Determinación cuantitativa del principio activo que se halla en solución en
un tiempo determinado bajo condiciones adecuadas de análisis.
NUMEROS
SITUACIÓN
PROBADOS
CRITERIO DE ACEPTACIÓN
S1
6
Cada unidad es no menos que Q +5.
S2
6
Promedio de 12 unidades (S1 + S2) es
igual o mayor que Q, y ninguna unidad es
menor que Q – 15.
S3
12
Promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3)
es igual o mayor que Q, no más que 2
unidades son menos que Q – 15 %, y
ninguna unidad es menos que Q – 25 %
(9)
.
Tabla N° 5.1: TABLA DE ACEPTABILIDAD DE DISOLUCIÓN
INTERPRETACIÓN:
A
menos
que
la
monografía
del
producto
correspondiente indique una especificación especial, realizar la prueba con 6
muestras y ninguno de los resultados individuales deberá ser menor de
Q + 5 %.
Si esto no se cumple, repetir la prueba con 6 muestras adicionales y el
promedio de los 12 resultados debe ser igual o mayor de Q y ninguno de los
resultados individuales será menor de Q – 15 %. Si esto no se cumple,
probar 12 muestras más y el promedio de las 24 determinaciones debe ser
32
igual o mayor que Q, no más de dos de las muestras tendrán resultado menor
de Q – 15 % y ninguna determinación será menor de Q – 25 %. En donde Q
es la cantidad de ingrediente activo disuelto, indicado para cada producto en
su monografía, expresado en por ciento de la cantidad indicada en el
marbete; 5, 15, y 25 %, son los porcentajes de la cantidad de principio activo
indicada en el marbete (4).
5.3.7. FRIABILIDAD
Calidad de friable. Se usa friabilador de Roche, el cual sirve para determinar
el desgaste por rodamiento y sacudida haciendo posible cálculos sobre su
abrasión. Mediante diferencia de peso se calcula el desgaste del comprimido
expresado en porcentaje.
5.3.8. UNIFORMIDAD DE DOSIS
Se puede determinar por los métodos de variación de masa o el de
uniformidad de contenido.
Los requisitos de variación de masa o de uniformidad de contenido deben
aplicarse en caso que el producto a analizar contenga 50 mg o más del
principio activo, incluyendo los productos en los cuales el principio activo
constituye el 50 % o más de la masa total del preparado farmacéutico.
Para tabletas se utiliza el método por variación de masa, el cual consiste en
hallar el peso promedio de 10 tabletas, con el resultado de la valoración del
principio activo, se calcula el contenido del ingrediente activo de cada una de
las 10 tabletas, suponiendo que el ingrediente activo está
distribuido
homogéneamente.
33
Los requisitos para uniformidad de dosis se cumplen si la cantidad del
principio activo en cada una de las 10 unidades de dosis determinada según
el método de variación de masa, está dentro del rango de 85 - 115 % de la
cantidad teórica indicada en el marbete y la desviación estándar relativa
(DER) es menor o igual al 6 %.
5.3.9. PESO PROMEDIO
La USP establece tolerancias para el peso medio de las tabletas comprimidas
no revestidas. Se pesan 20 tabletas y se calcula el peso medio. La variación
respecto del valor medio en el peso de no más de 2 tabletas no puede
sobrepasar en un porcentaje mayor que el que se indica en la tabla y ninguna
tableta debe de diferir en más del doble de ese porcentaje (6).
PESO MEDIO
DIFERENCIA
130 mg o menos
+/- 10 %
130 – 324 mg
+/- 7.5 %
Más 324 mg
+/- 5 %
Tabla N° 5.2: VALORES DE VARIACIÓN PERMISIBLE EN
COMPRIMIDOS
5.4. MATERIALES
5.4.1. MATERIA PRIMAS Y REACTIVOS
5.4.1.1. MATERIAS PRIMAS
1) Metronidazol base (principio activo)
34
2) Lactosa (relleno)
3) Estearato de Magnesio (lubricante)
4) Color amarillo # 5, CAS number [1934-21-0], (colorante)
5) Carboximetilcelulosa sódica ( aglutinante)
6) Almidón de maíz (aglutinante)
7) Polivinilpirrolidona (aglutinante)
8) Celulosa microcistalina (aglutinante)
5.4.1.2. REACTIVOS
a. Reactivo para prueba de disolución de Metronidazol tabletas:
§ Acido Clorhídrico 0.1 N
b. Reactivos para identificación de Metronidazol tabletas:
§ Acido Clorhídrico concentrado
§ Solución de Nitrito de sodio
§ Acido Sulfámico
§ Solución 2-naftol
§ Polvo de Zinc
§ Hidróxido de sodio 5 M
c. Reactivos para contenido de Metronidazol tabletas:
