Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 1
Universidad Nacional de Tucumán
Facultad de Medicina
Tesis Magíster en Trombosis
Antiinflamatorios No Esteroides
En Síndromes Coronarios Agudos
Autor:
Dr. Héctor Lucas Luciardi
Director de Tesis:
Dr. Enrique Pablo Gurfinkel
Director Asociado:
Dr. Pedro Wenceslao Lobo
Magister en Trombosis
Departamento de Posgrado
Facultad de Medicina. UNT.
Año 2002
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 2
DEDICADA A:
A mis padres: Héctor y Lila, que con su amor,
dedicación, esfuerzo, sacrificio y ejemplo, me
guiaron por el camino que he transitado.
A mis hijas: Diana, Constanza, y Gabriela, motivo
de mi preocupación por tratar de construirles un
futuro sembrado de esperanzas.
A mi tía Aída, que al lado de mis padres volcó en
mi ser, toda su capacidad de amar.
A Sofía, sin cuyo estímulo, compañía, y apoyo
incondicional esta obra no hubiera sido posible.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 3
AGRADECIMIENTOS
A mi Amigo Juan A. Muntaner, Jefe de Unidad Coronaria del Centro Modelo de Cardiología,
trascendente en la realización de este proyecto, quién con generosidad compartió el trabajo de
investigación que sostiene esta tesis.
A mi Maestro en Hemostasia y Trombosis el Profesor Doctor. Raúl Altman, Director del Magíster
en Trombosis de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán , quien me
brindó permanentemente su apoyo espiritual y científico, y propuso y sostuvo la idea de investigar y
publicar en este área.
A mi Maestro en Cardiología el Profesor Doctor Fernando de la Serna, Director del Curso Superior
de Posgrado de Médico Cardiólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de
Tucumán , que despertó en mí el interés por la especialidad y contribuye al progreso en mi
formación cardiológica.
Al Profesor Doctor Ramón Nicasio Herrera, Jefe de Sala de Clínica Médica del Hospital Centro de
Salud, por su amistad, estímulo, y aportes, que me ayudaron a concretar este ambicionado anhelo.
Al Doctor Fause Attie Director General del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, al
Doctor Manuel Gil Moreno Coordinador Dirección General Instituto Nacional de Cardiología
Ignacio Chávez, y al Doctor Costantino Costantini Director General de la Clínica Cardiológica C
Costantini, referentes científicos y humanos, quienes me honran con su amistad y su enseñanza.
A los Profesores del Magíster en Trombosis de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional
de Tucumán, Doctora Alejandra Scazziota y Doctor Jorge Rouvier, que me enseñaron Hemostasia y
Trombosis.
A la Comisión de Supervisión de este Trabajo de Tesis, integrada por los Profesores Doctor Enrique
Gurfinkel, Doctor Pedro W. Lobo, Doctor. Adolfo V Poliche, y Doctor Fernando Koch, por su
apoyo y disponibilidad permanente.
Al Doctor Rubén López, Jefe de Unidad Coronaria del Hospital Centro de Salud, cuya generosidad
y apoyo me permitieron reunir gran parte de la casuística incluida en el presente trabajo.
Al Doctor Mario I. Cámera, estímulo constante para el desarrollo de ambiciosos proyectos.
A los Profesores Doctores Enrique del Pino y Mario Meuli, incondicionales amigos y colaboradores
científicos.
A los Profesores Doctores Elio Dilascio y Myriam Berman y a la Doctora María Isabel Klyver por
su estímulo para completar esta Maestría en Trombosis.
A la Facultad de Psicología y Ciencias de la Salud de la Universidad del Norte Santo Tomás de
Aquino (UNSTA), en las personas de su Decano el Doctor Gustavo Marangoni y de su
Subsecretario Académico el Doctor Pedro W. Lobo (h), por su comprensión y apoyo para la
presentación de esta Tesis.
Al Doctor Carlos Montenegro, por sus destacados aportes de diagramación e iconográficos.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 4
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (I-COX 2)
EN SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS
Estudio Piloto Abierto para Evaluar la Eficacia de Meloxicam,
un Inhibidor preferencial de la COX 2,
en Síndromes Coronarios sin elevation del segmento ST
(Estudio Piloto NUT-2)
Dr. Héctor L. Luciardi
Tesis del Magíster en Trombosis
Facultad de Medicina
UNT
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 5
RESUMEN
El proceso de aterogénesis ha sido considerado fundamentalmente como la
acumulación de lípidos dentro de la pared arterial, sin embargo es mucho más que eso. Las
lesiones ateroescleróticas pueden describirse como correspondientes a una enfermedad
inflamatoria. De hecho la más precoz de las lesiones, la llamada estría grasa, es una lesión
puramente inflamatoria, constituida solo por macrófagos derivados de monocitos y
linfocitos T.
La mayoría de los síndromes coronarios agudos (SCA) son el resultado del
desarrollo de un trombo oclusivo total o parcial sobre una placa ateromatosa fisurada
(usualmente no oclusiva), un evento que expone sustancias altamente trombogénicas a la
sangre circulante.
La disrupción, fisura o ruptura de placa, complican el curso de la ateroesclerosis
coronaria. El riesgo de disrupción de una placa, depende más de su composición, que del
tamaño de la placa y de la severidad de la estenosis. Los determinantes mayores de la
vulnerabilidad de la placa a la ruptura son: el tamaño y la consistencia del contenido
lipídico del núcleo ateromatoso, el grosor de la capa fibrosa que la recubre y la inflamación
aguda.El sitio de ruptura de la placa o su erosión, están siempre marcados por un proceso
inflamatorio. Esto sugiere que la inflamación juega un rol desestabilizante en el tejido de la
capa fibrosa, e incrementaría así el riesgo de trombosis coronaria.
Sin embargo, aproximadamente un tercio de los SCA, se deben al desarrollo de un
trombo sobre una erosión superficial del endotelio que cubre una placa marcadamente
obstructiva expuesta al elevado estrés de roce de la sangre circulante. En este proceso, la
formación del trombo está favorecida por la presencia en el torrente sanguíneo de factores
trombogénicos.
Trombosis e inflamación juegan un rol fundamental en la fisiopatología de los
síndromes coronarios agudos.
En esta presentación se describen los conceptos actuales sobre el rol de la
inflamación en la patogénesis y la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos, junto
a los avances recientes del conocimiento sobre los factores responsables de la inestabilidad
de la placa aterosclerótica.
Se examina la evidencia que sostiene la aseveración de que la inflamación de la
placa ateroesclerótica, puede jugar un rol clave en la patogénesis de la angina inestable, y
también los mecanismos a través de los cuales la activación de las células inflamatorias en
la placa ateroesclerótica pueden conducir a una oclusión transitoria o permanente.
Se discute el uso de marcadores bioquímicos para la identificación y estratificación
precoz de riesgo. La evaluación temprana del riesgo es esencial para la aplicación del
tratamiento apropiado y el manejo futuro de pacientes con SCA. La proteína C reactiva, un
reactante de fase aguda, es un marcador sensible de inflamación, sugerido como factor
predictor de riesgo de futuros eventos cardiovasculares.
La interacción adhesiva es un prerequisito para el normal funcionamiento de todos
los componentes del sistema cardiovascular, sin embargo también está involucrada en la
patogénesis de la enfermedad cardiovascular. Existe creciente evidencia de que las
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 6
moléculas de adhesión (integrinas, selectinas, y la superfamilia de las inmunoglobulinas)
juegan un importante rol en la patología cardiovascular.
Datos experimentales y epidemiológicos sugieren que la disfunción endotelial,
luego de una infección o una inflamación, puede ser un factor de riesgo transitorio para
enfermedad cardiovascular, que podría promover una respuesta vascular anormal.
En el tratamiento de los pacientes con SCA, ya sea con o sin elevación del segmento
ST, se indican agentes antiplaquetarios, sin considerar si se empleará tratamiento
conservador o intervencionista. Entre los agentes antiplaquetarios, la aspirina se usa
sistemáticamente para lograr inactivación plaquetaria, aún cuando también se empleen otras
drogas antiplaquetarias como los inhibidores GP IIb/IIIa. A pesar de su amplio uso y
eficacia probada, la aspirina tiene ciertas limitaciones que han motivado la búsqueda de
otras drogas capaces de inhibir la vía de la COX más efectivamente y con menos efectos
colaterales, especialmente en relación a síntomas gastrointestinales y a la probabilidad de
hemorragia.
Nuevos agentes terapéuticos, con propiedades antinflamatorias y antiplaquetarias podrían
reducir la incidencia de eventos coronarios agudos en pacientes de alto riesgo.
A pesar del reconocimiento del importante rol de la inflamación en la aterogénesis y en los
eventos agudos de placa, aún no son completamente conocidos los efectos del tratamiento
antinflamatorio en la prevención primaria y secundaria.
En este trabajo de Tesis se presentan los resultados de dos estudios pilotos (NUT y
NUT-2), realizados en Tucumán, en los que se agregó agentes antinflamatorios no
esteroides -ibuprofeno y meloxicam- al tratamiento convencional de los SCA.
Finalmente, se señalan las implicancias terapéuticas futuras del compromiso
inflamatorio, en los síndromes coronarios agudos.
Héctor L. Luciardi
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
E
t
o
nd
io
l
e
Pág. 7
ul
c
s
es
r
a
u
as
s
i
en n
r
a
m
et
ra a
s
as ato
b o c ió
l
a
u
u
l
t
l u am
p lac
aq
lu s
om ma
é
l
u
r
é
C nfl
P
a
T or
R ep
C
e i co
s
i
r
i
f
l
d
o
C ipíd
l
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 8
INDICE
1 - Conceptos cambiantes en aterogénesis.
2 - Aterotrombosis.
Disfunción endotelial y participación celular
3 - Aterosclerosis ¿por qué una enfermedad inflamatoria?
Fundamentos
Marcadores de inflamación
Biología molecular
Trombosis e inflamación
Inflamación y síndromes coronarios agudos
Implicancias terapéuticas
4 - Coagulación e inflamación
Enlaces entre coagulación e inflamación
Progresión de la Aterosclerosis: Rol de la trombosis y de la coagulación
5 - Inflamación e infección en síndromes coronarios agudos
El papel de la inflamación en los SCA
Infecciones crónicas y eventos coronarios agudos
6 - Respuesta inflamatoria en los síndromes coronarios agudos
La respuesta inflamatoria en los SCA sin elevación del segmento ST
La respuesta inflamatoria en el infarto agudo de miocardio
7 - Inhibición de la COX y trombogenicidad
La vía de la COX
Rol cardiovascular del Tx.A2
Efecto antitrombótico de la prostaciclina
Rol de la COX-2 en la biosíntesis de la prostaciclina
Inhibición de la vía de la cicloxigenasa
Inhibición selectiva vs. no selectiva
Interacción entre los inhibidores de la COX
8 - Aumento de expresión de cicloxigenasas en aterosclerosis
9 - Antinflamatorios No Esteroides (AINES)
Mecanismos de acción
COX-1 y COX-2
Funciones de la COX-1 y de la COX-2
Fisiopatología de la COX-1 y de la COX-2
Inhibición selectiva de la COX-2
Ibuprofeno
Meloxicam
10 - Estudio piloto NUT
Ibuprofeno en SCA sin elevación del segmento ST.
Resumen
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
1
7
8
10
11
13
17
29
31
31
38
39
40
41
42
45
50
51
51
53
54
55
55
56
56
58
63
66
71
72
72
72
73
73
76
77
80
81
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 9
Introducción
82
Material y Métodos
83
Resultados
85
Discusión
86
Limitaciones del Estudio
88
Conclusiones
88
11 - Estudio piloto NUT-2
Eficacia de meloxicam, un inhibidor preferencial de la COX-2, en SCA sin 91
elevación del segmento ST.
Resumen
92
Introducción
93
Material y Métodos
93
Resultados
96
Discusión
99
Limitaciones del estudio
102
Conclusiones
102
12 - Perspectiva clínica en el año 2002.
105
Inflamación e infección en la enfermedad arterial coronaria
106
Asociación entre infección y aterosclerosis: Evidencia directa e indirecta
110
CONCEPTOS CAMBIANTES
EN ATEROGENESIS
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 10
CONCEPTOS CAMBIANTES EN ATEROGÉNESIS
En el pasado, se consideraba que la
aterosclerosis, en forma gradual y
progresiva, provocaba la oclusión
completa de una arteria, desencadenando
así un evento coronario agudo. Sin
embargo actualmente se acepta que la
ruptura de una placa aterosclerótica
vulnerable no estenótica, frecuentemente
lleva al desarrollo de un síndrome
coronario agudo (SCA) (1), destacándose
la importancia, en esta situación, de la
composición de la placa aterotrombótica
como un factor de riesgo mayor (2).
En la historia natural del ateroma
pueden considerarse 3 estadíos: la
iniciación, la progresión, y las
complicaciones (3) Figura 1.
La inflamación ha sido identificada
en los últimos años como un mecanismo
clave en la aterogénesis. Se ha
demostrado su rol en la progresión
crónica de las lesiones obstructivas, y las
rupturas y protrombosis relacionadas con
la cardiopatía isquémica aguda (4).
El reclutamiento de los leucocitos
mononucleares en la íntima caracteriza a
la iniciación de la lesión ateroesclerótica.
Las moléculas específicas de adhesión:
selectinas
y
miembros
de
las
superfamilias de las inmunoglobulinas
como la molécula 1 de adhesión celular
vascular (VCAM-1), expresadas en la
superficie de las células endoteliales
vasculares,
median
la
adhesión
leucocitaria. Luego de adheridos, los
leucocitos penetran en la pared arterial
dirigidos por quimiocinas quimiotácticas,
como la proteína 1 quimiotáctica de los
macrófagos (MCP-1). Las lipoproteínas
modificadas
contienen
fosfolípidos
oxidados, los cuales pueden estimular la
expresión de moléculas de adhesión y de
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
citocinas implicadas en la aterogénesis
temprana.
La progresión del ateroma involucra
a la acumulación de células musculares
lisas, que elaboran macromoléculas de la
matriz extracelular. Estos procesos
ocurrirían debido a un eventual balance
neto positivo de los estímulos del
crecimiento versus los inhibitorios,
incluyendo proteínas (citocinas y factores
de crecimiento) y pequeñas moléculas
(prostanoides y óxido nítrico).
El mecanismo de la progresión de la
aterosclerosis se inicia tras la rotura de
una placa con formación de un trombo,
seguido por invasión de monocitos que
liberan factor tisular induciéndose
formación de un segundo trombo
sobreimpuesto al primero. Posteriormente, se activan células musculares lisas
de la pared arterial y se sintetiza tejido
conectivo que invade el trombo (5).
La hipótesis actual sobre la
progresión de la aterosclerosis se basa en
la aparición de un cambio agudo en la
geometría de la placa de ateroma. Este
cambio se realizaría como consecuencia
de la organización del trombo formado
tras la rotura de una placa coronaria
relativamente pequeña. Ello se basa en
observaciones realizadas en determinadas
situaciones clínicas. Así, tras administrar
tratamiento fibrinolítico en pacientes con
infarto agudo de miocardio y lograr la
reperfusión coronaria, puede observarse
mediante angioscopia coronaria la
existencia de un trombo residual
superpuesto a la placa coronaria (5,6). En
etapas posteriores este trombo se organiza
Las complicaciones clínicamente
importantes del ateroma involucran a la
trombosis. La estenosis arterial por sí
misma raramente causa angina inestable o
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
infarto agudo de miocardio. Un ateroma
de tamaño considerable puede permanecer silencioso por décadas, o producir
sólo síntomas estables como angor
precipitado por aumento de las demandas.
Las
investigaciones
actuales
destacan los mecanismos moleculares que
provocan la transición de la fase crónica a
la fase aguda de la aterosclerosis. La
formación del trombo se relaciona con la
disrupción
física
de
la
placa
aterosclerótica. La mayoría de las
trombosis coronarias resultan de la
ruptura de la capa fibrosa protectora de la
placa, lo cual permite el contacto entre la
sangre y el material altamente
trombogénico localizado en el core
lipídico de la lesión, por ejemplo el factor
tisular. El colágeno intersticial es el
mayor responsable de la fuerza de tensión
de la capa fibrosa de la placa. La cantidad
de colágeno en la capa fibrosa de la lesión
depende de su velocidad de biosíntesis,
estimulada por factores derivados de las
plaquetas (el factor beta transformador
del crecimiento, o el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas) pero inhibida
por el interferon gamma, un producto de
las células T activadas hallado en las
placas. La degradación por enzimas
especializadas (metaloproteinasas de la
matriz) influye sobre el nivel de colágeno
en la capa fibrosa de la placa (3).
Las placas predispuestas a la ruptura
tienen tipicamente una capa fibrosa
delgada, numerosas células inflamatorias,
un
core
lipídico
sustancial,
y
sorprendentemente
pocas
células
musculares lisas. Figura 2. La disrupción
física de una placa con estas
características facilita que los factores de
coagulación
sanguínea
circulantes
contacten con el material altamente
trombogénico presente en el core lipídico
de la placa, favoreciendo la formación de
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 11
un trombo potencialmente oclusivo.
Evidencia creciente implica a la
inflamación en el adelgazamiento de la
capa fibrosa y en la disrupción de la placa
aterosclerótica vulnerable (1).
La evaluación de las placas
aterotrombóticas
con
técnicas
de
diagnóstico por imágenes es esencial para
la identificación de placas vulnerables. La
resonancia magnética nuclear (RMN)
multicontrastada, de alta resolución, es un
método no invasivo altamente promisorio
para valorar las placas vulnerables y
caracterizar sus diferentes componentes
(core lipídico, fibrosis, calcificaciones y
depósitos de trombos) en todas las
arterias incluyendo las arterias coronarias.
La RMN permite la evaluación seriada de
la progresión y de la regresión temporal
de la aterosclerosis. El uso de agentes de
contraste específicos para las placas
aterotrombóticas podría mejorar la
caracterización de la placa (7). La
aplicación de la RMN abre nuevas áreas
de diagnostico, prevención y tratamiento
de la aterotrombosis en todas las
localizaciones arteriales (8).
Las agrupaciones de células
espumosas son la consecuencia del
reclutamiento de monocitos en la pared
vascular, inducido por la hiperlipidemia y
por la acumulación desproporcionada de
lípidos en el citoplasma de los
macrófagos derivados de los monocitos.
Finalmente, cada fuerza molecular y cada
vía que modula el desarrollo de la lesión
deberá actuar sobre un punto de
convergencia mediante factores que
regulen el balance del colesterol en el
macrófago. Las citocinas, como el factor
alfa de necrosis tumoral, pueden
influenciar la expresión de receptores de
“barredores”, mientras que el interferon
gamma puede inhibir al transportador-1
ligado al adenosin
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
TIPO I-II
Pág. 12
TIPO III-IV
TIPO III-IV
Lesiones intermedias
Proliferación de células de músculo liso
y macrófagos
Lipidos extracelulares
Core lipídico
Lesión fibrótica
Formación de capa fibrotica
Necrosis celular
Depósito de cristales de colesterol
Figura Lesiones Tipos
Figura Ruptura de placa
Estrias grasas
Injuria endoteliaI
Células espumosas
Lípidos intracelulares
Figura 1: Evolución incial de las lesiones ateroescleroticas
Figura 2: Ruptura de placa
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
trifosfato (ABC-1), el efector principal
del eflujo de colesterol en la célula
periférica. A su vez, existen datos de que
las alteraciones primarias en el balance
del colesterol en el macrófago, como las
producidas por la ausencia total de la
acilcoenzima
A:
colesterol
acetil
transferasa-1 pueden determinar cambios
locales compatibles con la activación de
vías inflamatorias.
Así, a pesar de que existe consenso
acerca de la importancia de la
inflamación en la aterosclerosis, aún es
limitado el conocimiento acerca de los
puentes moleculares entre el balance de
los mediadores inflamatorios en la pared
vascular y el balance del colesterol en los
macrófagos. Recientemente, se acumuló
evidencia acerca del rol del transportador1 ligado al adenosin trifosfato (ABC-1) y
de las vías de eflujo del colesterol, como
el sistema de transducción a través del
cual las citocinas y los receptores
nucleares ejercen sus efectos sobre la
aterogénesis. Actualmente se explora la
posibilidad de que la acumulación de
lípidos en los macrófagos afecte la
producción de citocinas y de otros
mediadores de la inflamación, activando
así un ciclo de retroalimentación
molecular que mantiene y potencia la
aterogenesis (9) Figura / Esquema 1.
El avance del conocimiento de los
mecanismos básicos permitirá entender el
modo de acción de la terapia actual
aplicada a la aterosclerosis, y desarrollar
nuevos tratamientos para disminuir la
carga de morbilidad y mortalidad de esta
patología, y también reducir el costo de la
tecnología dirigida más a tratar los
síntomas que la causa de la aterosclerosis.
IFN-
INFLAMACIÓN
Pág. 13
y otras citokinas
“Downregulation” de ABC1
(eflujo de colesterol reducido)
Expresión alterada
de los patrones
de citokinas
“Upregulation” de receptores barredores
Incremento de captación de colesterol
Alteración del
balance de colesterol
ACUMULACIÓN
DE LIPIDOS
Figura 3: Propuesta del bucle de retroalimentación que liga los mediadores
inflamatorios con los factores que controlan el balance de colesterol en los macrófagos
de la pared vascular. ABC 1 = Transportador 1 ligado al ATP ; IFN-g =Interferón-g
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
Libby P. Changing concepts of
atherogenesis. J Intern Med 2000; 247
(3): 349-358.
Fuster V, Fayad Z, Badimon J. Acute
coronary syndromes: biology. Lancet
1999; 353 (suppl 2): S115-S119.
