Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 1 Universidad Nacional de Tucumán Facultad de Medicina Tesis Magíster en Trombosis Antiinflamatorios No Esteroides En Síndromes Coronarios Agudos Autor: Dr. Héctor Lucas Luciardi Director de Tesis: Dr. Enrique Pablo Gurfinkel Director Asociado: Dr. Pedro Wenceslao Lobo Magister en Trombosis Departamento de Posgrado Facultad de Medicina. UNT. Año 2002 Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 2 DEDICADA A: A mis padres: Héctor y Lila, que con su amor, dedicación, esfuerzo, sacrificio y ejemplo, me guiaron por el camino que he transitado. A mis hijas: Diana, Constanza, y Gabriela, motivo de mi preocupación por tratar de construirles un futuro sembrado de esperanzas. A mi tía Aída, que al lado de mis padres volcó en mi ser, toda su capacidad de amar. A Sofía, sin cuyo estímulo, compañía, y apoyo incondicional esta obra no hubiera sido posible. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 3 AGRADECIMIENTOS A mi Amigo Juan A. Muntaner, Jefe de Unidad Coronaria del Centro Modelo de Cardiología, trascendente en la realización de este proyecto, quién con generosidad compartió el trabajo de investigación que sostiene esta tesis. A mi Maestro en Hemostasia y Trombosis el Profesor Doctor. Raúl Altman, Director del Magíster en Trombosis de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán , quien me brindó permanentemente su apoyo espiritual y científico, y propuso y sostuvo la idea de investigar y publicar en este área. A mi Maestro en Cardiología el Profesor Doctor Fernando de la Serna, Director del Curso Superior de Posgrado de Médico Cardiólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán , que despertó en mí el interés por la especialidad y contribuye al progreso en mi formación cardiológica. Al Profesor Doctor Ramón Nicasio Herrera, Jefe de Sala de Clínica Médica del Hospital Centro de Salud, por su amistad, estímulo, y aportes, que me ayudaron a concretar este ambicionado anhelo. Al Doctor Fause Attie Director General del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, al Doctor Manuel Gil Moreno Coordinador Dirección General Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, y al Doctor Costantino Costantini Director General de la Clínica Cardiológica C Costantini, referentes científicos y humanos, quienes me honran con su amistad y su enseñanza. A los Profesores del Magíster en Trombosis de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán, Doctora Alejandra Scazziota y Doctor Jorge Rouvier, que me enseñaron Hemostasia y Trombosis. A la Comisión de Supervisión de este Trabajo de Tesis, integrada por los Profesores Doctor Enrique Gurfinkel, Doctor Pedro W. Lobo, Doctor. Adolfo V Poliche, y Doctor Fernando Koch, por su apoyo y disponibilidad permanente. Al Doctor Rubén López, Jefe de Unidad Coronaria del Hospital Centro de Salud, cuya generosidad y apoyo me permitieron reunir gran parte de la casuística incluida en el presente trabajo. Al Doctor Mario I. Cámera, estímulo constante para el desarrollo de ambiciosos proyectos. A los Profesores Doctores Enrique del Pino y Mario Meuli, incondicionales amigos y colaboradores científicos. A los Profesores Doctores Elio Dilascio y Myriam Berman y a la Doctora María Isabel Klyver por su estímulo para completar esta Maestría en Trombosis. A la Facultad de Psicología y Ciencias de la Salud de la Universidad del Norte Santo Tomás de Aquino (UNSTA), en las personas de su Decano el Doctor Gustavo Marangoni y de su Subsecretario Académico el Doctor Pedro W. Lobo (h), por su comprensión y apoyo para la presentación de esta Tesis. Al Doctor Carlos Montenegro, por sus destacados aportes de diagramación e iconográficos. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 4 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (I-COX 2) EN SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS Estudio Piloto Abierto para Evaluar la Eficacia de Meloxicam, un Inhibidor preferencial de la COX 2, en Síndromes Coronarios sin elevation del segmento ST (Estudio Piloto NUT-2) Dr. Héctor L. Luciardi Tesis del Magíster en Trombosis Facultad de Medicina UNT Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 5 RESUMEN El proceso de aterogénesis ha sido considerado fundamentalmente como la acumulación de lípidos dentro de la pared arterial, sin embargo es mucho más que eso. Las lesiones ateroescleróticas pueden describirse como correspondientes a una enfermedad inflamatoria. De hecho la más precoz de las lesiones, la llamada estría grasa, es una lesión puramente inflamatoria, constituida solo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T. La mayoría de los síndromes coronarios agudos (SCA) son el resultado del desarrollo de un trombo oclusivo total o parcial sobre una placa ateromatosa fisurada (usualmente no oclusiva), un evento que expone sustancias altamente trombogénicas a la sangre circulante. La disrupción, fisura o ruptura de placa, complican el curso de la ateroesclerosis coronaria. El riesgo de disrupción de una placa, depende más de su composición, que del tamaño de la placa y de la severidad de la estenosis. Los determinantes mayores de la vulnerabilidad de la placa a la ruptura son: el tamaño y la consistencia del contenido lipídico del núcleo ateromatoso, el grosor de la capa fibrosa que la recubre y la inflamación aguda.El sitio de ruptura de la placa o su erosión, están siempre marcados por un proceso inflamatorio. Esto sugiere que la inflamación juega un rol desestabilizante en el tejido de la capa fibrosa, e incrementaría así el riesgo de trombosis coronaria. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los SCA, se deben al desarrollo de un trombo sobre una erosión superficial del endotelio que cubre una placa marcadamente obstructiva expuesta al elevado estrés de roce de la sangre circulante. En este proceso, la formación del trombo está favorecida por la presencia en el torrente sanguíneo de factores trombogénicos. Trombosis e inflamación juegan un rol fundamental en la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos. En esta presentación se describen los conceptos actuales sobre el rol de la inflamación en la patogénesis y la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos, junto a los avances recientes del conocimiento sobre los factores responsables de la inestabilidad de la placa aterosclerótica. Se examina la evidencia que sostiene la aseveración de que la inflamación de la placa ateroesclerótica, puede jugar un rol clave en la patogénesis de la angina inestable, y también los mecanismos a través de los cuales la activación de las células inflamatorias en la placa ateroesclerótica pueden conducir a una oclusión transitoria o permanente. Se discute el uso de marcadores bioquímicos para la identificación y estratificación precoz de riesgo. La evaluación temprana del riesgo es esencial para la aplicación del tratamiento apropiado y el manejo futuro de pacientes con SCA. La proteína C reactiva, un reactante de fase aguda, es un marcador sensible de inflamación, sugerido como factor predictor de riesgo de futuros eventos cardiovasculares. La interacción adhesiva es un prerequisito para el normal funcionamiento de todos los componentes del sistema cardiovascular, sin embargo también está involucrada en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular. Existe creciente evidencia de que las Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 6 moléculas de adhesión (integrinas, selectinas, y la superfamilia de las inmunoglobulinas) juegan un importante rol en la patología cardiovascular. Datos experimentales y epidemiológicos sugieren que la disfunción endotelial, luego de una infección o una inflamación, puede ser un factor de riesgo transitorio para enfermedad cardiovascular, que podría promover una respuesta vascular anormal. En el tratamiento de los pacientes con SCA, ya sea con o sin elevación del segmento ST, se indican agentes antiplaquetarios, sin considerar si se empleará tratamiento conservador o intervencionista. Entre los agentes antiplaquetarios, la aspirina se usa sistemáticamente para lograr inactivación plaquetaria, aún cuando también se empleen otras drogas antiplaquetarias como los inhibidores GP IIb/IIIa. A pesar de su amplio uso y eficacia probada, la aspirina tiene ciertas limitaciones que han motivado la búsqueda de otras drogas capaces de inhibir la vía de la COX más efectivamente y con menos efectos colaterales, especialmente en relación a síntomas gastrointestinales y a la probabilidad de hemorragia. Nuevos agentes terapéuticos, con propiedades antinflamatorias y antiplaquetarias podrían reducir la incidencia de eventos coronarios agudos en pacientes de alto riesgo. A pesar del reconocimiento del importante rol de la inflamación en la aterogénesis y en los eventos agudos de placa, aún no son completamente conocidos los efectos del tratamiento antinflamatorio en la prevención primaria y secundaria. En este trabajo de Tesis se presentan los resultados de dos estudios pilotos (NUT y NUT-2), realizados en Tucumán, en los que se agregó agentes antinflamatorios no esteroides -ibuprofeno y meloxicam- al tratamiento convencional de los SCA. Finalmente, se señalan las implicancias terapéuticas futuras del compromiso inflamatorio, en los síndromes coronarios agudos. Héctor L. Luciardi Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA E t o nd io l e Pág. 7 ul c s es r a u as s i en n r a m et ra a s as ato b o c ió l a u u l t l u am p lac aq lu s om ma é l u r é C nfl P a T or R ep C e i co s i r i f l d o C ipíd l Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 8 INDICE 1 - Conceptos cambiantes en aterogénesis. 2 - Aterotrombosis. Disfunción endotelial y participación celular 3 - Aterosclerosis ¿por qué una enfermedad inflamatoria? Fundamentos Marcadores de inflamación Biología molecular Trombosis e inflamación Inflamación y síndromes coronarios agudos Implicancias terapéuticas 4 - Coagulación e inflamación Enlaces entre coagulación e inflamación Progresión de la Aterosclerosis: Rol de la trombosis y de la coagulación 5 - Inflamación e infección en síndromes coronarios agudos El papel de la inflamación en los SCA Infecciones crónicas y eventos coronarios agudos 6 - Respuesta inflamatoria en los síndromes coronarios agudos La respuesta inflamatoria en los SCA sin elevación del segmento ST La respuesta inflamatoria en el infarto agudo de miocardio 7 - Inhibición de la COX y trombogenicidad La vía de la COX Rol cardiovascular del Tx.A2 Efecto antitrombótico de la prostaciclina Rol de la COX-2 en la biosíntesis de la prostaciclina Inhibición de la vía de la cicloxigenasa Inhibición selectiva vs. no selectiva Interacción entre los inhibidores de la COX 8 - Aumento de expresión de cicloxigenasas en aterosclerosis 9 - Antinflamatorios No Esteroides (AINES) Mecanismos de acción COX-1 y COX-2 Funciones de la COX-1 y de la COX-2 Fisiopatología de la COX-1 y de la COX-2 Inhibición selectiva de la COX-2 Ibuprofeno Meloxicam 10 - Estudio piloto NUT Ibuprofeno en SCA sin elevación del segmento ST. Resumen Tesis Magíster en Trombosis. 2002 1 7 8 10 11 13 17 29 31 31 38 39 40 41 42 45 50 51 51 53 54 55 55 56 56 58 63 66 71 72 72 72 73 73 76 77 80 81 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 9 Introducción 82 Material y Métodos 83 Resultados 85 Discusión 86 Limitaciones del Estudio 88 Conclusiones 88 11 - Estudio piloto NUT-2 Eficacia de meloxicam, un inhibidor preferencial de la COX-2, en SCA sin 91 elevación del segmento ST. Resumen 92 Introducción 93 Material y Métodos 93 Resultados 96 Discusión 99 Limitaciones del estudio 102 Conclusiones 102 12 - Perspectiva clínica en el año 2002. 105 Inflamación e infección en la enfermedad arterial coronaria 106 Asociación entre infección y aterosclerosis: Evidencia directa e indirecta 110 CONCEPTOS CAMBIANTES EN ATEROGENESIS Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 10 CONCEPTOS CAMBIANTES EN ATEROGÉNESIS En el pasado, se consideraba que la aterosclerosis, en forma gradual y progresiva, provocaba la oclusión completa de una arteria, desencadenando así un evento coronario agudo. Sin embargo actualmente se acepta que la ruptura de una placa aterosclerótica vulnerable no estenótica, frecuentemente lleva al desarrollo de un síndrome coronario agudo (SCA) (1), destacándose la importancia, en esta situación, de la composición de la placa aterotrombótica como un factor de riesgo mayor (2). En la historia natural del ateroma pueden considerarse 3 estadíos: la iniciación, la progresión, y las complicaciones (3) Figura 1. La inflamación ha sido identificada en los últimos años como un mecanismo clave en la aterogénesis. Se ha demostrado su rol en la progresión crónica de las lesiones obstructivas, y las rupturas y protrombosis relacionadas con la cardiopatía isquémica aguda (4). El reclutamiento de los leucocitos mononucleares en la íntima caracteriza a la iniciación de la lesión ateroesclerótica. Las moléculas específicas de adhesión: selectinas y miembros de las superfamilias de las inmunoglobulinas como la molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAM-1), expresadas en la superficie de las células endoteliales vasculares, median la adhesión leucocitaria. Luego de adheridos, los leucocitos penetran en la pared arterial dirigidos por quimiocinas quimiotácticas, como la proteína 1 quimiotáctica de los macrófagos (MCP-1). Las lipoproteínas modificadas contienen fosfolípidos oxidados, los cuales pueden estimular la expresión de moléculas de adhesión y de Tesis Magíster en Trombosis. 2002 citocinas implicadas en la aterogénesis temprana. La progresión del ateroma involucra a la acumulación de células musculares lisas, que elaboran macromoléculas de la matriz extracelular. Estos procesos ocurrirían debido a un eventual balance neto positivo de los estímulos del crecimiento versus los inhibitorios, incluyendo proteínas (citocinas y factores de crecimiento) y pequeñas moléculas (prostanoides y óxido nítrico). El mecanismo de la progresión de la aterosclerosis se inicia tras la rotura de una placa con formación de un trombo, seguido por invasión de monocitos que liberan factor tisular induciéndose formación de un segundo trombo sobreimpuesto al primero. Posteriormente, se activan células musculares lisas de la pared arterial y se sintetiza tejido conectivo que invade el trombo (5). La hipótesis actual sobre la progresión de la aterosclerosis se basa en la aparición de un cambio agudo en la geometría de la placa de ateroma. Este cambio se realizaría como consecuencia de la organización del trombo formado tras la rotura de una placa coronaria relativamente pequeña. Ello se basa en observaciones realizadas en determinadas situaciones clínicas. Así, tras administrar tratamiento fibrinolítico en pacientes con infarto agudo de miocardio y lograr la reperfusión coronaria, puede observarse mediante angioscopia coronaria la existencia de un trombo residual superpuesto a la placa coronaria (5,6). En etapas posteriores este trombo se organiza Las complicaciones clínicamente importantes del ateroma involucran a la trombosis. La estenosis arterial por sí misma raramente causa angina inestable o Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA infarto agudo de miocardio. Un ateroma de tamaño considerable puede permanecer silencioso por décadas, o producir sólo síntomas estables como angor precipitado por aumento de las demandas. Las investigaciones actuales destacan los mecanismos moleculares que provocan la transición de la fase crónica a la fase aguda de la aterosclerosis. La formación del trombo se relaciona con la disrupción física de la placa aterosclerótica. La mayoría de las trombosis coronarias resultan de la ruptura de la capa fibrosa protectora de la placa, lo cual permite el contacto entre la sangre y el material altamente trombogénico localizado en el core lipídico de la lesión, por ejemplo el factor tisular. El colágeno intersticial es el mayor responsable de la fuerza de tensión de la capa fibrosa de la placa. La cantidad de colágeno en la capa fibrosa de la lesión depende de su velocidad de biosíntesis, estimulada por factores derivados de las plaquetas (el factor beta transformador del crecimiento, o el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) pero inhibida por el interferon gamma, un producto de las células T activadas hallado en las placas. La degradación por enzimas especializadas (metaloproteinasas de la matriz) influye sobre el nivel de colágeno en la capa fibrosa de la placa (3). Las placas predispuestas a la ruptura tienen tipicamente una capa fibrosa delgada, numerosas células inflamatorias, un core lipídico sustancial, y sorprendentemente pocas células musculares lisas. Figura 2. La disrupción física de una placa con estas características facilita que los factores de coagulación sanguínea circulantes contacten con el material altamente trombogénico presente en el core lipídico de la placa, favoreciendo la formación de Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 11 un trombo potencialmente oclusivo. Evidencia creciente implica a la inflamación en el adelgazamiento de la capa fibrosa y en la disrupción de la placa aterosclerótica vulnerable (1). La evaluación de las placas aterotrombóticas con técnicas de diagnóstico por imágenes es esencial para la identificación de placas vulnerables. La resonancia magnética nuclear (RMN) multicontrastada, de alta resolución, es un método no invasivo altamente promisorio para valorar las placas vulnerables y caracterizar sus diferentes componentes (core lipídico, fibrosis, calcificaciones y depósitos de trombos) en todas las arterias incluyendo las arterias coronarias. La RMN permite la evaluación seriada de la progresión y de la regresión temporal de la aterosclerosis. El uso de agentes de contraste específicos para las placas aterotrombóticas podría mejorar la caracterización de la placa (7). La aplicación de la RMN abre nuevas áreas de diagnostico, prevención y tratamiento de la aterotrombosis en todas las localizaciones arteriales (8). Las agrupaciones de células espumosas son la consecuencia del reclutamiento de monocitos en la pared vascular, inducido por la hiperlipidemia y por la acumulación desproporcionada de lípidos en el citoplasma de los macrófagos derivados de los monocitos. Finalmente, cada fuerza molecular y cada vía que modula el desarrollo de la lesión deberá actuar sobre un punto de convergencia mediante factores que regulen el balance del colesterol en el macrófago. Las citocinas, como el factor alfa de necrosis tumoral, pueden influenciar la expresión de receptores de “barredores”, mientras que el interferon gamma puede inhibir al transportador-1 ligado al adenosin Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA TIPO I-II Pág. 12 TIPO III-IV TIPO III-IV Lesiones intermedias Proliferación de células de músculo liso y macrófagos Lipidos extracelulares Core lipídico Lesión fibrótica Formación de capa fibrotica Necrosis celular Depósito de cristales de colesterol Figura Lesiones Tipos Figura Ruptura de placa Estrias grasas Injuria endoteliaI Células espumosas Lípidos intracelulares Figura 1: Evolución incial de las lesiones ateroescleroticas Figura 2: Ruptura de placa Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA trifosfato (ABC-1), el efector principal del eflujo de colesterol en la célula periférica. A su vez, existen datos de que las alteraciones primarias en el balance del colesterol en el macrófago, como las producidas por la ausencia total de la acilcoenzima A: colesterol acetil transferasa-1 pueden determinar cambios locales compatibles con la activación de vías inflamatorias. Así, a pesar de que existe consenso acerca de la importancia de la inflamación en la aterosclerosis, aún es limitado el conocimiento acerca de los puentes moleculares entre el balance de los mediadores inflamatorios en la pared vascular y el balance del colesterol en los macrófagos. Recientemente, se acumuló evidencia acerca del rol del transportador1 ligado al adenosin trifosfato (ABC-1) y de las vías de eflujo del colesterol, como el sistema de transducción a través del cual las citocinas y los receptores nucleares ejercen sus efectos sobre la aterogénesis. Actualmente se explora la posibilidad de que la acumulación de lípidos en los macrófagos afecte la producción de citocinas y de otros mediadores de la inflamación, activando así un ciclo de retroalimentación molecular que mantiene y potencia la aterogenesis (9) Figura / Esquema 1. El avance del conocimiento de los mecanismos básicos permitirá entender el modo de acción de la terapia actual aplicada a la aterosclerosis, y desarrollar nuevos tratamientos para disminuir la carga de morbilidad y mortalidad de esta patología, y también reducir el costo de la tecnología dirigida más a tratar los síntomas que la causa de la aterosclerosis. IFN- INFLAMACIÓN Pág. 13 y otras citokinas “Downregulation” de ABC1 (eflujo de colesterol reducido) Expresión alterada de los patrones de citokinas “Upregulation” de receptores barredores Incremento de captación de colesterol Alteración del balance de colesterol ACUMULACIÓN DE LIPIDOS Figura 3: Propuesta del bucle de retroalimentación que liga los mediadores inflamatorios con los factores que controlan el balance de colesterol en los macrófagos de la pared vascular. ABC 1 = Transportador 1 ligado al ATP ; IFN-g =Interferón-g Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. Libby P. Changing concepts of atherogenesis. J Intern Med 2000; 247 (3): 349-358. Fuster V, Fayad Z, Badimon J. Acute coronary syndromes: biology. Lancet 1999; 353 (suppl 2): S115-S119. Libby P.What have we learned about the biology of atherosclerosis?. The role of inflammation. Am J Cardiol 2001; 88 (7B): 3J-6J. Garcia-Moll X, Kaski J. Inflamación, proteina C reactiva y riesgo cariovascular. Rev Argent Cardiol 1999; 67: 517-523. Fuster V. Remodelado del trombo: punto clave en la formación de la aterosclerosis coronaria. Rev Esp Cardiol 2000; 53 (supl.1): 2-7. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 14 6. 7. 8. 9. Yokoya K, Takatsu H, Suzuki T, et al. Process of progression of coronary artery lesions from mild or moderate stenosis to maoderate or severe stenosis: a study besed on four serial coronary arteriograms per year. Circulation 1999; 100: 903-909 Flacke S, Fisher S, Scott M, et al. Novel MRI contrast agent for molecular imaging of fibrin: implications for detecting vulnerable plaques. Circulation 2001; 104: 1280-1285. Fayad Z, Fuster V. Clinical imaging of the high-risk or vulnerable atherosclerotic plaque. Circ Res 2001; 89: 305-316. Fazio S, Linton M. The inflamed plaque: cytokine production and cellular cholesterol balance in the vessel wall. Am J Cardiol 2001; 88 (2, S1): 12-15. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 15 ATEROTROMBOSIS Disfunción endotelial y participación celular Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 16 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL – PARTICIPACIÓN CELULAR La perspectiva de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la génesis de las complicaciones agudas ligadas al proceso ateroesclerótico, principalmente angina inestable e infarto agudo de miocardio, ha experimentado un cambio considerable en los últimos años. Mientras que en épocas precedentes se asumía que la estenosis arterial era la principal responsable de las complicaciones isquémicas vasculares, en la actualidad se ha establecido la importancia que tienen los aspectos cualitativos y de remodelado dinámico de la placa aterosclerótica en la predisposición a la rotura y en la aparición de trombosis. Asimismo, emerge el papel decisivo de la inflamación en la fisiopatología de los eventos trombóticos agudos, lo que ha permitido comprender los mecanismos por los que una variedad de agentes terapéuticos (estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antioxidantes, antinflamatorios, antibióticos, etc.) podrían reducir la aparición de dichas complicaciones (1). Uno de los aspectos mas importantes en la medicina vascular es la investigación de los complejos mecanismos celulares por los que una lesión aterosclerótica crónica estable se transforma en otra en la que se produce erosión o rotura que favorece la trombosis, sustrato para el desarrollo de los síndromes coronarios agudos. Los procesos inflamatorios locales en respuesta a diversos estímulos (alteraciones lipídicas, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, estrés oxidativo, infecciones, etc.) inducen la activación del endotelio, de Tesis Magíster en Trombosis. 2002 células musculares lisas, y de otras células residentes en la pared vascular como monocitos y linfocitos T, a su vez productores de una variedad de sustancias biológicamente activas, como citocinas, factores de crecimiento, enzimas proteolíticas, sustancias procoagulantes y proteínas apoptóticas, que influirán en el crecimiento y progresión de la placa aterosclerótica, así como en su vulnerabilidad y propensión a la rotura. Además de los fenómenos locales, existen evidencias que sugieren un papel importante de la inflamación sistémica, como se demuestra por la activación de plaquetas y monocitos circulantes y el aumento de marcadores séricos de inflamación, como la proteína C reactiva y la interleucina-6. Las consecuencias de la inflamación son el desequilibrio del balance protrombótico / antitrombótico endotelial, la alteración del metabolismo de la matriz extracelular y la hiperactividad de monocitos y células musculares lisas, hallazgos presentes en pacientes con SCA. Si bien los estadios iniciales de la lesión aterosclerótica conllevan la participación del endotelio y el reclutamiento y acumulación de leucocitos, la evolución subsiguiente del ateroma hacia una placa compleja resulta de la suma de procesos celulares que promueven la inestabilidad, interactuando con cambios hemorreológicos (1). La disrupción de la placa aterosclerótica, con la trombosis asociada, es responsable de la mayoría de los síndromes coronarios agudos. La inestabilidad de la placa se relaciona estrechamente con el grado de inflamación. Las células inflamatorias dentro de la placa producen citocinas que Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA inhiben la producción de colágeno por las células nusculares lisas vasculares y aumentan la producción de metaloproteinasas, las cuales degradan a la matriz extracelular en la capa fibrosa. El reclutamiento de células inflamatorias en la pared vascular ocurre en una secuencia coordinada de eventos que comprometen la expresión de moléculas de adhesión celular sobre la superficie de las células endoteliales activadas y la producción de sustancias quimiotáctiles, y ocurre en parte en respuesta a la oxidación de lipoproteínas de baja densidad en la pared vascular. Las moléculas de adhesión celular son liberadas en la circulación sanguínea en diferentes estados patológicos, incluyendo la aterosclerosis clínicamente evidente. Los reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva y la interleucina-6, y los marcadores del estado fibrinolítico (el inhibidor del activador del plasminógeno-1 y el activadaor tisular del plasminógeno), están también elevados en los síndromes coronarios agudos y en individuos sanos con riesgo elevado para desarrollar enfermedad arterial coronaria. Estos marcadores pueden reflejar la inflamación vascular y por lo tanto la estabilidad de la placa aterosclerótica, Sus mediciones pueden resaltar los mecanismos de beneficio de las intervenciones diseñadas para reducir el riesgo coronario, y podrían potencialmente ofrecer un nuevo método para monitorear la reducción de los factores de riesgo coronario (2). Una respuesta inflamatoria e inmune que compromete al endotelio y a las celulas musculares lisas acompaña a la acumulación de lípidos y de material fibroso en las arterias ateromatosas. La respuesta inflamatoria involucra no sólo a las células intrínsecas de la pared arterial, Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 17 sino también a los leucocitos circulantes. Los linfocitos y los macrófagos participan de manera importante en este proceso patológico. La composición de la placa y su vulnerabilidad han surgido como determinantes más críticos de la ruptura de placa que el grado de estenosis luminal. Así, la biología de la placa es más importante que su morfología para determinar las consecuencias clínicas de la enfermedad (3). La trombosis arterial ocurre más fácilmente en arterias dañadas o distorsionadas por el proceso aterosclerótico. Las consecuencias de la disrupción de una placa y la subsecuente formación de un trombo, dependerán de los determinantes sistémicos, o de la “fase líquida”, y de factores locales, o de la “fase sólida”. La compleja y heterogénea estructura del trombo incluye fibrina, plaquetas, eritrocitos, y leucocitos. El balance local de proteasas y de inhibidores sobre la fibrina y sobre la superficie endotelial determinará la estabilidad y la persistencia del trombo (3). La mejor comprensión de los procesos participantes en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis y sus complicaciones determinará las áreas claves para el tratamiento de esta enfermedad. BIBLIOGRAFÍA 1. Páramo J, Santos M. 2. 3. Disfunción endotelial y participación celular en la aterotrombosis: implicancias clínicas. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia 2001; 14 (supl.1): 41-42. Kinlay S, Selwyn A, Libby P, et al. Inflammation, the endothelium and the acute coronary syndromes. J Cadiovasc Pharmacol 1998; 32 suppl 3: S62-S66. Robbie L, Libby P. Inflammation and atherotrombosis. Ann NY Acad Sci 2001; 947: 167-179. [Medline] Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 18 ATEROESCLEROSIS ¿Por qué una enfermedad inflamatoria? Fundamentos, Marcadores, Biologia Molecular Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 19 FUNDAMENTOS La enfermedad ateroesclerótica comprende un espectro de desordenes clínicos que abarca desde la ateroesclerosis asintomática y la angina estable hasta los llamados sindromes coronarios agudos (SCA): angina inestable, infarto y muerte súbita. Se estima que el 30-40% de los eventos coronarios agudos ocurren en individuos sin síntomas previos o sin que tengan conocimiento de enfermedad ateroesclerótica (1). Estudios angiográficos, angioscopicos y de autopsia mostraron que la manifestación más letal de la ateroesclerosis, que induce un SCA, es la trombosis coronaria, que ocurre donde la placa sufrió una disrupción en el 60-80% de los casos, o en áreas con erosión endotelial, en el 20-40% restante. El 6070% de los SCA involucran lesiones que son de leves a moderadas y que no producen limitaciones al flujo sanguineo (2). En 1992 Fuster y col. (3) clasificaron la progresión de la ateroesclerosis coronaria en 5 fases, relacionando los hallazgos de la patología macroscópica con la clínica. Esta progresión esquemática de la enfermedad coronaria se relaciona con la clasificación morfológica del comité de lesiones vasculares del AHA (American Heart Association) (4) basada en la clasificación de Stary (5), cuyos estadios iniciales (lesiones Tipo I, II y III) se correspoden con la fase asintomática de la clasificación de Fuster. Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, probablemente acontecen en no más de la mitad de los casos, en la patogénesis de la enfermedad ateroesclerótica y no explican plenamente las diferencias en la Tesis Magíster en Trombosis. 