§ Acetona
§ Anhídrido acético
§ Solución verde brillante 1 % (P/V) en ácido acético glacial
§ Acido perclórico
35
5.5. EQUIPOS Y MATERIAL DE LABORATORIO
5.5.1. EQUIPOS DE PRODUCCIÓN Y MATERIAL DE LABORATORIO
1. Balanzas:
a. Balanza de precisión, marca Cas BW-15
b. Balanza analítica, marca Mettler
2. Tableteadora Manesty de 16 troqueles, troquel # 11, tipo: plano
3. Mezcladora vertical, capacidad 15 kilos
4. Granulador en húmedo, marca Chuang Yung Co. Ltda.
5. Granulador oscilante, marca Stokes
6. Recipientes de acero inoxidable
7. Estufa, marca Stokes
8. Mallas # 8, # 10, # 12, y # 16
9. Durómetro, marca Shieuniger-2E
5.5.2. EQUIPOS DE CONTROL Y MATERIAL DE LABORATORIO
1. Aparato desintegrador, marca Erweka Apparatebau-G.m.b.H
2. Aparato N° 1 de Disolución, marca Distek INC. Model 2000
3. Friabilador de Roche
4. Durómetro, marca Shieuniger-2E
5. Espectrofotómetro, marca Espectronic
6. Balanza analítica, marca Mettler H35Ar
7. Calibrador: Vernier
8. Pipetas volumétricas
9. Pipetas graduadas
10. Fiolas 250 ml
11. Matraces aforados de 100 ml
36
12. Embudos
13. Crisol de Gooch para filtración con filtro de vidrio sinterizado
14. Fiola con tubuladura lateral
15. Mortero
16. Bureta
17. Vasos de precipitación
18. Termómetro
19. Probeta
20. Espátula, reverbero, soporte, papel filtro
21. Equipo de ultrasonido
5.5.2.1. APARATO N° 1 PARA DISOLUCIÓN
5.5.2.1.1. DESCRIPCIÓN
1. Consta de un vaso cilíndrico o de otro material inérte y transparente
de fondo esférico (alto: 160 mm a 175 mm; diámetro interno: 98 mm
a 106 mm).
2. El vaso tiene una capacidad de 1000 ml con una tapa, la cual debe
estar ajustada para retardar la evaporación y permite la inserción de
un termómetro, así como para la toma de muestra.
3. El vaso firmemente ajustado debe de estar parcialmente sumergido en
un baño de agua, el cual debe tener un ligero movimiento constante y
mantener la temperatura del medio de disolución (37 o +/- 0.5 o C).
4. El aparato tiene un eje transmisor, el cual debe tener un diámetro de
6.3 mm a 6.5 mm o 9.4 mm a 10.1 mm, es de acero inoxidable tipo 316
y gira suavemente sin bambolco.
37
5. El eje transmisor debe estar colocado en el centro del vaso, de tal
manera que no quede a mas de 2 mm de cualquier punto del eje
vertical del vaso.
6. El aparato posee un regulador de velocidad de rotación, el cual debe
de mantener constante la velocidad, de acuerdo a lo indicado para
cada producto (generalmente entre 25 rpm y 150 rpm) con una
variación de +/- 4 %.
7. La canastilla del aparato consta de dos partes:
a. La parte superior que está unida al eje transmisor del
movimiento y es de acero inoxidable tipo 316 con un orificio de
2 mm de diámetro.
b. En la parte inferior se ajusta por medio de tres grapas para
permitir que se coloque la muestra en el interior de la canastilla
y la sostenga firmemente, para que gire en forma concéntrica al
eje del vaso durante la rotación.
8. La parte inferior es de acero inoxidable tipo 316, soldado formando un
cilíndro de 36.8 mm +/- 3 mm de alto por 22.2 mm +/- 1 mm de
diámetro externo, con un borde angosto de hoja de metal alrededor de
la tapa de 5.1 mm +/- 0.5 mm de ancho, generalmente de malla # 40.
9. La distancia entre el fondo del vaso y la canasta debe mantenerse
constante a 25 mm +/- 2mm durante la prueba, (figura N° 5.2).
10. Es conveniente usar en algunos casos una
canastilla con
recubrimiento de oro de 2.5 um de espesor.
A continuación, se esquemetiza la descripción del aparato N°1 para
disolución:
38
APARATO N° 1 DE DISOLUCIÓN
DESCRIPCIÓN
1
Vaso de vidrio u otro material inérte
y trasparente. Cilíndrico y de fondo
esférico (alto: 160 a 175 mm,
diámetro interno: 98 a 106 mm).
Capacidad 1000 ml con tapa
semiajustada.
Vaso sumergido en baño de
agua. Movimiento ligero
constante, debe mantener
temperatura medio disolución
(37 0 C +/- 0.5 o C).