Libby P.What have we learned about the
biology of atherosclerosis?. The role of
inflammation. Am J Cardiol 2001; 88
(7B): 3J-6J.
Garcia-Moll X, Kaski J. Inflamación,
proteina
C
reactiva
y
riesgo
cariovascular. Rev Argent Cardiol 1999;
67: 517-523.
Fuster V. Remodelado del trombo: punto
clave en la formación de la aterosclerosis
coronaria. Rev Esp Cardiol 2000; 53
(supl.1): 2-7.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 14
6.
7.
8.
9.
Yokoya K, Takatsu H, Suzuki T, et al.
Process of progression of coronary artery
lesions from mild or moderate stenosis to
maoderate or severe stenosis: a study
besed
on
four
serial
coronary
arteriograms per year. Circulation 1999;
100: 903-909
Flacke S, Fisher S, Scott M, et al. Novel
MRI contrast agent for molecular
imaging of fibrin: implications for
detecting vulnerable plaques. Circulation
2001; 104: 1280-1285.
Fayad Z, Fuster V. Clinical imaging of
the
high-risk
or
vulnerable
atherosclerotic plaque. Circ Res 2001;
89: 305-316.
Fazio S, Linton M. The inflamed plaque:
cytokine production and
cellular
cholesterol balance in the vessel wall.
Am J Cardiol 2001; 88 (2, S1): 12-15.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 15
ATEROTROMBOSIS
Disfunción endotelial y participación celular
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 16
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL –
PARTICIPACIÓN CELULAR
La perspectiva de los mecanismos
fisiopatológicos que subyacen en la
génesis de las complicaciones agudas
ligadas al proceso ateroesclerótico,
principalmente angina inestable e infarto
agudo de miocardio, ha experimentado un
cambio considerable en los últimos años.
Mientras que en épocas precedentes se
asumía que la estenosis arterial era la
principal
responsable
de
las
complicaciones isquémicas vasculares, en
la actualidad se ha establecido la
importancia que tienen los aspectos
cualitativos y de remodelado dinámico de
la
placa
aterosclerótica
en
la
predisposición a la rotura y en la
aparición de trombosis. Asimismo,
emerge el papel decisivo de la
inflamación en la fisiopatología de los
eventos trombóticos agudos, lo que ha
permitido comprender los mecanismos
por los que una variedad de agentes
terapéuticos (estatinas, inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina,
antioxidantes,
antinflamatorios,
antibióticos, etc.) podrían reducir la
aparición de dichas complicaciones (1).
Uno de los aspectos mas
importantes en la medicina vascular es la
investigación
de
los
complejos
mecanismos celulares por los que una
lesión aterosclerótica crónica estable se
transforma en otra en la que se produce
erosión o rotura que favorece la
trombosis, sustrato para el desarrollo de
los síndromes coronarios agudos. Los
procesos inflamatorios locales en
respuesta
a
diversos
estímulos
(alteraciones
lipídicas,
hipertensión
arterial, diabetes mellitus, tabaquismo,
estrés oxidativo, infecciones, etc.)
inducen la activación del endotelio, de
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
células musculares lisas, y de otras
células residentes en la pared vascular
como monocitos y linfocitos T, a su vez
productores de una variedad de sustancias
biológicamente activas, como citocinas,
factores
de
crecimiento,
enzimas
proteolíticas, sustancias procoagulantes y
proteínas apoptóticas, que influirán en el
crecimiento y progresión de la placa
aterosclerótica, así como en su
vulnerabilidad y propensión a la rotura.
Además de los fenómenos locales, existen
evidencias que sugieren un papel
importante de la inflamación sistémica,
como se demuestra por la activación de
plaquetas y monocitos circulantes y el
aumento de marcadores séricos de
inflamación, como la proteína C reactiva
y la interleucina-6. Las consecuencias de
la inflamación son el desequilibrio del
balance protrombótico / antitrombótico
endotelial, la alteración del metabolismo
de la matriz extracelular y la
hiperactividad de monocitos y células
musculares lisas, hallazgos presentes en
pacientes con SCA.
Si bien los estadios iniciales de la
lesión aterosclerótica conllevan la
participación del endotelio y el
reclutamiento
y
acumulación
de
leucocitos, la evolución subsiguiente del
ateroma hacia una placa compleja resulta
de la suma de procesos celulares que
promueven la inestabilidad, interactuando
con cambios hemorreológicos (1).
La disrupción de la placa
aterosclerótica, con la trombosis asociada,
es responsable de la mayoría de los
síndromes coronarios agudos. La
inestabilidad de la placa se relaciona
estrechamente con el grado de
inflamación. Las células inflamatorias
dentro de la placa producen citocinas que
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
inhiben la producción de colágeno por las
células nusculares lisas vasculares y
aumentan
la
producción
de
metaloproteinasas, las cuales degradan a
la matriz extracelular en la capa fibrosa.
El reclutamiento de células inflamatorias
en la pared vascular ocurre en una
secuencia coordinada de eventos que
comprometen la expresión de moléculas
de adhesión celular sobre la superficie de
las células endoteliales activadas y la
producción de sustancias quimiotáctiles,
y ocurre en parte en respuesta a la
oxidación de lipoproteínas de baja
densidad en la pared vascular. Las
moléculas de adhesión celular son
liberadas en la circulación sanguínea en
diferentes
estados
patológicos,
incluyendo la aterosclerosis clínicamente
evidente. Los reactantes de fase aguda,
como la proteína C reactiva y la
interleucina-6, y los marcadores del
estado fibrinolítico (el inhibidor del
activador del plasminógeno-1 y el
activadaor tisular del plasminógeno),
están también elevados en los síndromes
coronarios agudos y en individuos sanos
con riesgo elevado para desarrollar
enfermedad arterial coronaria. Estos
marcadores pueden reflejar la inflamación
vascular y por lo tanto la estabilidad de la
placa aterosclerótica, Sus mediciones
pueden resaltar los mecanismos de
beneficio de las intervenciones diseñadas
para reducir el riesgo coronario, y podrían
potencialmente ofrecer un nuevo método
para monitorear la reducción de los
factores de riesgo coronario (2).
Una respuesta inflamatoria e inmune que
compromete al endotelio y a las celulas
musculares lisas acompaña a la
acumulación de lípidos y de material
fibroso en las arterias ateromatosas. La
respuesta inflamatoria involucra no sólo a
las células intrínsecas de la pared arterial,
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 17
sino también a los leucocitos circulantes.
Los linfocitos y los macrófagos participan
de manera importante en este proceso
patológico. La composición de la placa y
su vulnerabilidad han surgido como
determinantes más críticos de la ruptura
de placa que el grado de estenosis
luminal. Así, la biología de la placa es
más importante que su morfología para
determinar las consecuencias clínicas de
la enfermedad (3).
La trombosis arterial ocurre más
fácilmente en arterias dañadas o
distorsionadas
por
el
proceso
aterosclerótico. Las consecuencias de la
disrupción de una placa y la subsecuente
formación de un trombo, dependerán de
los determinantes sistémicos, o de la “fase
líquida”, y de factores locales, o de la
“fase sólida”. La compleja y heterogénea
estructura del trombo incluye fibrina,
plaquetas, eritrocitos, y leucocitos. El
balance local de proteasas y de inhibidores sobre la fibrina y sobre la superficie
endotelial determinará la estabilidad y la
persistencia del trombo (3).
La mejor comprensión de los procesos
participantes en el desarrollo y progresión
de la aterosclerosis y sus complicaciones
determinará las áreas claves para el
tratamiento de esta enfermedad.
BIBLIOGRAFÍA
1. Páramo J, Santos M.
2.
3.
Disfunción
endotelial y participación celular en la
aterotrombosis: implicancias clínicas.
Rev Iberoamer Tromb Hemostasia 2001;
14 (supl.1): 41-42.
Kinlay S, Selwyn A, Libby P, et al.
Inflammation, the endothelium and the
acute coronary syndromes. J Cadiovasc
Pharmacol 1998; 32 suppl 3: S62-S66.
Robbie L, Libby P. Inflammation and
atherotrombosis. Ann NY Acad Sci
2001; 947: 167-179. [Medline]
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 18
ATEROESCLEROSIS
¿Por qué una enfermedad inflamatoria?
Fundamentos, Marcadores, Biologia Molecular
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 19
FUNDAMENTOS
La enfermedad ateroesclerótica
comprende un espectro de desordenes
clínicos
que
abarca
desde
la
ateroesclerosis asintomática y la angina
estable hasta los llamados sindromes
coronarios agudos (SCA): angina
inestable, infarto y muerte súbita. Se
estima que el 30-40% de los eventos
coronarios agudos ocurren en individuos
sin síntomas previos o sin que tengan
conocimiento de enfermedad ateroesclerótica (1). Estudios angiográficos,
angioscopicos y de autopsia mostraron
que la manifestación más letal de la
ateroesclerosis, que induce un SCA, es la
trombosis coronaria, que ocurre donde la
placa sufrió una disrupción en el 60-80%
de los casos, o en áreas con erosión
endotelial, en el 20-40% restante. El 6070% de los SCA involucran lesiones que
son de leves a moderadas y que no
producen limitaciones al flujo sanguineo
(2).
En 1992 Fuster y col. (3)
clasificaron la progresión de la
ateroesclerosis coronaria en 5 fases,
relacionando los hallazgos de la patología
macroscópica con la clínica. Esta
progresión esquemática de la enfermedad
coronaria se relaciona con la clasificación
morfológica del comité de lesiones
vasculares del AHA (American Heart
Association) (4)
basada en la
clasificación de Stary (5), cuyos estadios
iniciales (lesiones Tipo I, II y III) se
correspoden con la fase asintomática de
la clasificación de Fuster.
Los
factores
de
riesgo
cardiovascular tradicionales, probablemente acontecen en no más de la mitad de
los casos, en la patogénesis de la
enfermedad ateroesclerótica y no explican
plenamente las diferencias en la
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
prevalencia y severidad de la enfermedad
arterial coronaria (6).
Diversas lineas de investigación
básica indican que la inflamación y
quizás también la infección crónica, por
mecanismos directos o indirectos,
pueden jugar roles de importancia en la
iniciación
y
progresión
de
la
ateroesclerosis (7), independientemente o
junto a otros factores de riesgo (6).
La ateroesclerosis es una
enfermedad inflamatoria, porque es
mucho más que la simple acumulación de
lípidos en la pared arterial. Las lesiones
de la enfermedad ateroesclerótica
representan una serie de respuestas
celulares y moleculares específicas, que
corresponden a un proceso inflamatorio.
De hecho la más precoz de las lesiones, la
estria grasa, es una lesión inflamatoria
pura, constituida sólo por macrófagos
derivados de monocitos y linfocitos T (8).
Existe creciente evidencia de que
la inflamación arterial juega un rol crucial
en la aterogénesis, y en la trombogénesis,
en pacientes con sindromes coronarios
agudos. En la angina inestable sería
posible distinguir cinco diferentes causas
no excluyentes entre sí: trombo no
oclusivo sobre una placa preexistente,
obstrucción
dinámica,
obstrucción
mecánica progresiva, inflamación y/o
infección, y angina inestable secundaria
(9).
Estudios clínicos y experimentales, basados en marcadores y
mediadores de inflamación en plasma,
como también muestras obtenidas de
tejido ateroesclerótico, evidenciaron de
manera categórica la presencia del
proceso inflamatorio en la ateroesclerosis
(10). Esto sugirió que la enfermedad
ateroesclerotica coronaria pueda ser una
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
enfermedad inflamatoria autoinmune. El
estímulo preciso que gatilla
la
inflamación es aún materia de
investigación, pero nuevos datos sugieren
que una infección viral, bacteriana o
parasitaria puede iniciar el proceso
inflamatorio (11).
La
infiltración
de
células
inflamatorias, en y alrededor de regiones
infartadas precozmente después del inicio
del proceso isquémico, fue considerado
originalmente como parte del proceso
cicatrizante. No obstante existe amplia
evidencia, de que el infiltrado de células
inflamatorias contribuye a la expansión y
extensión del infarto, y de que la
inflamación es un componente clave en la
injuria isquémica miocárdica (12).
La inflamación
refleja un
epifenómeno de la enfermedad ateroesclerótica o es en sí misma el camino
causal del evento cardiovascular ? Los
datos prospectivos existentes sostienen la
posición de que la inflamación no es sólo
una respuesta a la enfermedad
subyacente, sino también parte integral de
la misma (13); y proveen fuerte evidencia
de que los marcadores de inflamación
tienen valor como indicadores de riesgo
independiente, como aditivos, para
predecir eventos, aún en aquellos
individuos de bajo riesgo (14).
La morfología de la placa
ateroesclerótica subyacente a lesiones
arteriales
coronarias
complicadas,
responsable de los SCA, es heterogenea,
respecto a su arquitectura y a su
composición celular. El sitio de ruptura o
erosión de la placa, siempre está marcado
por un proceso inflamatorio. Esto sugiere
que la inflamación juega su rol de
importancia en la desestabilización del
tejido de la capa fibrosa, “placa en
riesgo” de ruptura o con riesgo
incremental de trombosis coronaria
(15,16).
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 20
Anatomicamente, el sitio más
común de ruptura de la placa, en los SCA,
ocurre en el llamado “hombro” de la
placa, donde las celulas inflamatorias son
más evidentes y pueden comprometer la
integridad
del
tejido
conectivo
circundante. Histologicamente, las placas
ateromatosas obtenidas de autopsia
mostraron la presencia de celulas
inflamatorias mononucleares, con focos
de monocitos, macrófagos y linfocitos T,
en la pared arterial (15,17).
Puede la inflamación modificar la
evolución de la placa ateroesclerótica?
Una posibilidad sería que el incremento
de la respuesta inflamatoria sistémica
produzca una elevación de los factores de
coagulación
circulantes,
como
el
fibrinógeno (18); por otro lado la función
endotelial podría estar alterada, perdiendo
su capacidad vasodilatadora y de
tromboresistencia (19,20). La disfución
endotelial aguda, mediada por la
inflamación, puede ser un factor de riesgo
transitorio para enfermedad cardiovascular (progresión de la enfermedad
ateroesclerótica o inestabilidad de placa),
susceptible de intervenciones farmacológicas (10,20).
Desde
una
perspectiva
epidemiológica, el rol de la inflamación y
también el de la infección, como
potenciales
factores
de
riesgo
cardiovascular, está lejos de ser una
certeza (7). Es así que, para establecer si
las relaciones entre inflamación, infección
y ateroesclerosis
son causales o
grandemente debidas a asociaciones
epidemiológicas, se requieren cuidadosas
consideraciones (7).
Los marcadores de inflamación
sistémica están frecuentemente elevados
y asociados con evolución clínica
desfavorable en angina inestable,
incluyendo eventos cardíacos mayores,
isquemia recurrente, y hospitalización
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
prolongada (21). Un valor de proteina C
reactiva (PCR) cuantitativa > 0,3 mg/dl,
en el ingreso de pacientes con angina
inestable e infarto no Q, se correlaciona
con incremento de la mortalidad a 14
dias, aún en pacientes con un trop test
cualitativo negativo. Ambos proveen
información
complementaria
para
estratificar el riesgo de mortalidad (17).
Una respuesta inmune específica,
transitoria está presente 7 a 15 dias
después que los signos de inflamación
son detectados por elevación de la
Proteina C Reactiva. El incremento de las
células T activadas circulantes y de IgM
está asociado con una favorable evolución
clínica a corto plazo. La posiblidad de un
rol causal del sistema inmune en la
patogenesis y/o en la evolución clínica de
la angina inestable, de ser confirmado,
brindaría otra novedosa aproximación
terapeutica para este sindrome (22).
MARCADORES DE INFLAMACIÓN
Los marcadores séricos convencionales, como la creatinkinasa y su
isoenzima MB, tienen escasa sensibilidad
y especificidad en la evaluación del
riesgo inicial de los sindromes coronarios
agudos (23), sin valor para predecir el
primer evento en pacientes con factores
de riesgo. Concentraciones plasmáticas
aumentadas de proteinas reactantes de
fase aguda, marcadores de inflamación,
como la Proteina C Reactiva
y el
fibrinógeno han sido reportados en los
SCA inestables y aún en sujetos
aparentemente sanos. Figuras 1,2.
Una proteina de fase aguda, ha
sido definida como aquella cuya
concentración plasmática aumenta o
disminuye por lo menos un 25% durante
los procesos inflamatorios. Los cambios
en las concentraciones de estas proteinas
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 21
de fase aguda, se deben en gran medida a
cambios en la producción por el
hepatocito. Aunque los reactantes de fase
aguda responden comunmente en
conjunto, no todos ellos lo hacen
uniformemente, en pacientes con la
misma enfermedad. Estas variaciones se
explicarían por la producción de citocinas
específicas, o por su modulación en
diferentes estados patológicos (24).
Las citocinas son polipeptidos,
que señalan cambios de funciones,
producidas por celulas activadas. Las
citocinas presentan múltiples fuentes,
múltiples blancos, y múltiples funciones.
Son producidas durante, y participan en el
proceso
inflamatorio,
siendo
los
estimuladores líderes de la producción de
proteinas de fase aguda. Estas citocinas
asociadas a inflamación inducen la
producción de interleucinas, factor de
necrosis tumoral alfa, interferon gamma,
factor de crecimiento de transformación
beta, etc. Producidas por una variedad de
tipos de células, las fuentes más
importantes son los macrófagos y
monocitos, en los sitios de inflamación
(24,25).Las citocinas son inducidas por
transcripción genética.
El factor de transcripción
nuclear kB, reside inactivo en el
citoplasma de linfocitos, monocitos,
células endoteliales y células musculares
lisas, ligado a una proteina inhibitoria
IkB. Luego de ser activado por
numerosos estímulos, incluidos los
lipopolisacáridos, causa una translocación
nuclear que activa genes involucrados en
la respuesta inmune e inflamatoria, como
los de las citocinas, interleucinas IL1,6,8,
interferon gamma, factor de necrosis
tumoral, y moléculas de adhesión.
También estimula geneticamente la
producción de metaloproteinasas, las que
tienen un rol crítico en la integridad de la
capa fibrosa.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 22
TROPONINA T y I
CREATINKINASA MB
CORAZÓN
ICAM-1
VCAM-1
SELECTINA-E
SELECTINA-P
CITOKINAS
PARED
VASCULAR
Interlukina-1ß y 6
Factor de necrosis
tumoral-
MACROFAGOS
LIPOPROTEINA ASOCIADA
FOSFOLIPAQSA A2
FOSFOLIPASA SECRETORA A 2
HÍGADO
TEJIDO
ADIPOSO
PROTEINA C REACTIVA
FIBRINOGENO
AMILOIDE SERICO A
Figura 1: Fuentes de los marcadores potenciales de la actividad inflamatoria.
ICAM-1= molécula de adhesión intercelular-1;VCAM-1=molécula de adhesión celular
vascular-1
LDL OXIDADO
AGENTES
INFECCIOSOS
NF- K B
ENDOTELIO
CÉLULAS
INFLAMATORIAS
CITOKINAS
INFLAMATORIAS
MOLECULAS DE
ADHESIÓN
IL-6
TNF-
CÉLULAS
CIRCULANTES
CIRCULACIÓN
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
HÍGADO
Figura 2: Injuria del endotelio
arterial por factores como el
colesterol LDL
oxidado o
agentes infecciosos disparadores
de
reacciones
inmunesinflamatorias dentro de la pared
vascular, que eventualmente
llevan a la formación de una
placa ateromatosa. Las citocinas
inflamatorias y las moléculas de
adhesión se liberan a la
circulación, donde actuan sobre
céluas circulantes, y además
estimulan la
producción de
reactantes de fase aguda por el
hígado.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Interesantemente, dosis
antiinflamatorias de aspirina bloquean la
capacidad de transcripción genética, del
factor nuclear kB (26).
Las citocinas proinflamatorias,
además de producir aumentos en las
proteinas reactantes de fase aguda,
incrementan el estado de coagulación
(27), disminuyen el colesterol y el HDL,
y elevan los valores de triglicéridos (28).
La Interleucina-1b, el factor de necrosis
tumoral alfa incrementan de manera
significativa la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en células
endoteliales y monocitos macrófagos
(29). Procesos infecciosos, diabetes,
tabaquismo, y enfermedad periodontal
producen incrementos de las citocinas
proinflamatorias; por el contrario,
aspirina, drogas antiinflamatorias no
esteroides, antioxidantes, glucocorticoides (28), y el uso de las statinas (30)
pueden disminuir estas citocinas.
Entre los marcadores de inflamación, la Proteina C Reactiva es un buen
candidato a solicitar, como marcador de
riesgo cardiovascular (13), porque es un
reactante de fase aguda, sensible, y
razonablemente estable en el tiempo (31).
Es un componente innato del sistema
inmume (32), con valor predictivo independiente de otros factores de riesgo
conocidos, incluidos lìpidos, y aditivo a
otras valoraciones no invasivas de enfermedad ateroescleròtica subclínica. Es un
predictor de eventos cardio-vasculares
futúros, aún en varones sanos (33).
La PCR es un marcador sensible
pero no especìfico de inflamación
sistémica, cuyos niveles basales se
incrementan
considerablemente
en
respuesta a condiciones inflamatorias.
Como marcador de inflamación, es única
entre las proteinas plasmáticas mayores,
en su capacidad de aumentar sus valores,
los que parecen no ser afectados por
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 23
hormonas y drogas antiiflamatorias, pero
sí regulados primariamente por citoquinas
proinflamatorias,
especialmente
por
Interleucina-6 (32).