2002 prevalencia y severidad de la enfermedad arterial coronaria (6). Diversas lineas de investigación básica indican que la inflamación y quizás también la infección crónica, por mecanismos directos o indirectos, pueden jugar roles de importancia en la iniciación y progresión de la ateroesclerosis (7), independientemente o junto a otros factores de riesgo (6). La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria, porque es mucho más que la simple acumulación de lípidos en la pared arterial. Las lesiones de la enfermedad ateroesclerótica representan una serie de respuestas celulares y moleculares específicas, que corresponden a un proceso inflamatorio. De hecho la más precoz de las lesiones, la estria grasa, es una lesión inflamatoria pura, constituida sólo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T (8). Existe creciente evidencia de que la inflamación arterial juega un rol crucial en la aterogénesis, y en la trombogénesis, en pacientes con sindromes coronarios agudos. En la angina inestable sería posible distinguir cinco diferentes causas no excluyentes entre sí: trombo no oclusivo sobre una placa preexistente, obstrucción dinámica, obstrucción mecánica progresiva, inflamación y/o infección, y angina inestable secundaria (9). Estudios clínicos y experimentales, basados en marcadores y mediadores de inflamación en plasma, como también muestras obtenidas de tejido ateroesclerótico, evidenciaron de manera categórica la presencia del proceso inflamatorio en la ateroesclerosis (10). Esto sugirió que la enfermedad ateroesclerotica coronaria pueda ser una Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA enfermedad inflamatoria autoinmune. El estímulo preciso que gatilla la inflamación es aún materia de investigación, pero nuevos datos sugieren que una infección viral, bacteriana o parasitaria puede iniciar el proceso inflamatorio (11). La infiltración de células inflamatorias, en y alrededor de regiones infartadas precozmente después del inicio del proceso isquémico, fue considerado originalmente como parte del proceso cicatrizante. No obstante existe amplia evidencia, de que el infiltrado de células inflamatorias contribuye a la expansión y extensión del infarto, y de que la inflamación es un componente clave en la injuria isquémica miocárdica (12). La inflamación refleja un epifenómeno de la enfermedad ateroesclerótica o es en sí misma el camino causal del evento cardiovascular ? Los datos prospectivos existentes sostienen la posición de que la inflamación no es sólo una respuesta a la enfermedad subyacente, sino también parte integral de la misma (13); y proveen fuerte evidencia de que los marcadores de inflamación tienen valor como indicadores de riesgo independiente, como aditivos, para predecir eventos, aún en aquellos individuos de bajo riesgo (14). La morfología de la placa ateroesclerótica subyacente a lesiones arteriales coronarias complicadas, responsable de los SCA, es heterogenea, respecto a su arquitectura y a su composición celular. El sitio de ruptura o erosión de la placa, siempre está marcado por un proceso inflamatorio. Esto sugiere que la inflamación juega su rol de importancia en la desestabilización del tejido de la capa fibrosa, “placa en riesgo” de ruptura o con riesgo incremental de trombosis coronaria (15,16). Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 20 Anatomicamente, el sitio más común de ruptura de la placa, en los SCA, ocurre en el llamado “hombro” de la placa, donde las celulas inflamatorias son más evidentes y pueden comprometer la integridad del tejido conectivo circundante. Histologicamente, las placas ateromatosas obtenidas de autopsia mostraron la presencia de celulas inflamatorias mononucleares, con focos de monocitos, macrófagos y linfocitos T, en la pared arterial (15,17). Puede la inflamación modificar la evolución de la placa ateroesclerótica? Una posibilidad sería que el incremento de la respuesta inflamatoria sistémica produzca una elevación de los factores de coagulación circulantes, como el fibrinógeno (18); por otro lado la función endotelial podría estar alterada, perdiendo su capacidad vasodilatadora y de tromboresistencia (19,20). La disfución endotelial aguda, mediada por la inflamación, puede ser un factor de riesgo transitorio para enfermedad cardiovascular (progresión de la enfermedad ateroesclerótica o inestabilidad de placa), susceptible de intervenciones farmacológicas (10,20). Desde una perspectiva epidemiológica, el rol de la inflamación y también el de la infección, como potenciales factores de riesgo cardiovascular, está lejos de ser una certeza (7). Es así que, para establecer si las relaciones entre inflamación, infección y ateroesclerosis son causales o grandemente debidas a asociaciones epidemiológicas, se requieren cuidadosas consideraciones (7). Los marcadores de inflamación sistémica están frecuentemente elevados y asociados con evolución clínica desfavorable en angina inestable, incluyendo eventos cardíacos mayores, isquemia recurrente, y hospitalización Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA prolongada (21). Un valor de proteina C reactiva (PCR) cuantitativa > 0,3 mg/dl, en el ingreso de pacientes con angina inestable e infarto no Q, se correlaciona con incremento de la mortalidad a 14 dias, aún en pacientes con un trop test cualitativo negativo. Ambos proveen información complementaria para estratificar el riesgo de mortalidad (17). Una respuesta inmune específica, transitoria está presente 7 a 15 dias después que los signos de inflamación son detectados por elevación de la Proteina C Reactiva. El incremento de las células T activadas circulantes y de IgM está asociado con una favorable evolución clínica a corto plazo. La posiblidad de un rol causal del sistema inmune en la patogenesis y/o en la evolución clínica de la angina inestable, de ser confirmado, brindaría otra novedosa aproximación terapeutica para este sindrome (22). MARCADORES DE INFLAMACIÓN Los marcadores séricos convencionales, como la creatinkinasa y su isoenzima MB, tienen escasa sensibilidad y especificidad en la evaluación del riesgo inicial de los sindromes coronarios agudos (23), sin valor para predecir el primer evento en pacientes con factores de riesgo. Concentraciones plasmáticas aumentadas de proteinas reactantes de fase aguda, marcadores de inflamación, como la Proteina C Reactiva y el fibrinógeno han sido reportados en los SCA inestables y aún en sujetos aparentemente sanos. Figuras 1,2. Una proteina de fase aguda, ha sido definida como aquella cuya concentración plasmática aumenta o disminuye por lo menos un 25% durante los procesos inflamatorios. Los cambios en las concentraciones de estas proteinas Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 21 de fase aguda, se deben en gran medida a cambios en la producción por el hepatocito. Aunque los reactantes de fase aguda responden comunmente en conjunto, no todos ellos lo hacen uniformemente, en pacientes con la misma enfermedad. Estas variaciones se explicarían por la producción de citocinas específicas, o por su modulación en diferentes estados patológicos (24). Las citocinas son polipeptidos, que señalan cambios de funciones, producidas por celulas activadas. Las citocinas presentan múltiples fuentes, múltiples blancos, y múltiples funciones. Son producidas durante, y participan en el proceso inflamatorio, siendo los estimuladores líderes de la producción de proteinas de fase aguda. Estas citocinas asociadas a inflamación inducen la producción de interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa, interferon gamma, factor de crecimiento de transformación beta, etc. Producidas por una variedad de tipos de células, las fuentes más importantes son los macrófagos y monocitos, en los sitios de inflamación (24,25).Las citocinas son inducidas por transcripción genética. El factor de transcripción nuclear kB, reside inactivo en el citoplasma de linfocitos, monocitos, células endoteliales y células musculares lisas, ligado a una proteina inhibitoria IkB. Luego de ser activado por numerosos estímulos, incluidos los lipopolisacáridos, causa una translocación nuclear que activa genes involucrados en la respuesta inmune e inflamatoria, como los de las citocinas, interleucinas IL1,6,8, interferon gamma, factor de necrosis tumoral, y moléculas de adhesión. También estimula geneticamente la producción de metaloproteinasas, las que tienen un rol crítico en la integridad de la capa fibrosa. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 22 TROPONINA T y I CREATINKINASA MB CORAZÓN ICAM-1 VCAM-1 SELECTINA-E SELECTINA-P CITOKINAS PARED VASCULAR Interlukina-1ß y 6 Factor de necrosis tumoral- MACROFAGOS LIPOPROTEINA ASOCIADA FOSFOLIPAQSA A2 FOSFOLIPASA SECRETORA A 2 HÍGADO TEJIDO ADIPOSO PROTEINA C REACTIVA FIBRINOGENO AMILOIDE SERICO A Figura 1: Fuentes de los marcadores potenciales de la actividad inflamatoria. ICAM-1= molécula de adhesión intercelular-1;VCAM-1=molécula de adhesión celular vascular-1 LDL OXIDADO AGENTES INFECCIOSOS NF- K B ENDOTELIO CÉLULAS INFLAMATORIAS CITOKINAS INFLAMATORIAS MOLECULAS DE ADHESIÓN IL-6 TNF- CÉLULAS CIRCULANTES CIRCULACIÓN Tesis Magíster en Trombosis. 2002 HÍGADO Figura 2: Injuria del endotelio arterial por factores como el colesterol LDL oxidado o agentes infecciosos disparadores de reacciones inmunesinflamatorias dentro de la pared vascular, que eventualmente llevan a la formación de una placa ateromatosa. Las citocinas inflamatorias y las moléculas de adhesión se liberan a la circulación, donde actuan sobre céluas circulantes, y además estimulan la producción de reactantes de fase aguda por el hígado. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Interesantemente, dosis antiinflamatorias de aspirina bloquean la capacidad de transcripción genética, del factor nuclear kB (26). Las citocinas proinflamatorias, además de producir aumentos en las proteinas reactantes de fase aguda, incrementan el estado de coagulación (27), disminuyen el colesterol y el HDL, y elevan los valores de triglicéridos (28). La Interleucina-1b, el factor de necrosis tumoral alfa incrementan de manera significativa la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en células endoteliales y monocitos macrófagos (29). Procesos infecciosos, diabetes, tabaquismo, y enfermedad periodontal producen incrementos de las citocinas proinflamatorias; por el contrario, aspirina, drogas antiinflamatorias no esteroides, antioxidantes, glucocorticoides (28), y el uso de las statinas (30) pueden disminuir estas citocinas. Entre los marcadores de inflamación, la Proteina C Reactiva es un buen candidato a solicitar, como marcador de riesgo cardiovascular (13), porque es un reactante de fase aguda, sensible, y razonablemente estable en el tiempo (31). Es un componente innato del sistema inmume (32), con valor predictivo independiente de otros factores de riesgo conocidos, incluidos lìpidos, y aditivo a otras valoraciones no invasivas de enfermedad ateroescleròtica subclínica. Es un predictor de eventos cardio-vasculares futúros, aún en varones sanos (33). La PCR es un marcador sensible pero no especìfico de inflamación sistémica, cuyos niveles basales se incrementan considerablemente en respuesta a condiciones inflamatorias. Como marcador de inflamación, es única entre las proteinas plasmáticas mayores, en su capacidad de aumentar sus valores, los que parecen no ser afectados por Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 23 hormonas y drogas antiiflamatorias, pero sí regulados primariamente por citoquinas proinflamatorias, especialmente por Interleucina-6 (32). Puede activar el sistema de complemento y puede ligarse a células fagocíticas, sugiriendo que puede iniciar la eliminación de células blanco, por interacción de los sistemas humorales y celulares de inflamación. Otro efecto proinflamatorio incluye la inducción de citocinas inflamatorias y factor tisular en los monocitos. En ratas transgénicas que producen grandes cantidades de PCR, el efecto neto es antiinflamatorio, y éste efecto puede explicarse por la capacidad para prevenir la adhesión de neutrófilos a células endoteliales, debido a la disminución de la expresión de L-selectinas en su superficie. Por estas probables razones, la PCR presenta distintos roles en el proceso inflamatorio, y no sólo es un marcador de inflamación (24). Tradicionalmente, 10 mg/L ha sido utilizado como punto de corte, para marcar niveles de significación clínica (13). Niveles basales de PCR añadieron valor predictivo al Colesterol total y al HDL-C en la determinación de riesgo del primer infarto. Es posible que el efecto conjunto de ambos factores de riesgo, pueda ser ligeramente mayor que el efecto individual de cada factor de riesgo considerado separadamente (14). Los datos obtenidos del estudio de Morrow (17), mostraron una perfomance superior de la PCR, a la determinación de Troponina T, con superior sensibilidad y comparable especificidad, en la identificación temprana de pacientes con SCA en riesgo de mortalidad precoz. La PCR, es un marcador de riesgo cardiovascular, identificada prospectivamente como factor de riesgo independiente para futuros eventos cardiovasculares, no sólo en aquellos con Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA angina estable e inestable (34), o en añosos (35), o en varones de mediana edad y de alto riesgo en el estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) (36); sino también en varones sin evidencia de enfermedad cardiovascular en el estudio PHS (Phisicians Health Study), donde el incremento del riesgo para desarrollar infarto de miocardio, stroke, y enfermedad arterial periférica fue evidente (33), también en hombres de mediana edad inicialmente sanos de la cohorte de Augsburg del estudio MONICA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) (37); y aún en saludables varones y mujeres añosas del estudio CHS (Cardiovascular Health Study) y el RHPP (Rural Health Promotion Project) (35). La PCR es un marcador de inflamación sistémica, sensible, con relevancia pronóstica para predecir riesgo futuro de eventos coronarios. Procesos mínimos de inflamación están involucrados en la patogénesis de la ateroesclerosis, especialmente en las complicaciones trombo-oclusivas (38). Es conocida la correlación de la PCR y el habito de fumar. En el estudio MRFIT (36) la PCR es mejor predictor de eventos en fumadores que en no fumadores, independientemente de que hayan dejado de fumar. Sin embargo para el estudio PHS la PCR es buen predictor de eventos cardiovasculares futuros, tanto en fumadores como en no fumadores (33). Parece no existir asociación entre niveles de PCR y trombosis venosa, sugiriendo que éste reactante de fase aguda no induce un estado de hipercoagulabilidad (33). La asociación de PCR con marcadores de actividad fibrinólitica, como el complejo plasmina – antiplasmina, provee un importante eslabón entre la actividad coagulante / fibrinolítica y la inflamación (13). Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 24 Otros rectantes de fase aguda, han sido también utilizados para predecir riesgo de eventos cardiovasculares (13) incluyendo: fibrinógeno (39), amiloide sérico A(40), Factor VIII, PAI-1 (41), descenso del HDL e incremento de los trigliceridos (42), ferritina, bilirrubina, citoquinas inflamatorias y especificamente la Interleucina-6 (43). El fibrinógeno es una glicoproteina soluble, sintetizada en el higado, que puede ser captado y almacenado en los gránulos alfa plaquetarios, y ser liberado al producirse la activación de las plaquetas. Estimulan su actividad al menos 3 citocinas: Interleucina–6, el factor inhibitorio leucémico, y el oncostatin M con propiedades proliferativas de CML. El fibrinógeno puede formar puentes entre plaquetas, eritrocitos y leucocitos. El 20% del fibrinógeno es extravascular y su vida media es de 3-4 dias. Las concentraciones elevadas de fibrinógeno, secundarias al proceso inflamatorio implicado en el riesgo cardiovascular, pueden ocasionar un incremento de los depósitos de fibrina que acompañan a la activación de los factores de coagulación, y un aumento de la reactividad plaquetaria (44). En un metaanálisis (45) de 6 estudios: Gotheborg, Framingham, Northwick Park Study, PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study), Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Study, Gottingen risk, incidence and prevalence study, se analizó la relación entre concentraciones elevadas de fibrinógeno y enfermedad coronaria, encontrando una relación independiente con otras variables de riesgo, tales como el colesterol. Hubo estrecha relación con tabaquismo, y con el factor VII. La relación fibrinógeno y enfermedad existió también como Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA marcador para reincidencia de eventos coronarios agudos. Otra proteina mayor de fase aguda, el Amiloide sérico A, consiste en una familia de apolipoproteinas que rapidamente se liga a las HDL después de su sintesis, y es potencialmente influinciado por el metabolismo del colesterol durante el estado inflamatorio. También se reportó que el amilode sérico causa adhesión y quimiotaxis de fagocitos y linfocitos (24), y puede contribuir a la inflamación del proceso aterosclerótico en las arterias coronarias, por incremento de la oxidación de las LDL (46). El factor de von Willebrand, otra proteina reactante de fase aguda, se almacena en los cuerpos de WeibelPalade de las celulas endoteliales y en los granulos alfa de las plaquetas, pudiendo ser rapidamente liberado en el sitio local de injuria, sin necesidad de nueva sintesis proteica. Recientemente, se reportaron niveles elevados de Factor de von Willebrand, como factor de riesgo coronario, junto a otros factores hemostáticos. Un subestudio del ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events) mostró que el incremento precoz del factor de von Willebrand, es un predictor independiente de eventos clínicos adversos, en pacientes con angina inestable e infarto no-Q, a 14 y 30 días de evolución (47). BIOLOGIA MOLECULAR La aterogénesis, en sus comienzos, con la migración de leucocitos desde la sangre circulante a la íntima arterial, constituye un signo clave del inicio y progresión de la placa ateroesclerótica. Esto representa una respuesta inflamatoria inicial, Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 25 protectora del huesped ante la acumulación de LDL oxidada (48). Poole y Florey en los años 50 mostraron, en conejos hipercolesterolémicos, que las lesiones tipo estria grasa se desarrollan por infiltración de células monocíticas en la íntima. Fowler y Guerrity 20 años después demostraron, en animales de experimentación, que los monocitos se convierten en células espumosas, en lesiones ateroescleróticas nacientes (48). Los linfocitos T entran a la pared arterial, en estadios muy iniciales de la lesión, y se encuentran ya en las estrias grasas junto a los macrófagos (49). Este conjunto de observaciones constituye la base de la hipótesis que postula la producción de una reacción inmunológica celular, en la placa de ateroesclerosis (48). El endotelio, probablemente el órgano más grande de la economía, tiene múltiples funciones, endócrinas, autocrinas y parácrinas (50,51). Regula el tono vascular, tiene acciones antitrombóticas-fibrinolíticas, regula la proliferación celular vascular, ejerce un efecto antiiflamatorio (regulando la interacción endotelio leucocitos), y regula la contractilidad miocardica, por lo que el endotelio es un centro reaccional y modular, en el que se suceden los episodios que van a iniciar el proceso de ateroesclerosis y desencadenar los SCA (52). Es un órgano complejo capaz de sensar y responder a estímulos mecánicos y humorales (53). En presencia de factores de riesgo, como la hipercolesterolemia, el endotelio promueve la vasoconstricción, la adhesión de monocitos y plaquetas, la trombogénesis, la liberación de factores de crecimiento, y el incremento de factores de la coagulación. Este estado de disfunción endotelial precede a las más Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA precoces evidencias anatómicas de ateroesclerosis y puede representar un importante estadío inicial de su desarrollo (54). Existen marcadores confiables de disfunción celular endotelial?. Niveles en sangre elevados, del factor de von Willebrand, de moléculas de adhesión, y de endotelín-1han sido utilizados como marcadores de disfunción endotelial. Estos marcadores se encontraron en ateroesclerosis, en presencia de factores de riesgo coronario, en enfermedad renal y en insuficiencia cardíaca. Niveles elevados de endotelin se correlacionan inversamente con el pronóstico (55). La disfunción endotelial precede las alteraciones estructurales vasculares. Algunos vasos están mas predispuestos a desarrollar disfunción endotelial y aterosclerosis (arterias coronarias epicardicas, aorta, ilíacas…) y otros parecen estar más protegidos (arteria mamaria interna, braquial…) (50). Esto se debe probablemente a disturbios en el flujo sanguineo, el que varía en los distintos vasos. En 1933 el fisiólogo alemán Schretzenmayr demostró que las arterias se dilatan cuando se incrementa el flujo. Smiesko y col. en 1985, Pohl y col en 1986 probaron que esta mecanorespuesta es endotelio dependiente, y más recientemente se comprobó que el vector friccional de la fuerza hemodinámica es el mayor determinante de la vasodilatación mediada por flujo (56). Es de notar que a baja tensión de roce o en ausencia de ésta, el endotelio está configurado por celulas poligonales con superficies lisas y redondeadas sin alineación u orientación preferencial. Este tipo de células aparentemente son más vulnerables a la disfunción endotelial. Cuando las células endoteliales son expuestas a una tensión de roce unidireccional en el flujo laminar (12 dinas/cm2), se tornan enlongadas, con Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 26 bordes superficiales prominentes y se alinean en dirección del flujo(56). A baja tensión de roce, no se produce Oxído Nítrico (ON) y existe un incrememto en la adhesividad para monocitos y plaquetas; al aumentar la tensión de roce, aumenta la producción de ON inhibiendo la adhesividad celular. Las áreas de baja tensión de roce están predipuestas al desarrollo de arterosclerosis y las lesiones se encuentran preferentemente en las bifurcaciones de ramas arteriales, y zonas estenóticas. Estudios recientes demuestran que el gradiente de flujo o turbulencia, es más importante que la magnutid del flujo , en producir una respuesta endotelial (56). Las fuerzas hemodinámicas producen cambios de tensión celular interna. Cuando se produce un cambio de flujo se inicia una señal denominada mecano-transducción, que lleva a una hiperpolarización de membrana por activación de canales de potasio, lo que genera la producción de inositol-trifosfato (IP-3), y diacil-glicerol (DAG) y activación de las cascadas de cinasas (MAP: proteína activadora mitógena). Con cambios agudos de flujo se liberan vasodilatadores (ON y Prostaciclina (PGI-2), si estos cambios son permanentes se activan factores de transcripción, y de regulación genética, que lleva a la adaptación endotelial y al remodelamiento vascular con expresión para moléculas de adhesión y sustancias quimiotácticas. Recientes estudios revelan que estos disturbios del flujo también expresan genéticamente la producción de metaloproteinasas (MMP-2 y MMP-9), que juegan un rol crítico en la ruptura de placa (56,57,58). En adición a la tensión de roce, los factores de riesgo clásicos y los nuevos en estudio, hiperhomocisteinemia, Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Lipoproteina-a (Lpa) aumentada, y la disminución de estrógenos, acentúan la lesión endotelial y conducen al desarrollo más acelerado de ateroesclerosis, constituyendo la llamada “respuesta a la injuria” de Russel Ross. LDL en inflamación. Cúal es su rol? Es conocido que aún pacientes con valores de colesterol total < de 200 mg/dl desarrollan eventos coronarios agudos, y que otros con colesterol total > de 300 mg/dl no presentan evidencia de enfermedad coronaria hasta edades avanzadas. También sabemos de la progresión de la enfermedad ateroesclerótica y su relación con la concentración de LDL en plasma; sin embargo también vimos que pacientes con igual grado de hipercolesterolemia y valores de LDL, presentan diferente evolución clínica. Es probable que no sólo importe la concentración de LDL en plasma, sino también la capacidad que tiene el organismo de producir modificaciones oxidativas (59). La internalización y acumulación intrvascular de colesterol y sus ésteres depende probablemente de dos mecanismos, uno activo dependiente de receptores específicos en el endotelio, y otro pasivo receptor independiente, presumiblemente cuando el daño endotelial es más avanzado (60). La retención de lipoproteinas en la pared arterial, por las fibras y fibrillas del vaso, es un paso tan importante, como la misma internalización (49). El endotelio juega un rol crítico en el proceso de oxidación de LDL (60). Este proceso de oxidación, es increiblemente complejo. Pueden oxidarse tanto las proteinas como los lípidos y existen distintos grados de oxidacion de LDL, por lo que no se constituye una única partícula de LDL oxidada, sino que existe un amplio espectro de LDL oxidadas, en distintas Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 27 etapas de oxidación (59). Basicamente, primero se oxidan los lípidos con pocos cambios en la apo-B, y luego comienzan a oxidarse las proteinas en forma gradual, paso necesario para que las LDL oxidadas puedan ser reconocidas por los receptores del monocito macrófago. Los diferentes grados de oxidación de LDL conllevan diferentes actividades biológicas, por ejemplo la LDL minimamente oxidada estimula la producción de factores quimiotacticos y la producción de factor tisular; en cambio la LDL oxidada es citotóxica. Por lo tanto a medida que aumenta el grado de oxidación de LDL, disminuye su capacidad para inducir mediadores de inflamación y aumenta su capacidad tóxica sobre la célula (49). La LDL minimamente oxidada, activa el factor nuclear de transcripcion kB estimulando la producción de MCP-1 (monocyte chemotatic protein-1) y MCSF (macrophag colony stimulanting factor). La lisofosfatidil colina que se encuentra en las LDL muy oxidadas puede inducir la expresión de VCAM-1 (vascular celular adhesion molecule), ICAM-1 (intercelular adhesion molecule) y E-selectina que se exponen en el endotelio; éste proceso denominado “señales de tráfico” o “moléculas de código de área”, actua sobre los leucocitos según una secuencia definida (48). Las moléculas de adhesión son vitales para el desarrollo del corazón y de los vasos sanguineos. La interacción adhesiva, es un prerrequisito para el normal accionar de todos los componentes del sistema cardiovascular; no obstante, esta interacción está involucrada en la patogénesis de la aterosclerosis. Figura 3. Los tres grupos principales de moléculas de adhesión descriptos son: selectinas, integrinas y los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (61) Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA RODAMIENTO ENDOTELIO SELECTINAS MONOCITOS SELECTINA L Pág. 28 ACTIVACIÓN Y ADHESIÓN FIRME SELECTINA E ICAMs VCAM-1 INTEGRINAS LEUCOCITARIAS TRANSMIGRACIÓN PECAM-1 PECAM-1 IFN gamma, GMCSF TNF alfa de linfocitos T Factores agonistas del crecimiento,antagonistas del crecimiento, factores quimioatractores, exposición de antigenos, oxidación de LDL Macrófago Generación de radicaleslibres y residuos toxicos Activación de células musculares lisas e inducción de apoptosis: IL-1, TNF alfa Protrombosis: producción de factor tisular Proteasas contra la matriz extracelular metaloproteinasas, catepsinas, activadores del plasminógeno Activación de otros macrófagos y linfocitos Figura 3: Fase inicial del proceso aterosclerótico. (A) Adhesión y transmigración de monocitos hacia el interior de la pared arterial. (B) Interior de la pared arterial. Funciones descriptas de los macrofagos en la placa aterosclerótica Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Las P-selectinas y E-selectinas permiten que el neutrófilo pueda trabarse y rodar sobre el endotelio; luego las integrinas producen adhesión y enlentecen el rodamiento, y por último la familia de las inmunoglobulinas hace que la cèlula se detenga por completo (48). Las selectinas (del latín “separar eligiendo” ) son familias de proteinas que proporcionan indicadores de tráfico para leucocitos. El endotelio induce Eselectina, y P-selectina, y los leucocitos L-selectina. La P-selectina se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, y en respuesta a la inflamación rapidamente se movilizan a la membrana plasmática para enlazar leucocitos y monocitos. La E-selectina es inducida por citocinas como la IL-1, y el FNT (Factor Necrosis Tumoral). Las selectinas median funciones de sujeción de leucocitos y monocitos a la pared vascular formando adhesiones lábiles que permiten al leucocito rodar sobre el endotelio (48,62). En pacientes dislipidémicos se encontró P-selectina circulante y se la propuso como marcador de disfunción endotelial (63). Las sustancias quimiotácticas son importantes para activar la adhesividad de las integrinas y dirigir la migración celular. Existe gran integración entre las moléculas de adhesión y las sustancias quimiotacticas, ya que se necesita de la adhesión a una superficie, para proporcionar la tracción necesaria para la migración celular dirigida por sustancias quimiotacticas. Cuando las LDL minimamente oxidadas estimulan la formación de MCP-1, se expresan receptores o integrinas en los monocitos (48,62). Las integrinas son familias de receptores de membranas que integran el citoesqueleto de una célula con otra, o con la matrix extracelular (62). Existen 3 grupos, el primero denominado VLA Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 29 (very light appearing antigen). La VLA-4 que se haya en linfocitos y monocitos se liga con el VCAM-1 del endotelio. El segundo grupo es el de las LFA (Lynphocyte Function Associated Antigen) también conocido como MAC-1 que se expresan en monocitos y neutrófilos y se ligan con el ICAM-1 del endotelio. Por último el grupo de las citoadhesinas, que constituyen las Glico-Proteinas IIb-IIIa de las plaquetas (62). La superfamilia de las inmunoglobulinas en el endotelio, se expresan como “ligando de integrinas” y no sólo intervienen en la adhesión sino también en la migración de leucocitos. Estas moléculas de adhesión son entre otras: VCAM-1, ICAM-1 (61,62). La inducción de expresión endotelial de VCAM-1 es un fenómeno precoz, que se presenta, en conejos, una semana después de la iniciación de una dieta rica en colesterol, y precede a la acumulación detectable de monocitos / macrófagos en la íntima. El endotelio no implicado en lesiones con celulas espumosas no expresa VCAM-1. La ICAM-1 se expresa al mismo tiempo que la VCAM-1, y su extensión es más uniforme, ya que se extiende a regiones no afectadas por ateroesclerosis. El bloqueo de VCAM-1 e ICAM-1 previene por completo la acumulación de monocitos macrófagos en la íntima (48). Uno de los fenómenos más precoces en el proceso aterogénico, en modelos animales con hipercolesterolemia, es la adherencia de monocitos al endotelio. Para que esto ocurra deben estar expresadas en el endotelio, ciertas inmunoglobulinas, y como se dijo la LDL oxidada induce expresión de VCAM-1 e ICAM-1 y probablemente estas moléculas de lipoproteinas modificadas actúen como antígenos que inducen la presencia de células T en lesiones de ateroesclerosis. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Una vez que el monocito ingresa a la íntima se convierte rapidamente en célula espumosa. Estudios experimentales mostraron que el 60% de LDL inyectada se encuentra en células espumosas de origen macrofágico, en 48 hs. Los monocitos captan las LDL no modificadas a un ritmo muy lento; cuando se acetilan y oxidan, se exponen receptores en los macrófagos, ocurre entonces una rapida captación y aparición de contenido lipídico intracelular (59,64). El óxido nítrico es el vasodilatador predominante liberado por la célula endotelial, la que también sintetiza prostaciclina (PGI-2) y EHDF (Endothelial Hiperpolarizing Derived Factor). El ON al margen de su función principal sobre el tono vascular, presenta también acción antiinflamatoria al inhibir la adhesión leucocito-endotelio. Diversos estudios demostraron que el ON disminuye la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y MCP-1 (65). La LDL oxidada altera la actividad de la oxido nítrico sintetasa (ONS), por lo tanto existiría una disminución en la producción de ON (65); por otro lado el anión Superóxido (.O2-) aumentado en las hipercolesterolemias, produce una inactivación oxidativa del ON (66,67,68) produciendo un potente peroxi-nitrito (ONOO-), que a bajas concentraciones puede tener igual efecto que el ON; pero en concentraciones elevadas puede ser muy tóxico, para la célula endotelial. Se ha postulado que por transcripción genética, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen un efecto antiateroesclerótico, por incrementar la actividad de la ONS endotelial (69). Todo éste proceso biológico, se relaciona con la primera fase de la clasificación de Fuster, clinicamente asintomática, biologicamente caracteriTesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 30 zada por disfunción endotelial progresiva e histopatologicamente por lesiones tipo I, II y III de Stary; que se diferencian por las distintas proporciones de lípidos, macrófagos y células musculares lisas (CML) que contienen (60). La estria grasa, lesión común en niños y jovenes, es una lesión netamente inflama-toria, constituida sólo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T (8,70,71). Progresión a placa vulnerable. La acumulación de lípidos, la proliferación celular y de la matrix extracelular se haría en forma lineal junto con la progresión de la placa de ateroesclerosis, aunque los estudios angiográficos han demostrado que la ateroesclerosis no presenta una progresión lineal, ya que nuevas lesiones angiográficas aparecen en territorios previamente no comprometidos. Esta progresión impredecible y episódica se debería a la disrupción de la placa, con trombo subsecuente, que altera la geometría y lleva al crecimiento de la placa u oclusión aguda, en los SCA (60). Evolución de la placa e inflamación: El fagocito mononuclear es parte importante del mecanismo de defensa normal del huesped. En toda respuesta inflamatoria se observan macrófagos y linfocitos en concentración variable. En la mayoría de las situaciones inflamatorias el macrófago contribuye a su resolución recogiendo los residuos y emigrando del sitio de lesión con restos tisulares (64). Si el estímulo inflamatorio, hipercolesterolemia u otros factores de riesgo continúan, la respuesta inflamatoria se mantendrá vigente, y lo que pudo ser inicialmente protector se transforma en respuesta inflamatoria crónica con efectos deletereos sobre las células de la pared vascular (71). Los monocitos y probablemente los macrófagos recientemente inmigrados Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA no son células del todo maduras y pueden desarrollar nuevas competencias funcionales. Los monocitos circulantes sufren de forma espontanea muerte celular programada (apoptosis), salvo que sean estimulados por un Factor Estimulante de Colonias de Monocitos (FEC-M) o mediadores inflamatorios, sin embargo cuando los monocitos circulantes se diferencian en macrófagos maduros, éste requerimiento se pierde y se comprobó que estos macrófagos son resistentes a estímulos apoptóticos como las radiaciones ionizantes. Pruebas recientes sugieren que los macrófagos retienen una via que inicia la apoptosis tras la activación con estímulos específicos como el zimosan. La sensibilidad a la apoptosis inducida por citocinas, depende de su exposición previa. La exposición a FEC-M previene la apoptosis y una exposición transitoria a citocinas proinflamatorias, como el interferón gamma, aumenta esta via apoptotica (64). La molécula de LDL debe ser modificada para ser captada por el monocito /macrófago, en cuya membrana existen al menos tres tipos de receptores (AcLDL-R, CD36, Fc receptor) que producen la rápida captación de la LDL oxidada ( 59,64). Porqué se forman células espumosas? La acumulación de grandes cantidades de lípidos en el interior de los macrófagos, representa una respuesta fagocítica protectora al exceso de lípido acumulado y modificado, sin embargo también causa un gran stress oxidativo crónico y altera la función celular. El elevado nivel de lìpido en la célula espumosa puede deberse a diferentes razones: la acumulación de lípidos no regula ni reduce la expresión de receptores depuradores, y existe una incapacidad para generar colesterol libre Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 31 que pueda ser expulsado de la célula, ya que sólo éste puede difundir al exterior. A su vez esta célula espumosa esta impedida de migrar desde la íntima al torrente circulatorio, debido a una inhibición de su motilidad por interacción con LDL-ox, y a la formación de una capa fibrosa. Esto prolonga la presencia de la célula espumosa en la lesión (64). El proceso de acumulación de LDLox y células espumosas en el core lipíco, se ve favorecido por bajos niveles plasmáticos de HDL-Colesterol (HDL-C). El HDL-C produce el transporte reverso de colesterol y remueve el colesterol de las apo-B. El transporte reverso es el proceso por el cuál el exceso de colesterol que se halla en las células, es captado por las HDL, es esterificado por las LCAT (lecithin cholesterol acyltransferase) y luego de una serie de pasos, liberado al higado. En el segundo proceso, la remoción del colesterol de las LDL, también mediado por LCAT, las HDL reciben el colesterol de las LDL. Estos procesos son simultaneos pero siguen diferentes caminos (72). Las HDL tienen propiedades antiaterógenicas independientemente del transporte reverso de colesterol, ya que intervienen en el proceso inflamatorio, inhibiendo la migración de monocitos por disminución de la expresión endotelial de moléculas de adhesión (73). También, las HDL interfieren con la captación de las LDL ox por parte de los macrófagos, e impiden que la LDL nativa sufra el proceso de oxidación. Diversos sistemas enzimáticos intervienen en este proceso, dos de ellos son los que màs atención están generando. El sistema de la Paraoxonase se halla exclusivamente en las HDL, inhibiendo la oxidacón de las LDL y destruye los fosfolìpidos oxidados de las LDL modificadas. El otro sistema enzimático es el factor-acetilhidrolasa Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA activador de las plaquetas (PAF-AH), hallado tanto en las HDL como en las LDL, que impide la oxidación de las LDL. La protección de la oxidación de las LDL conferida por los sistemas paraoxonase y PAF-AH de las HDL, es aditivo. Existe variación individual de esta actividad enzimática, con niveles disminuidos de actividad de paraoxonase sérica, en diabetes mellitus o hipercolesterolemia familiar, atribuibles a un polimorfismo genético que difiere entre pacientes con enfermedad arterial coronaria y controles. Las HDL mejoran también la vasodilatación mediada por endotelio, encontrandose relación inversa entre las HDL y el empeoramiento de su relajación. También las HDL prolongan la vida media de la prostaciclina, favoreciendo así la vasodilatación y antiagregación plaquetaria (72). Los estudios 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (74) y el WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) (75) mostraron mayor beneficio en el tratamiento con statinas, cuanto más bajo es el nivel de HDL colesterol plásmatico. A manera de resumen, y siguiendo paso a paso la secuencia de eventos, en la formación de la estría grasa, existe: 1) transporte de lipoproteinas, 2) retención de LDL, 3) modificación de las lipoproteinas, 4) adhesión de monocitos, 5) migración de los monocitos, 6) diferenciación de células monocíticas, y 7) formación de células espumosas (45). El nucleo nécrotico – Muerte de los macrófagos. El núcleo necrótico o core lipídico constituye el sello de la lesión ateroesclerótica avanzada y es una de las características de la placa vulnerable. Está constituido basicamente por restos celulares y LDL-ox, que provienen de células espumosas muertas, y de nuevas moléculas de LDL ligadas a Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 32 proteinglicanos y fibrinógeno, que no han sido procesados por los macrófagos (64,76). Estos macrófagos mueren por toxicidad directa de la LDL-ox, pero también por apoptosis y por el potencial citotóxico de los linfocitos T (76). La importancia de los linfocitos T: Investigaciones recientes aportan pruebas que apoyan la existencia de un mecanismo inmune. Una respuesta inmune comienza por la activación de un linfocito T, cuando reconoce un antígeno (Ag.) extraño. Una vez activado la célula T puede matar la célula diana, activar macrófagos, e iniciar la producción de anticuerpos. La célula diana /presentadora del Ag, forma un complejo HLA que aparece en la superficie de la célula, donde es reconocida por un receptor de célula T (RCT). Este reconocimiento es estabilizado por otros receptores como el CD8 y el CD4. Esto activa un programa de secreción de citocinas y desarrollo de actividad citotóxica (49). Al igual que el monocito, la célula T se adheiere al endotelio por moléculas de adhesión como el VCAM-1, y es estimulada quimiotacticamente por activación del complemento (C5A), inducida por LDL-ox (49). Los linfocitos se incorporan a la pared arterial en etapas muy tempranas y se encuentran junto a los macrófagos, en proporción variable 1:10-1:50, en las lesiones iniciales o estrias grasas. En las lesiones iniciales predominan las célulasT-CD-8; y en las lesiones avanzads las CD-4 en una proporción de 2:1, lo que indica un cambio en la respuesta dirigida. En las lesiones precoces, la presencia de células T de fenotipo CD-8, sugiere que se está produciendo una respuesta inmune para un antígeno HLA tipo 1, que es de tipo vírico. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Antígenos de virus del herpes simple (VHS) y de citomegalovirus (CMV) estan presentes en las placas de ateroesclerosis (10,49). Estudios epidemiológicos demostraron que los anticuerpos (Ac) contra CMV están elevados en pacientes con enfermedad coronaria, comparados con el grupo control (10). El estudio ARIC (Atheroesclerotic Risk In Communities) encontró una correlación significativa entre la infección por CMV y engrosamiento mediointimal de la carótida (77). La hipótesis de que el VHS y CMV juegan un rol protagónico en el desarrollo de la ateroesclerosis es sostenida por otros estudios (78). Sin embargo en sujetos del estudio PHS (79), de edad media, en aparente buen estado de salud y en un seguimiento de 12 años, no se encontró evidencia de asociación positiva entre Ac de Ig G de base, contra VHS o CMV y el desarrollo futuro de IAM o ACV isquémico. Microorganismos no víricos, como la chlamydia, son estímulos posibles para una respuesta inmune en la aterogénesis. Diversos estudios demostraron que la chlamydia pneumoniae (TWAR) puede replicar y mantener la infección en células endoteliales, macrófagos y CML (10). Quizás la infección, combinada con otros factores de riesgo, sea responsable de la génesis de la ateroesclerosis, en algunos pacientes (78,80,81). En placas avanzadas existe mayor cantidad de células T CD-4 que responden a Ag HLA exógenos, tipo II, que son captados por los macrófagos y por las células endoteliales, los que a su vez activan las células T produciendo citocinas, y ayudan a las células B a producir Anticuerpos. Las LDL-ox actúan como Ag que producen Ac por las células B, con ayuda de las células T. En lesiones de arterioesclerosis se encuentran diferentes Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 33 grupos de proteinas productoras de respuesta inmune, por ej la proteina de shock térmico 60 (8,49). La placa presenta poca cantidad de linfocitos B, por lo que es probable que la activación de estos y la producción de anticuerpos ocurra en ganglios linfáticos. La célula T podría penetrar en la placa, responder al Ag, emigrar por la circulación linfática a los ganglios regionales y activar a los linfocitos B para producir anticuerpos para el Antígeno reconocido por las células T (49). La activación de linfocitos T, resulta en la secreción de citocinas, como interferón gamma y FNT (alfa y beta) que amplifican la respuesta inflamatoria (49). La Capa Fibrosa: Con el core lípidico en formación, la capa fibrosa separa el nucleo necrótico, con alta capacidad trombogénica, de la luz del vaso, jugando en esto su rol crítico, y también evita que los macrófagos puedan reingresar a la circulación, prolongando el tiempo de permanencia en la lesión ateroesclerótica. Por lo tanto independientemente del proceso inflamatorio presente en la placa, el desarrollo de la capa fibrosa es fundamental en la estabilidad de la placa, ya que la disrupción y/o ruptura de la misma, inicia los mecanismos que llevan a la formación del trombo, los que dependiendo de su magnitud serán responsables de los diferentes cuadros clínicos (70,76). Fig.4. El core lipídico es blando, desformable y no soporta el stress circunferencial. La capa fibrosa es más sólida por lo que soporta el stress circunferencial, sufriendo no obstante deformaciones en cada latido (60). Cuanto menor es el espesor de la capa fibrosa mayor es la probabilidad de ruptura, porque la pared delgada soporta menos los cambios de tensión, se deforma con facilidad, y sufre mayor desgaste. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA De g r esis t n í S on i Am dos aci IFN- Pág. 34 adac ión Celula Colágeno Estro m Otras p olisina muscular Elastina y pe roteasas lisa ptidas as IFN- Linfocito-T Core lipidico Capa Fibrosa IL-1 TNFMCP-1 M-CSF Macrófago Célula espumosa Fig 4. Metabolismo del colágeno y la elastina en la capa fibrosa de la placa. Las células musculares lisas vasculares sintetizan las proteinas de la matriz extracelular, el colágeno y la elastina de los aminoácidos. En la angina inestable, el interferon gamma secretado por las células T activadas puede inhibir la síntesis de colágeno, interfiriendo con el mantenimiento y reparación de la estructura de colágeno de la capa fibrosa de la placa. Los macrófagos activados secretan proteinasas que pueden desdoblar el colágeno y la elastina a péptidos y eventualmente aminoácidos. Esta desestructuración de la matriz celular puede debilitar la capa fibrosa, tornándola particularmente susceptible a la ruptura y precipitación de los síndromes coronarios agudos. Tomada de Libby P. Bases Moleculares de los Síndromes Coronarios Agudos. Circulation 1995; 91: 2844-2850. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA La CML juega un rol clave en la formación de la capa fibromuscular al producir colágeno tipo I (predominante en lesiones ateroescleróticas), tipo II,III,IV y V; así como proteoglicanos hallados en la matrix extracelular (82). Esta capa fibromuscular no es un elemento inherte, con un balance fisiológico constante entre la producción y degradación del colágeno. Existe evidencia de que la alteración en la producción de colágeno, en la capa fibromuscular, se debe a la producción de Interferón gamma, que es etimulada por los linfocitos T, lo que conduce a una producción disminuida de colágeno por las CML. Esta citocina también disminuye la producción de CML y puede inducir apoptosis de la misma (70,76). También se demostró que, por diferentes vias, los macrófagos inducen apoptosis de CML (83). Los mecanismos que llevan a la degradación de la matriz proteica básicamente se deben a la presencia de proteasas integrantes de la familia de las metaloproteinasas (MMP), formada al menos por 12 miembros, con amplio rango de peso molecular y con una considerable variación individual, en su afinidad por los componentes del tejido conectivo de la matriz (84). Un tipo de MMP, la MT-MMP se fija a la membrana y produce migración celular. Para la degradación de colágeno se forma MMP-1 o colagenasa, la MMP-9 o gelatinasa B y MMP-3 o estromalisina. Estas proteasas básicamente se forman en los macrófagos y también en las CML, y son neutralizadas por los inhibidores tisulares de las MMP (TIMPS). Según el equilibrio entre la producción de MMP y los TIMPS, existirá un mayor o menor grado de degradación de la capa fibrosa. Las MMP Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 35 son secretadas como proenzimas, ProMMP, y la plasmina actuaría como un acelerador de la activación de las ProMMP. Los mastocitos que se hallan en las placas rotas también aceleran el paso de las pro-MMP a MMP activas y producen factor de necrosis tumoral alfa que estimula la producción MMP-9 por los macrófagos (85). La regulación de la actividad de MMPs ocurre a tres niveles, el primer nivel es la transcripción genética, el segundo nivel es la conversión de proenzimas inactivas (las pro MMP), en enzimas activas (MMP) y por último, que la actividad de la MMP pueda ser controlada por los TIMPs. Se han descripto cuatro TIMPs (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4) reportados hasta la fecha. Estos son producidos por distintos tipos de celulas, incluídas las que intervienen en el proceso inflamantario, como por ejemplo los macrófagos derivados de monocitos que producen TIMP-1 y TIMP-2 (86). Recientemente se ha demostrado que las LDL minimamente modificadas y las LDL-ox, pero nó la LDL nativa y la HDL, disminuyen la producción de TIMP-1 por parte de los macrófagos, lo que se debería a un aumento en la formación de IL-8, un polipéptido proinflamatorio producido por macrófagos y linfocitos T que disminuye la expresión genética para la TIMP-1 (86). Este proceso biológico con predominio de inflamación, acumulación de gran cantidad de lípidos y una delgada capa fibrosa delgada, por predominio de la degradación de colágeno, da lugar a una “placa vulnerable”. Los componentes básicos de la placa vulnerable son tres: estructurales, celulares y moleculares. Figura 5. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 36 Capa fibrosa Media Luz Placa “vulnerable” Luz Linfocito-T Macrófago (factor tisular) Célula espumosa Célula muscular lisa activada (HLA-DR+) Placa “estable” Célula muscular lisa normal Fig 5. Comparación de las características de placas “vulnerable” y “estable”. En las placas vulnerables la luz del vaso está generalmente preservada, porque la placa crece inicialmente hacia fuera. La placa vulnerable tiene tipicamente un core lipídico sustancial y una capa fibrosa que separa a los macrófagos trombogénicos de la sangre. En los sitios de disrupción de la lesión, las células musculares lisas están a menudo activadas. En contraste, la placa estable tiene una capa fibrosa relativamente gruesa que protege al core lipídico de su contacto con la sangre. Tomada de Libby P. Bases Moleculares de los Síndromes Coronarios Agudos. Circulation 1995; 91: 2844-2850. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Los componentes estructurales son el core rico en lípidos, la capa fibrosa delgada, y la reducción del contenido de colágeno de la placa. En relación a los componentes celulares se destacan la actividad inflamatoria local (incremento de macrófagos, linfocitos T y mastocitos), y el incremento de la neovascularización, con disminución de la densidad de céluas musculares lisas. Los componentes moleculares incluyen el incremento de las metaloproteinasas de la matriz, con aumento de la expresión de factor tisular, y expresión de marcadores de inflamación (ICAM-1,VCAM-1, P-selectina,…) (87). Es esta placa vulnerable, predispuesta a la ruptura y a complicaciónes trombóticas, la que debemos identificar y estabilizar, marcando nuevas direcciones en el manejo de la ateroesclerosis coronaria (87). TROMBOSIS E INFLAMACIÓN La trombosis ocurre sobre la placa por diferentes razones: 1) el trombo se forma sobre la superficie de la placa debido a la denudación o erosión de la superficie endotelial, sin ruptura de la capa fibrosa, 2) existe disrupción o ruptura en la capa fibrosa de una placa rica en lípidos, permitiendo el contacto de los elementos sanguíneos con el material celular y acelular de la placa, lo que conduce a la trombosis arterial (2). La relación entre trombosis y ruptura o erosión endotelial es de tres a uno (2), aunque en estudios recientes se encuentre una relación de 1.3 a 1 en pacientes más jóvenes que sufrieron muerte súbita (88). Se dijo que el endotelio es un modulador importante de la actividad plaquetaria, trombosis y trombolisis. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 37 Cuando se produce disfunción o denudación endotelial, se altera el mecanismo tromboprotector, con formación de trombos plaquetarios microscópicos, sin traducción clínica en ese instante, pero sí, con estimulación de CML (2). En grandes áreas de denudación endotelial, que lindan con células endoteliales disfuncionantes, el estímulo trombogénico es mayor, y puede ser causa suficiente de obstrucción arterial trombótica coronaria, sin necesidad de ruptura de la capa fibrosa de la placa (2,88,89). Esta erosión endotelial está asociada con acumulación de celulas espumosas y linfocitos T, evidenciando gran actividad inflamatoria (2,15). La placa estaría activa, “encendida”, pero sin ruptura de su capa fibrosa, con una gran capacidad trombogénica. Ahora bien, si la capa fibrosa cede y se rompe, los componentes de la placa se ponen en contacto directo con los elementos de la sangre, gatillando los mecanismos de la trombosis arterial. La disrupción de la placa podría ser pasiva o activa. La disrupción pasiva estaría relacionada principalmente con fuerzas físicas. Estudios anatomopatológicos caracterizaron a los mecanismos de ruptura de estas placas vulnerables,los que dependen del stress de pared circunferencial o fatiga de capa, de la localización, tamaño y consistencia del core lipídico, y por último de las características del flujo, y de su impacto sobre la región proximal de la placa. El fenómeno de disrupción activo estaría caracterizado por gran cantidad de concentrados de macrófagos, que degradan la capa fibrosa, produciendo debilitamiento de la misma, y ruptura de la placa (60,90). En condiciones experimentales se demostró que el núcleo ateromatoso de la Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA placa ateroesclerótico, rico en lípidos, es un sustrato 6 veces más trombogénico incluso que la matriz rica en colágeno (91). Los mecanismos por los que los componentes de la placa y especialmente el core lipídico, son responsables de la trombosis es incierto. Los productos de degradación celular, o los lípidos por sí solo (fosfolípidos, estructuras cristalinas etc.) fueron propuestos como posibles activadores del sistema hemostático. Estudios recientes demostraron la presencia de antígeno de factor tisular (92), y Factor Tisular activo (93) en la placa de ateroesclerosis rica en lípidos (94), determinante crítico de la trombogenicidad en la ruptura de placa, espontanea o mecánica. El factor tisular (FT) es una glicoproteina de transmembrana de bajo peso molecular, que inicia la vía extrínseca de la cascada de la coagulación, se expone en el sitio de lesión tisular y se compleja con el factor VII. El complejo FT–VII activa el F IX a IXa y éste el X a Xa. El F Xa en presencia de fosfolípidos, Ca, y F.Va conforman el complejo protrombinasa, que actúa sobre la protrombina transformandola en trombina, la enzima coagulante por exelencia. La trombina formada actúa sobre el fibrinógeno, transformandolo en fibrina, estabilizada por el F XIII (95). La expresión genética para FT es prominente en la adventicia normal de vasos no injuriados, con muy poca expresión en endotelio y CML. El FT se expresa en los macrófagos rico en lípidos y en áreas de placas con gran contenido lipídico, con predominio en el llamado “hombro de la placa”. La expresión de FT en el gruel ateromatoso, es a partir de los macrófagos, lo que sugiere una trombogenicidad mediada por células (96). En vitro diferentes sustancias inducen expresión genética de factor Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 38 tisular, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, angiotensina II, trombina etc. (97). También se demostró que el cigarrillo (98), los anticonceptivos orales (99), y las variaciones de flujo (100) aumentan la expresión genética para FT. Recientemente se detectó una sustancial expresión de FT en placas de ateroesclerosis con áreas TUNEL (+), sugiriendo que estas áreas de apoptosis presentes en el desarrollo de ateroesclerosis, contribuyen al aumento de la trombogenicidad. Esta mayor expresión de FT se debería a micropartículas liberadas durante la muerte celular (101). El FT tiene su propio inhibidor el TFPI (tissue factor pathway inhibitor), potente inhibidor del complejo catalítico FT-VII. El TFPI se halla en las células endoteliales, plaquetas, monocitos, macrófagos, recientemente descripto también en CML, y en plasma asociado y regulado por LDL, pero no a HDL (95,102). El TFPI aumenta en ancianos y embarazadas, y disminuye en cancer y sepsis. Estudios recientes han demostrado que el TFPI está presente en placas de ateroesclerosis y modula la trombogenicidad de la placa atenuando la actividad del factor tisular pero no se detecta TFPI en un 30% de las placas estudiadas produciendose un disbalance entre TPFI y TF a favor del segundo, resultando en una placa más trombogénica (102). Terapias de uso corriente aumentan la concentración plasmática del TFPI, tanto las heparinas regulares, como las de bajo peso molecular (103), aumentan unas 30 veces, la concentración de TFPI libre y total, no produciendo este efecto los inhibidores directos de la trombina: hirudin, hirulog y argatroban en Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA rangos de anticoagulación con un KPTT entre 70 y 100 segundos. Así mismo, los marcadores de generación de trombina como el fragmento 1+2 y el complejo trombina-antitrombina (TAT) son significativamente menores en el grupo heparina comparado con los inhibidores directos de trombina (104). Actuamente se está logrando disminuir la formación de trombos en placas ricas en lípidos mediante la inyección de TFPI recombinado (96,105). Producida la ruptura de placa, la magnitud de la trombosis dependerá de factores locales y sistémicos. Entre los factores locales se destacan: el grado de disrupción de la placa, su grado de estenosis, el sustrato tisular (placa rica en lípidos y concentración de FT), la vasoconstricción, y el estado inflamatorio. Entre los factores sistémicos deben mencionarse: los niveles de colesterol, lipoproteina-A, catecolaminas, fibrinógeno, la disminución de la fibrinolísis endógena (aumento del inhibidor del activador del plasminógeno - PAI-1), el incremento en la reactividad plaquetaria, y en la actividad procoagulante (aumento de factor VII, y aumento de generación y activación de trombina) (90,106). Pág. 39 transformación de una lesión ateroesclerótica no complicada a una lesión ulcerada y hemorrágica, con la subsiguiente aparición de un cuadro clínico agudo e inestable, se debe precisamente a la puesta en marcha de una respuesta inflamatoria. Numerosos estudios han tratado de investigar la existencia de algún marcador sistémico que permita predecir el pronóstico de los pacientes con riesgo de desarrollar acontecimientos agudos, y distinguirlos de aquellos que se encuentran en una situación estable. La elevación de las concentraciones de proteína C reactiva (PCR) se ha relacionado con el desarrollo de síndromes coronarios agudos (SCA), aunque a menudo los resultados que se han obtenido en los distintos estudios han tenido un valor pronóstico mas bien escaso cuando se han aplicado a la población general. La ausencia de una asociación directa entre el aumento de las concentraciones de PCR y el de Troponina I parece excluir la posibilidad de que el estímulo inflamatorio sea la consecuencia de un daño irreversible, aunque no cabe duda de que la isquemia repetitiva ejerce un papel activo en este sentido. (107) IMPLICANCIAS TERAPEUTICAS INFLAMACIÓN Y SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS Una gran variedad de estímulos, como los radicales libres, las lipoproteínas de baja densidad oxidadas, o algunas infecciones virales o bacterianas, pueden actuar sobre la superficie vascular provocando el desarrollo de una reacción inflamatoria aguda. Existen cada vez más evidencias que apoyan la hipótesis de que el mecanismo responsable de la Tesis Magíster en Trombosis. 2002 El manejo actual de la complicación trombótica de los sindromes coronarios agudos, es el objetivo principal a alcanzar, y los avances en este campo lograron una notable disminución de la morbimortalidad en los diferentes cuadros. No obstante, son problemas no resueltos la reoclusión en el infarto recanalizado y la recurrencia trombótica en los síndromes coronarios no Q. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pacientes tratados con agentes trombolíticos, y con arterias permeables a las 48 hs, presentan hasta un 30% de reoclusión a los 3 meses (108). También con revascularización mecánica, se ha detectado reoclusión temprana, reinfarto y una excesiva tasa de re-estenosis a los 6 meses (109). Los investigadores del estudio PAMI (Primary Angioplasty Acute Myocardial Infarction) mostraron menor incidencia de isquemia recurrente temprana en el grupo angioplastía, al compararlo con el grupo tratado con trombolíticos (10,3% vs. 28%) (110). En angina inestable e infarto noQ, estudios recientes con heparina, aspirina, terapia antiisquémica y revascularización mecánica, presentaron tasas de infarto y muerte que varian del 8 al 14% y 15 a 25% de isquemia recurrente, a 4-6 semanas. Este período de alto riesgo se extiende durante el seguimiento a 3 meses y aún más (90). Existe una reactivación, demostrada, en la capacidad trombogénica, luego del tratamiento exitoso del sindrome coronario agudo. Los esfuerzos están dirigidos al tratamiento de la consecuencia, pero no al manejo del sustrato que desencadena el evento coronario agudo. La recurrencia representaría una cicatrización incompleta y puede sugerir que la angina inestable no es sólo un proceso agudo autolimitado, sino también una aguda exacerbación de más de un proceso subyacente persistente (90). El estudio angioscópico de van Bell y col. (111), sugiere que la curación de la lesión relacionada con el infarto agudo, se prolonga más allá de los 30 días, con presencia de placas inestables amarillas en el 79%, y 77% de trombos adherentes durante este período. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 40 Nuevos horizontes en el tratamiento antitrombótico (glicoproteinas IIb-IIIa orales, clopidogrel, heparinas de bajo peso molecular, Peg-hirudin subcutaneo, warfarina…) emergen con el objetivo de pasivizar la placa activa, prevenir su reactivación, evitar la recurrencia de isquemia, y posiblemente la rápida progresión de la enfermedad ateroesclerótica (90). Si la aspirina es sólo un inhibidor plaquetario débil, ¿ por qué es entonces tan efectiva en medicina vascular ?. Es posible que su beneficio se deba a sus propiedades antinflamatorias, lo cual ha sido sugerido en estudios de prevención primaria y secundaria de cardiopatía isquémica. El nivel de PCR, un indicador de riesgo coronario, puede ser disminuido con aspirina, aún con las bajas dosis usadas habitualmente en enfermedad cardiovascular (112). Futuras direcciones en investigación terapéutica, incluyen terapia antiinfecciosa (113,114), el control de la inflamación de la placa mediante el efecto no lipídico de los hipolipemiantes, terapia antiinflamatoria esteroide, aunque en el MUNA trial (115) no mostró beneficio en la evolución a corto plazo en pacientes con AI, y terapia antinflamatoria no esteroide, por ejemplo con ibuprofeno (116) o con inhibidores de la COX-2, terapia antioxidante, control de los disparadores que activan la placa, y prevención de la muerte celular durante la isquemia con bloqueantes del intercambio sodio-hidrógeno. Esto lleva a un nuevo paradigma, en el manejo de los sindromes coronarios agudos, que es estabilizar la placa. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 41 BIBLIOGRAFIA 1. Shah P. Plaque disruption and coronary thrombosis: New insight into pathogenesis and prevention. Clin Cardiol 1997; 20(suppl II): II-38 – II-44. 2. Davies M. 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Ciertamente, la interacción entre células inflamatorias y plaquetas parece jugar un importante rol en la generación del trombo, ya que la prevención de esta interacción limita la trombosis arterial y venosa en modelos animales (2). La activación del endotelio, mediada por trombina, produce aumento de la adhesión de leucocitos, debido en parte a la expresión superficial de moléculas de adhesión como la Pselectina y la E-selectina. La trombina es también un potente agonista para la formación del factor de activación plaquetaria. La vía de las selectinas hace a los neutrófilos mas sensibles a la activación por el factor de activación plaquetaria, resultando en la liberación de proteasas y oxidantes con aumento de daño proteolítico y oxidativo al endotelio. Además, el complejo factor tisular-factor VIIa y el factor Xa activan a las células a través de receptores activados por proteasas, y ésto a su vez genera respuestas celulares similares a las mediadas por la activación de trombina y por el receptor-1 activado por proteasas. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 47 Así, inhibiendo al factor VIIa, al factor Xa, o a la trombina se disminuiría la respuesta inflamatoria. Más aún, como el factor VIIa y el factor Xa pueden activar células en ausencia de trombina, podría argumentarse que la inhibición en la cima de la cascada sería una razonable aproximación para limitar la respuesta inflamatoria mediada por la coagulación (1). Así, actualmente se torna cada vez más evidente que la coagulación aumenta la inflamación y que los anticoagulantes, particularmente los anticoagulantes naturales, pueden limitar la respuesta inflamatoria inducida por la coagulación. Los mecanismos de control involucran no sólo la inhibición de las proteasas de la coagulación, sino también la interacción con células que generan sustancias antinflamatorias, como la prostaciclina, o que limitan la activación celular. In vitro, la antitrombina aumenta la respuesta a la prostaciclina, y la proteina C activada inhibe una variedad de respuestas celulares que incluyen al flujo de Ca en los monocitos, inducido por endotoxinas, y a la translocación nuclear de NFkB, un paso clave en la generación de la respuesta inflamatoria. En algunos modelos in vivo, estos anticoagulantes naturales han mostrado inhibir la activación leucocitaria mediada por la endotoxina/E-coli, y disminuir la elaboración de citocinas (TNF, IL-6 y IL8). Sobre la base de estos argumentos, no es sorprendente que la administración de anticoagulantes naturales en modelos experimentales de sepsis haya demostrado actividad anticoagulante y antinflamatoria (3), y que la inhibición de sus funciones, particularmente en el caso de la vía de la proteina C, aumente las respuestas inflamatoria y coagulante (4). Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA PROGRESIÓN DE LA ATEROSCLEROSIS: ROL DE LA TROMBOSIS Y DE LA COAGULACIÓN Mucho se conoce acerca del inicio del aterosclerosis, pero mucho menos se sabe sobre los factores que finalmente determinan su progresión y manifestaciones clínicas. Se considera que el contenido de fibrina de la placa aterosclerótica es un punto crítico en la evolución a largo plazo. Sin embargo aún no están claros los mecanismos por los cuales los cambios en la formación de fibrina podrían acelerar o inhibir la acumulación de lípidos, usualmente definida como aterosclerosis. La hipótesis más simple es que la fibrina no juega un rol en la deposición de lípidos, pero sí en la progresión de la placa y en la evolución fatal de la aterosclerosis La hipótesis de “Grützbalg” (quiste graso) considera a la placa aterosclerótica Pág. 48 como un abceso, en el cual la capa fibrosa cumpliría la función de la cápsula. La evolución fatal ocurriría cuando la capa fibrosa se rompe exponiendo la sangre a los componentes trombogénicos y procoagulantes del “core” lipídico. La analogía de “Grützbalg” tiene implicancias en relación al rol de moléculas específicas en la inflamación y la proteólisis. La teoría de Virchow explica sólo parcialmente la evolución crónica de esta enfermedad. Muchas preguntas se centran actualmente alrededor de la fibrina. Aunque los episodios múltiples de ruptura de placa son muy importantes en este proceso crónico, aún faltan explicaciones para los eventos críticos de cicatrización y estrechamiento de la luz vascular. Los datos actuales sugieren que la coagulación intramural podría ser un aspecto clave subyacente a los cambios crónicos de esta patología (5). BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. Esmon C. Role of coagulation inhibitors in inflammation. Thromb Haemost 2001; 86: 51-56. Wakefield T, Strieter R, Schaub R, et al. Venous thrombosis prophylaxis by inflammatory inhibition without anticoagulation therapy. J Vasc Surg 2000; 31: 309-324. Esmon C, Taylor F, Snow T. Inflammation and coagulation: linked proceses potentially regulated through a Tesis Magíster en Trombosis. 2002 4. 5. common pathway mediated by protein C. Thromb Haemost 1991; 66: 160-165. Taylor F, Peer G, Lockhart M, et al. EPCR plays a important role in protein C activation in vivo. Blood 2001; 97: 16851688 Yee K, Ikari Y, Schwartz S. An update of the Grützbalg hypothesis: The role of thrombosis and coagulation in atherosclerotic progression. Thromb Haemost 2001; 85: 207-217. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 49 INFLAMACIÓN & INFECCIÓN En síndromes coronarios agudos Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 50 PAPEL DE LA INFLAMACIÓN EN LOS SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS La hipótesis de que la enfermedad cardiaca aterosclerótica es de naturaleza inflamatoria fue inicialmente propuesta por Virchow en 1856. Sin embargo recién en las últimas dos décadas, estudios sistemáticos aportaron evidencia convincente de que la inflamación juega un importante rol tanto en la iniciación como en la progresión de la enfermedad cardiaca isquémica (1). Actualmente se considera que los mecanismos inflamatorios e inmunológicos están directamente comprometidos en la fisiopatología de la disrupción de la placa ateromatosa y en el desarrollo de los síndromes coronarios agudos. Hoy se acepta que la ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria (1). Se considera que la injuria de la íntima arterial y la modificación oxidativa de las lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) en el espacio subintimal, serían los eventos más tempranos en la patogénesis de la aterosclerosis. Cada lesión arterial ateroesclerótica característica representaría un estadio diferente en un proceso inflamatorio crónico. Desde una perspectiva fisiopatológica, las lesiones coronarias ateromatosas son a menudo descriptas como “inactivas” o “activas”, reflejando el nivel de activación de los macrófagos y de otras células inflamatorias dentro de la placa. La activación de los macrófagos dispara varios procesos procoagulantes e inflamatorios, los cuales a su vez provocan inestabilidad de la placa y el desarrollo de eventos coronarios clínicos agudos. Los pacientes con síndromes coronarios agudos suelen tener placas coronarias no oclusivas pero que contienen áreas más extensas ricas en macrófagos. que las placas responsables de angina estable (14% vs 3% de tejido Tesis Magíster en Trombosis. 2002 de la placa ocupado por macrófagos), existiendo así una relación directa entre la extensión de la actividad inflamatoria en placas “culpables” y la inestabilidad clínica de los síndromes isquémicos. En este contexto, la acumulación de macrófagos puede estar asociada con el incremento de las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y proteína C reactiva, dos marcadores de inflamación que se considera que representan signos tempranos de ateroesclerosis y que indican pronóstico desfavorable (2-4). Estos marcadores sistémicos de inflamación han sido ligados a la actividad local en las placas inestables (5). Usando un catéter termográfico para medir in vivo la temperatura de superficie de placas ateroscleróticas, un estudio demostró que la producción de calor, indicativa de actividad de macrófagos, estaba aumentada en placas inestables, comparadas con las estables y que este aumento tenía relación estrecha con marcadores sistémicos de inflamación (6). En años recientes hemos aprendido que la ruptura o no de la placa depende, en gran medida, de la morfología de la placa más que del grado de estenosis, y particularmente de la naturaleza de su contenido, especialmente de su textura. Esta característica, es a su vez determinada por la combinación de tres elementos: la capa fibrosa, el contenido lipídico, y el proceso inflamatorio local y sistémico (7). La inflamación, con intensa invasión macrofágica, probablemente lleva al crecimiento del “core” blando a través de la producción de células espumosas y de apoptosis. El core blando de la placa es hipocelular, rico en lípidos, y totalmente desprovisto de soporte de colágeno. El tamaño de este core parece Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA ser crítico para la estabilidad de la placa. Más aún el área del core es altamente trombogénico por su alto contenido de factor tisular. No se sabe cuán dinámico es el tamaño de la región del core. En situaciones experimentales se demostró su regresión mediante la disminución de los lípidos, lo que indicaría que su tamaño es variable (5). La causa más común de trombosis coronaria aguda y de eventos coronarios agudos es la fisura y ruptura de la capa fibrosa, que cubre al “core” rico en lípidos de la placa ateromatosa. Por lo tanto, la integridad de la capa fibrosa es un determinante crucial de la estabilidad de la placa. Las células inflamatorias, tales como los macrófagos activados dentro de las lesiones ateroscleróticas pueden expresar metaloproteinasas (enzimas responsables de la degradación del colágeno en la capa fibrosa), mientras que los linfocitos activados pueden suprimir la síntesis de colágeno. El resultado es el debilitamiento de la capa fibrosa, que facilita la transformación de una lesión “estable” a “inestable” propensa a la ruptura y a la trombosis. Las citocinas pro y antinflanatorias controlan las complejas interacciones entre los diferentes componentes del proceso inflamatorio. Así, el riesgo de ruptura de placa, que lleva a la trombosis aguda, parece depender de dos factores principales. Primero, existe vulnerabilidad intrínseca de la placa, la cual aumenta con: el mayor número de macrófagos, la mayor expresión de factor tisular y la presencia de un gran núcleo lipídico con una delgada capa fibrosa. Las lesiones avanzadas estables usualmente tienen una cubierta fibrosa uniformemente densa (8,9). El segundo determinante es la suma de todas las fuerzas físicas externas y Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 51 hemodinámicas que actúan sobre la placa (10). Durante la ruptura de la placa, la erosión de la capa fibrosa se agrava por acción de las metaloproteinasas como colagenasa, elastasas y estromalisinas (11). Las células T activadas pueden también estimular la producción de metaloproteinasas por los macrófagos en las lesiones, lo cual promueve la inestabilidad de la placa e involucra una respuesta inmune. La presencia de células inflamatorias es crucial para el cambio de una lesión ateroesclerótica estable a una placa vulnerable. Se considera que los macrófagos y los linfocitos son las células críticas de la placa ateroesclerótica. Las células inflamatorias se organizan de forma que la estirpe CD4+ se presenta con mas frecuencia en las placas maduras, mientras que las células CD8+ en lesiones ateroescleróticas mas jóvenes. Las células CD4+ se encuentran normalmente junto a los macrófagos, y bajo circunstancias poco establecidas expresan en su superficie moléculas que sugieren una significativa activación celular. Una subpoblación celular proveniente de estos CD4+, denominados CD4+CD28+, altamente secretoras de interferón γ, han sido hallados en pacientes con placas de características inestables. Los macrófagos, gracias a este tipo de señal de activación, se convierten en células que presentan subsecuentemente antígenos a los linfocitos. Este ciclo inflamatorio resulta estimulado por la liberación de citocinas, como la interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y el interferón, y por el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), el cual aumenta adicionalmente la secreción del factor tisular (TF), el eslabón inicial de la exitación de la vía extrínseca de la coagulación sanguínea (12). Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Así, se ha observado asociación entre angina inestable y expresión de linfocitos T e interferón γ, ya que los pacientes con síndromes coronarios agudos presentan aumento de concentración de las células T CD4+ CD28+, comparados con los pacientes con angina de pecho estable (13,14). Más aún, las placas inestables pero no las lesiones estables, son invadidas por células T expandidas clonalmente, lo cual sugiere un rol de estas células en la disrupción de la placa. Las secuencias compartidas de receptores de células T, en clonotipos de diferentes pacientes sugiere estimulación crónica por un antígeno común. Se postula que este antígeno puede ser la infección crónica. Los frecuentes episodios de reinfección, estimularían una y otra vez a un sistema activado con anterioridad, conduciendo a una intensa actividad inflamatoria capaz de modificar la composición de la placa. (12). Pág. 52 Los mecanismos inflamatorios que subyacen a la aterosclerosis y a la inestabilidad de la placa ateromatosa no estarían circunscriptos a los limites de la placa, ya que pueden encontrarse en sangre periférica células inflamatorias y sus productos. Tabla I. (15). En los pacientes con angina inestable se ha demostrado la presencia de linfocitos circulantes activados, y altos niveles de cotocinas proinflamatorias en pacientes con síndromes coronarios agudos (16). Los reactantes de fase aguda, como proteína C reactiva (PCR), amilode A sérico y fibrinógeno, están aumentados en pacientes con enfermedad arterial coronaria, lo cual sugiere que la inflamación probablemente no está restringida a la placa ateromatosa en si misma (17). Tabla I. Evidencia de inflamación sistémica en síndromes coronarios agudos Altos niveles de IL-Ib, IL-6, IL-8 Mediadores inflamatorios Altos niveles de moléculas de adhesión Activación de NF-kB Altos niveles de proteína C reactiva Reactantes de fase aguda Altos niveles de amiloide sérico Altos niveles de fibrinógeno Otros Altos niveles de neopterina sérica La proteína C reactiva, que es sintetizada y segregada por el hígado, a su vez estimulado por mediadores como la IL-6, ha sido hallada particularmente elevada en pacientes con síndromes coronarios agudos. Los niveles de PCR aportan información pronostica a corto y largo plazo en los pacientes con angina inestable (18). La concentración elevada de PCR se asocia también con aumento Tesis Magíster en Trombosis. 2002 del riesgo de futuros eventos cardíacos en hombres y mujeres sanos (19,20). La neopterina, un derivado pteridínico producido por los macrófagos, es otro marcador inflamatorio y también un indicador de la activación de macrófagos. Su concentración aumenta en pacientes con síndromes coronarios agudos y puede ser considerado un marcador de enfermedad activa (21). Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 53 INFECCIONES CRÓNICAS Y EVENTOS CORONARIOS AGUDOS Estudios recientes, a su vez, han aportado evidencia creciente de que las infecciones crónicas, bacterianas o virósicas pueden jugar un papel en la inflamación que subyace a las lesiones ateroscleróticas activas y al desarrollo de los síndromes coronarios agudos. Así, existiría un vínculo intermedio entre la infección y la ateroesclerosis dado por el proceso inmunológico. Los agentes exógenos actuarían como mediadores de la activación del proceso inmunitario, contribuyendo a la génesis de la placa ateroesclerótica, a su cambio de configuración de estable a inestable, e incluso a la erosión de la superficie endotelial. Si bien existen datos experimentales relacionados con cada una de estas etapas fisiopatológicas, las evidencias no son concluyentes (12). Un importante avance, en relación al rol de los mecanismos inflamatorios y autoinmunes en la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos, fue el hallazgo del aumento de los niveles de ciertos tipos de linfocitos T monoclonales en pacientes con angina inestable. Liuzzo y cols. demostraron la existencia de secuencias de receptores de células T compartidas en clonotipos de diferentes pacientes con angina inestable, lo cual sugiere la estimulación crónica por un antígeno común (14). Estos resultados sostienen la hipótesis de que la inflamación, como se observa en la aterosclerosis, puede representar una respuesta inmune básica que originalmente intentó establecer una línea de defensa contra los organismos invasores. La infección puede entonces, a través de mecanismos inflamatorios, producir injuria endotelial y la expresión de complejas moléculas de histocompatibilidad de clase I, de moléculas de Tesis Magíster en Trombosis. 2002 adhesión, y de factor tisular. También puede llevar a la activación de células inflamatorias, a la liberación de citocinas proinflamatorias, y a la producción de radicales libres del oxígeno los cuales a su vez pueden afectar la función endotelial. El resultado neto sería un aumento en la carga inflamatoria y en el potencial trombogénico de la lesión. Estudios experimentales de Dechend y cols, y de Liuba y cols sugieren que la infección produce disfunción endotelial a través de la vía del óxido nitrico. Así, las infecciones inducirían respuestas inflamatorias agudas que llevan a la desestabilización de la placa ateromatosa y a la trombosis aguda (22,23). Una hipótesis actual sugiere que macrófagos infectados con microorganismos, como chlamydia pneumoniae (C.pneumaniae), llegan al sitio de las lesiones arteriales ateromatosas y, a través de diferentes mecanismos, contribuyen a la disrupción de la placa y al desarrollo de los síndromes coronarios agudos. Evidencia acumulada sugiere que infecciones crónicas comunes pueden jugar un rol etiológico en la ateroesclerosis, en la enfermedad coronaria, y en la producción de eventos coronarios agudos. Estas infecciones dañarían directamente al endotelio vascular por medio de los radicales libres del oxígeno, a través de procesos indirectos como la activación de macrófagos, o modulando o quizás interactuando con los factores de riesgo aterogénico convencionales (2226). También, se han sugerido otros mecanismos fisiopatológicos probables entre ateroesclerosis e infección. Se ha probado que la carga viral induce la secreción de compuestos protrombóticos como el factor tisular y la trombina (27). Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Esta carga viral facilita la inducción de estímulos de proliferación celular, por ejemplo el citomegalovirus interactúa con la proteína p53, interfiriendo con el ciclo celular normal hasta facilitar la reproducción particularmente de miocitos. A su vez, las endotoxinas estimulan la isoforma inducible del óxido nítrico endotelial (12). Los agentes patógenos vinculados a la enfermedad ateroesclerótica son: herpes virus, citomegalovirus, Micoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori y Chlamydia pneumoniae. La evidencia es más fuerte para C.pneumaniae (28-30). Espinola-Klein y cols (31). aportaron evidencia confirmatoria de la conexión entre la carga infecciosa total y la severidad de la aterosclerosis, una observación ya reportada por otros autores (32,33). Numerosos estudios seroepidemiológicos (34-39) exámenes de placas ateromatosas, estudios in vitro, y trabajos clínicos pilotos con intervención antibiótica (40-42), WIZARD, MARBLE, STAMINA, ACES, sostienen el rol patogénico potencial de C.pneumaniae. Sin embargo, no se dispone todavía de la confirmación de una relación causal entre C.pneumaniae y enfermedad coronaria (43-47). Los resultados de Altman y cols, al evaluar la relación entre PCR, anticuerpo IgG específico anti-chlamydia, y fibrinógeno, en pacientes con cardiopatía isquémica crónica, sugieren que no existe asociación causal entre inflamación y C. Pneumoniae, encontrando una correlación Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 54 significativamente alta entre PCR y fibrinógeno (48). También, aunque sin demostrar relación causal, existe creciente información de la asociación entre enfermedad periodontal y riesgo coronario (49). En relación a los estudios con antibióticos en la prevención secundaria de eventos coronarios, los trabajos publicados tienen resultados contradictorios. El estudio ACADEMIC indica que actualmente no sería apropiada la terapia antibiótica para reducir el riesgo vascular (50). Sin embargo Grayston (51) señala la necesidad de estudios de grandes dimensiones para testear adecuadamente esta hipótesis. El análisis en gran escala de los estudios (46,52,53), señala las dificultades que surgen al evaluar la hipótesis infecciosa de la aterosclerosis y la importancia del apropiado diseño de estos estudios. ¿Dónde estamos entonces actualmente ubicados en relación a “inflamación, infección y aterotrombosis”, y cómo deberíamos juzgar la evidencia disponible?. Las respuestas aún son inciertas, y las investigaciones deben continuar con espíritu crítico pero amplio. Hace sólo unos pocos años, no había virtualmente ninguna evidencia de que la inflamación jugaba un rol fundamental en la aterotrombosis. Tomará aún más tiempo discernir cuáles son los estímulos que provocan la inflamación y si la infección es un determinante de esta respuesta inflamatoria (54). Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 55 BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Ross R. Mechanisms of disease. Atheroesclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115126. Danesh J, Whincup P, Walker M et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000; 321(7255): 199-204. Moreno P, Falk E, Palacios I et al. Macrophage infiltration in ACS. Implications for plaque rupture. Circulation 1994; 90: 775-8. Kovanen P, Kaartinen M, Pavoneen T, et al. 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Chronic infection with Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae, or cytomegalovirus: population based study of coronary heart disease. Heart 1999;81(3): 245.7. Danesh J, Whincup P, Walker M et al. Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. BMJ 2000; 321 (7255): 208-213. Wald N, Law M, Morris J. et al. Chlamydia pneumoniae infection and mortality from ischaemic heart disease: large prospective study. BMJ 2000; 321(7255): 204 -7. Altman R, Rouviere J, Scazziota A, et al. No causal association between inflammation and chlamydia pneumoniae in patients with chronic Ischemic arterial disease. Inflammation 2002; 26 (1): 25-30. Slavkin H, Baum B. Relationship of dental and oral pathology to systemic illness. JAMA 2000; 284: 1215-17. Muhlestein J, Anderson J, Carlquist J, et al. Randomized secondary prevention trial Tesis Magíster en Trombosis. 2002 51. 52. 53. 54. 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Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 58 RESPUESTA INFLAMATORIA En los síndromes coronarios agudos Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA LA RESPUESTA INFLAMATORIA EN LOS SCA SIN ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST La presencia de infiltrados inflamatorios en placas coronarias inestables sugiere que el proceso inflamatorio puede contribuir a la patogénesis de estos síndromes. En pacientes con angina inestable las placas ateroescleróticas coronarias se caracterizan por la presencia de macrófagos, y en menor extensión, linfocitos T en las cercanías de la zona de erosión superficial o de ruptura de la placa. Más aún, las células inflamatorias relacionadas con la ruptura están activadas, lo cual es signo de inflamación en el sitio de disrupción de la placa. Confirman estas observaciones los estudios clínicos que demuestran monocitos, linfocitos y neutrófilos activados circulantes, concentraciones aumentadas de citoquinas proinflamatorias, como la interleucina-1 y la I-6, y reactantes de fase aguda en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio. En particular, los niveles elevados de proteína C reactiva se asocian con aumento del riesgo de nuevos eventos coronarios intrahospitalarios y en el seguimiento a 1 o 2 años, en pacientes con angina inestable, pero también se asocian con riesgo aumentado a largo plazo de muerte e infarto de miocardio, en sujetos aparentemente normales (1). Existen cada vez mas evidencias de que los procesos inflamatorios pueden desempeñar un papel de máxima importancia en los fenómenos de inestabilidad de la placa, y determinar, los resultados a corto y largo plazo. Los mecanismos responsables del estado inflamatorio son múltiples y, en su mayoría, desconocidos. En este sentido, se sabe, por ejemplo, que el significado Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 59 de una inflamación leve en pacientes con enfermedad crónica es distinto que el que puede tener una reacción de fase aguda en pacientes con síndrome coronario agudo. Además aún no se establece la fuente y localización del proceso inflamatorio, que puede originarse en la arteria coronaria, el miocardio isquémico, o en algún otro lugar. Parece claro, no obstante, que el estímulo inflamatorio no se origina como consecuencia de un daño irreversible, debido a la ausencia de una asociación directa, confirmada en pacientes con angina inestable, entre las concentraciones de proteína C reactiva y troponina I, aunque no cabe duda de que la isquemia severa y repetitiva puede ejercer un papel activo (2). Así, la evidencia acumulada sugiere que la inflamación puede causar activación endotelial local y, posiblemente, fisura de la placa, provocando angina inestable e infarto. Aunque aún no se dispone de información sobre las causas de la inflamación y su localización, estas nuevas líneas de investigación pueden abrir el camino hacia una aproximación terapéutica diferente en pacientes con síndromes coronarios agudos (1). LA RESPUESTA INFLAMATORIA EN EL INFARTO DE MIOCARDIO Uno de los objetivos terapéuticos de la cardiología moderna es diseñar estrategias que minimicen la necrosis miocárdica y optimicen la reparación luego de un infarto de miocardio. Sin embargo, es necesaria una comprensión profunda de la biología para acceder a una intervención terapéutica específica, en este caso relacionada con los Dr.Héctor L. Luciardi Antiinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA mecanismos celulares y moleculares que regulan la respuesta inflamatoria luego de isquemia miocárdica y reperfusión. La necrosis miocárdica induce activación del complemento y generación de radicales libres, disparando una cascada de citoquinas iniciada por la liberación del factor de necrosis tumoral (FNT). Si se inicia la reperfusión del área infartada, ocurre una reacción inflamatoria intensa. La síntesis de interleucina-8 y la activación del complemento ejercen un rol crucial en el reclutamiento de neutrófilos en el miocardio isquémico y reperfundido. La infiltración de neutrófilos es regulada a través de una compleja secuencia de pasos moleculares que comprometen a las selectinas e integrinas, las cuales median la migración leucocitaria y la adhesión al endotelio. Los neutrófilos marginados ejercen potentes efectos citotóxicos a través de la liberación de enzimas proteolíticas y de la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) expresada en los cardiomiocitos. A pesar de la injuria potencial, evidencia sustancial sugiere que la reperfusión favorece la reparación cardíaca y mejora la sobrevida del paciente, este efecto puede parcialmente relacionarse con la respuesta inflamatoria. La proteína quimiotáctica de los BIBLIOGRAFÍA 1. Biasuci L, Liuzzo G, Angiolillo D, et al. Inflammation and acute coronary syndromes. Herz 2000; 25 (2): 108-112. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 60 monocitos (MCP-1) es también marcadamente inducida en el miocardio infartado, provocando reclutamiento de células mononucleares en las áreas injuriadas. Los macrófagos derivados de los monocitos y los mastocitos pueden producir citocinas y factores de crecimiento necesarios para la proliferación fibroblástica y la neovascularización, llevando a una reparación efectiva y a la cicatrización. En este punto, la expresión de las citocinas inhibitorias, como la IL-10 pueden jugar un papel en la supresión de la respuesta inflamatoria aguda y en la regulación del metabolismo de la matriz extracelular. Los fibroblastos, en la zona de cicatrización, sufren cambios fenotípicos, expresando marcadores de células musculares lisas. Los datos actuales indican la oportunidad terapéutica potencial que ofrece el vaso abierto. Al promover una más efectiva reparación tisular, se reduciría el remodelamiento deletéreo, causa principal de insuficiencia cardíaca y muerte. Descubrir las complejas Inter.acciones y los mecanismos responsables de la reparación cardíaca permitirá diseñar efectivas intervenciones relacionadas con la inflamación para el tratamiento del infarto de miocardio (3). 2. 