2
Eje transmisor: diámetro: 6.3 a 6.5
mm o 9.4 a 10.1 mm. Gira suavemente. Acero inoxidable tipo 316.
Colocado en centro de vaso a
no más de 2 mm de cualquier
punto vertical al vaso.
3
Regulador velocidad de rotación.
Velocidad de rotación, debe ser
constante. Generalmente entre 25
rpm y 150 rpm +/- 4 %.
4
Canastilla: Consta de 2 partes.
Acero inoxidable tipo 316.
Parte inferior se ajusta a 3 grapas
para permitir colocar muestra en
interior de canastilla en forma firme
y que gire concéntricamente.
Está soldado formando cilíndro de :
36.8 mm +/- 3 mm por 22.2 +/- 1
mm de diámetro externo. Borde
angosto de hoja de metal, alrededor
tapa de 5.1 mm +/- 0.5 mm de
ancho. Malla # 40.
Parte superior unida eje transmisor.
Orificio de 2 mm diámetro.
Distancia entre fondo vaso y
canastilla,
debe
ser
constante: 25 mm +/- 2 mm,
durante la prueba.
Esquema N° 5.1: APARATO N° 1 DE DISOLUCIÓN (CANASTILLA O CESTO)
39
Figura N° 5.1: APARATO N°1 DE DISOLUCIÓN, CANASTILLA O
CESTA (VISTA FRONTAL)
40
Figura N° 5.2: APARATO N° 1 DE DISOLUCIÓN, CANASTILLA O
CESTA (VISTA AMPLIADA)
41
5.5.2.1.2. PRUEBAS DE ACEPTABILIDAD DEL APARATO
1. La prueba de aceptabilidad del aparato deberá realizarse cada 6
meses.
Los procedimientos de inspección y de alineamiento deberán se
hechos en igual tiempo.
Antes de cada corrida, el nivel de la cabeza deberá ser chequeado y los
vasos puestos en sus lugares y centrados con respecto a los haces
verticales, si algunos de los chequeos no están de acuerdo a las
especificaciones, el aparato entero deberá ser realineado.
2. Registro de Calibración: Un formato debe ser mantenido con un
registro de cada calibración, en este son registrados la inspección y
alineamiento, los cálculos y resultados de pruebas de aceptabilidad, la
firma y fecha de ejecución del análisis y la fecha de recalibración y
expiración.
3. Las pruebas son corridas en 6 tabletas del tipo no desintegrante (Acido
Salicílico 300 mg) y 6 tabletas del tipo desintegrante (Prednisona
10 mg), una tableta en cada canasta.
El aparato puede ser usado sólo si cumple el criterio permitido con las
tabletas de calibración.
5.5.2.1.3. CALIBRACIÓN
5.5.2.1.3.1. GENERALIDADES
Una vez comprobadas todas las medidas y especificaciones dadas en la
descripción se debe verificar la calibración del equipo.
42
Se utilizan tabletas de referencia tipo desintegrante y tabletas de referencia
tipo no desintegrante, de acuerdo a las condiciones específicas de operación.
5.5.2.1.3.2. TÉCNICA
PASO N° 1
MATERIAL
1. Tabletas de Acido salicílico 300 mg lote N (tipo no desintegrante).
2. Medio de Disolución: 900 ml de Buffer de Fosfato 0.05 m, pH 7.4
(desgasificado).
Buffer de Fosfato: Pesar 6.8 g de Fosfato de potasio monobásico y diluir con
agua a 250 ml. Transferir los 250 ml de la solución de fosfato a un matraz de
100 ml y añada 195.5 ml de Na OH 0.2 M. Envasar a volumen con agua.
ESPECIFICACIONES: 23 - 29 rpm
VELOCIDAD DE ROTACIÓN: 100 rpm ( 6 tabletas)
TIEMPO: 30 minutos
TÉCNICA
Pesar previamente las 6 tabletas por separado, luego colocar una tableta en
cada canasta, una vez concluido el tiempo, filtrar una parte , tomar una
alicuota de 15 ml del filtrado y llevar a un matraz de 50 ml y aforar con
Buffer pH 7.4
43
PREPARACIÓN DEL ESTÁNDAR: Pesar 50 mg de Acido Salicílico y
llevar a un matraz de 100 ml, agregar 1 ml de alcohol para disolver y aforar
con Buffer pH 7.4
Tomar una alicuota de 5 ml y llevar a un matraz de 100 ml, aforar con Buffer
pH 7.4, leer a 296 nm, usando Buffer pH 7.4 como blanco.
CÁLCULOS
Ab.M 0.025 900
´
´
´ 50 ´ 100
Ab.St
15
PPT
(V.1)
Ab.M = absorvancia de la muestra.
Ab.St = absorvancia del estándar.
PPT = peso promedio de la tableta.