Puede activar el sistema de
complemento y puede ligarse a células
fagocíticas, sugiriendo que puede iniciar
la eliminación de células blanco, por
interacción de los sistemas humorales y
celulares de inflamación. Otro efecto proinflamatorio incluye la inducción de
citocinas inflamatorias y factor tisular en
los monocitos. En ratas transgénicas que
producen grandes cantidades de PCR, el
efecto neto es antiinflamatorio, y éste
efecto puede explicarse por la capacidad
para prevenir la adhesión de neutrófilos a
células endoteliales, debido a la disminución de la expresión de L-selectinas en
su superficie. Por estas probables razones,
la PCR presenta distintos roles en el
proceso inflamatorio, y no sólo es un
marcador de inflamación (24). Tradicionalmente, 10 mg/L ha sido utilizado como
punto de corte, para marcar niveles de
significación clínica (13).
Niveles basales de PCR añadieron
valor predictivo al Colesterol total y al
HDL-C en la determinación de riesgo del
primer infarto. Es posible que el efecto
conjunto de ambos factores de riesgo,
pueda ser ligeramente mayor que el
efecto individual de cada factor de riesgo
considerado separadamente (14).
Los datos obtenidos del estudio de
Morrow (17), mostraron una perfomance
superior de la PCR, a la determinación de
Troponina T, con superior sensibilidad y
comparable especificidad, en la identificación temprana de pacientes con SCA
en riesgo de mortalidad precoz.
La PCR, es un marcador de riesgo
cardiovascular, identificada prospectivamente como factor de riesgo
independiente para futuros eventos
cardiovasculares, no sólo en aquellos con
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
angina estable e inestable (34), o en
añosos (35), o en varones de mediana
edad y de alto riesgo en el estudio MRFIT
(Multiple Risk Factor Intervention Trial)
(36); sino también en varones
sin
evidencia de enfermedad cardiovascular
en el estudio PHS (Phisicians Health
Study), donde el incremento del riesgo
para desarrollar infarto de miocardio,
stroke, y enfermedad arterial periférica
fue evidente (33), también en hombres de
mediana edad inicialmente sanos de la
cohorte de Augsburg del estudio
MONICA (Monitoring of Trends and
Determinants in Cardiovascular Disease)
(37); y aún en saludables varones y
mujeres añosas del estudio CHS
(Cardiovascular Health Study) y el RHPP
(Rural Health Promotion Project) (35).
La PCR es un marcador de
inflamación sistémica, sensible, con
relevancia pronóstica para predecir riesgo
futuro de eventos coronarios. Procesos
mínimos
de
inflamación
están
involucrados en la patogénesis de la
ateroesclerosis, especialmente en las
complicaciones trombo-oclusivas (38).
Es conocida la correlación de la
PCR y el habito de fumar. En el estudio
MRFIT (36) la PCR es mejor predictor de
eventos en fumadores que en no
fumadores, independientemente de que
hayan dejado de fumar. Sin embargo para
el estudio PHS la PCR es buen predictor
de eventos cardiovasculares futuros, tanto
en fumadores como en no fumadores
(33). Parece no existir asociación entre
niveles de PCR y trombosis venosa,
sugiriendo que éste reactante de fase
aguda no induce un estado de
hipercoagulabilidad (33). La asociación
de PCR con marcadores de actividad
fibrinólitica, como el complejo plasmina
– antiplasmina, provee un importante
eslabón entre la actividad coagulante /
fibrinolítica y la inflamación (13).
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 24
Otros rectantes de fase aguda,
han sido también utilizados para predecir
riesgo de eventos cardiovasculares (13)
incluyendo: fibrinógeno (39), amiloide
sérico A(40), Factor VIII, PAI-1 (41),
descenso del HDL e incremento de los
trigliceridos (42), ferritina, bilirrubina,
citoquinas inflamatorias y especificamente la Interleucina-6 (43).
El
fibrinógeno
es
una
glicoproteina soluble, sintetizada en el
higado, que puede ser captado y
almacenado en los gránulos alfa
plaquetarios, y ser liberado al producirse
la activación de las plaquetas. Estimulan
su actividad al menos 3 citocinas:
Interleucina–6, el factor inhibitorio
leucémico, y el oncostatin M con
propiedades proliferativas de CML. El
fibrinógeno puede formar puentes entre
plaquetas, eritrocitos y leucocitos. El 20%
del fibrinógeno es extravascular y su vida
media es de 3-4 dias.
Las concentraciones elevadas de
fibrinógeno, secundarias al proceso
inflamatorio implicado en el riesgo
cardiovascular, pueden ocasionar un
incremento de los depósitos de fibrina
que acompañan a la activación de los
factores de coagulación, y un aumento de
la reactividad plaquetaria (44).
En un metaanálisis (45) de 6
estudios:
Gotheborg,
Framingham,
Northwick Park Study, PROCAM
(Prospective Cardiovascular Munster
Study), Caerphilly and Speedwell
Collaborative Heart Disease Study,
Gottingen risk, incidence and prevalence
study, se analizó la relación entre
concentraciones elevadas de fibrinógeno
y enfermedad coronaria, encontrando una
relación independiente con otras variables
de riesgo, tales como el colesterol. Hubo
estrecha relación con tabaquismo, y con
el factor VII. La relación fibrinógeno y
enfermedad existió también como
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
marcador para reincidencia de eventos
coronarios agudos.
Otra proteina mayor de fase
aguda, el Amiloide sérico A, consiste en
una familia de apolipoproteinas que
rapidamente se liga a las HDL después de
su sintesis, y es potencialmente
influinciado por el metabolismo del
colesterol durante el estado inflamatorio.
También se reportó que el amilode sérico
causa adhesión y quimiotaxis de fagocitos
y linfocitos (24), y puede contribuir a la
inflamación del proceso aterosclerótico
en las arterias coronarias, por incremento
de la oxidación de las LDL (46).
El factor de von Willebrand, otra
proteina reactante de fase aguda, se
almacena en los cuerpos de WeibelPalade de las celulas endoteliales y en los
granulos alfa de las plaquetas, pudiendo
ser rapidamente liberado en el sitio local
de injuria, sin necesidad de
nueva
sintesis proteica. Recientemente, se
reportaron niveles elevados de Factor de
von Willebrand, como factor de riesgo
coronario, junto a otros factores
hemostáticos.
Un
subestudio
del
ESSENCE (Efficacy and Safety of
Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave
Coronary Events) mostró que el
incremento precoz del factor de von
Willebrand, es un predictor independiente
de eventos clínicos adversos, en pacientes
con angina inestable e infarto no-Q, a 14
y 30 días de evolución (47).
BIOLOGIA MOLECULAR
La
aterogénesis,
en
sus
comienzos, con la migración de
leucocitos desde la sangre circulante a la
íntima arterial, constituye un signo clave
del inicio y progresión de la placa
ateroesclerótica. Esto representa una
respuesta
inflamatoria
inicial,
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 25
protectora del huesped ante la
acumulación de LDL oxidada (48).
Poole y Florey en los años 50
mostraron, en conejos hipercolesterolémicos, que las lesiones tipo estria grasa
se desarrollan por infiltración de células
monocíticas en la íntima. Fowler y
Guerrity 20 años después demostraron, en
animales de experimentación, que los
monocitos se convierten en células espumosas, en lesiones ateroescleróticas
nacientes (48).
Los linfocitos T entran a la pared
arterial, en estadios muy iniciales de la
lesión, y se encuentran ya en las estrias
grasas junto a los macrófagos (49). Este
conjunto de observaciones constituye la
base de la hipótesis que postula la
producción de una reacción inmunológica
celular, en la placa de ateroesclerosis
(48).
El endotelio, probablemente el
órgano más grande de la economía, tiene
múltiples
funciones,
endócrinas,
autocrinas y parácrinas (50,51). Regula el
tono
vascular,
tiene
acciones
antitrombóticas-fibrinolíticas, regula la
proliferación celular vascular, ejerce un
efecto antiiflamatorio (regulando la
interacción endotelio leucocitos), y regula
la contractilidad miocardica, por lo que el
endotelio es un centro reaccional y
modular, en el que se suceden los
episodios que van a iniciar el proceso de
ateroesclerosis y desencadenar los SCA
(52). Es un órgano complejo capaz de
sensar y responder a estímulos mecánicos
y humorales (53).
En presencia de factores de riesgo,
como la hipercolesterolemia, el endotelio
promueve la vasoconstricción,
la
adhesión de monocitos y plaquetas, la
trombogénesis, la liberación de factores
de crecimiento, y el incremento de
factores de la coagulación. Este estado de
disfunción endotelial precede a las más
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
precoces evidencias anatómicas de ateroesclerosis y puede representar un importante estadío inicial de su desarrollo (54).
Existen marcadores confiables de
disfunción celular endotelial?. Niveles en
sangre elevados, del factor de von
Willebrand, de moléculas de adhesión, y
de endotelín-1han sido utilizados como
marcadores de disfunción endotelial.
Estos marcadores se encontraron en
ateroesclerosis, en presencia de factores
de riesgo coronario, en enfermedad renal
y en insuficiencia cardíaca. Niveles
elevados de endotelin se correlacionan
inversamente con el pronóstico (55).
La disfunción endotelial precede
las alteraciones estructurales vasculares.
Algunos vasos están mas predispuestos a
desarrollar disfunción endotelial y
aterosclerosis
(arterias
coronarias
epicardicas, aorta, ilíacas…) y otros
parecen estar más protegidos (arteria
mamaria interna, braquial…) (50). Esto se
debe probablemente a disturbios en el
flujo sanguineo, el que varía en los
distintos vasos. En 1933 el fisiólogo
alemán Schretzenmayr demostró que las
arterias se dilatan cuando se incrementa el
flujo. Smiesko y col. en 1985, Pohl y col
en
1986
probaron
que
esta
mecanorespuesta
es
endotelio
dependiente, y más recientemente se
comprobó que el vector friccional de la
fuerza hemodinámica es el mayor
determinante de la vasodilatación
mediada por flujo (56). Es de notar que a
baja tensión de roce o en ausencia de
ésta, el endotelio está configurado por
celulas poligonales con superficies lisas y
redondeadas sin alineación u orientación
preferencial. Este tipo de células
aparentemente son más vulnerables a la
disfunción endotelial. Cuando las células
endoteliales son expuestas a una tensión
de roce unidireccional en el flujo laminar
(12 dinas/cm2), se tornan enlongadas, con
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 26
bordes superficiales prominentes y se
alinean en dirección del flujo(56).
A baja tensión de roce, no se
produce Oxído Nítrico (ON) y existe un
incrememto en la adhesividad para
monocitos y plaquetas; al aumentar la
tensión de roce, aumenta la producción de
ON inhibiendo la adhesividad celular. Las
áreas de baja tensión de roce están
predipuestas
al
desarrollo
de
arterosclerosis y las lesiones se
encuentran preferentemente en las
bifurcaciones de ramas arteriales, y zonas
estenóticas.
Estudios
recientes
demuestran que el gradiente de flujo o
turbulencia, es más importante que la
magnutid del flujo , en producir una
respuesta endotelial (56).
Las
fuerzas
hemodinámicas
producen cambios de tensión celular
interna. Cuando se produce un cambio de
flujo se inicia una señal denominada
mecano-transducción, que lleva a una
hiperpolarización de membrana por
activación de canales de potasio, lo que
genera la producción de inositol-trifosfato
(IP-3), y diacil-glicerol (DAG) y
activación de las cascadas de cinasas
(MAP: proteína activadora mitógena).
Con cambios agudos de flujo se liberan
vasodilatadores (ON y Prostaciclina
(PGI-2),
si
estos
cambios
son
permanentes se activan factores de
transcripción, y de regulación genética,
que lleva a la adaptación endotelial y al
remodelamiento vascular con expresión
para moléculas de adhesión y sustancias
quimiotácticas.
Recientes
estudios
revelan que estos disturbios del flujo
también expresan genéticamente la
producción de metaloproteinasas (MMP-2
y MMP-9), que juegan un rol crítico en la
ruptura de placa (56,57,58).
En adición a la tensión de roce, los
factores de riesgo clásicos y los nuevos en
estudio,
hiperhomocisteinemia,
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Lipoproteina-a (Lpa) aumentada, y la
disminución de estrógenos, acentúan la
lesión endotelial y conducen al desarrollo
más acelerado de ateroesclerosis,
constituyendo la llamada “respuesta a la
injuria” de Russel Ross.
LDL en inflamación. Cúal es su
rol? Es conocido que aún pacientes con
valores de colesterol total < de 200 mg/dl
desarrollan eventos coronarios agudos, y
que otros con colesterol total > de 300
mg/dl no presentan evidencia de
enfermedad coronaria hasta edades
avanzadas. También sabemos de la
progresión
de
la
enfermedad
ateroesclerótica y su relación con la
concentración de LDL en plasma; sin
embargo también vimos que pacientes
con igual grado de hipercolesterolemia y
valores de LDL, presentan diferente
evolución clínica. Es probable que no
sólo importe la concentración de LDL en
plasma, sino también la capacidad que
tiene el organismo de producir
modificaciones oxidativas (59).
La internalización y acumulación
intrvascular de colesterol y sus ésteres
depende
probablemente
de
dos
mecanismos, uno activo dependiente de
receptores específicos en el endotelio, y
otro pasivo receptor independiente,
presumiblemente cuando el daño
endotelial es más avanzado (60). La
retención de lipoproteinas en la pared
arterial, por las fibras y fibrillas del vaso,
es un paso tan importante, como la misma
internalización (49). El endotelio juega un
rol crítico en el proceso de oxidación de
LDL (60). Este proceso de oxidación, es
increiblemente
complejo.
Pueden
oxidarse tanto las proteinas como los
lípidos y existen distintos grados de
oxidacion de LDL, por lo que no se
constituye una única partícula de LDL
oxidada, sino que existe un amplio
espectro de LDL oxidadas, en distintas
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 27
etapas de oxidación (59). Basicamente,
primero se oxidan los lípidos con pocos
cambios en la apo-B, y luego comienzan
a oxidarse las proteinas en forma gradual,
paso necesario para que las LDL oxidadas
puedan ser reconocidas por los receptores
del monocito macrófago. Los diferentes
grados de oxidación de LDL conllevan
diferentes actividades biológicas, por
ejemplo la LDL minimamente oxidada
estimula la producción de factores
quimiotacticos y la producción de factor
tisular; en cambio la LDL oxidada es
citotóxica. Por lo tanto a medida que
aumenta el grado de oxidación de LDL,
disminuye su capacidad para inducir
mediadores de inflamación y aumenta su
capacidad tóxica sobre la célula (49).
La LDL minimamente oxidada,
activa el factor nuclear de transcripcion
kB estimulando la producción de MCP-1
(monocyte chemotatic protein-1) y
MCSF (macrophag colony stimulanting
factor). La lisofosfatidil colina que se
encuentra en las LDL muy oxidadas
puede inducir la expresión de VCAM-1
(vascular celular adhesion molecule),
ICAM-1 (intercelular adhesion molecule)
y E-selectina que se exponen en el
endotelio; éste proceso denominado
“señales de tráfico” o “moléculas de
código de área”, actua sobre los leucocitos según una secuencia definida (48).
Las moléculas de adhesión son
vitales para el desarrollo del corazón y de
los vasos sanguineos. La interacción
adhesiva, es un prerrequisito para el
normal
accionar
de
todos
los
componentes del sistema cardiovascular;
no obstante, esta interacción está involucrada en la patogénesis de la aterosclerosis. Figura 3. Los tres grupos principales de moléculas de adhesión descriptos
son: selectinas, integrinas y los miembros
de la superfamilia de las inmunoglobulinas (61)
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
RODAMIENTO
ENDOTELIO
SELECTINAS
MONOCITOS
SELECTINA L
Pág. 28
ACTIVACIÓN Y ADHESIÓN
FIRME
SELECTINA E
ICAMs
VCAM-1
INTEGRINAS
LEUCOCITARIAS
TRANSMIGRACIÓN
PECAM-1
PECAM-1
IFN gamma, GMCSF
TNF alfa de linfocitos T
Factores agonistas del crecimiento,antagonistas
del crecimiento, factores quimioatractores,
exposición de antigenos, oxidación de LDL
Macrófago
Generación de radicaleslibres y residuos toxicos
Activación de células musculares lisas e
inducción de apoptosis: IL-1, TNF alfa
Protrombosis: producción de factor tisular
Proteasas contra la matriz extracelular
metaloproteinasas, catepsinas, activadores
del plasminógeno
Activación de otros
macrófagos y linfocitos
Figura 3: Fase inicial del proceso aterosclerótico. (A) Adhesión y transmigración de
monocitos hacia el interior de la pared arterial. (B) Interior de la pared arterial.
Funciones descriptas de los macrofagos en la placa aterosclerótica
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Las P-selectinas y E-selectinas
permiten que el neutrófilo pueda trabarse
y rodar sobre el endotelio; luego las
integrinas
producen
adhesión
y
enlentecen el rodamiento, y por último la
familia de las inmunoglobulinas hace que
la cèlula se detenga por completo (48).
Las selectinas (del latín “separar
eligiendo” ) son familias de proteinas que
proporcionan indicadores de tráfico para
leucocitos. El endotelio induce Eselectina, y P-selectina, y los leucocitos
L-selectina. La P-selectina se almacena
en los cuerpos de Weibel-Palade de las
células endoteliales, y en respuesta a la
inflamación rapidamente se movilizan a
la membrana plasmática para enlazar
leucocitos y monocitos. La E-selectina es
inducida por citocinas como la IL-1, y el
FNT (Factor Necrosis Tumoral). Las
selectinas median funciones de sujeción
de leucocitos y monocitos a la pared
vascular formando adhesiones lábiles que
permiten al leucocito rodar sobre el
endotelio
(48,62).
En
pacientes
dislipidémicos se encontró P-selectina
circulante y se la propuso como marcador
de disfunción endotelial (63).
Las sustancias quimiotácticas
son importantes para activar la adhesividad de las integrinas y dirigir la
migración celular. Existe gran integración entre las moléculas de adhesión y las
sustancias quimiotacticas, ya que se necesita de la adhesión a una superficie, para
proporcionar la tracción necesaria para la
migración celular dirigida por sustancias
quimiotacticas. Cuando las LDL minimamente oxidadas estimulan la formación de MCP-1, se expresan receptores o
integrinas en los monocitos (48,62).
Las integrinas son familias de
receptores de membranas que integran el
citoesqueleto de una célula con otra, o
con la matrix extracelular (62). Existen 3
grupos, el primero denominado VLA
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 29
(very light appearing antigen). La VLA-4
que se haya en linfocitos y monocitos se
liga con el VCAM-1 del endotelio. El
segundo grupo es el de las LFA (Lynphocyte Function Associated Antigen)
también conocido como MAC-1 que se
expresan en monocitos y neutrófilos y se
ligan con el ICAM-1 del endotelio. Por
último el grupo de las citoadhesinas, que
constituyen las Glico-Proteinas IIb-IIIa de
las plaquetas (62).
La
superfamilia
de
las
inmunoglobulinas en el endotelio, se
expresan como “ligando de integrinas” y
no sólo intervienen en la adhesión sino
también en la migración de leucocitos.
Estas moléculas de adhesión son entre
otras: VCAM-1, ICAM-1 (61,62).
La inducción de expresión
endotelial de VCAM-1 es un fenómeno
precoz, que se presenta, en conejos, una
semana después de la iniciación de una
dieta rica en colesterol, y precede a la
acumulación detectable de monocitos /
macrófagos en la íntima. El endotelio no
implicado en lesiones con celulas
espumosas no expresa VCAM-1. La
ICAM-1 se expresa al mismo tiempo que
la VCAM-1, y su extensión es más
uniforme, ya que se extiende a regiones
no afectadas por ateroesclerosis. El
bloqueo de VCAM-1 e ICAM-1 previene
por completo la acumulación de
monocitos macrófagos en la íntima (48).
Uno de los fenómenos más
precoces en el proceso aterogénico, en
modelos animales con hipercolesterolemia, es la adherencia de monocitos al
endotelio. Para que esto ocurra deben
estar expresadas en el endotelio, ciertas
inmunoglobulinas, y como se dijo la LDL
oxidada induce expresión de VCAM-1 e
ICAM-1 y probablemente estas moléculas
de lipoproteinas modificadas actúen como
antígenos que inducen la presencia de
células T en lesiones de ateroesclerosis.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Una vez que el monocito ingresa a la
íntima se convierte rapidamente en célula
espumosa. Estudios experimentales mostraron que el 60% de LDL inyectada se
encuentra en células espumosas de origen
macrofágico, en 48 hs. Los monocitos
captan las LDL no modificadas a un ritmo
muy lento; cuando se acetilan y oxidan,
se exponen receptores en los macrófagos,
ocurre entonces una rapida captación y
aparición
de
contenido
lipídico
intracelular (59,64).
El
óxido
nítrico
es
el
vasodilatador predominante liberado por
la célula endotelial, la que también
sintetiza prostaciclina (PGI-2) y EHDF
(Endothelial Hiperpolarizing Derived
Factor). El ON al margen de su función
principal sobre el tono vascular, presenta
también acción antiinflamatoria al inhibir
la adhesión leucocito-endotelio. Diversos
estudios demostraron que el ON
disminuye la expresión de VCAM-1,
ICAM-1 y MCP-1 (65).
La LDL oxidada altera la
actividad de la oxido nítrico sintetasa
(ONS), por lo tanto existiría una
disminución en la producción de ON
(65); por otro lado el anión Superóxido
(.O2-) aumentado en las hipercolesterolemias, produce una inactivación
oxidativa del ON (66,67,68) produciendo
un potente peroxi-nitrito (ONOO-), que a
bajas concentraciones puede tener igual
efecto que el ON; pero en concentraciones elevadas puede ser muy tóxico,
para la célula endotelial. Se ha postulado
que por transcripción genética, los
inhibidores de la HMG-CoA reductasa
tienen un efecto antiateroesclerótico, por
incrementar la actividad de la ONS
endotelial (69).