3. Chierchia S. Inflamación y síndrome coronario agudo. Rev Esp Cardiol 2001; 54: 1135-1140. Frangogiannis N, Wayne Smith C, and Entman M. The inflammatory response in myocardial infarction, Cardiovascular Research 2001; 53 (1): 31-4 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 61 INHIBICION DE LA CICLOXIGENASA & TROMBOGENICIDAD Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA LA VÍA DE LA CICLOXIGENASA La cicloxigenasa (COX) es la enzima responsable de la transformación del ácido araquidónico en prostaglandina G2 y subsecuentemente en prostaglandina H2. Estos endoperóxidos cíclicos son luego convertidos en diferentes productos finales con distintas acciones, dependiendo de la batería de enzimas en cada línea celular. Estudios publicados a partir de 1980 demostraron la existencia de 2 tipos de COX: una forma expresada constitutivamente (COX-1) y otra inducible (COX-2). La primera se relaciona con el mantenimiento de las funciones fisiológicas en diferentes órganos, mientras que la forma inducible se relaciona con la respuesta temprana a los estímulos inflamatorios (1). La COX-1 es la única isoenzima expresada en las plaquetas y células del antro gástrico. En las plaquetas la COX-1 interviene en la síntesis del tromboxano A2, el cual promueve la activación plaquetaria y la vasoconstricción. En las células de la mucosa gástrica facilita la producción de prostaglandina E2, y en las células endoteliales del estómago aumenta la síntesis de prostaciclina, Ambas moléculas tienen efectos vasodilatadores que protegen la mucosa. En el riñón y especialmente en situaciones de bajo flujo renal, la COX-1 media la formación de prostaglandinas vasodilatadoras que ayudan a mantener la función renal al mejorar el flujo sanguíneo y la fracción de filtración. Por lo tanto la inhibición de la COX-1 provoca inactivación plaquetaria y efectos tóxicos gastrointestinales y renales, secundarios a los mecanismos de acción de esta enzima (2). El descubrimiento de la cicloxigenasa-2 (COX-2) representa un Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 62 enorme avance conceptual en la biología de las prostaglandinas y provee nuevas opciones terapéuticas. La COX-2 se expresa en los macrófagos y otras líneas celulares en rápida respuesta a múltiples mediadores proinflamatorios incluyendo interleucinas (IL-6, IL-1). La expresión de esta enzima aumenta la producción local de prostaglandinas responsables de las manifestaciones básicas de la inflamación, como el dolor y la fiebre. Por lo tanto, la inhibición de la COX-2 produciría sólo marcados efectos antinflamatorios (2). En realidad, estas expresiones están simplificadas. La expresión de la COX-1 puede ser inducida en las células intestinales, donde facilita la cicatrización de la mucosa de la pared intestinal luego de radioterapia. También puede ser inducida en procesos inflamatorios en la piel. Más aún la COX-1 es importante en la preparación del útero para la implantación del óvulo. La COX-2 también se expresa en el riñón y el cerebro, siendo inducida por procesos fisiológicos y no necesariamente por la inflamación. En el riñón la disminución del flujo sanguíneo o el aumento de los niveles de catecolaminas, inducen un aumento en la expresión de COX-2, que a su vez aumenta la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares con aumento de los niveles de angiotensina II, de aldosterona y de la reabsorción de sodio. Por un efecto de retroalimentación la angiotensina II reduciría la expresión de COX-2. Nuevas líneas de investigación sobre los mecanismos de síntesis de las prostaciclinas por las células endoteliales plantean que esta síntesis es mediada principalmente por la COX-2, y no por la COX-1 como se creía antes. También la Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA tensión de roce aumentaría la producción de COX-2 en las células endoteliales. Willoughby y cols proponen la existencia de una tercera variedad de la COX, una forma inducible, la COX-3. Esta isoforma de la enzima puede ser expresada como una respuesta tardía a ciertos estímulos inflamatorios, y puede mediar la producción de prostaglandinas D2, F2 alfa y J2, todas con marcada actividad antinflamatoria. Por lo tanto se considera que la COX-3 está comprometida en la resolución de procesos inflamatorios, y su potenciación fármacológica tendría efectos antinflamatorios (3,4). La ciclooxigenasa 1 (COX-1), y la COX-2 catalizan la formación de eicosanoides protrombóticos y antitrombóticos respectivamente. ROL CARDIOVASCULAR TROMBOXANO A2 DEL Las isoenzimas COX-1 y COX-2 catalizan la conversión del ácido araquidónico a eicosanoides, los cuales juegan un importante papel en las interacciones entre las plaquetas y la pared vascular. El eicosanoide tromboxano (Tx) A2 causa agregación plaquetaria irreversible, vasoconstricción, y proliferación muscular. Es el producto más importante del metabolismo del ácido araquidónico, inducido por la COX1, en las plaquetas, y su biosíntesis aumenta en síndromes de activación plaquetaria, como la angina inestable (AI) (5) y la enfermedad arterial periférica obstructiva (EAPO). En los pacientes con AI, el 84% de los episodios de dolor precordial se asocian con aumentos fásicos de la excreción de los metabolitos de Tx. En pacientes con EAPO, el aumento de la generación de Tx se asocia con un riesgo creciente de eventos Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 63 vasculares mayores. La inhibición de la síntesis de Tx subyace a la eficacia de la aspirina para reducir significativamente de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, y accidente cerebrovascular en pacientes de alto riesgo (6). EFECTO ANTITROMBOTICO DE LA PROSTACICLINA En contraste al TxA2, la prostaciclina (PGI2) es un potente inhibidor plaquetario, un vasodilatador, y un inhibidor de la proliferación de las células musculares lisas vasculares. Es el producto mayor del metabolismo del ácido araquidónico, mediado por la COX2, del endotelio macrovascular in vitro. Sus efectos son mediados por un receptor acoplado a la membrana de la proteína G, y Murata y cols (7) han reportado que la inhibición de un gen receptor de prostaciclina resulta en un aumento de la susceptibilidad a la trombosis in vivo. Este estudio provee la primera evidencia del efecto homeostático antitrombótico de la prostaciclina endógena in vivo. La infusión de prostaciclina exógena es un inhibidor plaquetario efectivo in vivo, aunque limitado por sus efectos colaterales gastrointestinales y vasoactivos. Estos resultados son consistentes con los datos experimentales que demuestran que el efecto antitrombótico de combinar inhibidores de la síntesis de Tx. con antagonistas de receptor del Tx., resulta del aumento de formación de PGI2 (8). Fitzgerald y cols. demostraron que la biosíntesis de prostaciclina aumenta en los síndromes de activación plaquetaria como en la AI (5). En estos pacientes, el aumento fásico en la biosíntesis del Tx. durante el dolor precordial se acompaña de un aumento paralelo de la biosíntesis de la PGI2. Esto Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA probablemente refleja una respuesta compensatoria local del endotelio vascular, estimulada por las plaquetas durante la isquemia. Igualmente, en pacientes con EAPO, que tienen un acelerado recambio plaquetario, la biosíntesis de prostaciclina también está aumentada. Nuevamente, ésto es compatible con el rol postulado de la PGI2 como un regulador local de las interacciones entre las plaquetas y la pared vascular (9). ROL DE LA COX-2 EN LA BIOSÍNTESIS DE PROSTACICLINA El Tx.A2 es sintetizado primariamente por la COX-1 plaquetaria, mientras que la biosíntesis de la PGI2 es mediada por la isoforma COX-2, lo cual concuerda con los hallazgos de que la inhibición farmacológica de la COX-2 produce inhibición selectiva de la biosíntesis de prostaciclina (10). INHIBICIÓN DE LA VÍA DE LA CICLOXIGENASA Se dispone de diferentes aproximaciones farmacológicas para inhibir la vía de la COX (11) Figura.1. La aspirina, disponible desde hace más de 100 años, es aún la droga de referencia del grupo de los inhibidores de la vía de la cicloxigenasa (COX). A pesar de su amplio uso y eficacia documentada en el tratamiento de los SCA (6) tiene algunas limitaciones, por lo cual continúa la búsqueda de alternativas más efectivas. La acción antinflamatoria de los salicilatos y la aspirina ha sido relacionada con su acción sobre la enzima cicloxigenasa (COX), particularmente a través de la acetilación de la serina en el Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 64 sitio activo de la COX-2. También han sido propuestos otros mecanismos adicionales para su actividad, incluyendo la inhibición del NF-kB. En 1999, Ikonomidis y cols (12). demostraron que el tratamiento con aspirina reduce los niveles plasmáticos del factor estimulante de colonias de macrófagos (MCFS), IL-6 y proteína C-reactiva (PCR), en pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada. Ridker y cols (13) sugirieron los efectos antinflamatorios de la aspirina en la prevención de eventos coronarios agudos. Estos autores hallaron que hombres aparentemente sanos que recibían tratamiento con aspirina, presentaban significativamente menor frecuencia de IAM durante el seguimiento, y que esta reducción tenía asociación significativa con los niveles de PCR. La mayor disminución en el riesgo de futuros eventos se encontró en pacientes con los mayores niveles basales de PCR, tratados con aspirina. Sin embargo, se plantean dudas acerca de si las bajas dosis de aspirina usadas en estos estudios pueden ejercer un efecto antinflamatorio beneficioso clínicamente (14). El triflusal es un inhibidor de la agregación plaquetaria estructuralmente relacionado con el ácido acetilsalicílico. Inhibe la formación tromboxano A2 porque inhibe selectivamente en forma irreversible la actividad de la COX-1 plaquetaria. Aumenta la síntesis de óxido nítrico por los neutrófilos (2). Su principal metabolito activo en plasma, el ácido benzoico, es más potente como inhibidor de la cAMP-fosfodiesterasa intraplaquetaria y potencia el efecto antiagregante de cAMP y cGMP, ya que interfiere la degradación de estos compuestos. A dosis terapéuticas, triflusal, ejerce efectos débiles sobre la biosíntesis de PGI, y también bloquea la activación del NF-kB, en mayor grado. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Epinefrina Pág. 65 Colágeno Trombina ADP Heparina HBPM Ticlopidina Clopidogrel 5HT TxA2 AA Inhibidores de la COX TxA2 Inhibidores de GP IIb/IIIa Ligadura de fibrinógeno & Agregación plaquetaria Figura 1. Diagrama esquematico de los receptores plaquetarios y de sus vias de activación . Clases de drogas que bloquean a los receptores o a sus vías de activación. que aspirina, disminuyendo así la expresión de las moléculas de adhesión celular vascular y las citocinas proinflamatorias (15). El estudio TIM (The Triflusal in Myocardial Infarction) (16) demostró que la eficacia de trifusal es similar a la de aspirina para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con síndromes coronarios agudos, y redujo significativamente la incidencia de eventos cerebrovasculares no fatales. El análisis de subgrupos mostró que, en pacientes tratados con agentes Tesis Magíster en Trombosis. 2002 trombolíticos, la aspirina se asoció con mayor riesgo de eventos hemorrágicos cerebrovasculares que triflusal (17,18). La aspirina y el triflusal, miembros del grupo acetilsalicílico, acetilan irreversiblemente la serina en posición 529 de la molécula de la COX, logrando así su inactivación permanente. Otras drogas antinflamatorias no esteroides (AINES) son inhibidores competitivos, y por lo tanto reversibles, de los sitios activos de la enzima. Tanto la aspirina (y drogas similares) como los AINES inhiben en forma no selectiva a la COX-1 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA y a la COX-2. Sin embargo la acción antiplaquetaria irreversible de aspirina y triflusal es mucho más fuerte que la ejercida por los inhibidores reversibles, los cuales son usados exclusivamente como agentes antinflamatorios. Ambos tipos de drogas inhiben a la COX-1 en grado similar en las células de la mucosa gástrica, el riñón y el endotelio, por lo cual todas tienen efectos colaterales que resultan de su mecanismo de acción. Debe destacarse que la acción farmacológica de algunos inhibidores de la COX es más profunda que el simple bloqueo de la actividad enzimática. Por ejemplo, la aspirina, el triflusal y su metabolito HTB, todos estimulan la óxido nítrico sintetasa, aumentando la síntesis del óxido nítrico (ON) en varias líneas celulares, incluyendo los monocitos. El ON puede ser transferido a las plaquetas, donde ejerce efecto antiagregante al potenciar la síntesis de GMP cíclico (19). Triflusal, además inhibe la fosfodiesterasa plaquetaria, responsable de degradar al AMP y GMP cíclicos ambos con efectos antiagregantes. Tanto aspirina como triflusal bloquean la actividad del factor de transcripción nuclear (NF-kB), lo cual intensifica su efecto antinflamatorio. Se han desarrollado recientemenete drogas capaces de inhibir selectivamente a la COX-2 (la forma inducible) (11). Esta inhibición selectiva sería preferencial sólo a bajas dosis, mientras que a altas dosis la inhibición sería no selectiva, como en el caso de nimesulide y meloxicam. Celecoxib, y rofecoxib son inhibidores selectivos, específicos de la COX-2. Su estructura tridimensional bloquea el poro de entrada de la molécula COX-2, sin interferir con la molécula COX-1. Los inhibidores selectivos de la COX-2 son potentes agentes antinflamatorios que carecen de los efectos indeseables gastrointestinales de los Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 66 inhibidores no selectivos de la COX. Sin embargo estas drogas no tienen acción antiplaquetaria por su falta de efecto, a dosis farmacológicas, sobre la COX-1. Estudios recientes con artritis reumatoidea sugieren incluso que estas drogas aumentarían el riesgo cardiovascular. INHIBICION SELECTIVA VERSUS NO SELECTIVA Aún no se conocen las implicancias clínicas de la inhibición selectiva versus no selectiva de los eicosanoides vasoactivos. La aspirina es un inhibidor más potente de la COX-1 que de la COX-2, y su eficacia antitrombótica ha sido claramente demostrada (6). Induce inhibición irreversible de la COX-1 plaquetaria, y consecuente bloqueo enzimático completo a largo plazo, sin recuperación de la actividad como ocurre con otros AINES (20). Además, a baja dosis, inhibe selectivamente la formación de Tx.A2 sin inhibir la biosíntesis basal de prostaciclina (21) Todavía no se sabe cual de estas dos propiedades juega el rol más importante en la función cardioprotectora de la aspirina. En contraste con la aspirina, los otros AINES inhiben tanto a la COX-1 que media la producción de Tx.A2, como a la COX-2 que media la formación de PGI2 con limitada selectividad, y su efecto de protección cardiovascular no ha sido aún bien establecido. Existe evidencia prospectiva limitada de que algunos AINES pueden reducir el riesgo de complicaciones tromboembólicas en pacientes de alto riesgo (22). Un estudio epidemiológico retrospectivo, recientemente ha concluido que el uso crónico de AINES no se asocia a disminución de Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA riesgo para un primer infarto en mujeres (23). Se ha sugerido que el acetaminofeno (paracetamol) también inhibe selectivamente la biosíntesis de prostaciclina. Sin embargo, la falta de inhibición de la biosíntesis de Tx. por el acetaminofeno está basada en una muestra pequeña de pacientes y afectada por la alta variabilidad urinaria del Tx.-M (9). Catella Lawson y cols (24) han reportado que la administración de una dosis única de 1g de acetaminofeno a sujetos sanos causa inhibición similar, no selectiva, de aproximadamente 40% de ambas isoenzimas (COX-1 y COX-2). Los inhibidores específicos de la COX-2, una nueva subclase de AINES, Pág. 67 suprimen la formación de prostaciclina sin la inhibición concomitante de la biosíntesis deTx. Tabla I. (25). No se conocen las consecuencias clínicas de estos efectos. La población de pacientes que generalmente recibe terapia antinflamatoria crónica, pacientes añosos, es también la de mayor riesgo para enfermedad aterosclerótica. En estos pacientes, los inhibidores específicos de la COX-2 podrían favorecer la pérdida de la inhibición plaquetaria homeostática inducida normalmente por la prostaciclina, y consecuentemente promover la activación plaquetaria. Los AINES convencionales que inhiben tanto a la prostaciclina como al tromboxano, no presentarían este riesgo teórico. Tabla I. Patrones de inhibición de la biosíntesis de Tx.A2 mediada por la COX-1 y de la PG I2 mediada por la COX-2. (25) Aspirina en baja dosis AINES convencionales Inhibidor específico de COX-2 PGI2 = ↓ ↓ La aspirina y los inhibidores específicos de la COX-2 exhiben diferentes patrones de inhibición de la biosíntesis de tromboxano mediada por la COX-1, y de la biosíntesis de prostaciclina mediada por la COX-2. Aún no es clara la relación entre la inhibición farmacológica de estos eicosanoides vasoactivos y la tromboprofilaxis o trombogenicidad exhibida por los diferentes agentes terapéuticos (9). La trombogenicidad especulativa de los inhibidores específicos de la COX-2 no ha sido documentada en estudios clínicos. La incidencia de infarto de miocardio en los estudios clínicos controlados de artritis y celecoxib fue: Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Tx.A2 Riesgo trombótico ↓↓ ↓ ↓ ¿ ? = ¿ ? 0.1% en la rama placebo, 0.2% en la rama celecoxib, y 0.1% en la rama AINES. Un evento cardiovascular ocurrió en 0.4% del grupo placebo, en 0.5% del grupo tratado con celecoxib, y en 0.6% de pacientes tratados con AINES convencionales. Cuando se revisó la base de datos de rofecoxib, se observó similar incidencia de eventos cardiovasculares tromboembólicos con rofecoxib: 3% por año, placebo: 2.9% por año y AINES: 3% (26). La muestra total y la duración de estos estudios clínicos de fase III carece de poder para identificar si existe diferencia en la incidencia de eventos trombóticos mayores en pacientes tratados con inhibidores específicos de la Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA COX-2 comparados con los tratados con AINES. Además, el criterio de exclusión de pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares en algunos estudios, o el empleo de determinado tratamiento concomitante, como aspirina a baja dosis, que a su vez sí estaba permitido en otros estudios, podría impedir la evaluación precisa del riesgo trombogénico postulado de los inhibidores específicos de la COX-2. Se han presentado los resultados de 2 grandes estudios clínicos, doble ciego, controlados, randomizados con inhibidores específicos de la COX-2. El estudio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) diseñado para determinar el perfil de seguridad de celecoxib (400 mg 2 veces al día) en comparación con ibuprofeno (800mg 3 veces al día), o diclofenac (75 mg 2 veces al día), incluyó 4573 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoidea que recibieron tratamiento durante 6 meses (27). En este estudio no se detectó diferencia en la incidencia de eventos cardiovasculares entre los grupos celecoxib y AINES El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), que incluyó 8.076 pacientes con artritis reumatoidea durante 12 meses, comparó la seguridad de rofecoxib (50 mg 1 vez al día) y naproxeno (500 mg 2 veces al día). Mostró que el riesgo relativo de desarrollar un evento cardiovascular trombótico (IAM, angina inestable, trombo intracardíaco, paro cardíaco resucitado, muerte súbita o inexplicada, accidente cerebrovascular isquémico, y ataque isquémico transitorio), con el tratamiento con rofecoxib comparado con naproxeno fue 2.38 (IC 95%, 1.39-4.00, p = 0.002). Las drogas que inhiben específicamente a la COX-2 reducirían los efectos beneficiosos de la prostaTesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 68 ciclina, sin afectar la activación plaquetaria, como resultado su efecto promedio sería a favor de la coagulación, como se evidenció en el estudio clínico VIGOR (28). En este estudio, hubo aumento significativo del riesgo de ataque cardíaco (0.4% vs 0.1%, p<0.01) en los pacientes que recibieron rofecoxib vs lo que recibieron naproxeno. Aunque se discute si estos resultados reflejan un efecto procoagulante de rofecoxib (posiblemente por su efecto inhibidor de la COX-2) o un efecto protector de naproxeno (vía inhibición de la COX-1), se ha planteado alerta sobre el daño potencial de inhibir a la COX-2 sin inhibir a la COX-1. La aterosclerosis es un proceso con fenómenos inflamatorios, por lo que los inhibidores selectivos de la COX-2 podrían potencialmente ejercer efectos antiaterogénicos al inhibir la inflamación. Sin embargo, al disminuir la producción de prostaciclina (vasodilatadora y antiagregante), pueden aumentar la actividad protrombótica. En el estudio CLASS no se detectó diferencia en la incidencia de eventos cardiovasculares entre los grupos celecoxib y AINES, mientras que en el estudio VIGOR los pacientes randomizados para recibir rofecoxib presentaron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, comparados con los pacientes randomizados a naproxeno (29). Es poco probable que la aparente discrepancia en la evolución cardiovascular entre los 2 estudios esté relacionada con las propiedades farmacológicas de las 2 moléculas, las cuales inducen una supresión selectiva similar de la prostaciclina sistémica, sin inhibición concomitante de la agregación plaquetaria. En contraste, la desigual distribución de un número muy pequeño de eventos cardiovasculares podría ser el Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA resultado del azar, o diferencias en los criterios de inclusión, en la población, en la duración, y en el control activo en los 2 estudios. Dosis cardioprotectoras de aspirina fueron tomadas por el 20% de los pacientes enrolados en el estudio CLASS, mientras que el uso concomitante de bajas dosis de aspirina fue un criterio de exclusión del estudio VIGOR. A su vez, el porcentaje de pacientes con artritis reumatoidea, una condición asociada a alto riesgo de complicaciones cardiovasculares, fue 27% vs 100% en los estudios CLASS y VIGOR respectivamente. La duración de los estudios fue 6 y 12 meses en el CLASS y VIGOR respectivamente, Finalmente los 2 estudios usaron diferentes AINES como control (ibuprofeno o diclofenac en el CLASS, y naproxeno en el VIGOR) y ninguno de los 2 incorporó un brazo placebo. Por lo tanto es posible que una cardioprotección mas efectiva, ejercida por naproxeno, en comparación con los otros AINES, pueda haber llevado a un aparente incremento en la incidencia de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con rofecoxib (9). Es probable que de confirmarse el aumento del riesgo trombogénico con los inhibidores específicos de la COX-2, en una población particular, , sea un efecto específico de clase. Crofford y cols (30) recientemente reportaron una asociación temporal entre celecoxib y complicaciones isquémicas, en pacientes con enfermedad del tejido conectivo. Sus resultados sugieren que, en esta patología, la activación plaquetaria lleva a un aumento compensatorio de la biosíntesis de prostaciclina. El celecoxib, al inhibir a la prostaciclina, puede suprimir este mecanismo de retroalimentación negativo, contribuyendo así a las complicaciones trombóticas de estos pacientes. Este reporte debe ser interpretado con Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 69 precaución, porque estos pacientes tienen múltiples factores de riesgo para hipercoagulabilidad, y la asociación entre el tratamiento con celecoxib y los episodios trombóticos pudo haber sido solo una relación temporal y no causal. Los inhibidores específicos de la COX-2 deben usarse con cautela en pacientes con estados protrombóticos subyacentes, considerándose el uso de bajas dosis de aspirina o de tratamiento anticoagulante. En pacientes que toman warfarina, el tiempo de protrombina debe ser revaluado luego del inicio del tratamiento con un inhibidor específico de la COX-2. La frecuencia anual de IAM para los inhibidores de la COX-2, tanto en el estudio VIGOR como en el CLASS, fue significativamente mayor con rofecoxib (0.74%, p = 0.04) y con celecoxib (0.80%, p = 0.02) que en el grupo placebo (0.52%) de un metanálisis reciente de estudios de prevención primaria, que incluyó 23.400 pacientes. Los datos disponibles llaman la atención acerca del riesgo de eventos cardiovasculares con los inhibidores de la COX-2, debiendo aún caracterizarse la magnitud del riesgo en futuros estudios prospectivos (31). Konstam y cols (32) realizaron un análisis combinado de 23 estudios con rofecoxib, incluyendo más de 28.000 pacientes, para determinar si hubo un exceso de eventos cardiovasculares trombóticos en los pacientes tratados con rofecoxib comparados con aquellos tratados con placebo o con AINES. Este análisis mostró ausencia de evidencia de exceso de eventos cardiovasculares para rofecoxib en relación a los AINES exceptuando al naproxeno. Se consideró que las diferencias observadas entre rofecoxib y naproxeno resultan probablemente de la acción antiplaquetaria de este último. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Desde que el mecanismo de acción de los agentes antinflamatorios es la inhibición de la enzima cicloxigenasa (COX), el perfil de seguridad y los eventos adversos que ellos provocan puede cambiar cuando son empleados de manera combinada. Desde este punto de vista, recientemente han asumido importancia las complicaciones cardiovasculares y renales. Los efectos nefrotóxicos serían el resultado de la inhibición de la producción renal de prostaglandinas (33). Existen importantes diferencias entre los mecanismos de acción de aspirina, antinflamatorias no esteroides (AINES), inhibidores específicos de la COX-2 (coxibs) y acetaminofeno (34). La aspirina es la única que ejerce inhibición irreversible de la actividad de la enzimas COX. A baja dosis, la aspirina actúa como un inhibidor selectivo de la actividad de la COX-1 plaquetaria, porque las plaquetas, en contraste con las células nucleadas, no pueden recuperar la actividad de la COX. Los AINES “noaspirina” inhiben la acción de la COX-1 y de la COX-2 mediante el bloqueo reversible del acceso del ácido araquidónico al sitio activo del canal hidrofóbico de estas enzimas. Las propiedades farmacodinámicas de los diferentes AINES, en relación a las enzimas COX, varían de acuerdo a su estructura química. Los coxibs logran su especificidad porque su estructura se acomoda más eficientemente a la COX-2, que tiene un canal hidrofóbico más grande . El acetaminofeno es un inhibidor débil, no selectivo, de las enzimas COX. Aún se estudia su mecanismo preciso de acción, pero no parece bloquear el canal hidrofóbico. Se ha propuesto que reduce la forma activa oxidada de las enzimas COX lo que lo hace más potente en algunos sitios como la médula y el Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 70 cerebro, que tienen bajas concentraciones de peróxido. Catella Lawson y cols (35) propusieron la hipótesis de que los AINES, al ocupar el canal hidrofóbico de la COX-1 plaquetaria, podrían interferir con los efectos antiplaquetarios de aspirina. Así, investigaron la interacción potencial de bajas dosis de aspirina (81 mg/día) con AINES comúnmente empleados en el manejo de pacientes con artritis y enfermedad vascular: ibuprofeno 400 mg/día, acetaminofeno 1000 mg/día, rofecoxib 25 mg/día y diclofenac 150 mg/día. Concluyeron que la administración concomitante de ibuprofeno (pero no de rofecoxib, acetaminofeno, o diclofenac), antagoniza la inhibición plaquetaria irreversible inducida por aspirina (interacción competitiva). El tratamiento con ibuprofeno en pacientes con riesgo cardiovascular aumentado podría así limitar los efectos cardioprotectores de aspirina (36). El acetaminofeno y el rofecoxib, que no bloquean el canal hidrofóbico de la COX-1, no interfieren con el efecto de bajas dosis de aspirina sobre la función plaquetaria. La hipótesis de que algunos AINES son inhibidores competitivos de la aspirina, e relación a la función plaquetaria, requiere un evaluación clínica más completa. Los estudios de agregación plaquetaria reportados por CatellaLawson y cols (35) fueron realizados “ex vivo” y la función plaquetaria fue valorada en forma aislada. Otros factores pueden contribuir a los efectos vasculares de estas drogas. Por ejemplo, en un modelo experimental de trombosis en animales, la inhibición de la COX-2 disminuyó significativamente la respuesta vasodilatadora a la infusión de ácido araquidónico, independientemente de si la actividad de la COX-1 estaba inhibida por aspirina. En el mismo modelo, la Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA inhibición de la COX-2 previno los efectos antitrombóticos de la aspirina. Aún no ha sido determinado en estudios clínicos en humanos, si el tratamiento concurrente de agentes analgésicos y antinflamatorios altera el efecto protector cardioprotector cardiovascular de la aspirina. Así es que son necesarios estudios clínicos que evalúen la combinación de bajas dosis de aspirina con AINES, coxibs, o acetaminofeno, para determinar las implicancias cardiovasculares de las interacciones entre estas drogas (34). La hipótesis de que los coxibs pueden promover la trombosis cardiovascular es plausible, pero aún no ha sido demostrada (31-32, 34-35). INTERACCIONES INHIBIDORES CICLOXIGENASA ENTRE DE LOS LA En pacientes de alto riesgo, se recomienda la profilaxis con bajas dosis de aspirina, cuando se administran crónicamente AINES como tratamiento de artritis reumatoidea o de osteoartritis. Esta combinación usualmente se prescribe, ya que no han sido establecidos los beneficios cardiovasculares de los AINES. Sin embargo, esta combinación significa un riesgo adicional de sangrado y perforación gastrointestinal alta. Además, los AINES, al ligarse a la COX- Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 71 1 compiten con la ligadura de la aspirina y la consecuente acetilación de Ser-530. Este es el mecanismo primario de la inactivación irreversible de las enzimas plaquetarias, inducida por aspirina. Por lo tanto, la administración concomitante de aspirina y otro AINE podría llevar al antagonismo competitivo, como fue sugerido por estudios realizados en la década del 80 (37-39) y actualmente confirmado por el grupo de Catella Lawson. En contraste, los inhibidores específicos de la COX-2 no se ligan ala COX-1 plaquetaria, y su administración conjunta con bajas dosis de aspirina no produce interacción competitiva (24). Dado que asprina ejerce sus efectos antitronbóticos por acetilación irreversible de la COX-1 plaquetaria, inhibiendo por lo tanto la síntesis de TxA2, en pacientes tratados con aspirina, las concentraciones urinarias de 11-dehidro tromboxano-B2 debieran predecir el riesgo futuro de infarto de miocardio o muerte cardiovascular. De acuerdo a este concepto, la concentración urinaria elevada de 11-dehidro tromboxano-B2 identificaría a aquellos pacientes relativamente resistentes a la aspirina. La resistencia a la aspirina se define como fracaso de la supresión de generación de tromboxano. Estos pacientes podrían beneficiarse con terapias antiplaquetarias adicionales o con tratamientos que bloqueen más efectivamente la producción o actividad del tromboxano (40). Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 72 BIBLIOGRAFÍA 1. Lipsky P, Brooks P, Crofford L, et al. Unresolved issue in the role of cyclooxygenase-2 in normal physiologic processes and disease. 