PASO N° 2
MATERIAL
1. Tabletas de Prendnisona 10 mg lote M, tipo desintegrante.
2. Medio de disolución: 500 ml de agua desgasificada.
ESPECIFICACIONES: 64 – 88 rpm
VELOCIDAD DE ROTACIÓN: 100 rpm ( 6 Tabletas)
TIEMPO: 30 minutos
44
TÉCNICA
Coloque una tableta en cada canasta, una vez concluido el tiempo, tomar una
alícuota con una pipeta y filtrar, tomar 5 ml de este filtrado y llevar a un
matraz de 10 ml. Aforar con agua.
PREPARACIÓN DEL ESTÁNDAR: Pesar 25 mg del estándar Prednisona y
llevar a un matraz volumétrico de 500 ml, agregar 15 ml de alcohol para
disolver. Tomar una alícuota de 20 ml y llevar a un matraz volumétrico de
100 ml. Aforar con agua.
Leer estándar y muestra a 242 nm, usando agua como blanco.
CÁLCULOS
Ab.M
2
´ 25 ´ ´ 10
Ab.St
5
( V.2)
Ab.M = Absorvancia de la muestra.
Ab.St = Absorvancia del estándar.
5.5.2.1.3.3. ESPECIFICACIONES
Los resultados de los análisis tanto para tabletas desintegrantes como para
no desintegrantes deben de estar dentro de los valores establecidos por las
respectivas hojas de certificación de las tabletas.
45
5.5.2.1.3.4. RECOMENDACIONES ESPECIALES
1. Debe de utilizarse el disolvente indicado en la monografía del
producto.
2. Si el medio de disolución es una solución reguladora, ajustar a
+/- 0.05 unidades del pH especificado en la monografía correspondiente.
3. Evitar la presencia de gases disueltos en el medio de disolución.
4. Ninguna parte del equipo, incluyendo el medio ambiente cercano a
éste, debe contribuir significativamente con movimiento, agitación o
vibración ajena a la que produce la rotación del agitador. La vibración
excesiva puede introducir un alto error en los resultados analíticos (4).
5.6. MÉTODOS
5.6.1. PROCEDIMIENTO DE TRABAJO
Se fabricarán 3 lotes pilotos de tabletas de Metronidazol 250 mg con cada
uno de los aglutinantes que se van a utilizar para el ensayo.
El tamaño de cada lote será de 5000 tabletas, aproximadamente 2.3 Kg. Se
utilizará como método de fabricación de tabletas la vía húmeda, en la que
intervienen las soluciones aglutinantes.
A continuación se presentan las formulaciones que corresponden al peso de
una tableta de Metronidazol de 250 mg. Las cantidades pertenecientes a los
lotes de dichas
formulaciones para 5000 tabletas, aproximadamente
2.3 Kg. (anexos: sección reportes de producción, literales D, I, N, S.).
46
Se realizaron los respectivos controles en proceso (anexos: sección reportes
de producción, literales C, F, G, H, K, L, M ,O, P ,Q, R, T).
5.6.2. FÓRMULAS PATRÓN DE METRONIDAZOL TABLETAS 250 mg
5.6.2.1. Con aglutinante: Almidón de maíz al 5 %
FÓRMULA A1
Aglutinante: Almidón de Maíz 5 %
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
Lactosa
130,44 mg
28,05 %
Almidón de Maíz
79,05 mg
17,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.3: FÓRMULA PATRÓN A.1
FORMULA A.1
Metronidazol
Lactosa
Estearato de
Magnesio
1,08%
Almidón de Maíz
17,00%
Color Amarillo # 5
0,11%
Almidón de Maíz
Estearato de
Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
28,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.3: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA A.1
47
5.6.2.2.- Con aglutinante: Almidón de Maíz al 10 %
FÓRMULA A2
Aglutinante: Almidón de Maíz al 10 %
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
Lactosa
107,19 mg
23,05 %
Almidón de Maíz
102,3 mg
22,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.4: FÓRMULA PATRÓN A.2
FORMULA A.2
Metronidazol
Lactosa
Estearato de
Magnesio
1,08%
Almidón de Maíz
Color Amarillo # 5
22,00%
0,11%
Almidón de Maíz
Estearato de
Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
23,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.4: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA A.2
48
5.6.2.3.- Con aglutinante: Almidón de Maíz al 15 %
FÓRMULA A3
Aglutinante: Almidón de Maíz al 15 %
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
Lactosa
83,94 mg
18,05 %
Almidón de Maíz
125,55 mg
27,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.5: FÓRMULA PATRÓN A.3
FORMULA A.3
Metronidazol
Lactosa
Estearato de
Magnesio
Almidón de Maíz
1,08%
27,00%
Color Amarillo # 5
0,11%
Almidón de Maíz
Estearato de
Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
18,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.5: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA A.3
49