Todo éste proceso biológico, se
relaciona con la primera fase de la
clasificación de Fuster, clinicamente
asintomática, biologicamente caracteriTesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 30
zada por disfunción endotelial progresiva
e histopatologicamente por lesiones tipo
I, II y III de Stary; que se diferencian por
las distintas proporciones de lípidos,
macrófagos y células musculares lisas
(CML) que contienen (60). La estria
grasa, lesión común en niños y jovenes,
es una lesión netamente inflama-toria,
constituida sólo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T (8,70,71).
Progresión a placa vulnerable.
La
acumulación
de
lípidos,
la
proliferación celular y de la matrix
extracelular se haría en forma lineal junto
con la progresión de la placa de
ateroesclerosis, aunque los estudios
angiográficos han demostrado que la
ateroesclerosis
no
presenta
una
progresión lineal, ya que nuevas lesiones
angiográficas aparecen en territorios
previamente no comprometidos. Esta
progresión impredecible y episódica se
debería a la disrupción de la placa, con
trombo subsecuente, que altera la
geometría y lleva al crecimiento de la
placa u oclusión aguda, en los SCA (60).
Evolución de la placa e
inflamación: El fagocito mononuclear es
parte importante del mecanismo de
defensa normal del huesped. En toda
respuesta inflamatoria se observan
macrófagos y linfocitos en concentración
variable. En la mayoría de las situaciones
inflamatorias el macrófago contribuye a
su resolución recogiendo los residuos y
emigrando del sitio de lesión con restos
tisulares (64). Si el estímulo inflamatorio,
hipercolesterolemia u otros factores de
riesgo
continúan,
la
respuesta
inflamatoria se mantendrá vigente, y lo
que pudo ser inicialmente protector se
transforma en respuesta inflamatoria
crónica con efectos deletereos sobre las
células de la pared vascular (71).
Los monocitos y probablemente
los macrófagos recientemente inmigrados
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
no son células del todo maduras y pueden
desarrollar
nuevas
competencias
funcionales. Los monocitos circulantes
sufren de forma espontanea muerte
celular programada (apoptosis), salvo que
sean estimulados por un Factor
Estimulante de Colonias de Monocitos
(FEC-M) o mediadores inflamatorios, sin
embargo
cuando
los
monocitos
circulantes se diferencian en macrófagos
maduros, éste requerimiento se pierde y
se comprobó que estos macrófagos son
resistentes a estímulos apoptóticos como
las radiaciones ionizantes. Pruebas
recientes sugieren que los macrófagos
retienen una via que inicia la apoptosis
tras la activación con estímulos
específicos como el zimosan. La
sensibilidad a la apoptosis inducida por
citocinas, depende de su exposición
previa. La exposición a FEC-M previene
la apoptosis y una exposición transitoria a
citocinas proinflamatorias, como el
interferón gamma, aumenta esta via
apoptotica (64).
La molécula de LDL debe ser
modificada para ser captada por el
monocito /macrófago, en cuya membrana
existen al menos tres tipos de receptores
(AcLDL-R, CD36, Fc receptor) que
producen la rápida captación de la LDL
oxidada ( 59,64).
Porqué se forman células
espumosas? La acumulación de grandes
cantidades de lípidos en el interior de los
macrófagos, representa una respuesta
fagocítica protectora al exceso de lípido
acumulado y modificado, sin embargo
también causa un gran stress oxidativo
crónico y altera la función celular. El
elevado nivel de lìpido en la célula
espumosa puede deberse a diferentes
razones: la acumulación de lípidos no
regula ni reduce la expresión de
receptores depuradores, y existe una
incapacidad para generar colesterol libre
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 31
que pueda ser expulsado de la célula, ya
que sólo éste puede difundir al exterior. A
su vez esta célula espumosa esta
impedida de migrar desde la íntima al
torrente circulatorio, debido a una
inhibición de su motilidad por interacción
con LDL-ox, y a la formación de una
capa fibrosa. Esto prolonga la presencia
de la célula espumosa en la lesión (64).
El proceso de acumulación de
LDLox y células espumosas en el core
lipíco, se ve favorecido por bajos niveles
plasmáticos de HDL-Colesterol (HDL-C).
El HDL-C produce el transporte reverso
de colesterol y remueve el colesterol de
las apo-B. El transporte reverso es el
proceso por el cuál el exceso de colesterol
que se halla en las células, es captado por
las HDL, es esterificado por las LCAT
(lecithin cholesterol acyltransferase) y
luego de una serie de pasos, liberado al
higado. En el segundo proceso, la
remoción del colesterol de las LDL,
también mediado por LCAT, las HDL
reciben el colesterol de las LDL. Estos
procesos son simultaneos pero siguen
diferentes caminos (72).
Las HDL tienen propiedades
antiaterógenicas independientemente del
transporte reverso de colesterol, ya que
intervienen en el proceso inflamatorio,
inhibiendo la migración de monocitos por
disminución de la expresión endotelial de
moléculas de adhesión (73). También, las
HDL interfieren con la captación de las
LDL ox por parte de los macrófagos, e
impiden que la LDL nativa sufra el
proceso de oxidación. Diversos sistemas
enzimáticos intervienen en este proceso,
dos de ellos son los que màs atención
están generando. El sistema de la
Paraoxonase se halla exclusivamente en
las HDL, inhibiendo la oxidacón de las
LDL y destruye los fosfolìpidos oxidados
de las LDL modificadas. El otro sistema
enzimático es el factor-acetilhidrolasa
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
activador de las plaquetas (PAF-AH),
hallado tanto en las HDL como en las
LDL, que impide la oxidación de las
LDL. La protección de la oxidación de las
LDL conferida por los sistemas
paraoxonase y PAF-AH de las HDL, es
aditivo. Existe variación individual de
esta actividad enzimática, con niveles
disminuidos de actividad de paraoxonase
sérica,
en
diabetes
mellitus
o
hipercolesterolemia familiar, atribuibles a
un polimorfismo genético que difiere
entre pacientes con enfermedad arterial
coronaria y controles. Las HDL mejoran
también la vasodilatación mediada por
endotelio, encontrandose relación inversa
entre las HDL y el empeoramiento de su
relajación. También las HDL prolongan
la vida media de la prostaciclina,
favoreciendo así la vasodilatación y
antiagregación plaquetaria (72).
Los estudios 4S (Scandinavian
Simvastatin Survival Study) (74) y el
WOSCOPS (West of Scotland Coronary
Prevention Study) (75) mostraron mayor
beneficio en el tratamiento con statinas,
cuanto más bajo es el nivel de HDL
colesterol plásmatico.
A manera de resumen, y siguiendo
paso a paso la secuencia de eventos, en la
formación de la estría grasa, existe: 1)
transporte de lipoproteinas, 2) retención
de LDL, 3) modificación de las
lipoproteinas, 4) adhesión de monocitos,
5) migración de los monocitos, 6)
diferenciación de células monocíticas, y
7) formación de células espumosas (45).
El nucleo nécrotico – Muerte de
los macrófagos. El núcleo necrótico o
core lipídico constituye el sello de la
lesión ateroesclerótica avanzada y es una
de las características de la placa
vulnerable. Está constituido basicamente
por restos celulares y LDL-ox, que
provienen de células espumosas muertas,
y de nuevas moléculas de LDL ligadas a
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 32
proteinglicanos y fibrinógeno, que no han
sido procesados por los macrófagos
(64,76). Estos macrófagos mueren por
toxicidad directa de la LDL-ox, pero
también por apoptosis y por el potencial
citotóxico de los linfocitos T (76).
La importancia de los linfocitos
T: Investigaciones recientes aportan
pruebas que apoyan la existencia de un
mecanismo inmune. Una respuesta
inmune comienza por la activación de un
linfocito T, cuando reconoce un antígeno
(Ag.) extraño. Una vez activado la célula
T puede matar la célula diana, activar
macrófagos, e iniciar la producción de
anticuerpos. La célula diana /presentadora
del Ag, forma un complejo HLA que
aparece en la superficie de la célula,
donde es reconocida por un receptor de
célula T (RCT). Este reconocimiento es
estabilizado por otros receptores como el
CD8 y el CD4. Esto activa un programa
de secreción de citocinas y desarrollo de
actividad citotóxica (49).
Al igual que el monocito, la célula
T se adheiere al endotelio por moléculas
de adhesión como el VCAM-1, y es
estimulada
quimiotacticamente
por
activación del complemento (C5A),
inducida por LDL-ox (49).
Los linfocitos se incorporan a la
pared arterial en etapas muy tempranas y
se encuentran junto a los macrófagos, en
proporción variable 1:10-1:50, en las
lesiones iniciales o estrias grasas.
En
las
lesiones
iniciales
predominan las célulasT-CD-8; y en las
lesiones avanzads las CD-4 en una
proporción de 2:1, lo que indica un
cambio en la respuesta dirigida. En las
lesiones precoces, la presencia de células
T de fenotipo CD-8, sugiere que se está
produciendo una respuesta inmune para
un antígeno HLA tipo 1, que es de tipo
vírico.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Antígenos de virus del herpes
simple (VHS) y de citomegalovirus
(CMV) estan presentes en las placas de
ateroesclerosis (10,49). Estudios epidemiológicos demostraron que los anticuerpos (Ac) contra CMV están elevados
en pacientes con enfermedad coronaria,
comparados con el grupo control (10). El
estudio ARIC (Atheroesclerotic Risk In
Communities) encontró una correlación
significativa entre la infección por CMV
y engrosamiento mediointimal de la
carótida (77). La hipótesis de que el VHS
y CMV juegan un rol protagónico en el
desarrollo de la ateroesclerosis es
sostenida por otros estudios (78). Sin
embargo en sujetos del estudio PHS (79),
de edad media, en aparente buen estado
de salud y en un seguimiento de 12 años,
no se encontró evidencia de asociación
positiva entre Ac de Ig G de base, contra
VHS o CMV y el desarrollo futuro de
IAM o ACV isquémico.
Microorganismos no víricos,
como la chlamydia, son estímulos
posibles para una respuesta inmune en la
aterogénesis. Diversos estudios demostraron que la chlamydia pneumoniae
(TWAR) puede replicar y mantener la
infección en células endoteliales,
macrófagos y CML (10).
Quizás la infección, combinada
con otros factores de riesgo, sea responsable de la génesis de la ateroesclerosis,
en algunos pacientes (78,80,81).
En placas avanzadas existe mayor
cantidad de células T CD-4 que responden a Ag HLA exógenos, tipo II, que son
captados por los macrófagos y por las
células endoteliales, los que a su vez
activan las células T produciendo citocinas, y ayudan a las células B a producir
Anticuerpos. Las LDL-ox actúan como
Ag que producen Ac por las células B,
con ayuda de las células T. En lesiones de
arterioesclerosis se encuentran diferentes
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 33
grupos de proteinas productoras de respuesta inmune, por ej la proteina de shock
térmico 60 (8,49).
La placa presenta poca cantidad de
linfocitos B, por lo que es probable que la
activación de estos y la producción de
anticuerpos ocurra en ganglios linfáticos.
La célula T podría penetrar en la placa,
responder al Ag, emigrar por la
circulación linfática a los ganglios
regionales y activar a los linfocitos B para
producir anticuerpos para el Antígeno
reconocido por las células T (49).
La activación de linfocitos T,
resulta en la secreción de citocinas, como
interferón gamma y FNT (alfa y beta) que
amplifican la respuesta inflamatoria (49).
La Capa Fibrosa: Con el core
lípidico en formación, la capa fibrosa
separa el nucleo necrótico, con alta
capacidad trombogénica, de la luz del
vaso, jugando en esto su rol crítico, y
también evita que los macrófagos puedan
reingresar a la circulación, prolongando el
tiempo de permanencia en la lesión
ateroesclerótica. Por lo tanto independientemente del proceso inflamatorio
presente en la placa, el desarrollo de la
capa fibrosa es fundamental en la
estabilidad de la placa, ya que la
disrupción y/o ruptura de la misma, inicia
los mecanismos que llevan a la formación
del trombo, los que dependiendo de su
magnitud serán responsables de los
diferentes cuadros clínicos (70,76). Fig.4.
El core lipídico es blando,
desformable y no soporta el stress circunferencial. La capa fibrosa es más sólida
por lo que soporta el stress circunferencial, sufriendo no obstante deformaciones en cada latido (60). Cuanto menor
es el espesor de la capa fibrosa mayor es
la probabilidad de ruptura, porque la
pared delgada soporta menos los cambios
de tensión, se deforma con facilidad, y
sufre mayor desgaste.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
De g r
esis
t
n
í
S
on
i
Am dos
aci
IFN-
Pág. 34
adac
ión
Celula Colágeno Estro
m
Otras p olisina
muscular
Elastina y pe roteasas
lisa
ptidas
as
IFN-
Linfocito-T
Core lipidico
Capa
Fibrosa
IL-1
TNFMCP-1
M-CSF
Macrófago
Célula espumosa
Fig 4. Metabolismo del colágeno y la elastina en la capa fibrosa de la placa. Las células
musculares lisas vasculares sintetizan las proteinas de la matriz extracelular, el colágeno y
la elastina de los aminoácidos. En la angina inestable, el interferon gamma secretado por las
células T activadas puede inhibir la síntesis de colágeno, interfiriendo con el mantenimiento
y reparación de la estructura de colágeno de la capa fibrosa de la placa. Los macrófagos
activados secretan proteinasas que pueden desdoblar el colágeno y la elastina a péptidos y
eventualmente aminoácidos. Esta desestructuración de la matriz celular puede debilitar la
capa fibrosa, tornándola particularmente susceptible a la ruptura y precipitación de los
síndromes coronarios agudos. Tomada de Libby P. Bases Moleculares de los Síndromes
Coronarios Agudos. Circulation 1995; 91: 2844-2850.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
La CML juega un rol clave en la
formación de la capa fibromuscular al
producir colágeno tipo I (predominante en
lesiones ateroescleróticas), tipo II,III,IV y
V; así como proteoglicanos hallados en la
matrix extracelular (82).
Esta capa fibromuscular no es un
elemento inherte, con un balance
fisiológico constante entre la producción
y degradación del colágeno. Existe
evidencia de que la alteración en la
producción de colágeno, en la capa
fibromuscular, se debe a la producción de
Interferón gamma, que es etimulada por
los linfocitos T, lo que conduce a una
producción disminuida de colágeno por
las CML. Esta citocina también
disminuye la producción de CML y puede
inducir apoptosis de la misma (70,76).
También se demostró que, por diferentes
vias, los macrófagos inducen apoptosis de
CML (83).
Los mecanismos que llevan a la
degradación de la matriz proteica
básicamente se deben a la presencia de
proteasas integrantes de la familia de las
metaloproteinasas (MMP), formada al
menos por 12 miembros, con amplio
rango de peso molecular y con una
considerable variación individual, en su
afinidad por los componentes del tejido
conectivo de la matriz (84).
Un tipo de MMP, la MT-MMP se
fija a la membrana y produce migración
celular. Para la degradación de colágeno
se forma MMP-1 o colagenasa, la MMP-9
o gelatinasa B y MMP-3 o estromalisina.
Estas proteasas básicamente se
forman en los macrófagos y también en
las CML, y son neutralizadas por los
inhibidores tisulares de las MMP
(TIMPS). Según el equilibrio entre la
producción de MMP y los TIMPS,
existirá un mayor o menor grado de
degradación de la capa fibrosa. Las MMP
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 35
son secretadas como proenzimas, ProMMP, y la plasmina actuaría como un
acelerador de la activación de las ProMMP. Los mastocitos que se hallan en las
placas rotas también aceleran el paso de
las pro-MMP a MMP activas y producen
factor de necrosis tumoral alfa que
estimula la producción MMP-9 por los
macrófagos (85).
La regulación de la actividad de
MMPs ocurre a tres niveles, el primer
nivel es la transcripción genética, el
segundo nivel es la conversión de proenzimas inactivas (las pro MMP), en
enzimas activas (MMP) y por último, que
la actividad de la MMP pueda ser
controlada por los TIMPs.
Se han descripto cuatro TIMPs
(TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4)
reportados hasta la fecha. Estos son
producidos por distintos tipos de celulas,
incluídas las que intervienen
en el
proceso inflamantario, como por ejemplo
los macrófagos derivados de monocitos
que producen TIMP-1 y TIMP-2 (86).
Recientemente se ha demostrado
que las LDL minimamente modificadas y
las LDL-ox, pero nó la LDL nativa y la
HDL, disminuyen la producción de
TIMP-1 por parte de los macrófagos, lo
que se debería a un aumento en la
formación de IL-8, un polipéptido proinflamatorio producido por macrófagos y
linfocitos T que disminuye la expresión
genética para la TIMP-1 (86).
Este proceso biológico con
predominio de inflamación, acumulación
de gran cantidad de lípidos y una delgada
capa fibrosa delgada, por predominio de
la degradación de colágeno, da lugar a
una “placa vulnerable”.
Los componentes básicos de la
placa vulnerable son tres: estructurales,
celulares y moleculares. Figura 5.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 36
Capa fibrosa
Media
Luz
Placa “vulnerable”
Luz
Linfocito-T
Macrófago (factor tisular)
Célula espumosa
Célula muscular lisa activada (HLA-DR+)
Placa “estable”
Célula muscular lisa normal
Fig 5. Comparación de las características de placas “vulnerable” y “estable”. En las
placas vulnerables la luz del vaso está generalmente preservada, porque la placa crece
inicialmente hacia fuera. La placa vulnerable tiene tipicamente un core lipídico sustancial y
una capa fibrosa que separa a los macrófagos trombogénicos de la sangre. En los sitios de
disrupción de la lesión, las células musculares lisas están a menudo activadas. En contraste,
la placa estable tiene una capa fibrosa relativamente gruesa que protege al core lipídico de
su contacto con la sangre. Tomada de Libby P. Bases Moleculares de los Síndromes
Coronarios Agudos. Circulation 1995; 91: 2844-2850.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Los componentes estructurales
son el core rico en lípidos, la capa fibrosa
delgada, y la reducción del contenido de
colágeno de la placa. En relación a los
componentes celulares se destacan la
actividad inflamatoria local (incremento
de macrófagos, linfocitos T y mastocitos),
y el incremento de la neovascularización,
con disminución de la densidad de céluas
musculares lisas. Los componentes
moleculares incluyen el incremento de las
metaloproteinasas de la matriz, con
aumento de la expresión de factor tisular,
y expresión de marcadores de inflamación
(ICAM-1,VCAM-1, P-selectina,…) (87).
Es
esta
placa
vulnerable,
predispuesta a la ruptura y a
complicaciónes trombóticas, la que
debemos identificar y estabilizar,
marcando nuevas direcciones en el
manejo de la ateroesclerosis coronaria
(87).
TROMBOSIS E INFLAMACIÓN
La trombosis ocurre sobre la placa por
diferentes razones: 1) el trombo se forma
sobre la superficie de la placa debido a la
denudación o erosión de la superficie
endotelial, sin ruptura de la capa fibrosa,
2) existe disrupción o ruptura en la capa
fibrosa de una placa rica en lípidos,
permitiendo el contacto de los elementos
sanguíneos con el material celular y
acelular de la placa, lo que conduce a la
trombosis arterial (2). La relación entre
trombosis y ruptura o erosión endotelial
es de tres a uno (2), aunque en estudios
recientes se encuentre una relación de 1.3
a 1 en pacientes más jóvenes que
sufrieron muerte súbita (88).
Se dijo que el endotelio es un
modulador importante de la actividad
plaquetaria, trombosis y trombolisis.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 37
Cuando se produce disfunción o
denudación endotelial, se altera el
mecanismo
tromboprotector,
con
formación de trombos plaquetarios
microscópicos, sin traducción clínica en
ese instante, pero sí, con estimulación de
CML (2). En grandes áreas de denudación
endotelial, que lindan con células
endoteliales disfuncionantes, el estímulo
trombogénico es mayor, y puede ser
causa suficiente de obstrucción arterial
trombótica coronaria, sin necesidad de
ruptura de la capa fibrosa de la placa
(2,88,89). Esta erosión endotelial está
asociada con acumulación de celulas
espumosas y linfocitos T, evidenciando
gran actividad inflamatoria (2,15). La
placa estaría activa, “encendida”, pero sin
ruptura de su capa fibrosa, con una gran
capacidad trombogénica.
Ahora bien, si la capa fibrosa cede y
se rompe, los componentes de la placa se
ponen en contacto directo con los
elementos de la sangre, gatillando los
mecanismos de la trombosis arterial. La
disrupción de la placa podría ser pasiva o
activa. La disrupción pasiva estaría
relacionada principalmente con fuerzas
físicas. Estudios anatomopatológicos
caracterizaron a los mecanismos de
ruptura de estas placas vulnerables,los
que dependen del stress de pared
circunferencial o fatiga de capa, de la
localización, tamaño y consistencia del
core lipídico, y por último de las
características del flujo, y de su impacto
sobre la región proximal de la placa. El
fenómeno de disrupción activo estaría
caracterizado por gran cantidad de
concentrados de macrófagos, que
degradan la capa fibrosa, produciendo
debilitamiento de la misma, y ruptura de
la placa (60,90).
En condiciones experimentales se
demostró que el núcleo ateromatoso de la
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
placa ateroesclerótico, rico en lípidos, es
un sustrato 6 veces más trombogénico
incluso que la matriz rica en colágeno
(91). Los mecanismos por los que los
componentes de la placa y especialmente
el core lipídico, son responsables de la
trombosis es incierto. Los productos de
degradación celular, o los lípidos por sí
solo (fosfolípidos, estructuras cristalinas
etc.) fueron propuestos como posibles
activadores del sistema hemostático.