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Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 74 AUMENTO DE EXPRESIÓN DE CICLOXIGENASAS En aterosclerosis Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 75 AUMENTO DE EXPRESIÓN DE CICLOXIGENASAS EN ATEROSCLEROSIS Durante las últimas 3 décadas diferenres estudios han señalado los roles de los eicosanoides, como la prostaciclina (PGI2), el tromboxano A2 (Tx.A2), y la prostaglandina E2 (PGE2), en la fisiopatología vascular (1-4). Las acciones de la PGI2 incluyen la inhibición de la agregación plaquetaria y la vasodilatación, la reducción de la acumulación de colesterol, y la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas (CML). La acción del Tx.A2 se conecta con la via del inositol fosfato y provoca vasoconstricción y agregación plaquetaria. La PGE2 inhibe la esterificación de colesterol, y puede aumentar la síntesis de colesterol por un mecanismo de retroalimentación negativa. Además, la PGE2 aumenta la expresión de metaloproteinasas de la matriz celular, enzimas consideradas cruciales para la evolución de la placa vulnerable (5). Las cicloxigenasas convierten al ácido araquidónico a prostaglandina G/H2 y, por lo tanto, regulan la síntesis de eicosanoides. La cicloxigenasa-1 (COX-1) está constitutivamente presente en muchos tejidos humanos, por ejemplo, estómago, riñones, plaquetas, y el sistema nervioso central. Interesantemente, la producción de prostaglandina en estos tejidos varía y se correlaciona con el grado de inflamación, a pesar de la expresión de la prostaglandina G/H2 sintetasa constituiva. Una segunda forma, inducible, de la cicloxigenasa (COX) es la llamada “prostaglandina endoperóxido sintetasa2”, o COX-2. La inducción de esta isoforma por diferentes mediadores, incluyendo las citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-1, el factor de necrosis tumoral, el interferón gamma, la endotoxina, factores de crecimiento, o la tensión de roce, implica una función para la COX-2 Tesis Magíster en Trombosis. 2002 tanto en la inflamación como en la regulación del crecimiento celular (6,7). Informes posteriores implicaron a los productos de la cicloxigenasa en la regulación de la angiogénesis y la apoptosis. In vitro, la COX-2 es inducible en fibroblastos, en células mucosas, y en tipos celulares asociados a ateromas, como células endoteliales (CE), CML, y macrófagos. Además, la IL-1 induce a la COX-2 en segmentos de vena safena humana y de arterias mamarias cultivadas. Aunque las lesiones ateroscleróticas humanas contienen una variedad de mediadores de la inducción de la COX, citados anteriormente, se dispone de información limitada concerniente a la expresión de la COX-1 y / o COX-2 en tejido ateromatoso (5). Ambas COX tienen un peso molecular de aproximadamente 70 kd, su secuencia es idéntica en un 70%, y poseen similar estructura tridimensional. Aunque la enzima COX-2 inducible se parece en su estructura y actividad catalítica a la COX-1 constitutiva, las 2 isoformas tienen importantes diferencias en su sustrato, en la selectividad de su inhibición, en su localización intracelular y en su función biológica (6). Ambas enzimas usan igualmente bien al ácido araquidónico (AA). Sin embargo, la COX-2 convierte otros sustratos ácidos grasos, como el ácido linoleico y linolénico, más eficientemente. Más aún, la COX-2 es menos sensible a la inhibición con aspirina que la COX-1. La aspirina inhibe a la COX-1 en las plaquetas, reduciendo el potencial trombótico, probablemente por disminución de la producción de prostaglandinas, como el Tx.A2. La variación en las funciones biológicas de las isoformas de la COX podría relacionarse con su localización subcelular: la COX-1 primariamente el retículo endoplásmico, y la COX-2 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA tanto en el retículo endoplásmico como en el espacio perinuclear (5). A pesar de los hallazgos de que las cicloxigenasas pueden modular funciones cruciales en la aterogénesis, es limitado el conocimiento acerca de la contribución relativa de las 2 isoformas de la COX. Este aspecto es de particular importancia, dada la evidencia creciente de la naturaleza inflamatoria del ateroma lo cual induciría la isoforma proinflamatoria COX-2, y dada la disponibilidad actual de agentes farmacológicos que inhiben específicamente a esta isoforma. Schonbeck y cols. demostraron, in situ, expresión de la COX-1 y de la COX-2 en lesiones ateroscleróticas humanas, pero sólo de la isoforma constitutiva COX-1 en arterias sanas. Se necesitan otros estudios para determinar “si y cómo” el aumento de expresión de la COX afecta funcionalmente a la aterogénesis, y el efecto neto in vivo del interjuego entre los productos anti- y pro-aterogénicos de las cicloxigenasas, particularmente en relación a la síntesis de prostaciclina mediada por la COX-2 en la pared vascular, un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria (8). La formación de prostaciclina (PGI2), Tx.A2, e isoprostanos está marcadamente aumentada en la ateroesclerosis. Belton y cols examinaron la contribución relativa de la COX-1 y de la COX-2 en la generación de estos eicosanoides en pacientes con aterosclerosis. Concluyeron que tanto la COX-1 como la COX-2 contribuyen al aumento de la PGI2 en los pacientes con aterosclerosis, mientras que el Tx.A2 es generado por la COX-1 (9). La expresión de la COX-1 constitutiva en la pared arterial, tanto sana como enferma, implica un rol más fisiológico que inflamatorio, con funciones hemostáticas (10). Tanto la COX-1 como la COX-2 se localizan predominantemente con los Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 76 macrófagos de las lesiones, un hallazgo que concuerda con las observaciones en aneurismas de aorta abdominal, donde los macrófagos representan a la mayoría de las células que expresan a la COX. El aumento de expresión de la COX-2 dentro de la lesión, un sitio de inflamación crónica, concuerda con los reportes que describen la expresión de COX-2 en células asociadas al ateroma, incluyendo a CE, CML y macrófagos estimulados con citocinas proinflamatorias como IL-1 y mediadores del factor de necrosis tumoral (FNT) α encontrados dentro de las lesiones ateroscleróticas humanas (11). Schonbeck y cols. demostraron la presencia de otra via inflamatoria en la placa aterosclerótica, el par receptorligando CD40-CD40L, que modula las funciones asociadas al ateroma in vitro e in vivo, hallazgos que sostienen la importancia potencial del par CD40CD40L en la regulación de la COX-2 dentro del ateroma humano (12). Alguno eicosanoides pueden jugar un rol protector en la patología cardiovascular y en enfermedades inflamatorias, porque reducen la expresión de moléculas de adhesión, la activación plaquetaria, y la proliferación de CML. Por el contrario estudios con inhibidores de la COX, indican un efecto proinflamatorio de la COX-2 (13). Un mecanismo proaterogénico potencial de los productos de la COX es sostenido por la demostración de que la actividad de la COX-1 en las CE modula la angiogénesis. La neoformación vascular requiere la presencia de COX-2 para mediar la síntesis de factores angiogénicos. La formación de neovasos puede contribuir a la evolución de la placa (14). Ciertamente, el endotelio microvascular expresa ambas isoformas de la COX, aumentando la posibilidad de que la presencia paralela de COX-1 y COX-2 dentro de las lesiones, contribuya a la formación de nuevos vasos sanguíneos, Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA favoreciendo así la expansión de la placa (5). Los prostanoides también ejercen acciones potentes sobre las CML vasculares, regulando su contractilidad y proliferación, y sobre el metabolismo del colesterol. Así, el aumento de expresión de las COX podría contribuir a la acumulación de lípidos en las CML y en los macrófagos lesionales, favoreciendo la formación de células espumosas, derivadas de CML y macrófagos, dentro del ateroma. Por otro lado, las acciones antiproliferativas y antimigratorias (15) de los productos de la COX sobre las CML vasculares humanas, en combinación con el hallazgo de que la expresión de las COX lesionales depende principalmente del contenido de macrófagos, sugiere la contribución potencial de las enzimas a la evolución hacia una lesión deplecionada de CML y enriquecidas de macrófagos, convirtiéndola así en una placa más vulnerable. De manera interesante, la prostaglandina E2, un eicosanoide predominante en los macrófagos, induce la expresión de metaloproteinasas, enzimas consideradas cruciales en la degradación de la estabilidad de la placa, mientras que la PGI2, un producto del ácido araquidónico predominante en las células vasculares, inhibe la expresión de metaloproteinasas (15). Las placas morfológicamente estables (ricas en CML y pobres en macrófagos) expresan sustancialmente menos COX-1, COX-2, y metaloproteinasas, comparadas con las lesiones con características más inestables. Finalmente, las prostaglandinas inhiben la producción de macromoléculas de la matriz extracelular, como la fibronectina y el colágeno tipo I y III, con lo cual se favorece más la fragilidad de la placa (5). Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 77 Aún debe aclararse cómo los productos de la COX median sus acciones. Dos clases de receptores de prostaglandina pueden traducir señales al unirse al ligando: los receptores citoplásmicos G-acoplados, y el receptor nuclear peroxisoma-proliferador activado (RPPA). Las 2 isoformas de la COX pueden ejercer diferentes funciones, debido a su localización en diferentes compartimentos subcelulares (6). Como la COX-2, pero no la COX1, se localiza en la región perinuclear, sus productos pueden tener acceso más rápido a los receptores nucleares. Un producto de la COX, la prostaglandina J2, es un potente ligando para el RPPAgamma, un receptor nuclear que forma parte del complejo transcripcional luego de la unión al ligando. Las células asociadas al ateroma, en las lesiones ateroscleróticas humanas, expresan RPPA-gamma, que ligado por la prostaglandina J2 regula la expresión de genes asociados al ateroma (15,16). Em resumen, está demostrada la expresión tanto de la COX-1 como de la COX-2, por las CE, por las CML, y particularmente por los macrófagos en las lesiones ateroscleróticas humanas. Aunque la función in vivo de las 2 isoformas deba estudiarse, pueden suponerse efectos aterogénicos. Los hallazgos actuales sugieren potenciales vías inflamatorias en la evolución de las lesiones ateroscleróticas, lo cual tiene implicancias terapéuticas, particularmente por la disponibilidad actual de inhibidores selectivos de la COX-1 y de la COX-2. La inhibición selectiva de la COX-2 resultaría en supresión de la PGE2 y de la biosíntesis sistémica de las prostaciclinas, mediadores considerados antiaterogénicos, indicando la posibilidad de efectos proaterogénicos durante el tratamiento con inhibidores específicos de la COX-2 (5). Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 78 BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Sinzinger H, Feigl W, Silberbauer K. 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Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES El ácido salicílico y los salicilatos, obtenidos de fuentes naturales, fueron usados terapéuticamente durante muchos años. El ácido salicílico fue sintetizado químicamente en 1860, y usado como antiséptico, antipirético y antirreumático. Casi 40 años después, fue desarrollado el ácido acetilsalicílico o aspirina. Luego, se descubrieron otras drogas con acciones similares a la aspirina, y el grupo fue denominado “aspirin-like drugs”, actualmente definido como “drogas antinflamatorias no esteroides” (AINES). A pesar de la diversidad de su estructuras químicas, estas drogas comparten las mismas propiedades terapéuticas y, en mayor o menor grado, los mismos efectos colaterales, ésto significaría que su mecanismo de acción se basa en una única intervención bioquímica. Actualmente, desde 1971, se considera que esta intervención bioquímica es la inhibición de la biosíntesis de prostaglandina (1). Un efecto colateral particularmente interesante, considerado actualmente una acción terapéutica, es el efecto antitrombótico. COX-1 y COX-2 La enzima clave en la síntesis de los prostanoides es la “prostaglandina endoperóxido sintetasa” (PGHS), o cicloxigenasa (COX) aislada en 1976. Es una glicoproteina con peso molecular de 71 kiloDaltons (kDa), hallada en grandes cantidades en el retículo endoplasmático de las células formadoras de prostanoides. Esta enzima posee dos actividades catalíticas: su actividad de COX Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 80 convierte al ácido araquidónico (AA) en endoperóxido PGG2, y su actividad peroxidasa convierte al PGG2 en prostaglandina H2 (PGH2 ). La PGH2 es metabolizada por sintetasas específicas e isomerasas a una variedad de prostanoides (2). La COX existe por lo menos en 2 isoformas: la COX-1 y la COX-2, que son proteinas estructuralmente distintas con sólo un 60% de homología. La COX-1, o isoforma constitutiva PGHS1, está presente en casi todos los tipos celulares. La isoforma COX-2 o PGHS2, es inducida en tipos celulares específicos por estímulos mitogénicos e inflamatorios (2). El sitio activo de la COX es un canal hidrofóbico largo. Algunos AINES, como el flurbiprofeno, inhibirían a la COX-1 por exclusión del araquidonato de la porción superior del canal hidrofóbico. La tirosina 385 y la serina 539 están en la punta del largo sitio activo. Se sabe que la aspirina inhibe irreversiblemente a la COX-1 por acetilación de la serina 530, excluyendo así el exceso para el ácido araquidónico. Existen numerosos subsitios posibles para ligaduras de diferentes drogas en el canal. La estructura cristalina, a los rayos X, de la COX-2 se parece a la de la COX-1, y los sitios de ligadura para el ácido araquidónico de estas enzimas son muy similares. La selectividad de los inhibidores depende de las conformaciones alternativas en su sitio de ligadura al canal de la COX (1). FUNCIONES DE LA COX-1 Y DE LA COX-2 La isoforma constitutiva de la COX, COX-1, tiene claras funciones fisiológicas. Su activación lleva, a la producción de prostaciclina, la cual, Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA cuando es liberada en la mucosa gástrica es citoprotectora. La isoforma inducible, COX-2, es inducida en diferentes células por estímulos proinflamatorios. La secuencia aminoácida de su ADN complementario es en un 60% homóloga a la secuencia de la COX-1. El tamaño del ARN mensajero para al COX-2 es aproximadamente 4.5 kilobases (kb), y 2.8 kb para la COX-1. Ambas enzimas tienen una masa molecular de 71 kDa, y sitios activos similares para sus sustratos naturales y para el bloqueo ejercido por los AINES. Como la COX-2 es inducida por estímulos inflamatorios, es atractivo sugerir que la acciones antinflamatorias de los AINES se deben a la inhibición de la COX-2, mientras que los efectos colaterales indeseables, como la irritación de la mucosa gástrica y los efectos tóxicos renales, se deben a la inhibición de la COX-1. Se plantea también la existencia de una COX-3, sobre la cual el paracetamol tendría acción preferencial (1). FISIOPATOLOGÍA DE LA COX-1 Y DE LA COX-2 Tanto en la fisiología como en la patología, el organismo usa varias vías paralelas para reforzar un resultado común. Debe destacarse que el ácido araquidónico no sólo lleva a los productos de la COX, sino también a los leucotrienes, por vía de la 5 lipooxigenasa. Esta segunda vía interviene en la respuesta inflamatoria. Al cancelar una sóla enzima, como la COX-1, la COX-2, o la 5 lipo-oxigenasa, se obtiene poco o ningún efecto sobre la inflamación inducida por la aplicación local de un fuerte irritante (1). Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 81 INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA COX-2 Excepto la aspirina, que inhibe la biosíntesis de los prostanoides por bloqueo irreversible de los canales COX de la endoperóxido sintetasa, los otros AINES, como el ibuprofeno y la indometacina, producen inhibición reversible, o tiempo-dependiente irreversible, de la COX por competencia con el sustrato ácido araquidónico, en un sitio común de ligadura (2). La importancia del descubrimiento de la COX-2 inducible adquiere relevancia por las diferencias en la farmacología entre las 2 enzimas (3). La aspirina, la indometacina y el ibuprofeno son mucho menos activos contra la COX-2 que contra la COX-1. Simultáneamente, los inhibidores más potentes de la COX-1, como la aspirina, la indometacina, y el piroxicam, son los AINES que causan mayor daño gástrico. El espectro de actividad de los AINES clásicos contra las 2 enzimas abarca un rango que va desde la alta selectividad hacia la COX-1 (166 veces para la aspirina) hasta la misma actividad sobre las 2 enzimas (4). El rango de actividad de los AINES contra la COX-1, comparado con la COX-2, explica las variaciones en sus efectos colaterales. Las drogas con mayor potencia contra la COX-2 y una relación más favorable de inhibición de la actividad COX-2: COX-1, tendrán efecto antinflamatorio más potente con menores efectos colaterales gástricos y renales, que los agentes con una relación de inhibición de actividad menos favorable. Existe una relación paralela entre los efectos gastrointestinales colaterales y la relación de la actividad COX-2: COX-1 (5,3). Figura 1. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 82 Naproxeno Diclofenac Ibuprofeno Indometacina Piroxicam 20 10 Riesgo relativo de sangrado 0 10 100 Actividad COX-2:COX-1 en células intactas (valor Ic50: mol/l) Figura 1. Comparación del daño gástrico y la selectividad sobre las cicloxigenasas (COX) de las drogas antinflamatorias no esteroides (AINES. El lado izquierdo de la figura representa el riesgo relativo de sangrado y perforación del tracto gastrointestinal superior (5). El lado derecho de la figura representa el logaritmo de la relación de la actividad COX-2: COX-1 (Valores IC50; umol/L) para estos AINES (3).Tomado de: Am J Med 1998; 104(3A): 6S. Otros factores aparte de la selectividad COX-1/COX-2, como la dosis diaria y el perfil farmacocinético, son también determinantes de los efectos adversos serios asociados con la administración de los AINES con relativamente estrecha selectividad bioquímica (relación COX-1/COX-2 en el rango de 0.5-20) (2). Si bien la carencia de efectos colaterales permitiría el uso de mayores dosis de los inhibidores selectivos de la Tesis Magíster en Trombosis. 2002 COX-2, éstos no serían tan potentes como los glucocorticoides. Esto es porque las prostaglandinas no son los únicos mediadores de la inflamación crónica. Los datos publicados actualmente sostienen la hipótesis de que los efectos colaterales indeseables de los AINES se deben a la inhibición de la COX-1, mientras que su efecto terapéutico antinflamatorio se debe a la inhibición de la COX-2. Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 83 BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. Vane J, Botting R. Mechanism of action of nonsteroidal antiinflammatory drugs.Am J Med 1998; 104 (3A): 2S-8S Panara M, Renda G, Sciulli M, et al. Dose-dependent inhibition of platelet cyclooxygenase-1 and monocyte cyclooxygenase-2 by meloxicam in healthy subjects. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 276-280. Mitchell J, Akarasereenont P, Thiemermann C, et al. 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Del 60 al 90% de la dosis ingerida se excreta por la orina como metabolitos o sus conjugados. Su excreción es rápida y completa (1). El ibuprofeno racémico, que contiene iguales cantidades de R(-) ibuprofeno y de S(+) ibuprofeno, ha sido usado como agente analgésico y antinflamatorio desde hace más de 30 años (2). Sus propiedades antinflamatorias son similares a la aspirina, miligramo por miligramo, pero con menos efectos adversos gástricos. Químicamente está relacionado con el fenoprofeno y el naproxeno. Tiene propiedades analgésicas relacionadas con su efecto antinflamatorio. Inhibe la síntesis de prostaglandinas. No afecta el eje adrenopituitario, por lo cual es considerado un agente no esteroide (3). El Ibuprofeno, es un inhibidor de la cicloxigenasa (COX-1 y COX-2), que reduce la producción de prostaglandinas, las cuales desempeñan un papel prominente en la inflamación. Han sido también estudiadas otras propiedades de la droga, aparte de su efecto antinflamatorio, que la hacen interesante para el tratamiento de condiciones asociadas con la aterosclerosis. Ejerce efectos pleiotrópicos, como la inhibición de la adhesión y de la migración transendotelial de leucocitos, suprime la producción intracelular de especies reactivas del oxígeno y la modificación oxidativa del colesterol LDL. Eleva los niveles del colesterol HDL y reduce los niveles de triglicéridos. También puede modular la eficiencia de la fibrinolisis, al inhibir la producción del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Estas propiedades pueden deberse a su capacidad de cambiar la actividad de los factores de transcripción. Inhibe la activación del NF-kB y activa al PPARa y al PPARg (4,5). BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. Goodman and Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Editorial Médica Panamericana S.A. 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Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 85 MELOXICAM Meloxicam es un antinflamatorio no esteroide (AINE), derivado del ácido enólico, perteneciente al grupo oxicam, que presenta inhibición preferencial de la cicloxigenasa-2 (COX-2), la cual está implicada en la respuesta infñamatoria, mientras que la inhibición de la COX-1 se asocia con efectos adversos gástricos y renales (1,2). Meloxicam tiene un baja relación COX-2 / COX-1, con efecto inhibitorio focalizado sobre las proteínas inflamatorias (COX-2), con mínimo compromiso de las proteínas homeostáticas (COX-1) (3). In vitro, meloxicam fue 3 a 300 veces más potente para inhibir la COX2 que la COX-1. El valor de la relación IC50 para la COX-2 con respecto a la COX-1 para meloxicam es 0.07, lo cual demuestra su selectividad a favor de la COX-2 (4). Sin embargo, las limitaciones mayores para expresar el grado de selectividad bioquímica basado en la relación IC50 COX-1 / COX-2 se relacionan con los resultados variables obtenidos con diferentes métodos, y con la falta de información sobre el grado real de inhibición de la COX-1 logrado con niveles plasmáticos terapéuticos del inhibidor. Panara y cols concluyeron que meloxicam es un inhibidor más potente de la actividad de la COX-2 de los monocitos que de la COX-1 plaquetaria. Sin embargo, el grado de inhibición de la COX-1 es una función de la dosis diaria empleada y de la variabilidad interindividual de los niveles de la droga (5). Van Hecken y cols compararon la actividad inhibitoria de rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofeno y naproxeno sobre la COX-2 vs la COX-1 en voluntarios sanos, comprobando en sus datos que el rofecoxib es la única de estas drogas que inhibe solamente a la COX-2, sin afectar a la COX-1 (6). Su perfil farmacocinético se caracteriza por una absorción Tesis Magíster en Trombosis. 2002 prolongada y casi completa, con ligadura a las proteínas plasmáticas >99,5%. Se metaboliza principalmente a 4 metabolitos biológicamente INACtivos, que se excretan por orina y heces. Su vida media de eliminación es aproximadamente 20 horas, facilitando su administración en una sola toma diaria, con un clearence plasmático total de 0.42-0.48 L/hs. En 3-5 días alcanza concentraciones plasmáticas estables. Sus parámetros farmacocinéticos son lineales para dosis mayores de 7.5-30 mg (7). La inhibición de la COX puede favorecer la formación no enzimática de isoprostanos cardiodepresores del ácido araquidónico, generados durante la reperfusión. Esto podría explicar el efecto deletereo del ácido acetilsalicílico (ASA) sobre la función cardíaca. Heindl y Becker concluyeron que ASA, pero no el meloxicam, agravaría la disfunción cardíaca postisquémica, independiente de la inhibición de la COX. El efecto deletereo podría deberse al desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mitocondrial más que a los efectos directos de la reducción en la liberación de eicosanoides o a la formación isoprostanos inducida por los radicales libres del oxígeno (8). No se observaron variaciones farmacocinéticas con la administración concomitante de alimentos, cimetidina, antiácidos, aspirina, digoxina, metotrexate, warfarina o furosemida. Ni la insuficiencia hepática, ni la insuficiencia renal moderada afectan significativamente su farmacocinética. No requiere ajustes relacionados con la edad avanzada (7). En estudios clínicos comparativos en pacientes con artritis reumatoidea y osteoartritis, meloxicam fue tan efectivo como piroxicam, diclofenac y Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA naproxeno, pero con mejor tolerancia gástrica que estos agentes (2,9). Meloxicam inhibe la generación de tromboxano B2 (Tx.B2) a dosis clínicamente relevantes, aunque con menos potencia que diclofenac. Los datos sugieren que la inhibición preferencial de la COX-2 por meloxicam, observada en vitro, podría no traducirse en ventajas clínicas con dosis mayores a 15 mg (10). Panara y cols. compararon los efectos de la administración de placebo y meloxicam (7.5 y 15 mg/día) sobre la actividad de las isoenzimas de la COX, en voluntarios sanos. Como se observa en la figura 2, la administración de placebo no afectó en grado significativo la producción de PGE2 ni de Tx.B2. La administración de 7.5 y 15 mg/día de meloxicam causó una reducción estadísticamente significativa, dosis dependiente, de la actividad de la COX2 en los monocitos (51 y 70% respectivamente), y de la actividad de la Pág. 86 COX-1 plaquetaria. (25 y 35% respectivamente). Sin embargo, la inhibición de la actividad de la COX-2 de los monocitos fue significativamente mayor que la de la COX-1 plaquetaria con ambas dosis empleadas (5). De Meijer y cols. estudiaron en voluntarios sanos la influencia de meloxicam (15 mg / día) sobre el Tx. sérico y la función plaquetaria, comprobando que meloxicam produce una reducción significativa de la producción de Tx. máximo, sin reducir la agregación plaquetaria inducida por colágeno o ácido araquidónico, con aumentos leves del “closure time” (11). Jick S (12) valoró la presencia de sangrado gastrointestinal, hipertensión arterial e infarto de miocardio, entre pacientes que recibían meloxicam, diclofenac, naproxeno o piroxicam, comprobando que meloxicam no se asoció a aumento de riesgo de los eventos valorados en el estudio (3). Figura 2. Efectos de la administración de meloxicam (7 y 15 mg/día) y placebo, durante una semana, sobre la actividad de las isoenzimas de la COX ex vivo. Tomado de J Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 278. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr.Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA En relación a los potenciales efectos adversos cardiovasculares asociados a algunos COX-2 selectivos, en el análisis efectuado por Singh (13), sobre un “pool” de 27.039 pacientes, meloxicam Pág. 87 no aumentó el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares (IAM, insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial), ni de eventos tromboembólicos. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Davies N, Skjodt N. Clinical Pharmacokinetics of meloxicam. A cyclooxigenase 2 preferential non steroidal antinflammatory drug. Clin Pharmacokinet 1999; 36 (2): 115-126. Noble S, Balfour J. Meloxicam. Drugs 1996; 51 (3): 424-430. Sternon J, Appelboom T. Meloxicam. Rev Med Brux 1998; 19 (1): 29-32. Vane J, Botting R. Mechanism of action of nonsteroidal antiinflammatory drugs.Am J Med 1998; 104 (3A): 2S-8S Panara M, Renda G, Sciulli M, et al. 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Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 88 ESTUDIO PILOTO NUT (Non steroid anti-inflammatory drugs in Unstable angina Trial) IBUPROFENO en síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 89 RESUMEN Objetivo: Valorar si el agregado de un antiinflamatorio no esteroide (ibuprofeno) a la medicación habitual empleada en el tratamiento de los sindromes coronarios agudos es útil para prevenir eventos primarios (angina recurrente, refractaria, infarto, angioplastia, cirugía de revascularización y muerte), sin incremento de complicaciones hemorrágicas intrahospitalarias. Material y Métodos: Ingresaron al estudio 51 pacientes (33 varones y 18 mujeres) desde enero a noviembre de 1997, con una edad media de 58,9 años con diagnóstico de angor inestable e infarto no-Q. Todos recibieron en unidad coronaria: aspirina, nitroglicerina, atenolol o diltiazem, y nadroparina cálcica subcutánea 15.000 U cada 12 horas, y aleatoriamente sí o no ibuprofeno (AINE inhibidor de la COX-1) 400 mg endovenoso, luego 400 mg vía oral cada 6 horas durante 7 días. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Tipo de estudio: Piloto, prospectivo, multicéntrico, abierto, randomizado. Resultados: El grupo que recibió ibuprofeno tuvo mayor prevalencia de hipertensión arterial sistémica (p=0.1022), diabetes (p=0.0492) y dislipidemia (0.0087) que el grupo control. La presentación de eventos primarios intrahospitalarios no difirió en ambos grupos. Conclusiones: Estos datos sugieren, dentro de los límites del estudio, que el agregado de ibuprofeno no aumentó el riesgo hemorrágico, ni hubo beneficio adicional sintomático o hemodinámico intrahospitalario y en el seguimiento a 30 días. La ausencia de significación estadística puede atribuirse al número relativamente pequeño de pacientes. Se requiere un estudio prospectivo con inhibidores selectivos de la COX-2, para evaluar el impacto de estas drogas en el manejo de los síndromes coronarios agudos. Rev Fed Arg 1999; 28: 381-86. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 90 INTRODUCCION La inflamación juega un importante rol en el desarrollo y progresión de la ateroesclerosis (1), ha sido también identificada como un importante factor de riesgo en el proceso de ruptura de la placa ateroesclerótica (2), que puede desencadenar un síndrome coronario agudo (SCA). Estudios epidemiológicos encontraron que el riesgo de eventos isquémicos futuros, se incrementa con el aumento del recuento leucocitario (3). Marcadores de inflamación como la Proteina C Reactiva están relacionados con el pronóstico de los síndromes coronarios agudos (4). Los resultados del estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Interventional Trial) han sido atribuídos en parte a las propiedades antinflamatorias de la aspirina (5). La morfología de la placa ateroesclerótica subyacente a lesiones arteriales coronarias complicadas, responsable de los SCA, es heterogénea, respecto a su arquitectura y a su composición celular. El sitio de ruptura o erosión de la placa, siempre está marcado por un proceso inflamatorio. Esto sugiere que la inflamación juega un rol de importancia en la desestabilización del tejido de la capa fibrosa, “placa en riesgo” de ruptura o con riesgo incremental de trombosis coronaria (6,7). Anatómicamente, el sitio más común de ruptura de placa, en los SCA, es el “hombro de la placa”, donde las células inflamatorias son más evidentes y pueden comprometer la integridad del tejido conectivo circundante. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Histológicamente, las placas ateromatosas obtenidas de autopsias mostraron la presencia de células inflamatorias mononucleares, con focos de monocitos, macrófagos y linfocitos T, en la pared arterial (6,8). El manejo de la complicación trombótica de los SCA, es actualmente el objetivo primario a alcanzar. Los avances en este campo, lograron una notable disminución en la morbi-mortalidad de los diferentes cuadros que comprenden el amplio espectro de los llamados SCA. No obstante, son problemas no resueltos la reoclusión de infartos recanalizados, y la recurrencia trombótica de los SCA. En angina inestable e infarto sin onda Q, estudios recientes con heparina, aspirina, terapia antiisquémica y revascularización mecánica, presentaron tasas del 8 al 14% de infarto y muerte y del 15 al 25% en isquemia recurrente a 4-6 semanas de evolución. Este período de alto riesgo se extiende en el seguimiento a 3 meses y aún más (9). Existe evidentemente, una reactivación en la capacidad trombogénica, demostrada, luego del tratamiento inicialmente exitoso de los SCA. Los esfuerzos están dirigidos al tratamiento de la consecuencia, pero no al manejo del sustrato que desencadena el evento coronario agudo. La recurrencia representaría una cicatrización incompleta y podría sugerir que la angina inestable no es un proceso agudo autolimitado, sino una aguda exacerbación de más de un proceso subyacente persistente. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 91 MATERIAL Y METODOS Población: Fueron seleccionados prospectivamente para participar del estudio, pacientes con angina inestable e infarto no Q, definidos como aquellos pacientes con angina de pecho típica, mayor de 10 minutos de duración en las últimas 24 horas, con cambios electrocardiográficos o sin estos cambios, pero con historia documentada de enfermedad arterial coronaria. Los criterios de exclusión del estudio fueron: edad menor de 21 años, embarazo, IAM < de 30 días de evolución, angioplastia coronaria y cirugía de revascularización en los últimos 6 meses, hipertensión arterial no controlada, hipersensibilidad conocida a la droga en estudio, insuficiencia hepática y renal severa, anemia, plaquetopenia, enfermedad terminal, anticoagulación con acenocumarol en los 3 días previos a la randomización, y en los 5 días previos a ésta si se trataba de warfarina, y finalmente pacientes en tratamiento crónico con antiinflamatorios no esteroides (AINES). El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Etica y el de Docencia e Investigación de cada uno de los centros participantes, obteniéndose el consentimiento escrito de los pacientes. Protocolo: éste fue un estudio piloto, multicéntrico, prospectivo, abierto Tesis Magíster en Trombosis. 2002 y aleatorizado. Todos los pacientes a su ingreso en unidad coronaria recibían: nitroglicerina endovenosa, atenolol 100 mg./día, diltiazem 60 mg cada 6 horas en caso de contraindicación formal para betabloqueantes, aspirina en dosis inicial de 500 mg y 200 mg/día de mantenimiento, y nadroparina cálcica 15.000 U subcutáneas cada 12 horas. Luego de iniciado este esquema terapéutico, los pacientes eran aleatorizados (según tabla de números aleatorios) a ibuprofeno: 400 mg endovenoso, luego 400 mg via oral cada 6 horas, durante 7 días, versus grupo control sin tratamiento antiinflamatorio (estudio abierto). Figura 1. Punto final primario: Evaluar la presencia de angina recurrente, angina refractaria, necesidad de intervencionismo mecánico de urgencia (angioplastia o cirugia), e infarto transmural no fatal, tipo Q. Como objetivos secundarios se analizaron mortalidad y complicaciones hemorrágicas intrahospitalariamente y a 7 días. Anális estadístico: Se utilizó el test de igualdad de proporciones para grupos independientes y se calculó intervalos de confianza del 95% con el método de Miettnen, el que produce intervalos de confianza más exactos que el estandar. Los valores de p < 0,05 se consideraron de significación estadística. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 92 NUT Nsad Unstable Angina Trial ANGINA INESTABLE- IAM-NoQ Angina >10’ en las últimas 24 hs. con cambios ECG o sin cambios pero con Historia documentada de Enf. Coronaria A.Recurrente. A.Refractaria PTCA.CABG.IAM.Muerte Complicaciones hemorrágicas intrahospitalaria. 7 días Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 93 RESULTADOS Características basales: Fueron incluidos en este estudio, cincuenta y un pacientes (33 varones y 18 mujeres) de ingreso consecutivo (17 de enero al 19 de noviembre de 1997) en unidad coronaria, con diagnóstico de angina inestable e infarto sin supradesnivel del segmento ST-T. La edad media de la población estudiada fue 58,9 años (rango 36 – 80 años). Veintiocho pacientes fueron aleatorizados a ibuprofeno (19 varones), y 23 pacientes al grupo control (14 varones). De la comparación de los grupos respecto a sus características basales, se Sexo Masculino Tabaco Hipertensión Dislipidemia Diabetes IAM Previo CRVM encontró que ellos diferían significativamente respecto a la presencia de dislipidemia (13 - 46%) vs. (3 - 3%), p = 0.0087, y la presencia de diabetes (9 32%) vs. (2 - 9%), p = 0.0492) siendo mayor la proporción de estas características en el grupo Ibuprofeno. El resto de las características basales no mostró diferencias significativas entre los grupos. Cabe destacar que la proporción de hipertensos en el grupo Ibuprofeno fue mayor (46%) que en el grupo sin AINES (26%) aunque esta diferencia no resultó ser significativa al 5 % (p = 0.1022) (Tabla 1). Tabla 1. Factores de riesgo G. Ibuprofeno G. Sin AINE n = 28 ; edad x 58,4 ± 6 n = 23 ; edad x 59,5 ± 7 19 – 68% 14 – 61% 11 – 39% 10 – 43% 13 – 46% 6 – 26% 13 – 46% 3 – 13% 9 – 32% 2 – 9% 6 – 21% 5 – 22% 5 – 18% 5 – 22% Evolución clínica y seguridad: Respecto a los eventos finales a 7 días, el análisis de comparación de proporciones no mostró diferencias significativas entre los grupos, siendo la diferencia de proporciones más relevantes en la presencia de CRVM (4% vs. 9%), p = 0.334 a 30 días. El cálculo del poder de este test dio un valor de 0.21, lo que lleva a obtener un valor de probabilidad de error tipo II beta = 0.79. Esto indica que no es posible hacer ninguna afirmación . Tesis Magíster en Trombosis. 2002 p 0,5739 0,5953 0,1022 0,0087 0,0492 > 0,99 0,5275 respecto al comportamiento de los grupos. Esto podría deberse fundamentalmente al número de pacientes enrolados, al corto período de tratamiento y seguimiento de los pacientes (Tabla 2). No hubo en ninguno de los 2 grupos, hemorragia cerebral ni sangrado mayor. Los 2 pacientes con sangrado menor (1 hematoma en el sitio de punción y 1 hematuria) ocurrieron en el grupo ibuprofeno, sin significación estadística. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 94 Tabla 2. Eventos Primarios y Secundarios G. Ibuprofeno G. Sin AINE Angor Rec. Angor Refract. Muerte CRVM ATC Hematuria Hematomas n = 28 ; edad x 58,4 ± 6 n = 23 ; edad x 59,5 ± 7 3 – 11% 1 – 4% 2 – 7% 1 – 4% 2 – 7% 1 – 4% 1 – 4% 2 – 9% 1 – 4% 1 – 9% 2 – 9% 1 – 4% - P > 0,99 > 0,99 > 0,99 0,3338 > 0,99 - DISCUSIÓN Este estudio, es la primera investigación clínica, prospectiva, randomizada en forma abierta, para evaluar la influencia del ibuprofeno, en adición a aspirina y heparina de bajo peso molecular (HBPM), en la estabilización de los SCA no Q, en faz intrahospitalaria; y si el agregado de un AINE a la medicación habitual en el manejo de los SCA, es beneficioso para prevenir eventos primarios, con un perfil de seguridad adecuado, al no incrementar las complicaciones hemorrágicas. El empleo de AINES en estudios de investigación, ha sido confinado a modelos animales con infarto agudo de miocardio, y sus resultados fueron dispares (10, 11), por lo que su empleo debe ser cauteloso después de un infarto con onda Q para evitar la expansión. Romson y col. encontráron que el tratamiento con ibuprofeno redujo el tamaño del infarto y la infiltración leucocitaria en areas relacionadas con la necrosis, en modelos animales de infarto de miocardio (12). Tesis Magíster en Trombosis. 2002 El ibuprofeno, junto a la aspirina y otros AINES, bloquea la producción de prostanoides cíclicos (prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano), productos del metabolismo del ácido araquidónico, mediadores claves de la inflamación, que juegan un rol crítico en la función y en la homeostasis tisular (13). La inhibición de la síntesis de las prostaglandinas, al ser el ibuprofeno un potente inhibidor de la ciclo-oxigenasa (COX), con reducción también de la actividad de la óxido nítrico-sintetasa (ONSi) (14), resulta en sus efectos antiinflamatorios y antitrombogénicos. El ibuprofeno antagonizaría la injuria tisular aguda, mediada por el radical superóxido, y también la inhibición de la fibrinolisis, lo que ayudaria a la permeabilidad vascular (15). Estudios experimentales sugieren que el ibuprofeno puede inhibir funciones de los neutrófilos, al actuar sobre componentes celulares separados de los receptores de membrana, o por bloqueo de productos dependientes de la COX, los cuales Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA podrían estar involucrados en las funciones de los neutrófilos (16). No hay, sin embargo, reportes del efecto antiinflamatorio de los AINES en el pronóstico después de un evento coronario agudo; recientemente el grupo de estudio DAVIT analizó en forma retrospectiva la base de datos del estudio DAVIT II (17), señalando que los AINES son seguros respecto a mortalidad y reinfarto (18). Se han propuesto distintos mecanismos como probables responsables del efecto beneficioso del ibuprofeno: supresión de la respuesta inflamatoria asociada a la isquemia miocárdica e infarto (12), inhibición de la circulación leucocitaria de polimorfonucleares, evitando el influjo de leucocitos y plaquetas en areas isquémicas o reperfundidas, sus propiedades antiagregantes plaquetarias (18) y finalmente la reducción de la inflamación que desestabiliza y acelera la ruptura de placa (19), base de la hipótesis del presente trabajo. Los hallazgos que caracterizan a la placa en riesgo, como vulnerable son el contenido lipídico abundante, el incremento de macrófagos, la presencia de células espumosas y linfocitos T, una matrix de colágeno reducida, escasas células musculares lisas y una delgada capa fibrosa. La “región del hombro” en el área marginal de la placa, es el sitio más expuesto a la tensión de roce (20). El incremento de la densidad de los macrófagos y/o la activación de la placa aterosclerótica pueden inducir la ruptura del colágeno en la capa fibrosa, por acción de las metaloproteinasas, contribuyendo a la vulnerabilidad y ruptura de placa (21). Estrategias terapéuticas potenciales para alcanzar la estabilización de la placa, han enfocado estos hallazgos (21). Distintos agentes terapeúticos, de uso corriente en la práctica diária Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 95 cardiológica, ejercen una acción antiinflamatoria adicional, a su conocida acción principal, con ello ayudan a la estabilización de la placa arterial coronaria, responsable del SCA. La terapia con hipolipemiantes puede modificar la proporción de los constituyentes del core lipídico, promueven así la estabilización de la placa, y evitan la disrupción de la misma (22,23). Los inhibidores de la HMG CoA reductasa logran la estabilización de la placa, con lo que presumiblemente también reducen la ruptura de placa a través de propiedades independientes de su capacidad hipolipemiante (24), al incrementar substancialmente las HDL, con reducción del número y la actividad de los macrófagos (25). Datos epidemiológicos sugirieron la asociación entre agentes infecciosos y enfermedad arterial coronaria, especialmente con helicobacter pylori, chlamydia pneumoniae y citomegalovirus. La azitromicina, por supresión o erradicación de la infección, puede ayudar a estabilizar lesiones en placas activas, en parte por reducir la inflamación y la hipercoagulabilidad existente (26). El estudio ROXIS con el empleo de roxitromicina, en sindromes coronarios agudos (angina inestable e infarto no-Q), redujo de manera estadisticamente significativa el punto final combinado de muerte cardíaca, infarto e isquemia recurrente (27). Los antioxidantes pueden también promover la estabilización de la placa, al reducir la degradación de la matriz dentro de la placa (28), y a través de la reducción de LDL oxidada disminuye la infiltración de macrófagos, con menor contenido de éstos en el interior de la placa, con lo que la secreción de proteasas que degradan el colágeno estará disminuida, base teórica para la estabilización de la placa (29). Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) también son beneficiosos en la estabilización de la placa, no sólo por disminuir el area de la placa, sino porque disminuyen la acumulación de macrófagos, el contenido de colesterol, el crecimiento y la proliferación de la de CML, e incrementan la matrix extracelular de la placa, todo lo cual ayuda a la estabilización de la placa (30) Los betabloqueantes (22), la terapia génica, los promotores de síntesis de la matrix extracelular (31), y la inhibición directa de las MMP (metaloproteinasas) (32), representan estrategias terapeúticas potenciales para estabilizar la placa. Drogas antiinflamatorias, incluyendo los nuevos inhibidores de la COX II, pueden ser útiles en pacientes con angina inestable en quienes el componente inflamatorio juega un importante rol patogénico (33). Se han identificado dos isoformas de la ciclo-oxigenasa (COX), una constitutiva (COX-1) abundante en plaquetas y endotelio vascular, y una isoforma citokina inducible (COX-2) “inflamatoria” (34). Las funciones fisiológicas normales son mantenidas por la COX-1, mientras que la COX-2 mediaría la respuesta inflamatoria. Los AINES inhiben ambas COX – 1 y 2, en distintos grados (35). En el presente estudio no se observaron diferencias de significación estadística entre los grupos ibuprofeno y el sin AINES, en relación a los puntos finales primarios. LIMITACIONES DEL ESTUDIO Estos resultados podrían deberse a: 1) La mayor prevalencia de diabetes (9 vs.2 p = 0,0492), dislipidemia (13 vs.3 p = 0,0087), e hipertensión (13 vs.6 p = Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 96 0,1022) en el grupo tratado con Ibuprofeno cuestionaría la comparabilidad de los grupos. 2) El tiempo de tratamiento con ibuprofeno de 7 días, podría resultar insuficiente, al estimarse que la placa permanece activa, aún después de transcurridos 30 días de la presentación del SCA, lo que predispone a la retrombosis, no obstante mantener la terapia con aspirina,. 3) El hecho de que la droga en estudio, el ibuprofeno, no es un inhibidor selectivo de la COX-2 (no disponibles al tiempo de inclusión del estudio), con potente acción antinflamatoria, manteniendo niveles fisiológicos normales de prostaglandinas, sin los serios efectos adversos asociados a los AINES tradicionales. 4) Al número relativamente pequeño de pacientes incorporados en el grupo tratado, al período de tratamiento insuficiente y al corto período de seguimiento, puede atribuirse el probable error tipo II beta. CONCLUSIONES La inflamación de la pared arterial, sin dudas juega un rol de importancia en la aterogénesis, y es responsable de la trombogénesis en pacientes con angina inestable y otros sindromes coronarios agudos (33, 36). Estos datos sugieren, dentro de los límites del estudio, que el agregado de ibuprofeno no aumentó el riesgo hemorrágico, ni hubo beneficio adicional sintomático o hemodinámico intrahospitalario y en el seguimiento a 30 días. La ausencia de significación estadística podría atribuirse al número relativamente pequeño de pacientes. Se requiere un estudio prospectivo con inhibidores selectivos de la COX-2, para evaluar el impacto de estas drogas en Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA el manejo de los síndromes coronarios agudos. El empleo de nuevos AINES con actividad selectiva sobre la COX-2, teóricamente disminuiría la inflamación, mientras mantendrían constantes los niveles fisiológicos de prostaglandinas, constituyendo nuevas estrategias en el Pág. 97 manejo de distintas condiciones inflamatorias; y la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria (37), prueba de ello es que la temprana lesión de la aterosclerosis llamada estria grasa es una lesión puramente inflamatoria, consistente en macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T (38). La administración concomitante de ibuprofeno antagonizaría la inhibición plaquetaria irreversible inducida por la aspirina, el ibuprofeno limitaría así los efectos cardioprotectores de la aspirina. Catella-Lawson F, Reilly M, Kapoor S, et al. Cyclooxigenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345 (25): 1809-1817. BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Ross T. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. 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Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 100 RESUMEN A pesar del uso de heparina, aspirina y otros agentes antiplaquetarios, existe aún el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST. Evaluamos la hipótesis de que la adición del inhibidor preferencial de la COX 2: meloxicam a la heparina y aspirina sería superior a sólo heparina y aspirina. Material y Métodos. Este es un estudio piloto prospectivo abierto simple ciego randomizado. Los pacientes con diagnóstico de síndrome coronario agudo sin elevación del ST fueron randomizados a terapia con aspirina más heparina (n60) o a aspirina más heparina y meloxicam (n60) durante la estadía en unidad coronaria. El grupo con tratamiento activo recibió 15 mg de meloxicam por vía endovenosa, administrado inmediatamente después de la randomización, seguido por una dosis diaria oral de 15 mg durante la estadía hospitalaria y hasta completar 30 días. Resultados. Durante la estadía en unidad coronaria el primer objetivo primario (riesgo compuesto de angina recurrente, infarto de miocardio o muerte) fue significativamente menor Tesis Magíster en Trombosis. 2002 en los pacientes asignados a meloxicam que en aquellos asignados al control (15.0% vs 38.3%, p=0.007). También el segundo objetivo primario (riesgo compuesto de procedimientos de revascularización coronaria, angioplastia percutanea transluminal coronaria o cirugía de by pass aorto coronario, infarto de miocardio o muerte) fue menos frecuente en los pacientes tratados con meloxicam que en los controles (10.0% vs 26.7%, p=0.034). A 90 días, el riesgo del primer objetivo primario permaneció significativamente menor en el grupo meloxicam (21.7% vs 48.3, p=0.004) tanto como el riesgo del segundo objetivo primario (13.3% vs33.3%, p=0.015). La necesidad de revascularización también fue significativamente menor en los pacientes tratados con meloxicam que en los controles (11.7% vs 30.0%, p=0.025). No se observaron efectos adversos. Conclusiones. Meloxicam, redujo significativamente los eventos en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST. Serían necesarios estudios con mayor cantidad de pacientes para confirmar estos resultados. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 101 INTRODUCCIÓN Se ha demostrado que la inflamación está comprometida en la patogénesis de la angina inestable, de la inestabilidad de la placa, y de la disfunción endotelial (1-5). El estado inflamatorio es el principal determinante de la evolución a corto plazo en pacientes con angina inestable (1). El aumento de los marcadores de inflamación, niveles de interleucina-6 y de proteína C reactiva,, está asociado con el pronóstico (6). La trombosis es la complicación que sigue a la inflamación de la placa aún a pesar de la terapia antitrombótica. Estos hechos indican la posibilidad de que las drogas antinflamatorias puedan alterar el pronóstico en la cardiopatía isquémica, reduciendo la frecuencia de eventos. Sin embargo, hasta ahora los estudios clínicos no fueron exitosos para modificar la evolución del infarto de miocardio o de la angina inestable, mediante la administración de drogas antinflamatorias (7,8). La isoforma inducible de la ciclooxigenasa, ciclo-oxigenasa 2 (COX 2) se expresan en el sitio de la inflamación (9). Se ha descripto una nueva generación de drogas antinflamatorias no esteroides que inhibe selectivamente a la COX 2. Meloxicam ha mostrado potente actividad antinflamatoria con baja toxicidad gástrica (10,11). Meloxicam inhibe más intensamente la biosíntesis de prostaglandinas en el sitio de la inflamación que en la mucosa gástrica o en el riñón (12). El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia de meloxicam, un inhibidor preferencial de la COX 2, combinado con la terapia antitrombótica usual, en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento-ST MATERIAL Y MÉTODOS Este es un estudio piloto prospectivo abierto simple ciego randomizado. Los pacientes fueron incluidos en el Hospital Centro de Salud y en el Centro Modelo de Cardiología de Tucumán, Argentina. El estudio fue aprobado por el comité de revisión. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes previo a su ingreso al estudio. Los pacientes incluidos en el estudio presentaron precordialgia en las 24 horas previas, asociada a depresión del segmento ST (0.5 mm). Los síntomas debían estar asociados a evidencia electrocardiográfica de isquemia o a documentación previa de enfermedad arterial coronaria. Fueron excluidos los pacientes con elevación persistente del segmento ST y aumento de los niveles de CK-MB consistente con infarto Tesis Magíster en Trombosis. 2002 agudo de miocardio, angioplastia percutánea transluminal coronaria o cirugía de revascularización miocárdica dentro de los 6 meses previos; o pacientes con embarazo, enfermedades malignas, hepáticas o renales; o pacientes en terapia anticoagulante o tratamiento con drogas antinflamatorias o con contraindicación para las drogas en estudio. Los pacientes con diagnóstico de síndrome coronario agudo sin elevación del ST fueron randomizados a terapia con aspirina más heparina (n60) o a aspirina más heparina y meloxicam (n60). El grupo con tratamiento activo recibió 15 mg de meloxicam por vía EV, administrado inmediatamente luego Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA de la randomización, seguido por una dosis diaria oral de 15 mg durante la estadía hospitalaria y hasta completar 30 días. Ambos grupos recibieron aspirina 100-300 mg/d a criterio del médico tratante durante 30 días. A todos los pacientes se les realizó determinación de creatin-fosfoquinasa previo a la randomización. Se realizaron además determinaciones enzimáticas adicionales cada vez que un paciente presentaba un episodio de dolor precordial. Durante el estudio se utilizó heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea, o heparina regular no fraccionada endovenosa. La heparina endovenosa se administró en bolo de 5.000 UI, seguido por una infusión de 1.000 UI por hora. El tiempo de tromboplastina parcial activado (KPTT) se mantuvo en el rango de 45-87 seg (valor normal 30 ± 5 seg). La heparina fue infundida durante 7 días o hasta el alta hospitalaria, si ésta ocurría previamente. Objetivos: El primer objetivo primario fue el punto final compuesto por angina recurrente, infarto agudo de miocardio (IAM) o muerte durante la estadía en la unidad de cuidados coronarios (UCC) y hasta los 90 días del seguimiento. El segundo objetivo primario fue el punto final compuesto por IAM, muerte y todo procedimiento de revascularización: angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA) o cirugía (CABG). Cada uno de los componentes del objetivo primario fue también analizado separadamente. Con el supuesto de que la administración endovenosa de meloxicam produce un efecto antinflamatorio inmediato, todos los eventos luego de la randomización fueron considerados puntos finales. El cateterismo cardíaco se realizó según el criterio del médico tratante, pero sólo la PTCA o CABG urgentes, usualmente luego de angina recurrente o Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 102 IAM fueron consideradas como puntos finales. Los procedimientos de revascularización fueron indicados toda vez que los pacientes presentaron recurrencia de dolor precordial refractaria al tratamiento médico. La presencia de eventos clínicos, durante la estadía en UCC y luego del alta, fue analizada por un investigador que desconocía el tratamiento asignado. Los pacientes fueron instruidos para informar inmediatamente cualquier evento al personal del estudio. Los criterios diagnósticos para infarto de miocardio fueron: dolor precordial de por lo menos 20 minutos de duración con cambios electrocardiográficos y elevación de por lo menos al doble de los niveles basales de las enzimas cardíacas (CK-MB). La angina recurrente fue definida como recurrencia del dolor precordial con cambios electrocardiográficos refractaria al tratamiento médico (aspirina, heparina, nitroglicerina y betabloqueantes). Análisis Estadístico: La naturaleza de la distribución de las variables cuantitativas fue evaluada con el test de Shapiro Wilk. Las diferencias entre los dos grupos de datos cuantitativos fue analizada a través del test de la “t” de Student para muestras no apareadas o el test de Mann-Whitney, de acuerdo a la naturaleza de la distribución. Las asociaciones univariadas entre las variables cualitativas fueron evaluadas por las correlaciones de Chi2 (corregida por Yates) y de Spearman Rank Order. Se desarrolló un modelo de regresión logística múltiple para evaluar el valor predictivo de las variables asociadas con los eventos al día 90 en el análisis univariado previo. El programa usado fue CSS/Statistics 3.1 (StatSoft Corp, Tulsa, Okla, USA). Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 103 NUT-2 Nsad Unstable Angina Trial ANGINA INESTABLE- IAM-NoQ Angina >10’ en las últimas 24 hs. con cambios ECG o sin cambios pero con Historia documentada de Enf. Coronaria A.Recurrente. A.Refractaria PTCA.CABG.IAM.Muerte Complicaciones hemorrágicas intrahospitalaria. 30 días Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 104 RESULTADOS Un total de 120 pacientes fueron incluidos en este estudio, 60 en el grupo tratado con meloxicam y 60 en el grupo control. Las características clínicas basales de los pacientes en los 2 grupos se presentan en la Tabla 1. Existe un adecuado balance entre ambos grupos. Hubo más hombres en el grupo control (37 pacientes, 61.7%) que en el grupo meloxicam (31 pacientes, 51.7%), pero la diferencia fue no significativa (p=0.357). No hubo diferencias geográficas ni genéticas entre ambos grupos. La estadía promedio en la UCC fue 4.4±1.6 días para el grupo control y 4.35±1.14 días para el grupo tratado con meloxicam(p=NS). Tabla 1. Características clínicas basales de los pacientes Sexo Edad (años) Meloxicam Grupo Control p (n=60) (n=60) (Chi2) 0.357 Masculino 31 (51.7 %) 37 (61.7 %) Femenino 29 (48.3 %) 23 (38.3 %) Media 61 60.7 Rango 38-84 28-81 1.0 Factores de Riesgo Tabaquismo: Actual 21 (35.0%) 22 (36.7%) 1.0 Previo 3 (5.0%) 8 (13.3%) 0.206 Nunca 36(60.0 %) 30 (50.0%) 0.359 0.19 Indice de Masa Corporal ≤ 25 17 (28.3%) 10 (16.7 %) > 25 43 (71.7%) 46 (76.3 %) Dislipidemia 17(28.3 %) 17 (28.3 %) 1.0 Diabetes 13 (21.7 %) 22 (36.7 %) 0.108 Hipertensión 22 (36.7 %) 27 (45.0 %) 0.458 11 (18.3 %) 11 (18.3 %) 1.0 Angina Inestable Previa 2 (3.3%) 0 PTCA Previa 4 (6.6 %) 8 (13.3 %) 0.361 CABG Previo 3 (5.0 %) 2 (3.3 %) 1.0 Infarto de Miocardio Previo Los fumadores previos cesaron de fumar hace más de 12 meses Anticoagulación. Cincuenta pacientes en el grupo tratado con meloxicam y 36 pacientes en el grupo control fueron tratados con heparina regular no fraccionada. En el grupo Tesis Magíster en Trombosis. 2002 control 22 pacientes fuero tratados con nadroparina y 2 pacientes con enoxaparina. En el grupo tratado con meloxicam 10 pacientes fueron tratados con nadroparina. El tiempo parcial activado Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA de tromboplastina (KPTT) fue usado para el control de la heparina regular no fraccionada administrada en infusión endovenosa. Se determinó el KPTT cada 12 horas en el primer día y cada 24 Pág. 105 horas luego de la estabilización. La capacidad de la heparina no fraccionada para mantener el KPTT en el rango terapéutico de 45 a 87 segundos se presenta en la Tabla 2.. Tabla 2. Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPA) en pacientes que reciben Heparina No Fraccionada. Tiempo de Tromboplastina Partial Activado (seg.) Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Control Melox. Control Melox. Control Melox. Control Melox. n=36 N=50 n=36 n=50 n= 35 n=50 n= 28 n=41 Media±DS (seg) 54.9± 55.8± 70.4± 69.6± 78.9± 89.9± 72.5± 89.3± 22.4 26.4 23.0 19.9 22.2 24.4 18.5 20.8 Mediana (seg) 48 48 63 62 77 86 74 84.5 TTPA en 56.9 67.7 77.8 79.7 61.2 52.3 88.9 58.3 rango terapéutico (45-87 sec) % TTPA bajo 33.3 25.8 4.4 3.4 2.7 0 0 0 rango terapéutico (< 45 sec) % TTPA sobre 9.8 6.5 17.8 16.1 36.1 47.7 11.1 41.7 rango terapéutico (> 87 sec) % Melox :Grupo Meloxicam. n= número de pacientes tratados con heparina no fraccionada. Dentro de las primeras 24 horas, 56.9% de los pacientes en el grupo control y 67.7% en el grupo meloxicam alcanzaron un valor de KPTT en rango terapéutico. En 9.8% y 6.5% respectivamente, los valores de KPTT fueron superiores al rango terapéutico. Treinta y tres por ciento en el grupo control y 26% en el grupo meloxicam (p=0.618), de los pacientes tratados con heparina no fraccionada, no alcanzaron protección antitrombótica adecuada durante las primeras 24 horas de acuerdo a los valores del KPTT. Luego del primer día sólo pocos pacientes presentaron valores inferiores al rango terapéutico, tanto en el grupo tratado con meloxicam como en el grupo control. Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Objetivos primarios. Eficacia en UCC. El tratamiento fue discontinuado, durante el período hospitalario, en 8 pacientes del grupo control y en 3 pacientes del grupo tratado con meloxicam. Las razones fueron la presentación de un evento en 5 pacientes asignados al grupo control y en 2 pacientes al grupo tratado, 1 paciente de cada grupo porque retiraron el consentimiento, y 2 pacientes asignados al grupo control porque fueron dados de alta hospitalaria. La incidencia de angina recurrente en el grupo tratado con meloxicam fue 15% (9 pacientes) y 35% (21 pacientes) en el grupo control, una diferencia estadísticamente significativa (p=0.02; reducción relativa del riesgo [RRR] 57.1%, IC 95% 14-79) Tabla 3. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 106 Tabla 3. Evolución en ambos grupos de pacientes durante la estadía intrahospitalaria Eventos durante el período de Unidad de Cuidados Intensivos RRR (IC 95%) RAR Meloxicam Control (n=60) (n=60) % Angina Recurrente n ( %) 9 (15.0) 21 (35.0) 57.1 (14-79) 20.0 Revascularización Total n (%) 6 (10.0) 15* (25.0) 60.1 (4.0-83) 15.0 PTCA n 2 6 CABG n 4 10 IAM n ( %) 0 2 --Muerte Vascular n (%) 0 1 --Angina Recurrente +IAM + 9 (15.0) 23 (38.3) .60.8 (23-80) 23.3 Muerte Vascular n (%) IAM+ Muerte + cualquier 6 (10.0) 16 (26.7) .62.5 (11-84) 16.7 Revascularización n (%) IAM= Infarto Agudo de Miocardio; PTCA= Angioplastía Percutánea Transluminal Coronaria; CABG = Cirugía de Revascularización Arterial Coronaria RRR= Reducción Relativa del Riesgo; RAR= Reducción Absoluta del Riesgo * Pacientes que recibieron revascularización percutánea y quirúrgica Sólo un evento por paciente fue considerado. test chi2 Todos los procedimientos de revascularización fueron más frecuentes en el grupo control que en el grupo meloxicam (p=0.055). Los eventos compuestos de angina recurrente, IAM y muerte vascular ocurrieron en 23 pacientes (38.3%) del grupo control y en 9 pacientes (15%) en el grupo meloxicam (p=0.007; RRR 60.8%, IC 95% 23-80). Los eventos compuestos de procedimientos de revascularización (PTCA y/o CABG), IAM y muerte ocurrieron en 16 pacientes del grupo control (26.7%) y en 6 pacientes (10%) del grupo meloxicam (p=0.034; RRR 62.5%, IC 95% 11-84). Eficacia a 30 días La evolución en los primeros 30 días a partir de la randomización y la acumulación de eventos al final del estudio fueron casi similares, sólo se detectó 1 muerte en Tesis Magíster en Trombosis. 