5.6.2.4.- Con aglutinante: Almidón de Maíz al 20 %
FÓRMULA A4
Aglutinante: Almidón de Maíz al 20 %
INGREDIENTES
Metronidazol
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
Lactosa
60,69 mg
13,05 %
Almidón de Maíz
148,8 mg
32,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.6: FÓRMULA PATRÓN A.4
FORMULA A.4
Metronidazol
Lactosa
Estearato de
Magnesio
Almidón de Maíz
Color Amarillo # 5
1,08%
32,00%
0,11%
Almidón de Maíz
Estearato de
Magnesio
Lactosa
13,05%
Metronidazol
53,76%
Color Amarillo # 5
Gráfico N° 5.6: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA A.4
50
5.6.2.5.- Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica al 1%
FÓRMULA B1
Aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 1%
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
149,04 mg
32,05 %
Almidón de Maíz
55,8 mg
12,00 %
C.M.C.Na 1 %
4,65 mg
1,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Lactosa
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.7: FÓRMULA PATRÓN B.1
FÓRMULA B.1
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
Carboximetilcelulosa
sódica
1,00%
Almidón de Maíz
12,00%
Estearato de
Magnesio
1,08%
Color Amarillo # 5
0,11%
Carboximetilcelulosa
sódica 1 %
Estearato de Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
32,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.7: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA B.1
51
5.6.2.6.- Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica al 2 %
FÓRMULA B2
Aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 2%
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
144,39 mg
31,05 %
Almidón de Maíz
55,8 mg
12,00 %
C.M.C.Na 2 %
9,3 mg
2,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Lactosa
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.8: FÓRMULA PATRÓN B.2
FÓRMULA B.2
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
Carboximetilcelulosa
sódica
2,00%
Almidón de Maíz
12,00%
Estearato de
Magnesio
1,08%
Color Amarillo # 5
0,11%
Carboximetilcelulosa
sódica 2%
Estearato de Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
31,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.8: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA B.2
52
5.6.2.7.- Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica al 3 %
FÓRMULA B3
Aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 3%
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
139,74 mg
30,05 %
55,8 mg
12,00 %
13,95 mg
3,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
C.M.C.Na 3 %
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.9: FÓRMULA PATRÓN B.3
FÓRMULA B.3
Metronidazol
Lactosa
Carboximetilcelulosa Color Amarillo # 5
sódica
0,11%
3,00%
Almidón de Maíz
12,00%
Almidón de Maíz
Estearato de
Magnesio
1,08%
Carboximetilcelulosa
sódica 3%
Estearato de Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
30,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.9: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA B.3
53
5.6.2.8.- Con aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica al 5 %
FÓRMULA B4
Aglutinante: Carboximetilcelulosa sódica 5%
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
130,44 mg
28,05 %
55,8 mg
12,00 %
23,25 mg
5,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
C.M.C.Na 5 %
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.10: FÓRMULA PATRÓN B.4
FÓRMULA B.4
Metronidazol
Lactosa
Carboximetilcelulosa
sódica
Almidón de Maíz 5,00%
12,00%
Estearato de
Magnesio
1,08% Color Amarillo # 5
0,11%
Almidón de Maíz
Carboximetilcelulosa sódica
5%
Estearato de Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
28,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.10: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA B.4
54
5.6.2.9.- Con aglutinante: Povidona al 1 %
FÓRMULA C1
Aglutinante: Povidona 1%
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,7635 %
149,04 mg
32,0517 %
Almidón de Maíz
55,8 mg
12 %
P.V.P. 1 %
4,65 mg
1%
5 mg
1,0752 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,1096 %
Total
465 mg
100 %
Metronidazol
Lactosa
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.11: FÓRMULA PATRÓN C.1
FÓRMULA C.1
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
Almidón de Maíz
12,00%
Povidona
1,00%
Estearato de
Magnesio
1,08%
Color Amarillo # 5
0,11%
Povidona 1 %
Estearato de
Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