Estudios recientes demostraron la
presencia de antígeno de factor tisular
(92), y Factor Tisular activo (93) en la
placa de ateroesclerosis rica en lípidos
(94), determinante crítico de la
trombogenicidad en la ruptura de placa,
espontanea o mecánica. El factor tisular
(FT)
es
una
glicoproteina
de
transmembrana de bajo peso molecular,
que inicia la vía extrínseca de la cascada
de la coagulación, se expone en el sitio de
lesión tisular y se compleja con el factor
VII. El complejo FT–VII activa el F IX a
IXa y éste el X a Xa. El F Xa en
presencia de fosfolípidos, Ca, y F.Va
conforman el complejo protrombinasa,
que actúa sobre la protrombina
transformandola en trombina, la enzima
coagulante por exelencia. La trombina
formada actúa sobre el fibrinógeno,
transformandolo en fibrina, estabilizada
por el F XIII (95). La expresión genética
para FT es prominente en la adventicia
normal de vasos no injuriados, con muy
poca expresión en endotelio y CML. El
FT se expresa en los macrófagos rico en
lípidos y en áreas de placas con gran
contenido lipídico, con predominio en el
llamado “hombro de la placa”. La
expresión de FT en el gruel ateromatoso,
es a partir de los macrófagos, lo que
sugiere una trombogenicidad mediada por
células (96).
En vitro diferentes sustancias
inducen expresión genética de factor
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 38
tisular, como el factor de crecimiento
derivado de las plaquetas, angiotensina II,
trombina etc. (97).
También se demostró que el
cigarrillo (98), los anticonceptivos orales
(99), y las variaciones de flujo (100)
aumentan la expresión genética para FT.
Recientemente se detectó una sustancial
expresión de FT en placas de
ateroesclerosis con áreas TUNEL (+),
sugiriendo que estas áreas de apoptosis
presentes
en
el
desarrollo
de
ateroesclerosis, contribuyen al aumento
de la trombogenicidad. Esta mayor
expresión de FT se debería a
micropartículas liberadas durante la
muerte celular (101).
El FT tiene su propio inhibidor el
TFPI (tissue factor pathway inhibitor),
potente inhibidor del complejo catalítico
FT-VII. El TFPI se halla en las células
endoteliales,
plaquetas,
monocitos,
macrófagos, recientemente descripto
también en CML, y en plasma asociado y
regulado por LDL, pero no a HDL
(95,102). El TFPI aumenta en ancianos y
embarazadas, y disminuye en cancer y
sepsis.
Estudios recientes han demostrado
que el TFPI está presente en placas de
ateroesclerosis
y
modula
la
trombogenicidad de la placa atenuando la
actividad del factor tisular pero no se
detecta TFPI en un 30% de las placas
estudiadas produciendose un disbalance
entre TPFI y TF a favor del segundo,
resultando
en
una
placa
más
trombogénica (102).
Terapias
de uso corriente
aumentan la concentración plasmática del
TFPI, tanto las heparinas regulares, como
las de bajo peso molecular (103),
aumentan unas 30 veces, la concentración
de TFPI libre y total, no produciendo este
efecto los inhibidores directos de la
trombina: hirudin, hirulog y argatroban en
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
rangos de anticoagulación con un KPTT
entre 70 y 100 segundos. Así mismo, los
marcadores de generación de trombina
como el fragmento 1+2 y el complejo
trombina-antitrombina
(TAT)
son
significativamente menores en el grupo
heparina comparado con los inhibidores
directos de trombina (104). Actuamente
se está logrando disminuir la formación
de trombos en placas ricas en lípidos
mediante la inyección de TFPI
recombinado (96,105).
Producida la ruptura de placa, la
magnitud de la trombosis dependerá de
factores locales y sistémicos. Entre los
factores locales se destacan: el grado de
disrupción de la placa, su grado de
estenosis, el sustrato tisular (placa rica en
lípidos y concentración de FT), la
vasoconstricción,
y
el
estado
inflamatorio. Entre los factores sistémicos
deben mencionarse: los niveles de
colesterol, lipoproteina-A, catecolaminas,
fibrinógeno, la disminución de la
fibrinolísis endógena (aumento del
inhibidor del activador del plasminógeno
- PAI-1), el incremento en la reactividad
plaquetaria,
y
en
la
actividad
procoagulante (aumento de factor VII, y
aumento de generación y activación de
trombina) (90,106).
Pág. 39
transformación
de
una
lesión
ateroesclerótica no complicada a una
lesión ulcerada y hemorrágica, con la
subsiguiente aparición de un cuadro
clínico agudo e inestable, se debe
precisamente a la puesta en marcha de
una respuesta inflamatoria. Numerosos
estudios han tratado de investigar la
existencia de algún marcador sistémico
que permita predecir el pronóstico de los
pacientes con riesgo de desarrollar
acontecimientos agudos, y distinguirlos
de aquellos que se encuentran en una
situación estable. La elevación de las
concentraciones de proteína C reactiva
(PCR) se ha relacionado con el desarrollo
de síndromes coronarios agudos (SCA),
aunque a menudo los resultados que se
han obtenido en los distintos estudios han
tenido un valor pronóstico mas bien
escaso cuando se han aplicado a la
población general. La ausencia de una
asociación directa entre el aumento de las
concentraciones de PCR y el de
Troponina I parece excluir la posibilidad
de que el estímulo inflamatorio sea la
consecuencia de un daño irreversible,
aunque no cabe duda de que la isquemia
repetitiva ejerce un papel activo en este
sentido. (107)
IMPLICANCIAS TERAPEUTICAS
INFLAMACIÓN Y SÍNDROMES
CORONARIOS AGUDOS
Una gran variedad de estímulos,
como
los
radicales
libres,
las
lipoproteínas de baja densidad oxidadas,
o algunas infecciones virales o
bacterianas, pueden actuar sobre la
superficie vascular provocando el
desarrollo de una reacción inflamatoria
aguda. Existen cada vez más evidencias
que apoyan la hipótesis de que el
mecanismo
responsable
de
la
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
El
manejo
actual
de
la
complicación
trombótica
de
los
sindromes coronarios agudos, es el
objetivo principal a alcanzar, y los
avances en este campo lograron una
notable disminución de la morbimortalidad en los diferentes cuadros. No
obstante, son problemas no resueltos la
reoclusión en el infarto recanalizado y la
recurrencia trombótica en los síndromes
coronarios no Q.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pacientes tratados con agentes
trombolíticos, y con arterias permeables a
las 48 hs, presentan hasta un 30% de
reoclusión a los 3 meses (108). También
con revascularización mecánica, se ha
detectado reoclusión temprana, reinfarto y
una excesiva tasa de re-estenosis a los 6
meses (109). Los investigadores del
estudio PAMI (Primary Angioplasty
Acute Myocardial Infarction) mostraron
menor incidencia de isquemia recurrente
temprana en el grupo angioplastía, al
compararlo con el grupo tratado con
trombolíticos (10,3% vs. 28%) (110).
En angina inestable e infarto noQ, estudios recientes con heparina,
aspirina,
terapia
antiisquémica
y
revascularización mecánica, presentaron
tasas de infarto y muerte que varian del 8
al 14% y 15 a 25% de isquemia
recurrente, a 4-6 semanas. Este período
de alto riesgo se extiende durante el
seguimiento a 3 meses y aún más (90).
Existe
una
reactivación,
demostrada,
en
la
capacidad
trombogénica, luego del tratamiento
exitoso del sindrome coronario agudo.
Los esfuerzos están dirigidos al
tratamiento de la consecuencia, pero no al
manejo del sustrato que desencadena el
evento coronario agudo. La recurrencia
representaría una cicatrización incompleta
y puede sugerir que la angina inestable
no es sólo un proceso agudo autolimitado,
sino también una aguda exacerbación de
más de un proceso subyacente persistente
(90).
El estudio angioscópico de van
Bell y col. (111), sugiere que la curación
de la lesión relacionada con el infarto
agudo, se prolonga más allá de los 30
días, con presencia de placas inestables
amarillas en el 79%, y 77% de trombos
adherentes durante este período.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 40
Nuevos horizontes en el tratamiento
antitrombótico (glicoproteinas IIb-IIIa
orales, clopidogrel, heparinas de bajo
peso molecular, Peg-hirudin subcutaneo,
warfarina…) emergen con el objetivo de
pasivizar la placa activa, prevenir su
reactivación, evitar la recurrencia de
isquemia, y posiblemente la rápida
progresión
de
la
enfermedad
ateroesclerótica (90).
Si la aspirina es sólo un inhibidor
plaquetario débil, ¿ por qué es entonces
tan efectiva en medicina vascular ?. Es
posible que su beneficio se deba a sus
propiedades antinflamatorias, lo cual ha
sido sugerido en estudios de prevención
primaria y secundaria de cardiopatía
isquémica. El nivel de PCR, un indicador
de riesgo coronario, puede ser disminuido
con aspirina, aún con las bajas dosis
usadas habitualmente en enfermedad
cardiovascular (112).
Futuras
direcciones
en
investigación terapéutica, incluyen terapia
antiinfecciosa (113,114), el control de la
inflamación de la placa mediante el efecto
no lipídico de los hipolipemiantes, terapia
antiinflamatoria esteroide, aunque en el
MUNA trial (115) no mostró beneficio en
la evolución a corto plazo en pacientes
con AI, y terapia antinflamatoria no
esteroide, por ejemplo con ibuprofeno
(116) o con inhibidores de la COX-2,
terapia antioxidante, control de los
disparadores que activan la placa, y
prevención de la muerte celular durante la
isquemia con bloqueantes del intercambio
sodio-hidrógeno. Esto lleva a un nuevo
paradigma, en el manejo de los sindromes
coronarios agudos, que es estabilizar la
placa.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 41
BIBLIOGRAFIA
1. Shah P. Plaque disruption and coronary
thrombosis: New insight into pathogenesis
and prevention. Clin Cardiol 1997; 20(suppl
II): II-38 – II-44.
2. Davies M. Stability and inestability: Two
faces
of
coronary
atheroesclerosis.
Circulation 1996; 94: 2013-2020.
3. Fuster V, Badimon L, Badimon J, et al. The
pathogenesis of coronary artery disease and
the acute coronary syndromes. N Engl J Med
1992; 326: 242-250 – 310-318.
4. Fuster V. Coronary artery disease: A clinical
pathological correlation. In: Fuster V ed.
Syndromes of atheroesclerosis. Monograph
series of the American Heart Association.
New York. Futura Publishing Company 1996;
chapter 1: 1-15.
5. Stary H, Chandler A, Glagov S, et al. A
definition of initial, fatty streak, and
intermediate lesions of atheroesclerosis. A
report from the Committee on Vascular
Lesions of the Council on Atheroesclerosis,
American Heart Association. Circulation
1994; 89:2462-78.
6. Gupta S, Camm J. Chronic infection in the
etiology of atheroesclerosis. Clin Cardiol
1997; 20:829-36.
7. Ridker P. Inflammation, infection, and
cardiovascular risk. How good is the clinical
evidence. Circulation 1998;97:1671-1674.
8. Ross
R.
Mechanisms
of
disease.
Atheroesclerosis: an inflamatory disease. N
Engl J Med 1999; 340: 115-126.
9. Braunwald E. Unstable Angina. An etiologic
approach to management. Circulation 1998;
98:2219-22.
10. Metha J, Saldeen T, Rand K. Interactive role
of infection, inflammation and traditional risk
factors in atherosclerosis and coronary artery
disease. J Am Coll Cardiol 1998; 31:121725.
11. Buja L. Does Atheroesclerosis have an
infectius etiology? Circulation 1996; 94:8723.
12. Entman M, Smith C. Post-reperfusión
inflammation: a model for reaction of injury
in cardiovascular disease. Cardiovasc Res
1994; 28:1301-11.
13. Tracy R. Inflammation in cardiovascular
disease. Cart, horse, or both? Circulation
1998; 97:2000-2002.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
14. Ridker P, Glynn R, Hennekens C. C-reactive
protein adds to the predictive value of total
and HDL cholesterol in determining risk of
first myocardial infarction. Circulation 1998;
97:2007-2011.
15. van der Wal A, Becker A, van der Loss C,
Das P. Site of intimal rupture or erosion of
thrombosed coronary atheroesclerotic plaques
is characterizad by an inflammatory process
irrespective of the dominant plaque
morphology. Circulation 1994; 89:36-44.
16. Serneri G, Abbate R, Gori A, et al. Transient
intermittent
lymphocite
activation
is
responsible for the instability of angina.
Circulation 1992; 86:790-7.
17. MorrowD, Rifai N, Antman E, WeinerD,
CabeC, Cannon C, Braunwald E. C-Reactive
Protein is a potent predictor of mortality
independently of and in combination with
Troponin T in acute coronary syndromes: a
TIMI 11 A-Substudy. J Am Coll Cardiol
1998; 31:1460-5.
18. WoodhouseP, Khaw K, Plummer M, Foley A,
Meade T. Seasonal variations of plasma
fibrinogen and factor VII activity in the
elderly: winter infections and death from
cardiovascular
disease.
Lancet
1994;
343:435-39.
19. Vane J, Anggard E, Botting R. Regulatory
functions of vascular endothelium. N Engl J
Med 1990; 323: 27-36.
20. Vallance P, Collier J, Bhagat K. Infection,
inflammation, and infarction: does acute
endothelial dysfunction provide a link. Lancet
1997; 349:1391-92.
21. Liuzzo G, Biasucci L, Gallimore J, et al. The
prognostic value of C-reactive protein and
serum amyloid a protein in severe unstable
angina. N Engl J Med 1994; 331: 417-24.
22. Caligiuri G, Liuzzo G, Biasucci L Maseri A.
Immune
system
activation
follows
inflammation
in
unstable
angina:
pathogenetic implications. J Am Coll Cardiol
1998; 32:1295-1304.
23. Roberts R, Kleiman N. Earlier diagnosis and
treatment of acute myocardial infarction
necessitates the need for a “new diagnostic
mind set.” Circulation 1994; 89:872-881.
24. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins
and
other
systemic
responses
to
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
inflammation. N Engl J Med 1999; 340
(6):448-454.
Libby P, Ross R. Cytokines and growth
regulatory molecules. In: Fuster V, Ross R,
Topol E. eds. Atherosclerosis and coronary
artery disease. Vol 1. Philadelphia: Lippincott
- Raven 1996; 585-594.
Ritchie M. Nuclear factor-kB is selectively
and markedly activated in humans with
unstable angina pectoris. Circulation 1998;
98:1707-1713.
Ikonomidis I, Andreotti F, Stefanadis C et al.
Increased cytokine levels and thrombin
generation in stable angina are reduced by
aspirin. A randomised, controlled, cross over
trial. J Am Coll Cardiol 1998; 31:16A.
Abstract.
Hennekens Ch. Increasing burden of
cardiovascular disease. Circulation 1998;
97:1095-1102.
Pécora J, Valinceti M, Ienannturo R.
Inflammation,
prostaglandinas
y
antiinflamatorios no esteroides. Rev. Arg. de
Farmacol Clin 1997; 4:171-187.
Verheggen P, de Maat M, Haverkate F, Cats
V. Use of HMG-CoA reductase inhibitors is
associated with lower plasma interleukin-6
levels and a favourable cardiac course in
unstable angina. J Am Coll Cardiol 1998;
31:318ª. Abstract.
Macy E, Hayes T, Tracy R. Variability in the
measurements of C-reactive protein in
healthy subjects: implications for reference
interval and epidemiological applications.
Clin Chem 1997; 43:52-58.
Pepys M. C-reactive protein fifty years on.
Lancet 1981; i:653-656.
Ridker P, Cushman M, Stampfer M, Tracy R,
Hennekens C. Inflammation, aspirin, and the
risks of cardiovascular disease in apparently
healthy men. N Engl J Med 1997; 336:973979.
Haverkate F, Thompson S, Pyke S, Gallimore
J, Pepys M for the European Concerted
Action on Thrombosis, and Disabilities
Angina Pectoris Study Group. Production of
C-reactive protein and risk of coronary events
in stable and unstable angina. Lancet 1997;
349:462-466.
Tracy R, Lemaitre R, Psaty B, Ives D, Evans
R, Cushman M, Meilahn E, Kuller L.
Relationship of C-reactive protein to risk of
cardiovascular disease in the elderly:
Cardiovascular Health Study and the Rural
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Pág. 42
Health Promotion Projet. Atrterioscl Thromb
Vasc Biol. 1997; 17:1121-1127.
Kuller L. Tracy R, Shaten J, Meilahn E, for
the MRFIT Research Group. Relationship of
C-reactive protein and coronary heart disease
in the MRFIT nested case-control study.Am J
Epidemiol 1996; 144:537-47
Koenig W, Froelich M, Sund M, Doering A,
Fisher H, Loewel H, Hutchinson W, Pepys
M. C-reactive protein (CRP) predicts risk of
coronary heart disease (CHD) in healthy
middle-aged men: results from the MONICAAugsburg cohort study
1984/85-1992.
Circulation 1997; 96 (suppl I): I-99. Abstract.
Koening W, Sund M, Frohlich M, Pepys M,
et al. C-Reactive Protein, a sensitive marker
of inflammation, predicts future risk of
coronary heart disease in initially healthy
middle aged men. Results from the
MONICA, Augsburg cohort study, 19841992.
Ernst E, Resch K. Fibrinogen as
cardiovascular risk factor: a meta analysis and
review of the literature. Ann Intern Med
1993, 118:956-963.
Fyfe A, Rothenberg L, DeBeer F, Cantor R,
Rotter J, Lusis A. Association between serum
amyloid A proteins and coronary artery
disease: evidence from two distinct
arteriosclerotic processes. Circulation 1997;
96:2914-19.
Folsom A, WuK, Rosamond W, Sharrett A,
Chambless L. Hemostatic factors and
incidence of coronary heart disease in the
Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)
study. Circulation 1996; 93:622. Abstract.
Ettinger W, Harris T, VerdeyR, Tracy R,
Kouba E. Evidence for inflammation as a
cause of
Hypocholesterolemia in older
people. J Am Geriatr Soc. 1995; 43:264-6.
Biasucci L, Vitelli A, Liuzzo G, Altamura S,
Caligiuri G, Monaco C, Rebuzzi A, Ciliberto
G, Maseri A. Elevated levels of interleuki-6
in unstable angina. Circulation 1996; 94:874877.
Schneider D, Taatjes D, Howard D, Sobel B.
Increase Reactivity of platelets induced
fibrinogen independent of its binding to the
Iib-IIIa surface glycoprotein: A potential
contributor to cardiovascular risk. J Am Coll
Cardiol 1999; 33:261-266.
Ernst E, Resch K. Fibrinogen as a
cardiovascular risk factor: A meta-analysis
and review of the literature. Ann Int Med
1993; 118:963-65
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
46. Berliner J, Navab M, Fongelman A, et al.
Atheroesclerosis: basic mechanism –
oxidation, inflammation, and genetics.
Circulation 1995; 91:2488-96
47. Montalescot G, Philippe F, Ankri A, et al. For
the French Investigators of the ESSENCE
Trial. Early increase of von Willebrand factor
predicts adverse outcome in unstable
coronary artery disease. Beneficial effects of
enoxaparin. Circulation 1998; 98:294-299.
48. Sprinber T, Sibulsky M. Traffic signals on
endothelium for leukocytes in health,
inflammation and atherosclerosis. In:
FusterV,
Ross
R,
Topol
E
eds.
Atherosclerosis and coronary artery disease.
Vol 1. Philadelphia. Lippincott-Raven 1996:
511-538.
49. Hanson G, Libby P. The role of lynphocytes.
In: FusterV, Ross R, Topol E eds.
Atherosclerosis and coronary artery disease.
Vol 1. Philadelphia. Lippincott-Raven 1996:
557-568.
50. Lusher T,
Barton M: Biology of the
endothelium. Clin Cardiol 1997; Suppl II:
20: II3 – II10
51. Gibbons G. Endothelial function as a
determinant of vascular function and
structure: A new therapeutic target. Am J
Cardiol 1997; 79 (5A):3-8.
52. Luciardi H, Berman S, de la Serna F.
Fisiopatología de la angina inestable. En:
Camera M, Madoery C. eds. Cardiología
Crítica. Sociedad Argentina de Medicina.
Buenos Aires 1996; Capítulo 1:3-19.
53. Vogel R. Coronary risk factors, endothelial
function, and atherosclerosis: A review. Clin
Cardiol 1997; 20:426-432.
54. Vogel R, Corretti M, and Gellman J.
Cholesterol, Cholesterol lowering, and
endothelial
function.
Progress
in
Cardiovascular Diseases 1998; Vol 41, Nº 2:
117-136.
55. Blann A, Taberner D: A reliable marker of
endothelial cell dysfunction. Does it exist? Br
J Haematol 1995; 90:244-248.
56. Davies P, Volin M, Joseph L, Barbee K.
Endothelial responses to hemodinamic shear
stress: Spatial and temporal considerations. In
Born G – Schwartz C eds.: Vascular
endothelium: Phisiology, pathology and
therapeutics opportunites. Stuttgar / New
York. Schattauer. 1997; 167-176.
57. Lehoux S, Mallat S, Sposito B, et al.
Mechanical stretch differentially regulates
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
Pág. 43
MMP-2 and MMP-9 activity in arterial wall.
Circulation 1998; 98: 807. Abstract.
Tronc F, Mallat S, Lehoux S. Role of
metalloproteinases in blood flow-induced
vascular remodeling. Circulation 1998; 98:
809. Abstract.
Steimberg D. Oxidative modifications of
LDL and atherogenesis. Circulation 1997;
95: 1062-1071.
Fuster V. Mechanisms leading to myocardial
infarction. Insights from studies of vascular
biology. Circulation 1994; 90:2126-2146
Hillis G, Flapan A. Cell adhesion molecules
in cardivascular disease: a clinical
perspective. Heart 1998, 79:429-431.