2002 p 0.02 0.055 0.007 0.034 cada grupo luego del período de los primeros 30 días Eficacia a 90 días. La angina recurrente acumulativa se presentó en 12 pacientes (20%) en el grupo meloxicam, y en 26 pacientes (43.3%) en aquellos asignados al grupo control (p=0.011; RRR 53.8%, IC 95% 12-74). Tabla IV. La necesidad de revascularización coronaria fue significativamente menos frecuente entre los pacientes asignados a meloxicam que entre aquellos asignados al grupo control: 7 pacientes, 11.7% vs 18 pacientes, 30% (p=0,025; RRR 61%, IC 95% 14-82). La acumulación de eventos compuestos: angina recurrente, IAM y muerte vascular ocurrieron en 29 pacientes (48.3%) del grupo control y en 13 (21.7%) del grupo meloxicam (p=0.004; RRR 55.1%, IC 95% 22-74). Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA La acumulación de eventos compuestos de procedimientos de revascularización coronaria, IAM y muerte ocurrió en 20 pacientes del grupo control (33.3%) y en 8 pacientes (13.3%) del grupo tratado con meloxicam (p=0.015; RRR 60.1%, IC 95% 16-81). Tabla 4. La correlación univariada de Spearman mostró una asociación sig- Pág. 107 nificativa entre los eventos durante los 90 días del período de seguimiento con hipertensión (rS=0.24, p=0.007), con hipercolesterolemia (rS=0.20, p=0.024), con diabetes mellitus (rS=0.26, p=0.004), y con el grupo tratamiento (rS=0.28, p=0.002). Tabla 4 Evolución durante el período de seguimiento de 90 días en ambos grupos Eventos hasta 90 días de seguimiento Meloxicam Control RRR RAR p N=60 n=60 (CI 95%) % Angina Recurrente n 12 26 53.8 23.3 0.011 (%) (20.0) (43.3) .(17-74) Revascularización Total n 7 18 61.0 18.3 0.025 (%) (11.7) (30.0) (14-82) PTCA n 3 7 CABG n 4 12 IAM n (%) 0 3 (5) ---Muerte Vascular n (%) 0 2 (3.3) ---13 29 55.1 26.6 0.004 Angina Recurrente +IAM + Muerte Vasc n (%) (21.7) (48.3) (22-74) 8 20 60.1 (16-81) 20.0 0.015 IAM+ Muerte + cualquier Revascularización n (%) (13.3) (33.3) Leyendas iguales que para la Tabla 3. En el análisis multivariado (Tabla 5), sólo la hipertensión, la diabetes, y el grupo tratamiento estuvieron signifi- cativamente asociados con los eventos durante el período de seguimiento de 90 días. Tabla 5. Asociación multivariada entre eventos y los grupos de tratamiento. Regresión Logística (Máxima probabilidad). Chi2: 22.36; df:4, p=0.0002 Variable Odds Ratio 95%CI p 2.31 1.00-5.38 <0.05 Hipertensión 2.43 1.01-6.36 <0.05 Diabetes Grupo de 0.33 0.14-0.77 =0.01 Tratamiento Seguridad. No se observaron efectos adversos (sangrado, efectos Tesis Magíster en Trombosis. 2002 colaterales, o intolerancia) durante este estudio. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA DISCUSIÓN. Datos recientes sugieren que la inflamación juega un rol mayor en la enfermedad cardíaca isquémica. Altos niveles de marcadores inflamatorios son determinantes principales de la evolución a corto plazo en pacientes con angina inestable (1,2,13). La producción de citoquinas inflamatorias por leucocitos activados puede ser la causa del inicio de la angina inestable. Los sistemas fibrinolítico (plasminógeno/plasmina) y metaloproteinasa de la matriz celular pueden degradar la matriz extracelular (14) y su forma activa puede contibuir a la disrupción de la placa. Estudios recientes han demostrado regulación de las metaloproteinasas por mediadores proinflamatorios (15). La inflamación está críticamente comprometida en la inestabilización del ateroma, las células inflamatorias también producen enzimas proteolíticas que degradan la placa fibrosa, y la inflamación de las células endoteliales constituye potencialmente un estímulo trombogénico (16.17). Las estatinas han sido asociadas con reducción de la proteina C reactiva y de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, independiente de su capacidad para reducir los niveles de colesterol en pacientes hipercolesterolémicos, y sí probablemente relacionado con su capacidad para modular la inflamación (18,19). Como resultado de estos hallazgos, parece razonable el uso de drogas antinflamatorias para reducir la frecuencia de eventos en pacientes con angina inestable. Las drogas aintinflamatorias no esteroides producen su efecto antitrombótico a través de la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) que cataliza la conversión de ácido araquidónico a prostaglandina H2. La enzima COX existe en 2 isoformas, COX-1 y COX-2 Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 108 (20). Se sostiene que la COX-1 media funciones homeostáticas. La COX-2, en muy pequeña cantidad en las células, es considerada una enzima inducible en repuesta a la injuria, a la inflamación y por citoquinas (20). La aspirina induce un defecto funcional prolongado en las plaquetas a través de la inactivación permanente de la enzima COX-1 y, junto con la heparina es la terapia estándar para el manejo del riesgo trombótico en pacientes con angina inestable (21). Empleada en la angina inestable en dosis antiagregantes, el efecto antiinflamatorio de la aspirina es débil. La aspirina es mucho menos activa contra la COX-2 que contra la COX-1. Meloxicam, es una potente droga antiinflamatoria, con actividad inhibitoria aproximadamente 10 veces más potente sobre la COX-2 que sobre la COX-1, en las pruebas en sangre humana entera. Produce menos efectos gastrointestinales adversos que otros antinflamatorios no esteroides, ya que tiene baja actividad ulcerogénica (20). En este estudio piloto, se avaluó la eficacia de la terapia con meloxicam en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST. Se planteó la hipótesis de que la inhibición de la ciclooxigenasa inducible (COX-2) resultaría en una reducción de eventos en el seguimiento a 30 y 90 días. La aspirina y la heparina fueron también incluidas en el esquema terapéutico porque meloxicam tiene un efecto débil sobre la función plaquetaria, y porque aspirina y heparina son la terapia estándar en la angina inestable. Aunque recientemente puesto en tela de juicio (22), se ha reportado que los inhibidores específicos de la COX-2 inducen trombosis (23-25). Estos compuestos no inhiben la activación plaquetaria pero reducen significativamente la producción sistémica de prostaciclina (26) y podrían desviar el Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA balance hemostático hacia un estado protrombótico. Así, parece ser mandatorio el uso de aspirina en conjunción con los inhibidores de la COX-2 para inhibir la función plaquetaria (27). El tratamiento concurrente con aspirina aumenta la concentración plasmática de meloxicam (Cmax en 25% AUCo-∞ en 10%) lo cual fue considerado clínicamente no relevante (28). En este estudio ambos grupos estuvieron bien balanceados en sus características clínicas basales, aunque hay más hombres en el grupo control que en el grupo tratado con meloxicam (p=NS). Este estudio demuestra el beneficio de agregar meloxicam al régimen de tratamiento recomendado (aspirina más heparina) para pacientes portadores de síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST. En este estudio se observó una reducción significativa en el número de eventos durante el período de internación en unidad coronaria, que se mantuvo hasta los 90 días del seguimiento. La diferencia significativa entre el grupo control y el grupo tratado con meloxicam fue establecida por las diferencias en las frecuencias de dolor de pecho recurrente (RRR 57.1%, RRA 20.0%) y una reducción en el riesgo de procedimientos de revascularización miocárdica (RRR 60.8%, RRA 15%) durante el período de internación en unidad coronaria. La RRA en la angina recurrente fue mejorada en 3.3% durante el período de seguimiento de 30 días. A los 90 días del seguimiento se mantuvieron las diferencias, y sólo se detectó una muerte adicional en cada grupo. La reducción en el riesgo de infarto de miocardio y muerte no alcanzó significación estadística. Para la práctica diaria, y aunque cuando el seguimiento de los pacientes sea menor que 1 año, esta relación es quizás de bajo significado. Establecer el Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 109 número de pacientes necesarios para obtener un éxito terapéutico puede ser más indicativo de las ventajas de la medicación (29). En el caso del período de seguimiento total (90días) la acción de meloxicam resultó en la reducción de 1 evento (dolor de pecho recurrente o infarto o muerte) cada 3.8 pacientes, y la reducción de 1 evento duro (procedimiento de revascularización coronaria o infarto o muerte) cada 8.3 pacientes. La droga en estudio fue bien tolerada y no se detectaron efectos colaterales en el grupo tratado ni en el control. Numerosos estudios clínicos randomizados han demostrado que las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen eficacia similar o mayor que la heparina no fraccionada para tratar la enfermedad coronaria aguda. En este estudio el uso de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular quedó a criterio del médico tratante. Entre los 34 pacientes tratados con HBPM, 32 recibieron nadroparina. Al no existir ventaja de nadroparina sobre heparina regular no fraccionada, en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (31), los resultados no podrían estar influenciados por las diferentes heparinas usadas en el estudio. Solamente 2 pacientes del grupo control recibieron enoxaparina. Así los datos obtenidos en este estudio sostienen la hipótesis concerniente al efecto beneficioso potencial de meloxicam, e indican que la inhibición de la inflamación disminuye los eventos a corto plazo en los síndromes coronarios agudos sin elevación del ST. La metilprednisolona fracasó en la obtención de efectos beneficiosos en pacientes con angina inestable (9). Aunque los glucocorticoides inhiben la expresión de COX-2, en el estudio de Azar y cols.(9), el tratamiento probablemente fue iniciado tardíamente y la Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA duración de la terapia fue demasiado corta. En nuestro estudio meloxicam se administró por vía endovenosa para obtener un efecto antinflamatorio inmediato, seguido por terapia oral durante 30 días. Sin embargo, no puede descartarse otro efecto de meloxicam que pueda contribuir a la prevención de eventos coronarios (32,33). LIMITACIONES DEL ESTUDIO Aunque este estudio demostró el efecto beneficioso y la seguridad de meloxicam, su mayor limitación es el tipo de diseño, ya que no es doble ciego ni placebo control, sino simple ciego. El estudio fue proyectado para un tamaño de muestra de 200 pacientes. El análisis provisional sobre 120 pacientes indicó una inesperada reducción de eventos, estadísticamente significativa, en el grupo meloxicam comparado con el control. Es importante considerar que no hubo diferencia significativa en los puntos finales infarto (3 vs.0) y muerte (2 vs.0), sino que las conclusiones principales se refieren a las diferencias en angina recurrente y necesidad de revascularización entre los dos grupos en estudio. Otra limitación del estudio es que tanto la diabetes como la hipertensión Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 110 estuvieron sobredistribuidas en el grupo control (22 vs 13 y 27 vs 22) comparado con el grupo meloxicam. Esto impondría mayor riesgo al grupo control. El procedimiento de randomización utilizado no evitó la ocurrencia de este disbalance., lo cual es importante en un estudio con una muestra pequeña ( 60 por grupo). Sin embargo, los ajustes estadísticos realizados en el análisis multivariado sostienen la conclusión de que el tratamiento asignado fue un predictor independiente de la evolución, luego de los ajustes empleados para hipertensión y diabetes. CONCLUSIONES Este estudio piloto muestra que meloxicam, una droga antinflamatoria que inhibe principalmente a la ciclooxigenasa inducible (COX-2), mejoró la evolución en los pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST, incluidos en esta investigación. Se necesitarían nuevos estudios con una mayor cantidad de pacientes para confirmar los resultados obtenidos en este estudio piloto. Estos estudios deberán permitir comparar el benéfico obtenido con el uso de meloxicam, con artículos recientemente publicados donde se emplearon modernas estrategias antitrombóticas (34,35). Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 111 BIBLIOGRAFÍA 1. Verhggen PW, de Maat MP, Cats VM, Haverkate F, Zwinderman AH, Kluft C, Bruschke AV. Inflammatory status as a main determinant of outcome in patients with unstable angina, independent of coagulation activation and endothelial cell function. Eur Heart J 1999;20:567-74. 2. Ross R. Atherosclerosis. 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Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 114 INFLAMACIÓN E INFECCIÓN EN ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA En menos del 50% de los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) está presente uno de los clásicos factores de riesgo coronario, incluyendo el uso de tabaco, el aumento del colesterol LDL (low density lipoprotein) y la disminución del colesterol HDL (high density lipoprotein), la hipertensión y la diabetes. Es en este contexto que ha surgido la importancia de otros factores, como los marcadores genéticos y la inflamación (1).Figura 1. Si bien se ha demostrado una asociación entre varios componentes de la respuesta inflamatoria y los sindromes coronarios agudos (SCA), la relación temporal entre estos eventos no está bien estudiada. Es de crucial importancia determinar si la activación inflamatoria precede al desarrollo de la inestabilidad coronaria, o si es un marcador de isquemia y necrosis miocárdica, o bien si es un marcador de aterosclerosis (2) Mientras que los estudios de biología celular y patología sostienen fuertemente el rol de la inflamación en la patogénesis de los estadios tempranos de la aterosclerosis y de la progresión y disrupción de la placa, la evidencia clínica está menos desarrollada. Correlaciones recientes entre los niveles de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad y la frecuencia de eventos coronarios, tanto en hombres y mujeres sanos como en aquellos con EAC establecida, comenzaron a dilucidar esta asociación (1). La PCR, reactante de fase aguda producida por el hígado en respuesta a las citocinas inflamatorias (IL-1, IL-6 y el factor alfa de necrosis tumoral [TNFalfa]), ha sido identificada como un marcador de riesgo para eventos coronarios, independiente de otros factores (1). La medición de la PCR en sangre refleja en forma sensible aunque inespecífica la presencia de inflamación. Su Tesis Magíster en Trombosis. 2002 elevación es un marcador de riesgo evolutivo para obstrucciones arteriales periféricas, infarto, y accidente cerebrovascular, tanto en personas sin antecedentes vasculares como en la coronariopatía crónica, e incluso tiene implicancias de riesgo para la fase aguda del infarto y la angina inestable (3). La importancia de la inflamación en la enfermedad arterial coronaria está sostenida indirectamente por el hallazgo de que algunos beneficios atribuibles a los efectos antiplaquetarios de la aspirina, e hipolipemiantes de las estatinas (inhibidoras de la HMG-CoA reductasa), pueden deberse a sus propiedades antinflamatorias. En un análisis retrospectivo de los efectos de la aspirina en prevención primaria en el “Physicians Health Study” (4), de lovastatin en prevención primaria en el “AFCAPS/ TexCAPs” (5), y de pravastatin en prevención secundaria en el “Colesterol and Recurrent Events trial” (CARE) (6), hubo fuerte asociación entre la reducción de eventos coronarios y los niveles basales de PCR de alta sensibilidad, que fue independiente de los otros factores incluyendo al colesterol LDL. La terapia con estatinas podría ser efectiva en la prevención primaria de eventos coronarios entre personas con niveles relativamente bajos de lípidos pero con elevados niveles de PCR (5). Los niveles séricos elevados de PCR, un marcador objetivo de inflamación, se relacionan con el pronóstico a largo plazo en pacientes con EAC y también en hombres aparentemente sanos (7). Como las anormalidades de la regulación endotelial de la función vascular pueden contribuir a la ocurrencia de eventos coronarios, Fichtlscherer y cols testearon la hipótesis de que niveles elevados de PCR se asocian con Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Bacterias? Virus? LDL oxidadas Pág. 115 Radicales libres Tabaco (sustancias quimicas?) Lesión de la íntima/endotelio Trauma “Inflamación” Infiltración de leucocitos-monocitos Proliferación de células musculares lisas Expresión de factores tisulares Expresión de moléculas de adhesión Figura 1. Agentes químicos, biológicos y físicos que ponen en marcha una respuesta inflamatoria. Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier. Sobrevida a 90 dias, de acuerdo a los valores de PCR al alta ( > o < 1.5 mg/dl ) (11). Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA reactividad vascular endotelial sistémica anormal, concluyendo que la identificación de niveles elevados de PCR como un factor de riesgo independiente de disfunción endotelial, provee una clave para relacionar un marcador sistémico de inflamación con la progresión de enfermedad aterosclerótica (8). El mecanismo del riesgo relacionado con la PCR no está aún bien establecido. ¿Es un marcador de riesgo, o un factor de riesgo, o quizás ambos?. Se ha propuesto que la PCR refleja el grado de inflamación en la placa aterosclerótica, un reflejo de la carga inflamatoria sistémica total, o de la actividad de células T (vasculares y no vasculares), o de ambas. Podrían tambien existir efectos tóxicos vasculares directos de la PCR. Se ha encontrado PCR en la placa, y se sospecha que favorece la ruptura, tanto por activación del complemento como por alteración de la función endotelial. Más aún, reducciones significativas de los niveles de PCR con terapia con estatinas, de manera independiente de los niveles lipídicos, sostiene la hipótesis de que la prevención primaria de la EAC con estatinas puede actuar a través de una vía mediada por la PCR (1). Kennon y cols reportaron que el valor de los niveles de PCR para predecir el riesgo de futuros eventos cardiovasculares en pacientes con angina inestable estaría atenuado si los pacientes recibieron tratamiento previo con aspirina. Aunque el mecanismo de esta interacción no ha sido aún completamente aclarado, se especula que el efecto de la aspirina sobre la liberación de troponina podría modificar la respuesta inflamatoria al miocardio injuriado. La PCR sería un predictor significativo de eventos cardíacos sólo en pacientes que no hayan sido tratados previamente con aspirina. Serían impor- Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 116 tantes no sólo los efectos antiplaquetarios sino también los efectos antinflamatorios de la aspirina. Esto enfatiza la idea de que la terapéutica contra los componentes inflamatorios de la aterogénesis es un camino para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular (9). Hoy día parece incuestionable la existencia de un proceso inflamatorio en los pacientes que presentan un síndrome coronario inestable, pero se desconoce si el estímulo inflamatorio procede de la lesión activa, del miocardio isquémico o de algún otro lugar (10). Dada la evidencia creciente de la importancia pronóstica de la PCR en angina inestable, Ferreiros y cols evaluaron su valor pronóstico en el seguimiento intrahospitalario y a 90 días, concluyendo que, en la AI, la PCR es un fuerte marcador independiente de riesgo a 90 días. Comparada con la PCR al ingreso, la PCR al alta tiene mayor relación con la evolución tardía y podría ser de utilidad para la estratificación del riesgo (11) Figura 2. Un subestudio del TIMI 11A mostró que niveles elevados de PCR al ingreso, en pacientes con AI o IAM–noQ, se correlacionan con aumento de la mortalidad a 14 días, proponiendo que la PCR cuantitativa y el test de troponina proveen información complementaria para estratificar el riesgo de mortalidad en estos pacientes (12) Figuras 3,4. Heeschen y cols. evaluaron la importancia de la PCR y de la troponina T (TnT) en la predicción del riesgo cardíaco a 6 meses en pacientes con angina inestable (AI). La TnT, pero no la PCR, tuvo valor predictivo de riesgo cardiovascular durante las primeras 72 hs. del evento coronario agudo, mientras que la PCR fue un predictor independiente tanto del riesgo cardíaco como de revascularización coronaria repetida durante el seguimiento a 6 meses (13) Figura 5. Dr. Héctor L. Luciardi % Pacientes con test CTnT (+) Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA % Pág. 117 45 40 39% P<0.0001 35 30 24% 22% 25 20 15 9% 10 10% 5 0 1 Mortalidad 0% 2 3 PCR quintiles 1.1% 0% 4 2.3% 5 4.6% Figura 3. Mortalidad a 14 dias relacionada con PCR y con TnT. La concentración de PCR se expresa en quintiles (12). Figura4. Mortalidad a 14 dias relacionada con PCR Tesis Magíster en Trombosis. 2002 y con TnT (12). Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA En el registro ROSAI (Registro Osservazionale Angina Instabile) se determinaron las concentraciones de PCR, troponina I y troponina T durante varias fases de la evolución de la angina inestable. No se encontró, en este registro, una correlación clara entre la liberación de troponina I y las concentraciones de PCR. Esto significa que no hubo correlación entre la respuesta inflamatoria aguda y la elevación de los marcadores de necrosis miocárdica (10). Figura 6. Aunque los estudios sobre biología molecular demuestran que la aterosclerosis es una enfermedad crónica que, desde sus orígenes hasta sus últimas complicaciones, compromete a células inflamatorias (células T, monocitos, macrófagos), proteinas inflamatorias (citocinas, quimiocinas), y respuestas inflamatorias de las células vasculares (expresión celular endotelial de moléculas de adhesión), aún existen dudas acerca del uso de los marcadores inflamatorios en la práctica clínica. Los niveles de PCR predicen el riesgo cardiovascular en el ámbito de la investigación básica, pero su uso clínico aún debe definirse, ya que muchos estados transitorios, por ejemplo: infecciones respiratorias altas, infecciones subclínicas, y otras medicaciones, pueden alterar los niveles de PCR, haciendo difícil su interpretación. Más allá de estas dudas, el mayor potencial de los conceptos actuales sobre las vías inflamatorias de la atreosclerosis, radicaría en el desarrollo de tratamientos dirigidos directamente a la inflamación en sí misma. El avance en estas Inter.venciones terapéuticas dependerá de la integración continua entre la investigación básica y la clínica (14). El gatillo (o gatillos) y las fuentes de citocinas proinflamatorias que estimulan la producción hepática de PCR, y los mecanismos de estimulación, aún no Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 118 son claros. Los candidatos incluyen a las células inflamatorias en placas ateroscleróticas coronarias y no coronarias y, alternativamente o adicionalmente, a la inflamación infecciosa y no infecciosa a distancia. Aún debe definirse también el rol de los organismos infecciosos, y de la infección, en la aterosclerosis y en los eventos clínicos (1). ASOCIACIÓN ENTRE INFECCIÓN Y ATEROSCLEROSIS:EVIDENCIA DIRECTA E INDIRECTA Se propuesto que las bacterias y los virus juegan roles directos e indirectos tanto en la formación como en la inestabilidad de la placa (15). La Tabla I (1) resume las relaciones posibles entre infección y enfermedad vascular. Desde hace mucho tiempo se plantea que la injuria a la pared vascular y la respuesta inflamatoria asociada son componentes esenciales del desarrollo de la aterosclerosis. Rothwell y col (16) reportaron una fuerte correlación entre el grado de irregularidad del contorno (particularmente ulceración) en placas de arteria carótida y la frecuencia de IAM y muerte súbita en hombres y mujeres. Los hallazgos fueron independientes de los factores de riesgo vascular tradicionales, sosteniendo el rol de otros factores sistémicos que inducirían inestabilidad de la placa. Se ha sugerido que gatillos como la LDL oxidada y las “heat shock proteins” producen esta respuesta inflamatoria. Mayr y cols. (17) probaron que títulos incrementados de anticuerpos antiheat shock protein 60 (HSP60), están asociados con la aterosclerosis y que en las lesiones ateroscleróticas se encuentran células T reactivas a la HSP60. La HSP60 activa directamente a los macrófagos y células endoteliales. Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 119 Figura 5. Valor predictivo de TnT y PCR, para mortalidad a 6 meses. 4.6 40 PCR(mg/l) 5 21.1 4 26.8 30 16.9 20 25.7 10 0 38.8 3 1.8 4.0 5.4 5.3 2 0.3 1 0.8 Tnl (Microgramos/l) 50 0 Figura 6. Concentraciénes de PCR (barras azules) y Troponina I (barras rojas) en pacientes con agina inestable en el momento de la admisión, inmediatamente despues de haberse practicado una angioplastia, y a los tres meses de seguimiento, según datos del registro ROSAI (10). Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Se encontraron niveles significativamente elevados de HSP60s en sujetos con aterosclerosis carotidea, estableciéndose una correlación entre esos niveles y el ensanchamiento de las capas íntima y media arterial. La HSP60s también se correlacionó con la presencia de anticuerpos anti-lipopolisacaridasa, anti-Chlamydia y antiHSP60s, con varios marcadores de inflamación y con la presencia de infecciones crónicas. El riesgo de aterosclerosis asociado con niveles elevados de HSP60s se amplificó en presencia de datos clínicos o de laboratorio Pág. 120 de infección crónica, generándose evidencia de una fuerte correlación entre un mecanismo antibacteriano natural, las HSP60-65s y la aterosclerosis. Se sugiere que esta proteina desempeñaría importantes roles en la activación de las células vasculares y del sistema inmunológico durante el desarrollo de la aterosclerosis. Así emerge un rol para las infecciones bacterianas y virales, agudas y crónicas, como gatillos para iniciar y sostener la inflamación sistémica, y también dentro y alrededor de la placa (18) . Tabla I. Roles potenciales directos e indirectos de los patógenos infecciosos en la aterosclerosis y en los eventos coronarios Efectos potenciales directos Efectos potenciales indirectos Injuria endotelial vascular Aumento de los glóbulos blancos y del fibrinógeno Liberación de pro-oxidantes que Aumento de la LDL oxidada circulante promueven la oxidación y la captación de macrófagos “barredores” Incremento de los procesos inflamatorios Liberación de mediadores inflamatorios locales (actividad de células T y liberación en la circulación (PGE2, Tx2, de citocinas inflamatorias) leucotrienes) Incremento de la proliferación de músculo Induce la disfunción endotelial liso Promoción de la muerte de macrófagos y La infección a distancia induce la liberación de metaloproteinasas de la producción local de “heat shock proteins” matriz, favoreciendo el desarrollo del core (HSP), que circula y reacciona en forma lipídico y la inestabilidad de la placa cruzada con los componentes de la placa, aumentando la inflamación Induce liberación de PCR, un marcador inflamatorio con potenciales efectos tóxicos vasculares y que puede contribuir a la ruptura de la placa al activar el complemento Induce complejos inmunes circulantes a las HSP o a los lipopolisacáridos, con reacción cruzada a los componentes de la placa Induce la respuesta sistémica neurohumoral al stress incluyendo glucocorticoides, insulina y catecolaminas Tesis Magíster en Trombosis. 2002 Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Otros marcadores inflamatorios, aparte de la PCR, como el fibrinógeno, la albúmina sérica y los glóbulos blancos también han sido relacionados con enfermedad coronaria, aunque tampoco se definió una relación causal. Existe evidencia acumulativa de que la infección crónica de grado leve (higiene dental, bronquitis crónica, chlamydia pneumoniae) o infecciones repetidas bacterianas y virósicas (influenza, cytomegalovirus) pueden jugar un rol en la aterosclerosis y en los eventos relacionados. El concepto de que las infecciones agudas y crónicas pueden contribuir a los componentes inflamatorios de la aterosclerosis se sostiene a través de datos clínicos y epidemiológicos. Particularmente, organismos como chlamydia pneumoniae, cytomegalo- virus (CMV), virus herpes simple (HSV-1) y la flora dental han sido hallados en placas ateroscleróticas. Niveles elevados de anticuerpos para chlamydia pneumoniae y HSV-1se asociaron con elevado riesgo de infarto de miocardio o con muerte coronaria en el Helsinki Heart Study (HHS) (19). Una alta incidencia de enfermedad arterial coronaria fue también observada en pacientes con elevados niveles de anticuerpos para CMV, a su vez la seropositividad para CMV y los niveles elevados de PCR fueron fuertes predictores independientes de mortalidad en EAC establecida. Aunque no se identificó una vía causal directa que relacione infección y enfermedad coronaria, los datos retrospectivos sugieren que el uso previo de antibióticos, como la tetraciclinas y las quinolonas, se asoció a disminución de riesgo de un primer infarto. En 2 estudios clínicos randomizados pequeños, se observó una frecuencia significativamente menor de recurrencia y de complicaciones, en pacientes con eleTesis Magíster en Trombosis. 2002 Pág. 121 vados títulos de anticuerpos contra chlamydia pneumoniae tratados con azitromicina (20) y con roxitromicina (21) post infarto de miocardio. Sin embargo, otro estudio clínico de prevención secundaria que empleó azitromicina, con un seguimiento prolongado, no mostró diferencia en la evolución clínica a 6 meses (22). Estudios clínicos a más largo plazo y de mayores dimensiones clarificarán el rol de chlamydia pneumoniae, de la PCR, y de los antibióticos en la prevención secundaria de la EAC. Aunque ningún organismo infeccioso ni ningún régimen antibiótico en particular han mostrado de manera concluyente afectar la evolución de la enfermedad coronaria, tanto la bronquitis crónica, como las infecciones respiratorias agudas y las infecciones periodontales han sido todas implicadas como disparadores o gatillos inflamatorios de la aterosclerosis y de los eventos coronarios. Observaciones recientes mostraron que los síntomas de bronquitis crónica predicen el riesgo de enfermedad coronaria independientemente de los ya conocidos factores de riesgo. Los datos clínicos y epidemiológicos también sugieren que la infección dental crónica, más probablemente la enfermedad periodontal, puede ser un factor de riesgo independiente para aterosclerosis, con aumento de riesgo de muerte por EAC y por enfermedad cerebrovascular (23). No es fácil obtener conclusiones definitivas sobre la hipótesis infecciosa de la aterosclerosis dada la complejidad y naturaleza sistémica de la enfermedad, la multitud de patógenos y la complejidad de las interacciones entre el huésped y los patógenos. El riesgo de aterosclerosis y de eventos asociados, está probablemente relacionado a la suma de patógenos potencialmente aterogénicos a los cuales está expuesto el paciente y a la respuesta inmune a Dr. Héctor L. Luciardi Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA estos patógenos, la que está genéticamente controlada. Debiera considerarse, en el tratamiento de los pacientes con riesgo de desarrollar EAC o con EAC ya estable- Pág. 122 cida, la posibilidad de mejorar la prevención primaria y secundaria mediante el tratamiento temprano de todas las infecciones, el uso de vacunas y recomendaciones sobre higiene dental (1). BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. McKechnie R, Rubenfire M. 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