32,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.11: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA C.1
55
5.6.2.10.- Con aglutinante: Povidona al 2 %
FÓRMULA C2
Aglutinante: Povidona 2%
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
144,39 mg
31,05 %
Almidón de Maíz
55,8 mg
12,00 %
P.V.P. 2 %
9,3 mg
2,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Lactosa
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.12: FÓRMULA PATRÓN C.2
FÓRMULA C.2
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
12,00%
Povidona
2,00%
Estearato de
Magnesio
1,08%
Color Amarillo # 5
0,11%
Almidón de Maíz
Povidona 2 %
Estearato de Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
31,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.12: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA C.2
56
5.6.2.11.- Con aglutinante: Povidona al 3 %
FÓRMULA C3
Aglutinante: Povidona 3%
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
139,74 mg
30,05 %
55,8 mg
12,00 %
13,95 mg
3,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
Povidona 3 %
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.13: FÓRMULA PATRÓN C.3
FÓRMULA C.3
Metronidazol
Povidona
3,00%
Lactosa
Almidón de Maíz
Estearato de
Magnesio
1,08%
Color Amarillo # 5
0,11%
Almidón de Maíz
12,00%
Povidona 3 %
Estearato de
Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
30,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.13: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA C.3
57
5.6.2.12.- Con aglutinante: Povidona al 5 %
FÓRMULA C4
Aglutinante: Povidona 5%
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
130,44 mg
28,05 %
55,8 mg
12,00 %
23,25 mg
5,00 %
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
P.V.P 5 %
Estearato de Magnesio
Tabla N° 5.14: FÓRMULA PATRÓN C.4
FÓRMULA C.4
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
Povidona
5,00%
Estearato de
Magnesio
1,08%
Color Amarillo # 5
0,11%
Almidón de Maíz
12,00%
Povidona 5 %
Estearato de
Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
28,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.14: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA C.4
58
5.6.1.13.- Con aglutinante: Avicel® PH-101 al 20 %
FÓRMULA D
Aglutinante: Avicel ® PH-101 al 20 %
INGREDIENTES
1 TABLETA
PORCENTAJE
250 mg
53,76 %
Lactosa
60,69 mg
13,05 %
Almidón de Maíz
55,8 mg
12,00 %
Avicel® PH-101
93 mg
20,00 %
Estearato de Magnesio
5 mg
1,08 %
Color amarillo # 5 [1934-21-0]
0,51 mg
0,11 %
Total
465 mg
100,00 %
Metronidazol
Tabla N° 5.15: FÓRMULA PATRÓN D
FÓRMULA D
Metronidazol
Lactosa
Almidón de Maíz
Avicel® PH-101
20,00%
Estearato de
Magnesio
1,08%
Color Amarillo # 5
0,11%
Almidón de Maíz
12,00%
Avicel® PH-101
Estearato de
Magnesio
Color Amarillo # 5
Lactosa
13,05%
Metronidazol
53,76%
Gráfico N° 5.15: COMPOSICIÓN PORCENTUAL DE LA FÓRMULA D
59
No se realizaron tabletas de Metronidazol con Avicel® PH-101 a una
concentración del 20 %, debido a que las concentraciones en las que se usa
como aglutinante es del 20 - 90 %
(11)
, y si se usaba en concentraciones
mayores al 20 % , las cantidades de los otros ingredientes que componen la
fórmula de Metronidazol se verían alterados, pues éstos, también poseen sus
debidos requisitos a cumplir en dicha fórmula.
5.6.3. PRODUCCIÓN
5.6.3.1. MÉTODOS DE MANUFACTURA
5.6.3.1.1. Granulación húmeda simple
5.6.3.1.2. Granulación húmeda doble
5.6.3.1.1. La granulación húmeda simple, se realiza de la siguiente manera
(anexo A: sección métodos):
Ø Preparar todo el material a utilizar
Ø Pesar los ingredientes, por separado
Ø Tamizar
Ø Mezclar los ingredientes
Ø Preparar de la solución aglutinante o granuladora
Ø Añadir solución aglutinante
Ø Tamizar de los materiales húmedos, se lleva al granulador en húmedo
Ø Desecar los gránulos en estufa
Ø Romper los gránulos en el granulador oscilante, para así reducir su
tamaño a una forma apropiada para luego ser comprimidos
Ø Lubricar
Ø Comprimir
60
Ø Luego de fabricadas las tabletas, se tomarán muestras representativas
de 100 tabletas de cada uno de los lotes para los respectivos análisis
Ø Almacenar
Ø Empacar
Las buenas prácticas de manufactura se emplearán durante todo el proceso
de elaboración (anexo C: sección métodos).
A continuación se esquematiza el proceso y cada uno de los pasos se
encuentran representados en las respectivas figuras.