Jang Y, Lincoff M, Plow E, Topol E. Cell
adhesion molecules in coronary artery
disease. J Am Coll Cardiol 1994; 24:15911601.
Davi G, Romano M, Mezzeti A, et al.
Increase levels of soluble P-selectin in
hypercholesterolemic patients. Circulation
1998; 97: 953-957.
Raines E, Rosenfeld M, Ross R. The role of
macrophages. In: FusterV, Ross R, Topol E
eds. Atherosclerosis and coronary artery
disease. Vol 1. Philadelphia. LippincottRaven 1996: 492-510.
Stroes E, Rabelink T. Hyperlipidemia and
endothelial function. In: Born GVR, Schwartz
CJ eds. Vascular endothelium: Physiology,
pathology and therapeutics opportunities.
Stuttgar / New York. Schattauer. 1997: 311328.
Harrison D. Endothelial function and oxidant
stress. Clin Cardiol 1997; 20: (Suppl II): II-11
– II-17.
Cerlermajer D. Endothelial disfunction. J Am
Coll Cardiol 1997; 30:325-333.
Wever R, Lusher T, Cosentino T, Rabelink T.
Atheroesclerosis and 2 faces of endothelial
nitric oxide sintetase. Circulation 1998;
97:108-112.
Laufs M, Lafata V, Plutzky J, Liao J. Up
regulation of endothelial nitric oxide sintetase
by
HMG-COA
reductase
inhibitors.
Circulation 1998; 97:1129-1135.
Libby P. Molecular bases of Acute Coronary
Syndromes. Circulation 1995; 91:2844-2850.
Ross R. Interactions among the inflamatory
and artery wall cells and the connective
tissue. J Vasc Surg 1998; 27:1152-1192.
Abstracts.
Belalcazar M, Ballantyne Ch. Defining
specific goals of
therapy in treating
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
dyslypidemia in the patient with low highdensity lipoprotein cholesterol. Progress in
Cardiovascular Diseases 1998; 41 (2): 151174.
Banka C. High density lipoprotein oxidation.
Curr Opin Cardiol 1996; 7:139-142.
Scandinavian Simvastatin Survival Study
Group. Baseline serum cholesterol and
treatment effect in 4S. Lancet 1995;
345:1274-1275
Shephered J, Cobbe S, Ford I et al, for the
West of Scotland Coronary Prevention Study
Group: Prevention of coronary heart disease
with
pravastatin
in
men
with
hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;
333:1301-1307.
Davies M. Stability and inestability: Two
faces
of
coronary
atheroesclerosis.
Circulation 1996; 94: 2013-2020.
Nieto F, Adam E, Sorlie P, et al. Cohort
study cytomegalovirus infection as a risk
factor for carotid intimal medial thickening of
subclinical atheroesclerosis. Circulation 1996;
94:992-997.
Libby P, Egon D, Skarlatos S. Roles of
infections agents in atheroesclerosis and
restenosis. An assessement of the evidence
and need for future research. Circulation
1997; 96:4095-4103.
Ridker P, Hennekens Ch, Stampfer M, Wang
F. Prospective study of herpes simplex virus,
citonegalovirus and the future risk of
myocardial inferction and stroke. Circulation
1998; 98:2796-99.
Davidson M, Cho Cho Kuo, Middaugh J, et
al. Confirmed previus infection with
chlamydia pneumoniae (TWAR) and its
presence in early coronary atheroesclerosis.
Circulation 1998; 98:628-633.
Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic
infection in coronary heart disease. Is there a
link ? . Lancet 1997; 350:430-6.
Clair R. Pathogenesis of atheroesclerosis.
Cardiology in Review 1997; 5:14 -24.
Boyle J, Bowyer T, Proud Foot D, et al.
Human monocyte macrophages induce
human vascular smooth muscle cell apoptosis
in culture. Circulation 1998; 98:598 Abstract.
Davies M. Reactive oxigen species,
metalloproteinases, and plaque stability.
Circulation 1998; 97:2382-2383.
Kaartinen M, van der Wal A, van der Loss C,
Piek J et al. Mast cell infiltration in acute
coronary syndromes. Implicatios for plaque
ruption. J Am Coll Cardiol 1998; 32:606-612.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 44
86. Moreau M, Brocheriou N, Petit L et al.
Interleukin-8 mediates down regulation of
tissue inhibitor of metalloproteinase-1.
Expression in cholesterol loaded human
macrophages. Relevance to stability of
atheroesclerotic plaque. Circulation 1999;
99:420-426.
87. Kullo I, Edwards W, Schwartz R. Vulnarable
plaque:
Pathobiology
and
clinical
implications. Ann Inter Med 1998; 129:10501060.
88. Farb A, Burke A, Tang A, et al. Coronary
plaque erosion without rupture into lipid core.
A frequent cause of coronary thrombus in
sudden coronary death. Circulation 1996;
93:1359-1363.
89. Arbustine E, Burke A, del Bello B, Mobini P,
Specchia G, Virmani R. Plaque erosion is a
major substrate for coronary trombosis in
acute myocardial infarction. J Am Coll
Cardiol 1998; 31:379 Abstract.
90. Théroux P, Fuster V. Acute coronary
syndromes. Unstable angina and non-Q-wave
myocardial infarction. Circulation 1998;
97:1195-1206.
91. Fernandez Ortiz A, Badimon J, Folk E, Fuster
V et al. Characterization of the relative
thrombogenicity of the atherosclerotic plaque
components: Implications for consequences
of plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1994;
20:1562-69.
92. Annex D, Denning S, Chamman K et al.
Differential expresion of tissue factor protein
in directional atheroctomy specimens from
patient with stable and unstable syndromes.
Circulation 1995; 91:619-622.
93. Marmur J, Thiruvikraman S, Fyfe B, Guha A,
Shaman S, Ambrose J, Fallon J et al.
Identification of active tissue factor in human
coronary atheroma. Circulation 1996;
94:1226-1232.
94. Toschi V, Gallo R Lettino M, Fallon J, Gertz
S, fernandez Ortiz A, Chesebro J, Fuster V et
al.
Tissue
factor
modulate
the
thrombogenicity of human atherosclerotic
plaques. Circulation 1997; 95:594-599.
95. Scazziota A, Altman R. El mecanismo de
hemostasia normal. En Cuadernos de
Trombosis. Altman R, Aznar J, Rouvier J,
Scazziota A, Reussi R, editores. Buenos
Aires, Argentina 1997; 1:9-27.
96. Fuster V. Role of macrophages and tissue
factor. J Vasc Surg 1998; 27:677-8 Abstracts.
97. Gertz D, Fallon J, Gallo R, et al. Hirudin
reduce tissue factor expresion in neointima
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
after ballon injury in femoral rabbit and
porcine coronary arteries. Circulation 1198;
98:580-587.
98. Muller J, Fuster V, Fallon J. Coronary plaque
composition and tissue factor in cigarette
smokers. Circulation 1998; 17: I-145
Abstracts.
99. Holschermann H, Terhalle M, Tillmanns H,
Haberbosch W. Monocyte tissue factor
expresion is enhaced in woman using oral
contraception. Circulation 1998, 17: I-453.
Abstracts.
100. D´Andrea D, Golino P, Scognomiglio A, et
al. Time courses of tissue factor expression
inhibits
carotid
arteries with cyclic flow
variations. Circulation 1998; 17: I-520.
Abstracts.
101. Mallat Z, Hugel B, Ohan J, Leseche G,
Frayssinet S, Tadgni A. Shed membrane
microparticles with procoagulant potential in
human atherosclerotic plaques. A role for
apoptosis in plaque thrombogenicity.
Circulation 1999; 99: 348-353.
102. Caplice N, Muerke Ch, Kleppe L, Simon R.
Presence of tissue factor patway inhibitor in
human atherosclerotic plaques is associated
with reduced tissue factor activity.
Circulation 1998; 98:1051-57.
103. Perez Requejo J, Perez Garcia M, Perez
Garcia M. Mecanismo de accion de las
heparinas. En Cuadernos de Trombosis.
Altman R, Aznar J, Rouviere J, Scazziota A,
Reussi R, editores. Buenos Aires, Argentina
1997; 165-172.
104. Hoppensteadt D, Farid J, Amiral J, et al.
Tissue factor pathway inhibitor realising is
specific for heparin and low molecular weight
heparins. Implications in the management of
coronary syndromes. J.Am Coll Cardiol
1998; 31:53A. Abstracts.
105. Merce R, Chesebro J, Fuster V, Badimon J.
Effect of tissue factor pathway inhibitor on
acute thrombus formation in a porcine model
of PTCA. Synergistic anticoagulant effect of
TFPI and heparin. Circulation 1998; 17:727
106. Crea F, Biasucci L, Buffon A, Masseri A, et
al. Role of inflammation in the pathogenesis
of unstable coronary artery disease. Am J
Cardiol 1997; 80 (5A):10E-16E.
Pág. 45
107. Chierchia S. Inflamación y síndrome
coronario agudo. Rev Esp Cardiol 2001; 54:
1135-1140
108. Meijer A, Verheujt T, Wester C, et al. Aspirin
versus coumadin in prevention of reocclusion
and recurrent ischemia after successfull
thrombolysis. A prospective placebocontrolled angiographic study. Circulation
1993; 87:1524-1530.
109. Smalling R, Anderson V. Pathophysiological
insight into the possible optimal therapies for
acute myocardial infarction and unstable
angina. Circulation 1998; 97:1215.
110. Stone G, Grines C, Groune K, et al.
Implicatios of recurrent ischemia after
reperfusion therapie in acute myocardial
infarction. A comparasion of thrombolytic
therapie and primary angioplasty. J Am Coll
Cardiol 1995; 26:66-72.
111. Van Bell E, Nablanche J, Banters Ch, et al.
Coronary angyoscopic findings in the infarctrelated vessel within 1 month of acute
myocardial infarction. Circulation 1998;
97:26-33.
112. Verheugt F. How hot is inflammation in acute
coronary syndrome ?. Eur Heart J 2000;
21(24): 19901992.
113. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A,
Mauntner B, for the ROXIS Study Group.
Randomized trial of roxithromycin in non-Qwave coronary syndromes: ROXIS pilot
study. Lancet 1997; 350: 404-407.
114. Gupta S, Leatham E, Carrington D, et al.
Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies,
cardiovascular events, and azithromycin in
male survivors of myocardial infarction.
Circulation 1997: 96: 404-407.
115. Azar R, Rinfret D, Theroux P, et al. A
randomized placebo-controlled trial to assess
the efficacy of antiinflammatory therapy with
methylprednisolone in unstable angina
(MUNA trial). Eur Heart J 2000; 21: 20262032.
116. Luciardi H, Muntaner J, Altman R et al.
Aintiinflamatorios no esteroides en angina
inestable. Estudio piloto NUT- Archivos del
Instituto de Cardiologia de México 1997; 6
(Supl.)TL.20 Abstracts.
.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 46
COAGULACIÓN
&
INFLAMACIÓN
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
ENLACES ENTRE COAGULACIÓN
E INFLAMACIÓN
El
proceso
de
coagulación
sanguínea no sólo lleva a la deposición de
fibrina y a la activación plaquetaria, sino
que también produce activación celular
vascular, la cual a su vez contribuye a la
activación de los leucocitos. La
interacción
entre
coagulación
e
inflamación es evidente en por ejemplo el
hecho de que se encuentran altas
concentraciones de leucocitos en los
trombos venosos, y en que los leucocitos
y las plaquetas activadas pueden formar
rosetas mediadas por la expresión de Pselectina sobre la superficie de las
plaquetas activadas (1). Ciertamente, la
interacción entre células inflamatorias y
plaquetas parece jugar un importante rol
en la generación del trombo, ya que la
prevención de esta interacción limita la
trombosis arterial y venosa en modelos
animales (2). La activación del endotelio,
mediada por trombina, produce aumento
de la adhesión de leucocitos, debido en
parte a la expresión superficial de
moléculas de adhesión como la Pselectina y la E-selectina. La trombina es
también un potente agonista para la
formación del factor de activación
plaquetaria. La vía de las selectinas hace
a los neutrófilos mas sensibles a la
activación por el factor de activación
plaquetaria, resultando en la liberación de
proteasas y oxidantes con aumento de
daño proteolítico y oxidativo al endotelio.
Además, el complejo factor tisular-factor
VIIa y el factor Xa activan a las células a
través de receptores activados por
proteasas, y ésto a su vez genera
respuestas celulares similares a las
mediadas por la activación de trombina y
por el receptor-1 activado por proteasas.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 47
Así, inhibiendo al factor VIIa, al factor
Xa, o a la trombina se disminuiría la
respuesta inflamatoria. Más aún, como el
factor VIIa y el factor Xa pueden activar
células en ausencia de trombina, podría
argumentarse que la inhibición en la cima
de la cascada sería una razonable
aproximación para limitar la respuesta
inflamatoria mediada por la coagulación
(1).
Así, actualmente se torna cada vez
más evidente que la coagulación aumenta
la inflamación y que los anticoagulantes,
particularmente
los
anticoagulantes
naturales, pueden limitar la respuesta
inflamatoria inducida por la coagulación.
Los mecanismos de control involucran no
sólo la inhibición de las proteasas de la
coagulación, sino también la interacción
con células que generan sustancias
antinflamatorias, como la prostaciclina, o
que limitan la activación celular. In vitro,
la antitrombina aumenta la respuesta a la
prostaciclina, y la proteina C activada
inhibe una variedad de respuestas
celulares que incluyen al flujo de Ca en
los monocitos, inducido por endotoxinas,
y a la translocación nuclear de NFkB, un
paso clave en la generación de la
respuesta inflamatoria. En algunos
modelos in vivo, estos anticoagulantes
naturales han mostrado inhibir la
activación leucocitaria mediada por la
endotoxina/E-coli, y disminuir la
elaboración de citocinas (TNF, IL-6 y IL8). Sobre la base de estos argumentos, no
es sorprendente que la administración de
anticoagulantes naturales en modelos
experimentales
de
sepsis
haya
demostrado actividad anticoagulante y
antinflamatoria (3), y que la inhibición de
sus funciones, particularmente en el caso
de la vía de la proteina C, aumente las
respuestas inflamatoria y coagulante (4).
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
PROGRESIÓN DE LA ATEROSCLEROSIS: ROL DE LA TROMBOSIS Y DE LA COAGULACIÓN
Mucho se conoce acerca del inicio
del aterosclerosis, pero mucho menos se
sabe sobre los factores que finalmente
determinan su progresión y manifestaciones clínicas.
Se considera que el contenido de
fibrina de la placa aterosclerótica es un
punto crítico en la evolución a largo
plazo. Sin embargo aún no están claros
los mecanismos por los cuales los
cambios en la formación de fibrina
podrían acelerar o inhibir la acumulación
de lípidos, usualmente definida como
aterosclerosis. La hipótesis más simple es
que la fibrina no juega un rol en la
deposición de lípidos, pero sí en la
progresión de la placa y en la evolución
fatal de la aterosclerosis
La hipótesis de “Grützbalg” (quiste
graso) considera a la placa aterosclerótica
Pág. 48
como un abceso, en el cual la capa fibrosa
cumpliría la función de la cápsula. La
evolución fatal ocurriría cuando la capa
fibrosa se rompe exponiendo la sangre a
los componentes trombogénicos y
procoagulantes del “core” lipídico.
La analogía de “Grützbalg” tiene
implicancias en relación al rol de
moléculas específicas en la inflamación y
la proteólisis.
La teoría de Virchow explica sólo
parcialmente la evolución crónica de esta
enfermedad. Muchas preguntas se centran
actualmente alrededor de la fibrina.
Aunque los episodios múltiples de
ruptura de placa son muy importantes en
este proceso crónico, aún faltan
explicaciones para los eventos críticos de
cicatrización y estrechamiento de la luz
vascular. Los datos actuales sugieren que
la coagulación intramural podría ser un
aspecto clave subyacente a los cambios
crónicos de esta patología (5).
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
Esmon C. Role of coagulation inhibitors
in inflammation. Thromb Haemost 2001;
86: 51-56.
Wakefield T, Strieter R, Schaub R, et al.
Venous thrombosis prophylaxis by
inflammatory
inhibition
without
anticoagulation therapy. J Vasc Surg
2000; 31: 309-324.
Esmon C, Taylor F, Snow T.
Inflammation and coagulation: linked
proceses potentially regulated through a
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
4.
5.
common pathway mediated by protein C.
Thromb Haemost 1991; 66: 160-165.
Taylor F, Peer G, Lockhart M, et al.
EPCR plays a important role in protein C
activation in vivo. Blood 2001; 97: 16851688
Yee K, Ikari Y, Schwartz S. An update of
the Grützbalg hypothesis: The role of
thrombosis
and
coagulation
in
atherosclerotic progression. Thromb
Haemost
2001;
85:
207-217.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 49
INFLAMACIÓN & INFECCIÓN
En síndromes coronarios agudos
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 50
PAPEL DE LA INFLAMACIÓN EN LOS SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS
La hipótesis de que la enfermedad
cardiaca aterosclerótica es de naturaleza
inflamatoria fue inicialmente propuesta
por Virchow en 1856. Sin embargo recién
en las últimas dos décadas, estudios
sistemáticos
aportaron
evidencia
convincente de que la inflamación juega
un importante rol tanto en la iniciación
como en la progresión de la enfermedad
cardiaca isquémica (1).
Actualmente se considera que los
mecanismos inflamatorios e inmunológicos están directamente comprometidos en la fisiopatología de la disrupción
de la placa ateromatosa y en el desarrollo
de los síndromes coronarios agudos.
Hoy se acepta que la ateroesclerosis
es una enfermedad inflamatoria (1). Se
considera que la injuria de la íntima
arterial y la modificación oxidativa de las
lipoproteínas de baja densidad (colesterol
LDL) en el espacio subintimal, serían los
eventos más tempranos en la patogénesis
de la aterosclerosis. Cada lesión arterial
ateroesclerótica característica representaría un estadio diferente en un proceso
inflamatorio
crónico.
Desde
una
perspectiva fisiopatológica, las lesiones
coronarias ateromatosas son a menudo
descriptas como “inactivas” o “activas”,
reflejando el nivel de activación de los
macrófagos
y de
otras
células
inflamatorias dentro de la placa. La
activación de los macrófagos dispara
varios procesos procoagulantes
e
inflamatorios, los cuales a su vez
provocan inestabilidad de la placa y el
desarrollo de eventos coronarios clínicos
agudos. Los pacientes con síndromes
coronarios agudos suelen tener placas
coronarias no oclusivas pero que
contienen áreas más extensas ricas en
macrófagos. que las placas responsables
de angina estable (14% vs 3% de tejido
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
de la placa ocupado por macrófagos),
existiendo así una relación directa entre la
extensión de la actividad inflamatoria en
placas “culpables” y la inestabilidad
clínica de los síndromes isquémicos. En
este contexto, la acumulación de
macrófagos puede estar asociada con el
incremento de las concentraciones
plasmáticas de fibrinógeno y proteína C
reactiva, dos marcadores de inflamación
que se considera que representan signos
tempranos de ateroesclerosis y que
indican pronóstico desfavorable (2-4).
Estos marcadores sistémicos de
inflamación han sido ligados a la
actividad local en las placas inestables
(5). Usando un catéter termográfico para
medir in vivo la temperatura de superficie
de placas ateroscleróticas, un estudio
demostró que la producción de calor,
indicativa de actividad de macrófagos,
estaba aumentada en placas inestables,
comparadas con las estables y que este
aumento tenía relación estrecha con
marcadores sistémicos de inflamación (6).
En años recientes hemos aprendido
que la ruptura o no de la placa depende,
en gran medida, de la morfología de la
placa más que del grado de estenosis, y
particularmente de la naturaleza de su
contenido, especialmente de su textura.
Esta característica, es a su vez
determinada por la combinación de tres
elementos: la capa fibrosa, el contenido
lipídico, y el proceso inflamatorio local y
sistémico (7).
La inflamación, con intensa
invasión macrofágica, probablemente
lleva al crecimiento del “core” blando a
través de la producción de células
espumosas y de apoptosis. El core blando
de la placa es hipocelular, rico en lípidos,
y totalmente desprovisto de soporte de
colágeno. El tamaño de este core parece
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
ser crítico para la estabilidad de la placa.
Más aún el área del core es altamente
trombogénico por su alto contenido de
factor tisular. No se sabe cuán dinámico
es el tamaño de la región del core. En
situaciones experimentales se demostró
su regresión mediante la disminución de
los lípidos, lo que indicaría que su tamaño
es variable (5).
La causa más común de trombosis
coronaria aguda y de eventos coronarios
agudos es la fisura y ruptura de la capa
fibrosa, que cubre al “core” rico en
lípidos de la placa ateromatosa. Por lo
tanto, la integridad de la capa fibrosa es
un determinante crucial de la estabilidad
de la placa.
Las células inflamatorias, tales
como los macrófagos activados dentro de
las lesiones ateroscleróticas pueden
expresar metaloproteinasas (enzimas
responsables de la degradación del
colágeno en la capa fibrosa), mientras que
los linfocitos activados pueden suprimir
la síntesis de colágeno. El resultado es el
debilitamiento de la capa fibrosa, que
facilita la transformación de una lesión
“estable” a “inestable” propensa a la
ruptura y a la trombosis. Las citocinas pro
y antinflanatorias controlan las complejas
interacciones
entre
los
diferentes
componentes del proceso inflamatorio.
Así, el riesgo de ruptura de placa,
que lleva a la trombosis aguda, parece
depender de dos factores principales.