61
GRANULACIÓN HÚMEDA SIMPLE
1
PESAR Y TAMIZAR
2
MEZCLAR LOS INGREDIENTES
3
4
PREPARAR SOLUCIÓN AGLUTINANTE
HUMECTAR Y AMASAR
5
GRANULAR EN HÚMEDO
6
SECAR EN ESTUFA
7
ROMPER EL GRANULADO
8
LUBRICAR
9
COMPRESIÓN
10
LLEVAR MUESTRAS PARA
CONTROL DE CALIDAD
11
EMPACAR
Esquema N° 5.2: GRANULACIÓN HÚMEDA SIMPLE
62
1
Figura N° 1: PESAR LOS INGREDIENTES
Figura N° 2 : TAMIZAR LOS INGREDIENTES
63
2
Figura N° 3 : MEZCLAR LOS INGREDIENTES
3
Figura N° 4 : PREPARAR SOLUCIÓN AGLUTINANTE
64
4
Figura N° 5 : HUMECTAR
Figura N° 6 : AMASAR
65
5
Figura N° 7 : GRANULAR (GRANULADOR EN HÚMEDO)
6
Figura N° 8 : SECAR GRÁNULOS EN ESTUFA
66
7
Figura N° 9 : ROMPER EL GRANULADO
Figura N° 10 :ROMPER EL GRANULADO (VISTA AMPLIADA)
67
8
Figura N° 11 : LUBRICAR
9
Figura N° 12 : COMPRESIÓN
68
10
Figura N° 13 : LLEVAR MUESTRAS A CONTROL DE CALIDAD
Figura N° 14 : MUESTRAS CON ALMIDÓN DE MAÍZ
69
Figura N° 15 : MUESTRAS CON CARBOXIMETILCELULOSA SÓDICA
Figura N° 16 : MUESTRAS CON POVIDONA
70
Figura N° 17 : MUESTRAS CON AVICEL ® PH-101
Figura N° 18 : CONTROL DE CALIDAD
71
11
Figura N° 19 : EMPACAR
Figura N° 20 : TABLETAS EMPACADAS
72
5.6.3.1.2. La granulación húmeda doble, se realiza de la siguiente manera
(anexoB: sección métodos):
Ø Preparar todo el material a utilizar
Ø Pesar los ingredientes, por separado
Ø Tamizar
Ø Mezclar los ingredientes
Ø Preparar de la solución aglutinante o granuladora
Ø Añadir solución aglutinante
Ø Tamizar los materiales húmedos , se lleva al granulador en húmedo.
Ø Desecar los gránulos en estufa
Ø Romper los gránulos en el granulador oscilante, para así reducir su
tamaño
Ø Añadir nuevamente solución aglutinante
Ø Tamizar los materiales húmedos , se lleva al granulador en húmedo
Ø Desecar los gránulos en estufa
Ø Romper los gránulos en el granulador oscilante, para así reducir su
tamaño para poder comprimir
Ø Lubricar
Ø Comprimir
Ø Luego de fabricadas las tabletas, se tomarán muestras representativas
de 100 tabletas de cada uno de los lotes para los respectivos análisis
Ø Almacenar
Ø Empacar
Las buenas prácticas de manufactura se emplearán durante todo el proceso
de elaboración (anexo C: sección métodos).
73
GRANULACIÓN HÚMEDA DOBLE
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
PESAR Y TAMIZAR
MEZCLAR
LOS INGREDIENTES
PREPARAR SOLUCIÓN AGLUTINANTE
HUMECTAR Y AMASAR
GRANULAR EN HÚMEDO
SECAR EN ESTUFA
ROMPER EL GRANULADO
PREPARAR SOLUCIÓN AGLUTINANTE
HUMECTAR Y AMASAR
GRANULAR EN HÚMEDO
SECAR EN ESTUFA
ROMPER EL GRANULADO
13
LUBRICAR
14
COMPRESIÓN
15
LLEVAR MUESTRAS PARA
CONTROL DE CALIDAD
16
17
ALMACENAR
EMPACAR
ESQUEMA N° 5.3: GRANULACIÓN HÚMEDA DOBLE
74
5.6.4. CONTROLES
Los parámetros físicos a realizar son: peso promedio, dureza, diámetro,
espesor y
friabilidad, los cuales se hallan definidos en sus respectivas
variables.
Se determinará el tiempo de desintegración para lo cual se usaran 6 tabletas
para el ensayo.
Se procederá a realizar la prueba de disolución, usando aparato debidamente
calibrado, el número de tabletas que se requieren para este ensayo son 6,
según técnica descrita por la Farmacopea de los Estados Unidos USP,
edición XXIV (11).
Se determinará la presencia del principio activo en la tableta y se valorará
además su contenido, las técnicas a seguir se hallan descritas en la
Farmacopea Británica (BP), (14).
Se determinará además, la uniformidad de dosis por variación de peso,
según Farmacopea de los Estados Unidos Mejicanos (6).
5.6.5. MÉTODOS DE ANÁLISIS
5.6.5.1. IDENTIFICACIÓN METRONIDAZOL, IDENTIFICACIÓN C
Calentar una cantidad de polvo de la tableta conteniendo 10 mg de
Metronidazol en un baño de agua con 10 mg de polvo de zinc, 1 ml de agua y
0.25 ml de ácido clorhídrico por 5 minutos, enfrie en hielo, adicionar 0.5 ml
de solución de Nitrito de sodio y remueva el exceso de nitrito con ácido
75
sulfámico. Adicionar 0.5 ml de 2-naftol y 2 ml de hidróxido de sodio 5 M. Se
produce un color rojo-naranja (14).