Primero, existe vulnerabilidad intrínseca
de la placa, la cual aumenta con: el mayor
número de macrófagos, la mayor
expresión de factor tisular y la presencia
de un gran núcleo lipídico con una
delgada capa fibrosa. Las lesiones
avanzadas estables usualmente tienen una
cubierta fibrosa uniformemente densa
(8,9). El segundo determinante es la suma
de todas las fuerzas físicas externas y
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 51
hemodinámicas que actúan sobre la placa
(10).
Durante la ruptura de la placa, la
erosión de la capa fibrosa se agrava por
acción de las metaloproteinasas como
colagenasa, elastasas y estromalisinas
(11). Las células T activadas pueden
también estimular la producción de
metaloproteinasas por los macrófagos en
las lesiones, lo cual promueve la
inestabilidad de la placa e involucra una
respuesta inmune.
La presencia de células inflamatorias es crucial para el cambio de una
lesión ateroesclerótica estable a una placa
vulnerable. Se considera que los macrófagos y los linfocitos son las células
críticas de la placa ateroesclerótica. Las
células inflamatorias se organizan de
forma que la estirpe CD4+ se presenta
con mas frecuencia en las placas maduras,
mientras que las células CD8+ en lesiones
ateroescleróticas mas jóvenes. Las células
CD4+ se encuentran normalmente junto a
los macrófagos, y bajo circunstancias
poco establecidas expresan en su
superficie moléculas que sugieren una
significativa activación celular. Una
subpoblación celular proveniente de estos
CD4+, denominados CD4+CD28+, altamente secretoras de interferón γ, han sido
hallados en pacientes con placas de
características inestables. Los macrófagos, gracias a este tipo de señal de
activación, se convierten en células que
presentan subsecuentemente antígenos a
los linfocitos. Este ciclo inflamatorio
resulta estimulado por la liberación de
citocinas, como la interleucina-1 (IL-1),
interleucina-6 (IL-6) y el interferón, y por
el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα),
el cual aumenta adicionalmente la
secreción del factor tisular (TF), el
eslabón inicial de la exitación de la vía
extrínseca de la coagulación sanguínea
(12).
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Así, se ha observado asociación
entre angina inestable y expresión de
linfocitos T e interferón γ, ya que los
pacientes con síndromes coronarios agudos presentan aumento de concentración
de las células T CD4+ CD28+,
comparados con los pacientes con angina
de pecho estable (13,14). Más aún, las
placas inestables pero no las lesiones
estables, son invadidas por células T
expandidas clonalmente, lo cual sugiere
un rol de estas células en la disrupción de
la placa. Las secuencias compartidas de
receptores de células T, en clonotipos de
diferentes pacientes sugiere estimulación
crónica por un antígeno común. Se
postula que este antígeno puede ser la
infección crónica. Los frecuentes
episodios de reinfección, estimularían una
y otra vez a un sistema activado con
anterioridad, conduciendo a una intensa
actividad inflamatoria capaz de modificar
la composición de la placa. (12).
Pág. 52
Los mecanismos inflamatorios que
subyacen a la aterosclerosis y a la
inestabilidad de la placa ateromatosa no
estarían circunscriptos a los limites de la
placa, ya que pueden encontrarse en
sangre periférica células inflamatorias y
sus productos. Tabla I. (15).
En los pacientes con angina
inestable se ha demostrado la presencia
de linfocitos circulantes activados, y altos
niveles de cotocinas proinflamatorias en
pacientes con síndromes coronarios
agudos (16).
Los reactantes de fase aguda, como
proteína C reactiva (PCR), amilode A
sérico y fibrinógeno, están aumentados en
pacientes con enfermedad arterial
coronaria, lo cual sugiere que la
inflamación probablemente no está
restringida a la placa ateromatosa en si
misma (17).
Tabla I. Evidencia de inflamación sistémica en síndromes coronarios agudos
Altos niveles de IL-Ib, IL-6, IL-8
Mediadores inflamatorios
Altos niveles de moléculas de adhesión
Activación de NF-kB
Altos niveles de proteína C reactiva
Reactantes de fase aguda
Altos niveles de amiloide sérico
Altos niveles de fibrinógeno
Otros
Altos niveles de neopterina sérica
La proteína C reactiva, que es
sintetizada y segregada por el hígado, a su
vez estimulado por mediadores como la
IL-6, ha sido hallada particularmente
elevada en pacientes con síndromes
coronarios agudos. Los niveles de PCR
aportan información pronostica a corto y
largo plazo en los pacientes con angina
inestable (18). La concentración elevada
de PCR se asocia también con aumento
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
del riesgo de futuros eventos cardíacos en
hombres y mujeres sanos (19,20).
La
neopterina,
un
derivado
pteridínico producido por los macrófagos,
es otro marcador inflamatorio y también
un indicador de la activación de
macrófagos. Su concentración aumenta en
pacientes con síndromes coronarios
agudos y puede ser considerado un
marcador de enfermedad activa (21).
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 53
INFECCIONES CRÓNICAS Y EVENTOS CORONARIOS AGUDOS
Estudios recientes, a su vez, han
aportado evidencia creciente de que las
infecciones crónicas, bacterianas o
virósicas pueden jugar un papel en la
inflamación que subyace a las lesiones
ateroscleróticas activas y al desarrollo de
los síndromes coronarios agudos. Así,
existiría un vínculo intermedio entre la
infección y la ateroesclerosis dado por el
proceso inmunológico. Los agentes
exógenos actuarían como mediadores de
la activación del proceso inmunitario,
contribuyendo a la génesis de la placa
ateroesclerótica, a su cambio de
configuración de estable a inestable, e
incluso a la erosión de la superficie
endotelial. Si bien existen datos
experimentales relacionados con cada una
de estas etapas fisiopatológicas, las
evidencias no son concluyentes (12).
Un importante avance, en relación
al rol de los mecanismos inflamatorios y
autoinmunes en la fisiopatología de los
síndromes coronarios agudos, fue el
hallazgo del aumento de los niveles de
ciertos tipos de linfocitos T monoclonales
en pacientes con angina inestable. Liuzzo
y cols. demostraron la existencia de
secuencias de receptores de células T
compartidas en clonotipos de diferentes
pacientes con angina inestable, lo cual
sugiere la estimulación crónica por un
antígeno común (14). Estos resultados
sostienen la hipótesis de que la
inflamación, como se observa en la
aterosclerosis, puede representar una
respuesta inmune básica que originalmente intentó establecer una línea de
defensa contra los organismos invasores.
La infección puede entonces, a
través de mecanismos inflamatorios,
producir injuria endotelial y la expresión
de complejas moléculas de histocompatibilidad de clase I, de moléculas de
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
adhesión, y de factor tisular. También
puede llevar a la activación de células
inflamatorias, a la liberación de citocinas
proinflamatorias, y a la producción de
radicales libres del oxígeno los cuales a
su vez pueden afectar la función
endotelial. El resultado neto sería un
aumento en la carga inflamatoria y en el
potencial trombogénico de la lesión.
Estudios experimentales de Dechend y
cols, y de Liuba y cols sugieren que la
infección produce disfunción endotelial a
través de la vía del óxido nitrico. Así, las
infecciones inducirían respuestas inflamatorias agudas que llevan a la desestabilización de la placa ateromatosa y a la
trombosis aguda (22,23).
Una hipótesis actual sugiere que
macrófagos infectados con microorganismos, como chlamydia pneumoniae
(C.pneumaniae), llegan al sitio de las
lesiones arteriales ateromatosas y, a
través de diferentes mecanismos,
contribuyen a la disrupción de la placa y
al desarrollo de los síndromes coronarios
agudos. Evidencia acumulada sugiere que
infecciones crónicas comunes pueden
jugar un rol etiológico en la ateroesclerosis, en la enfermedad coronaria, y
en la producción de eventos coronarios
agudos. Estas infecciones dañarían directamente al endotelio vascular por medio
de los radicales libres del oxígeno, a
través de procesos indirectos como la
activación de macrófagos, o modulando o
quizás interactuando con los factores de
riesgo aterogénico convencionales (2226).
También, se han sugerido otros
mecanismos fisiopatológicos probables
entre ateroesclerosis e infección. Se ha
probado que la carga viral induce la
secreción de compuestos protrombóticos
como el factor tisular y la trombina (27).
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Esta carga viral facilita la inducción de
estímulos de proliferación celular, por
ejemplo el citomegalovirus interactúa con
la proteína p53, interfiriendo con el ciclo
celular normal hasta facilitar la
reproducción particularmente de miocitos. A su vez, las endotoxinas estimulan
la isoforma inducible del óxido nítrico
endotelial (12).
Los agentes patógenos vinculados a
la enfermedad ateroesclerótica son:
herpes virus, citomegalovirus, Micoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori
y Chlamydia pneumoniae. La evidencia
es más fuerte para C.pneumaniae (28-30).
Espinola-Klein y cols (31). aportaron
evidencia confirmatoria de la conexión
entre la carga infecciosa total y la
severidad de la aterosclerosis, una
observación ya reportada por otros
autores (32,33).
Numerosos
estudios
seroepidemiológicos (34-39) exámenes de
placas ateromatosas, estudios in vitro, y
trabajos clínicos pilotos con intervención
antibiótica (40-42), WIZARD, MARBLE,
STAMINA, ACES,
sostienen el rol
patogénico potencial de C.pneumaniae.
Sin embargo, no se dispone todavía de la
confirmación de una relación causal entre
C.pneumaniae y enfermedad coronaria
(43-47).
Los resultados de Altman y cols, al
evaluar la relación entre PCR, anticuerpo
IgG específico anti-chlamydia, y fibrinógeno, en pacientes con cardiopatía isquémica crónica, sugieren que no existe
asociación causal entre inflamación y C.
Pneumoniae, encontrando una correlación
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 54
significativamente alta entre PCR y
fibrinógeno (48).
También, aunque sin demostrar
relación causal, existe creciente información de la asociación entre enfermedad
periodontal y riesgo coronario (49).
En relación a los estudios con
antibióticos en la prevención secundaria
de eventos coronarios, los trabajos
publicados tienen resultados contradictorios. El estudio ACADEMIC indica que
actualmente no sería apropiada la terapia
antibiótica para reducir el riesgo vascular
(50). Sin embargo Grayston (51) señala la
necesidad de estudios de grandes
dimensiones para testear adecuadamente
esta hipótesis.
El análisis en gran escala de los
estudios (46,52,53), señala las dificultades que surgen al evaluar la hipótesis
infecciosa de la aterosclerosis y la
importancia del apropiado diseño de estos
estudios.
¿Dónde
estamos
entonces
actualmente ubicados en relación a
“inflamación, infección y aterotrombosis”, y cómo deberíamos juzgar la
evidencia disponible?. Las respuestas aún
son inciertas, y las investigaciones deben
continuar con espíritu crítico pero amplio.
Hace sólo unos pocos años, no había
virtualmente ninguna evidencia de que la
inflamación jugaba un rol fundamental en
la aterotrombosis. Tomará aún más
tiempo discernir cuáles son los estímulos
que provocan la inflamación y si la
infección es un determinante de esta
respuesta inflamatoria (54).
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 55
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Ross R. Mechanisms of disease.
Atheroesclerosis:
an
inflammatory
disease. N Engl J Med 1999; 340: 115126.
Danesh J, Whincup P, Walker M et al.
Low grade inflammation and coronary
heart disease: prospective study and
updated meta-analyses. BMJ 2000;
321(7255): 199-204.
Moreno P, Falk E, Palacios I et al.
Macrophage
infiltration
in
ACS.
Implications
for
plaque
rupture.
Circulation 1994; 90: 775-8.
Kovanen P, Kaartinen M, Pavoneen T, et
al. Infiltrates of activated mast cells at the
site of coronary atheromatous or rupture in
MI.Circulation 1995; 92:1084-8.
Bentzon J, and Falk E. Coronary plaques
calling for actino-why, where and how
many? Eur Heart J 2001; 3(suppl I): 1319.
Casscels W, Hathorn B, David M, et al.
Thermal detection of cellular infiltrates in
living atherosclerotic plaques: possible
implications for plaque rupture and
thrombosis. Lancet 1996; 347: 1447-9.
Castro Beiras.A, Gensini G. Targeting the
novel mechanisms of acute coronary
síndromes:
inflammation
and
thrombogenesis. Eur Heart J 2001; 3(suppl
I): 11.
Neri Serneri G, Prisco D, Martini F, et al.
Acute T cell activation is detectable in
unstable angina. Circulation 1997; 95:
1806-12.
Jude B, Agraou B, McFadden E, et al.
Evidence for time-dependent activation of
monocytes in the systemic circulation in
unstable angina but not not in acute
myocardial infarction or in stable angina.
Circulation 1994; 90: 1662-1668.
Dirksen M, Van der Wal A, Van den Berg
F, et al. Distribution of inflammatory cells
in atheroesclerotic plaques relates to the
direction of flow. Circulation 1998; 98:
2000-2003.
Davies M. Reactive oxigen species,
metalloproteinases, and plaque stability.
Circulation 1998; 97:2382-2383.
Gurfinkel E. Infección y aterosclerosis.
Rev Esp Cardiol 2001; 54(3): 383-92.
Liuzzo G, Kopecky S, Frye R, et al.
Perturbation of the T-cell repertoire in
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
patients with unstable angina. Circulation
1999; 100(21): 2135-39.
Liuzzo G, Goronzy J, Yang H, et al.
Monoclonal T-cell proliferation and
plaque instability in acute coronary
syndromes. Circulation 2000; 101(25):
2883-8.
Kaski J, and Zouridakis E. Inflammation,
infection and acute coronary plaque
events. Eur Heart J 2001; 3(suppl I) 110115.
Biasucci L, Liuzzo G, Fantuzzi G, et al.
Increasing levels of interleukin (IL)-1 Ra
and IL-6 during the first 2 days of
hospitalization in unstable angina are
associated with increased risk of inhospital coronary events. Circulation
1999; 99: 2079-84.
García Moll X, Zouridakis E, Cole D, et
al. C-reactive protein in patients with
chronic stable angina: differences in
baseline serum concentration between
women and men. Eur Heart J 2000; 21:
1598-1606.
Ferreiros E, Boissonnet C, Pizarro R, et al.
Independent prognostic value of elevated
C-reactive protein in unstable angina.
Circulation 1999; 100: 1958-63.
Rohde L, Hennekens C, Ridker P. Survey
of C reactive protein and cardiovascular
risk factors in apparently healthy men. Am
J Cardiol 1999; 84: 1018-22.
Ridker P, Hennekens C,.Buring J, et al. Creactive protein and other markers of
inflammation in the prediction of
cardiovascular disease in women. N Engl
J Med 2000; 342: 836-43.
Garcia Moll X, Cole D, Zouridakis E, et
al. Increased serum neopterin a marker of
coronary artery disease activity in women.
Heart 2000; 83: 346-50
Dechend R, Maass M, Gieffers J, et al.
C.pneumoniae
infection of vascular
Smoth muscle and endothelial cells
activates NF-kappaB and induces tissue
factor and PAI-1 espression: a potential
link to accelerated arteriosclerosis.
Circulation 1999; 100: 1369-73.
Liuba P, Karnani P, Pesonen E, et al.
Endothelial dysfunction after repeated
C.pneumoniae infection in apolipoprotein
E-knockout mice. Circulation 2000; 102:
1039-1044.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Mayr M, Kiechl S, Willeit J, et al.
Infections,
immunity,
and
atheroesclerosis:
associations
of
antibodies to C.pneumoniae, H.pylori and
Cytomegalovirus with immune reactions
to heat shoch protein 60 and carotid or
femoral atherosclerosis. Circulation 2000;
102: 833-839.
Muhlestein J, Hammond E, Carlquist J, et
al. Increased incidence of Chlamydia
species within the coronary arteries of
patients with symptomatic atheroesclerotic
vs other forms of cardiovascular disease. J
Am Coll Cardiol 1996; 27(7): 1555-61.
Muhlestein J, Anderson J, Hammond E, et
al.
Infection
with
C.pneumoniae
accelerates
the
development
of
atheroesclerosis and treatment with
azithromycin prevents it in a rabbit model.
Circulation 1998; 97(7): 633-6.
Epstein S, Speir E, Zhou Y et al. The role
of
infection
in
restenosis
and
atherosclerosis: focus on cytomegalovirus.
Lancet 1996; 348: S13-S16.
Fagerberg B, Gnarpe J, Gnarpe H, et al.
Chlamydia
pneumoniae
but
not
cytomegalovirus antibodies are associated
with future risk of stroke and
cardiovascular disease:A prospective
study in middle-aged to elderly men with
treated hypertension. Stroke 1999; 30(2):
209-305.
Bartels C, Maass M, Bein G et al.
Detection of Chlamydia pneumoniae but
not
cytomegalovirus
in
occluded
saphenous vein coronary artery bypass
grafts. Circulation 1999; 99(7): 879-82.
Strachan D, Carrington D, Mendall M et
al. Relation of C.pneumoniae serology to
mortality and incidence of ischaemic heart
disease over 13 years in the caerphilly
prospective heart disease study. BMJ
1999; 318(7190): 1035-9.
Espinola-Klein
C,
Rupprecht
H,
Blankenberg S, et al. Impact of infectious
burden on extent and long-term prognosis
of atherosclerosis. Circulation 2001; 105:
15-21.
Epstein S, Zhu J, Burnett M, et al.
Infection and atherosclerosis: potential
roles of pathogen burden and molecular
mimicry. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2000; 20: 1417-1420.
Zhu J, Quyyumi A, Norman J, et al.
Effeccts of total pathogen burden on
coronary artery disease risk and C-reactive
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
Pág. 56
protein levels. Am J Cardiol 2000; 85:
140-6.
Saikku P, Mattila K, Huttunen M, et al.
Serological evidence of an association of a
novel Chlamydia, TWAR, with coronary
heart disease and AMI. Lancet 1988; 2:
983-986.
Thom D, Wang S, Grayston J et al.
Chlamydia pneumoniae strain TWAR and
angiographically demonstrated coronary
artery disease. Arterioscler Thromb 1991;
11(3): 547-551.
Saikku P, Leinonen M, Linnanmaki E, et
al. Chronic Chlamydia pneumoniae
infection as a risk factor for coronary heart
disease in the. Helsinky Heart Study. Ann
Intern Med 1992; 116(4): 273-8.
Melnick S, Shahar E, Folsom A, et al. Past
infection by Chlamydia pneumoniae strain
TWAR and asymptomatic. carotid
atheroesclerosis. Atheroesclerosis Risk in
Communities (ARIC) Study Investigators.
Ann J Med 1993; 95(5): 499-504.
Linnanmaki E, Leinonen M, Mattila K, et
al.
Chlamydia
pneumoniae-specific
circulating immune complexes in patients
with chronic coronary artery disease.
Circulation 1993; 87(4): 1130-4.
Patel P, Mendall M, Carrington D, et al.
Association of Helicobacter pylori and
Chlamydia pneumoniae infections with
coronary heart disease and cardiovascular
risk factors. BMJ 1995; 311(7007): 711-4.
Gupta S, Leatham E, Carrington D, et al.
Elevated
Chlamydia
pneumoniae
antibodies, cardiovascular events and
azithromycin in male survivors of MI.
Circulation 1997; 96: 404-407.
Gurfinkel E, Bozovich G, Doroca A et al.
Randomised trial of roxithromycin in nonQ-wave coronary syndromes: ROXIS pilot
study. Lancet 1997; 350: 404-407
Anderson J, Muhlestein J, Carlquist J, et
al. Randomized secondary prevention trial
of azithromycin in patients with coronary
artery disease and serological evidence.for
Chlamydia
pneumoniae
infections.
Circulation 1999; 99: 1540-1547.
Carlsson B, Taylor-Robinson D, Thomas
B. Antibodies to CMV or CPn and
coronary heart disease. Lancet 1997;
351(9096): 142.
Libby P, Ridker P. Novel inflammatory
markers of coronary risk: theory versus
practice. Circulation 1999; 100(11): 114850.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
45.
46.
47.
48.
49.
50.
Danesh J, Wong Y, Ward M, et al.
Chronic infection with Helicobacter
pylori, Chlamydia pneumoniae, or
cytomegalovirus: population based study
of coronary heart disease. Heart
1999;81(3): 245.7.
Danesh J, Whincup P, Walker M et al.
Chlamydia pneumoniae IgG titres and
coronary heart disease: prospective study
and meta-analysis. BMJ 2000; 321 (7255):
208-213.
Wald N, Law M, Morris J. et al.
Chlamydia pneumoniae infection and
mortality from ischaemic heart disease:
large prospective study. BMJ 2000;
321(7255): 204 -7.
Altman R, Rouviere J, Scazziota A, et al.
No
causal
association
between
inflammation and chlamydia pneumoniae
in patients with chronic Ischemic arterial
disease. Inflammation 2002; 26 (1): 25-30.
Slavkin H, Baum B. Relationship of dental
and oral pathology to systemic illness.
JAMA 2000; 284: 1215-17.
Muhlestein J, Anderson J, Carlquist J, et
al. Randomized secondary prevention trial
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
51.
52.
53.
54.
Pág. 57
of azithromycin in patients with coronaru
artery disease: primary clinical results of
the ACADEMIC study. Circulation 2000;
12: 1755-1760.
Grayston J. Secondary prevention
antibiotic treatment trials for coronary
artery disease. Circulation 2000; 102:
1742-1745.
Ridker P, Danesh J, Yougman L, et al. A
prospective study of Helicobacter pylori
seropositivity and the risk for future
myocardial infarction among socio
economically similar US men. Ann Intern
Med 2001; 135: 184-188.
Ridker P, Hennekens C, Buring J et al.
Baseline IgG antibody titres to C
pneumoniae, Helicobacter pylori, herpes
simplex virus, and cytomegalovirus and
the risk for cardiovascular disease in
women. Ann Intern Med 1999; 131: 573577.