5.8.5.2.- CONTENIDO DE METRONIDAZOL
Pesar el polvo de 20 tabletas . Transferir una cantidad de polvo equivalente
a 0.2 g de Metronidazol a un crisol de Gooch (para filtración con disco de
vidrio sinterizado) y extraer con 6 porciones de 10 ml de acetona caliente.
Enfriar, agregar al extracto combinado 50 ml de anhídrido acético y 0.1 ml
de una solución de verde brillante 1 % (peso/volumen) en ácido acético
glacial anhidro y titular con ácido perclórico VS 0.1 M hasta un punto final
amarillo verdoso.
Repetir la operación con un blanco. La diferencia entre las titulaciones
representa la cantidad de ácido perclórico requerido. Cada ml de ácido
perclórico VS 0.1 M equivale a 0.01712 g de Metronidazol (14).
5.6.5.3.-UNIFORMIDAD DE DOSIS POR VARIACIÓN DE PESO
Pesar
individualmente 10 tabletas y calcular el peso promedio con el
resultado de la valoración del principio activo obtenido como se indica en el
ensayo, calcular el contenido del principio activo a cada una de las 10
tabletas, asumiendo que el principio activo esté distribuido homogéneamente.
Los criterios para esta prueba están detallados en la definición de su
respectiva variable, expuesta anteriormente, numeral 5.3.8
76
5.6.5.4. DISOLUCIÓN
Las especificaciones para disolución de tabletas de Metronidazol, son las
siguientes:
Q = 85 % + 5 % = 90 %
Medio: Acido Clorhídrico 0.1 N
Aparato 1: 100 rpm
Tiempo: 60 minutos
PREPARACIÓN ESTÁNDAR: Pesar 110 mg de estándar de Metronidazol
de referencia y llevar a un matraz volumétrico de 100 ml, disolver con ácido
clorhídrico 0.1 N.
Tomar una alícuota de 1 ml y llevar a un matraz volumétrico de 100 ml,
enrasar con ClH 0.1 N.
La concentración final es de 0.011 mg/ml.
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA: Se procede a realizar lo siguiente:
1. Colocar en cada vaso del aparato, un volumen de 900 ml de ClH 0.1 N,
usado como medio de disolución para tabletas de Metronidazol, según
especificaciones.
77
2. Calentar y permitir que la temperatura del medio de disolución se
equilibre a 37 oC. Controlar la
temperatura con ayuda de un
termómetro.
3. Colocar las tabletas de Metronidazol, una en cada canastilla. Las
tabletas se colocan e las canastillas secas, antes de iniciar la
operación, para evitar que se humedezcan.
4. Operar el aparato inmediatamente a la velocidad y tiempo indicados
(velocidad a 100 rpm por una hora).
5. Cuando transcurra el tiempo establecido, aún cuando las canastillas
estén en movimiento, tomar porciones necesarias una de cada vaso
para la determinación. Las porciones se toman de la zona intermedia
entre la superficie del medio de disolución y la parte superior de la
canastilla y a no menos de 10 mm de la pared del vaso.
6. Dichas porciones que son 6, se filtran en sus respectivas fiolas las
cuales se hallan con embudos y papel filtro.
7. Luego, tomar alícuotas de 4 ml de cada una de las porciones filtradas
con ayuda de pipetas volumétricas y llevar a matraces volumétricos de
100 ml con ClH 0.1 N.
La concentración final es de 0.011 mg/ml.
250 mg
900 ml
4 ml
100 ml
78
PROCEDIMIENTO
1. Obtener la absorbancia de la solución estándar a una longitud de
onda de máxima absorbancia de 278 nm
2. Obtener la absorbancia de las diluciones de la muestra a una longitud
de onda igual a la de la solución estándar.
3. Emplear celdas de 1 cm y ClH 0.1 N como blanco de ajuste.
4. La cantidad de Metronidazol disuelta, se determina a partir de las
absorbancias de la muestra obtenidas a 278 nm y comparadas con la
absorbancia de la solución estándar . Los criterios de aceptabilidad
para disolución se hallan descritos anteriormente en su respectiva
variable, numeral 5.3.6, tabla N° 5.1
5.7. OBTENCIÓN DE DATOS PRIMARIOS
Se confeccionará hojas de datos primarios donde se recolectarán los datos
obtenidos de la medición de cada una de las variables empleadas en el
estudio, como se indica en los
anexos posteriores sección hojas de
producción (anexos: E-H, J-M, O-R y anexo T) y en las tablas de resultados
que van desde la N° 6.1 hasta la N° 6.14
5.8. PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN
Para el procesamiento de la información se confeccionará una base de datos
estructurada con la hoja de cálculo de excel, versión windows 2000. Se
utilizará para la presentación de la información tablas de contingencia.
79