Ridker P. On evolutionary biology,
inflammation, infection and the causes of
atherosclerosis, Circulation 2002; 105: 2.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 58
RESPUESTA INFLAMATORIA
En los síndromes coronarios agudos
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
LA RESPUESTA INFLAMATORIA
EN LOS SCA SIN ELEVACIÓN DEL
SEGMENTO ST
La presencia de infiltrados
inflamatorios en placas coronarias
inestables sugiere que el proceso
inflamatorio puede contribuir a la
patogénesis de estos síndromes. En
pacientes con angina inestable las placas
ateroescleróticas coronarias se caracterizan por la presencia de macrófagos, y en
menor extensión, linfocitos T en las
cercanías de la zona de erosión superficial
o de ruptura de la placa. Más aún, las
células inflamatorias relacionadas con la
ruptura están activadas, lo cual es signo
de inflamación en el sitio de disrupción
de la placa. Confirman estas observaciones los estudios clínicos que demuestran monocitos, linfocitos y neutrófilos
activados circulantes, concentraciones
aumentadas de citoquinas proinflamatorias, como la interleucina-1 y la I-6, y
reactantes de fase aguda en pacientes con
angina inestable e infarto de miocardio.
En particular, los niveles elevados de
proteína C reactiva se asocian con
aumento del riesgo de nuevos eventos
coronarios intrahospitalarios y en el
seguimiento a 1 o 2 años, en pacientes
con angina inestable, pero también se
asocian con riesgo aumentado a largo
plazo de muerte e infarto de miocardio,
en sujetos aparentemente normales (1).
Existen cada vez mas evidencias
de que los procesos inflamatorios pueden
desempeñar un papel de máxima
importancia en los fenómenos de
inestabilidad de la placa, y determinar, los
resultados a corto y largo plazo. Los
mecanismos responsables del estado
inflamatorio son múltiples y, en su
mayoría, desconocidos. En este sentido,
se sabe, por ejemplo, que el significado
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 59
de una inflamación leve en pacientes con
enfermedad crónica es distinto que el que
puede tener una reacción de fase aguda en
pacientes con síndrome coronario agudo.
Además aún no se establece la fuente y
localización del proceso inflamatorio, que
puede originarse en la arteria coronaria, el
miocardio isquémico, o en algún otro
lugar. Parece claro, no obstante, que el
estímulo inflamatorio no se origina como
consecuencia de un daño irreversible,
debido a la ausencia de una asociación
directa, confirmada en pacientes con
angina inestable, entre las concentraciones de proteína C reactiva y troponina
I, aunque no cabe duda de que la isquemia severa y repetitiva puede ejercer un
papel activo (2).
Así, la evidencia acumulada
sugiere que la inflamación puede causar
activación endotelial local y, posiblemente, fisura de la placa, provocando
angina inestable e infarto. Aunque aún no
se dispone de información sobre las
causas de la inflamación y su localización, estas nuevas líneas de investigación pueden abrir el camino hacia una
aproximación terapéutica diferente en
pacientes con síndromes coronarios
agudos (1).
LA RESPUESTA INFLAMATORIA
EN EL INFARTO DE MIOCARDIO
Uno de los objetivos terapéuticos
de la cardiología moderna es diseñar
estrategias que minimicen la necrosis
miocárdica y optimicen la reparación
luego de un infarto de miocardio. Sin
embargo, es necesaria una comprensión
profunda de la biología para acceder a
una intervención terapéutica específica,
en este caso relacionada con los
Dr.Héctor L. Luciardi
Antiinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
mecanismos celulares y moleculares que
regulan la respuesta inflamatoria luego de
isquemia miocárdica y reperfusión.
La necrosis miocárdica induce
activación del complemento y generación
de radicales libres, disparando una
cascada de citoquinas iniciada por la
liberación del factor de necrosis tumoral
(FNT). Si se inicia la reperfusión del área
infartada,
ocurre
una
reacción
inflamatoria intensa. La síntesis de
interleucina-8 y la activación del
complemento ejercen un rol crucial en el
reclutamiento de neutrófilos en el
miocardio isquémico y reperfundido.
La infiltración de neutrófilos es
regulada a través de una compleja
secuencia de pasos moleculares que
comprometen a las selectinas e integrinas,
las cuales median la migración
leucocitaria y la adhesión al endotelio.
Los neutrófilos marginados ejercen
potentes efectos citotóxicos a través de la
liberación de enzimas proteolíticas y de la
molécula de adhesión intercelular
(ICAM-1)
expresada
en
los
cardiomiocitos. A pesar de la injuria
potencial, evidencia sustancial sugiere
que la reperfusión favorece la reparación
cardíaca y mejora la sobrevida del
paciente, este efecto puede parcialmente
relacionarse con la respuesta inflamatoria.
La proteína quimiotáctica de los
BIBLIOGRAFÍA
1.
Biasuci L, Liuzzo G, Angiolillo D, et al.
Inflammation and acute coronary
syndromes. Herz 2000; 25 (2): 108-112.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 60
monocitos (MCP-1) es también marcadamente inducida en el miocardio
infartado, provocando reclutamiento de
células mononucleares en las áreas
injuriadas. Los macrófagos derivados de
los monocitos y los mastocitos pueden
producir citocinas y factores de
crecimiento necesarios para la proliferación fibroblástica y la neovascularización, llevando a una reparación
efectiva y a la cicatrización. En este
punto, la expresión de las citocinas
inhibitorias, como la IL-10 pueden jugar
un papel en la supresión de la respuesta
inflamatoria aguda y en la regulación del
metabolismo de la matriz extracelular.
Los fibroblastos, en la zona de
cicatrización, sufren cambios fenotípicos,
expresando marcadores de células
musculares lisas. Los datos actuales
indican la oportunidad terapéutica
potencial que ofrece el vaso abierto. Al
promover una más efectiva reparación
tisular, se reduciría el remodelamiento
deletéreo, causa principal de insuficiencia
cardíaca y muerte.
Descubrir las complejas Inter.acciones y los mecanismos responsables
de la reparación cardíaca permitirá diseñar efectivas intervenciones relacionadas
con la inflamación para el tratamiento del
infarto de miocardio (3).
2.
3.
Chierchia S. Inflamación y síndrome
coronario agudo. Rev Esp Cardiol 2001;
54: 1135-1140.
Frangogiannis N, Wayne Smith C, and
Entman M. The inflammatory response
in myocardial infarction, Cardiovascular
Research 2001; 53 (1): 31-4
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 61
INHIBICION DE LA CICLOXIGENASA
&
TROMBOGENICIDAD
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
LA VÍA DE LA CICLOXIGENASA
La cicloxigenasa (COX) es la
enzima responsable de la transformación
del ácido araquidónico en prostaglandina
G2 y subsecuentemente en prostaglandina
H2. Estos endoperóxidos cíclicos son
luego convertidos en diferentes productos
finales con distintas acciones, dependiendo de la batería de enzimas en cada
línea celular. Estudios publicados a partir
de 1980 demostraron la existencia de 2
tipos de COX: una forma expresada
constitutivamente (COX-1) y otra inducible (COX-2). La primera se relaciona con
el mantenimiento de las funciones
fisiológicas en diferentes órganos,
mientras que la forma inducible se
relaciona con la respuesta temprana a los
estímulos inflamatorios (1).
La COX-1 es la única isoenzima
expresada en las plaquetas y células del
antro gástrico. En las plaquetas la COX-1
interviene en la síntesis del tromboxano
A2, el cual promueve la activación
plaquetaria y la vasoconstricción. En las
células de la mucosa gástrica facilita la
producción de prostaglandina E2, y en las
células endoteliales del estómago
aumenta la síntesis de prostaciclina,
Ambas
moléculas
tienen
efectos
vasodilatadores que protegen la mucosa.
En el riñón y especialmente en
situaciones de bajo flujo renal, la COX-1
media la formación de prostaglandinas
vasodilatadoras que ayudan a mantener la
función renal al mejorar el flujo
sanguíneo y la fracción de filtración. Por
lo tanto la inhibición de la COX-1
provoca inactivación plaquetaria y efectos
tóxicos gastrointestinales y renales,
secundarios a los mecanismos de acción
de esta enzima (2).
El descubrimiento de la cicloxigenasa-2 (COX-2) representa un
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 62
enorme avance conceptual en la biología
de las prostaglandinas y provee nuevas
opciones terapéuticas.
La COX-2 se expresa en los
macrófagos y otras líneas celulares en
rápida respuesta a múltiples mediadores
proinflamatorios incluyendo interleucinas
(IL-6, IL-1). La expresión de esta enzima
aumenta la producción local de
prostaglandinas responsables de las
manifestaciones básicas de la inflamación, como el dolor y la fiebre. Por lo
tanto, la inhibición de la COX-2
produciría sólo marcados
efectos
antinflamatorios (2).
En realidad, estas expresiones están
simplificadas. La expresión de la COX-1
puede ser inducida en las células
intestinales, donde facilita la cicatrización
de la mucosa de la pared intestinal luego
de radioterapia. También puede ser
inducida en procesos inflamatorios en la
piel. Más aún la COX-1 es importante en
la preparación del útero para la
implantación del óvulo. La COX-2
también se expresa en el riñón y el
cerebro, siendo inducida por procesos
fisiológicos y no necesariamente por la
inflamación. En el riñón la disminución
del flujo sanguíneo o el aumento de los
niveles de catecolaminas, inducen un
aumento en la expresión de COX-2, que a
su vez aumenta la secreción de renina por
las células yuxtaglomerulares con
aumento de los niveles de angiotensina II,
de aldosterona y de la reabsorción de
sodio. Por un efecto de retroalimentación
la angiotensina II reduciría la expresión
de COX-2.
Nuevas líneas de investigación
sobre los mecanismos de síntesis de las
prostaciclinas por las células endoteliales
plantean que esta síntesis es mediada
principalmente por la COX-2, y no por la
COX-1 como se creía antes. También la
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
tensión de roce aumentaría la producción
de COX-2 en las células endoteliales.
Willoughby y cols proponen la
existencia de una tercera variedad de la
COX, una forma inducible, la COX-3.
Esta isoforma de la enzima puede ser
expresada como una respuesta tardía a
ciertos estímulos inflamatorios, y puede
mediar la producción de prostaglandinas
D2, F2 alfa y J2, todas con marcada
actividad antinflamatoria. Por lo tanto se
considera que la COX-3 está comprometida en la resolución de procesos
inflamatorios, y su potenciación fármacológica tendría efectos antinflamatorios
(3,4). La ciclooxigenasa 1 (COX-1), y la
COX-2 catalizan la formación de
eicosanoides protrombóticos y antitrombóticos respectivamente.
ROL
CARDIOVASCULAR
TROMBOXANO A2
DEL
Las isoenzimas COX-1 y COX-2
catalizan la conversión del ácido
araquidónico a eicosanoides, los cuales
juegan un importante papel en las
interacciones entre las plaquetas y la
pared vascular. El eicosanoide tromboxano (Tx) A2 causa agregación plaquetaria irreversible, vasoconstricción, y
proliferación muscular. Es el producto
más importante del metabolismo del
ácido araquidónico, inducido por la COX1, en las plaquetas, y su biosíntesis
aumenta en síndromes de activación
plaquetaria, como la angina inestable (AI)
(5) y la enfermedad arterial periférica
obstructiva (EAPO). En los pacientes con
AI, el 84% de los episodios de dolor
precordial se asocian con aumentos
fásicos de la excreción de los metabolitos
de Tx. En pacientes con EAPO, el
aumento de la generación de Tx se asocia
con un riesgo creciente de eventos
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 63
vasculares mayores. La inhibición de la
síntesis de Tx subyace a la eficacia de la
aspirina para reducir significativamente
de muerte cardiovascular, infarto de
miocardio, y accidente cerebrovascular en
pacientes de alto riesgo (6).
EFECTO ANTITROMBOTICO DE
LA PROSTACICLINA
En contraste al TxA2, la
prostaciclina (PGI2) es un potente inhibidor plaquetario, un vasodilatador, y un
inhibidor de la proliferación de las células
musculares lisas vasculares. Es el
producto mayor del metabolismo del
ácido araquidónico, mediado por la COX2, del endotelio macrovascular in vitro.
Sus efectos son mediados por un receptor
acoplado a la membrana de la proteína G,
y Murata y cols (7) han reportado que la
inhibición de un gen receptor de
prostaciclina resulta en un aumento de la
susceptibilidad a la trombosis in vivo.
Este estudio provee la primera evidencia
del efecto homeostático antitrombótico de
la prostaciclina endógena in vivo. La
infusión de prostaciclina exógena es un
inhibidor plaquetario efectivo in vivo,
aunque limitado por sus efectos
colaterales gastrointestinales y vasoactivos. Estos resultados son consistentes
con los datos experimentales que
demuestran que el efecto antitrombótico
de combinar inhibidores de la síntesis de
Tx. con antagonistas de receptor del Tx.,
resulta del aumento de formación de
PGI2 (8). Fitzgerald y cols. demostraron
que la biosíntesis de prostaciclina
aumenta en los síndromes de activación
plaquetaria como en la AI (5). En estos
pacientes, el aumento fásico en la
biosíntesis del Tx. durante el dolor
precordial se acompaña de un aumento
paralelo de la biosíntesis de la PGI2. Esto
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
probablemente refleja una respuesta
compensatoria local del endotelio
vascular, estimulada por las plaquetas
durante la isquemia. Igualmente, en
pacientes con EAPO, que tienen un
acelerado recambio plaquetario, la
biosíntesis de prostaciclina también está
aumentada.
Nuevamente,
ésto
es
compatible con el rol postulado de la
PGI2 como un regulador local de las
interacciones entre las plaquetas y la
pared vascular (9).
ROL DE LA COX-2 EN LA
BIOSÍNTESIS DE PROSTACICLINA
El Tx.A2 es sintetizado primariamente por la COX-1 plaquetaria,
mientras que la biosíntesis de la PGI2 es
mediada por la isoforma COX-2, lo cual
concuerda con los hallazgos de que la
inhibición farmacológica de la COX-2
produce inhibición selectiva de la
biosíntesis de prostaciclina (10).
INHIBICIÓN DE LA VÍA DE LA
CICLOXIGENASA
Se dispone de diferentes aproximaciones farmacológicas para inhibir la
vía de la COX (11) Figura.1.
La aspirina, disponible desde hace
más de 100 años, es aún la droga de referencia del grupo de los inhibidores de la
vía de la cicloxigenasa (COX). A pesar de
su amplio uso y eficacia documentada en
el tratamiento de los SCA (6) tiene algunas limitaciones, por lo cual continúa la
búsqueda de alternativas más efectivas.
La acción antinflamatoria de los
salicilatos y la aspirina ha sido relacionada con su acción sobre la enzima
cicloxigenasa (COX), particularmente a
través de la acetilación de la serina en el
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 64
sitio activo de la COX-2. También han
sido propuestos otros mecanismos
adicionales para su actividad, incluyendo
la inhibición del NF-kB. En 1999,
Ikonomidis y cols (12). demostraron que
el tratamiento con aspirina reduce los
niveles plasmáticos del factor estimulante
de colonias de macrófagos (MCFS), IL-6
y proteína C-reactiva (PCR), en pacientes
con enfermedad arterial coronaria
documentada. Ridker y cols (13)
sugirieron los efectos antinflamatorios de
la aspirina en la prevención de eventos
coronarios agudos. Estos autores hallaron
que hombres aparentemente sanos que
recibían tratamiento con aspirina,
presentaban significativamente menor
frecuencia de IAM durante el seguimiento, y que esta reducción tenía asociación significativa con los niveles de PCR.
La mayor disminución en el riesgo de
futuros eventos se encontró en pacientes
con los mayores niveles basales de PCR,
tratados con aspirina. Sin embargo, se
plantean dudas acerca de si las bajas dosis
de aspirina usadas en estos estudios
pueden ejercer un efecto antinflamatorio
beneficioso clínicamente (14).
El triflusal es un inhibidor de la
agregación plaquetaria estructuralmente
relacionado con el ácido acetilsalicílico.
Inhibe la formación tromboxano A2
porque inhibe selectivamente en forma
irreversible la actividad de la COX-1
plaquetaria. Aumenta la síntesis de óxido
nítrico por los neutrófilos (2). Su
principal metabolito activo en plasma, el
ácido benzoico, es más potente como
inhibidor de la cAMP-fosfodiesterasa intraplaquetaria y potencia el efecto antiagregante de cAMP y cGMP, ya que
interfiere la degradación de estos
compuestos. A dosis terapéuticas, triflusal, ejerce efectos débiles sobre la
biosíntesis de PGI, y también bloquea la
activación del NF-kB, en mayor grado.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Epinefrina
Pág. 65
Colágeno
Trombina
ADP
Heparina
HBPM
Ticlopidina
Clopidogrel
5HT
TxA2
AA
Inhibidores
de la COX
TxA2
Inhibidores
de GP IIb/IIIa
Ligadura de fibrinógeno & Agregación plaquetaria
Figura 1. Diagrama esquematico de los receptores plaquetarios y de sus vias de
activación . Clases de drogas que bloquean a los receptores o a sus vías de activación.
que aspirina, disminuyendo así la
expresión de las moléculas de adhesión
celular vascular y las citocinas
proinflamatorias (15).
El estudio TIM (The Triflusal in
Myocardial Infarction) (16) demostró que
la eficacia de trifusal es similar a la de
aspirina
para
prevenir
eventos
cardiovasculares en pacientes con
síndromes coronarios agudos, y redujo
significativamente la incidencia de
eventos cerebrovasculares no fatales. El
análisis de subgrupos mostró que, en
pacientes
tratados
con
agentes
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
trombolíticos, la aspirina se asoció con
mayor riesgo de eventos hemorrágicos
cerebrovasculares que triflusal (17,18).
La aspirina y el triflusal, miembros del
grupo
acetilsalicílico,
acetilan
irreversiblemente la serina en posición
529 de la molécula de la COX, logrando
así su inactivación permanente. Otras
drogas antinflamatorias no esteroides
(AINES) son inhibidores competitivos, y
por lo tanto reversibles, de los sitios
activos de la enzima. Tanto la aspirina (y
drogas similares) como los AINES
inhiben en forma no selectiva a la COX-1
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
y a la COX-2. Sin embargo la acción
antiplaquetaria irreversible de aspirina y
triflusal es mucho más fuerte que la
ejercida por los inhibidores reversibles,
los cuales son usados exclusivamente
como agentes antinflamatorios. Ambos
tipos de drogas inhiben a la COX-1 en
grado similar en las células de la mucosa
gástrica, el riñón y el endotelio, por lo
cual todas tienen efectos colaterales que
resultan de su mecanismo de acción.
Debe destacarse que la acción
farmacológica de algunos inhibidores de
la COX es más profunda que el simple
bloqueo de la actividad enzimática. Por
ejemplo, la aspirina, el triflusal y su
metabolito HTB, todos estimulan la óxido
nítrico sintetasa, aumentando la síntesis
del óxido nítrico (ON) en varias líneas
celulares, incluyendo los monocitos. El
ON puede ser transferido a las plaquetas,
donde ejerce efecto antiagregante al
potenciar la síntesis de GMP cíclico (19).
Triflusal, además inhibe la fosfodiesterasa
plaquetaria, responsable de degradar al
AMP y GMP cíclicos ambos con efectos
antiagregantes. Tanto aspirina como
triflusal bloquean la actividad del factor
de transcripción nuclear (NF-kB), lo cual
intensifica su efecto antinflamatorio.
Se han desarrollado recientemenete
drogas capaces de inhibir selectivamente
a la COX-2 (la forma inducible) (11).
Esta inhibición selectiva sería preferencial sólo a bajas dosis, mientras que a
altas dosis la inhibición sería no selectiva,
como en el caso de nimesulide y
meloxicam. Celecoxib, y rofecoxib son
inhibidores selectivos, específicos de la
COX-2. Su estructura tridimensional
bloquea el poro de entrada de la molécula
COX-2, sin interferir con la molécula
COX-1. Los inhibidores selectivos de la
COX-2 son potentes agentes antinflamatorios que carecen de los efectos
indeseables gastrointestinales de los
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 66
inhibidores no selectivos de la COX. Sin
embargo estas drogas no tienen acción
antiplaquetaria por su falta de efecto, a
dosis farmacológicas, sobre la COX-1.
Estudios recientes con artritis reumatoidea sugieren incluso que estas drogas
aumentarían el riesgo cardiovascular.
INHIBICION SELECTIVA VERSUS
NO SELECTIVA
Aún no se conocen las implicancias
clínicas de la inhibición selectiva versus
no selectiva de los eicosanoides
vasoactivos.
La aspirina es un inhibidor más
potente de la COX-1 que de la COX-2, y
su eficacia antitrombótica ha sido
claramente demostrada (6). Induce
inhibición irreversible de la COX-1
plaquetaria, y consecuente bloqueo
enzimático completo a largo plazo, sin
recuperación de la actividad como ocurre
con otros AINES (20). Además, a baja
dosis, inhibe selectivamente la formación
de Tx.A2 sin inhibir la biosíntesis basal
de prostaciclina (21) Todavía no se sabe
cual de estas dos propiedades juega el rol
más importante en la función cardioprotectora de la aspirina.
En contraste con la aspirina, los
otros AINES inhiben tanto a la COX-1
que media la producción de Tx.A2, como
a la COX-2 que media la formación de
PGI2 con limitada selectividad, y su
efecto de protección cardiovascular no ha
sido aún bien establecido. Existe
evidencia prospectiva limitada de que
algunos AINES pueden reducir el riesgo
de complicaciones tromboembólicas en
pacientes de alto riesgo (22). Un estudio
epidemiológico retrospectivo, recientemente ha concluido que el uso crónico de
AINES no se asocia a disminución de
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
riesgo para un primer infarto en mujeres
(23).
Se
ha
sugerido
que
el
acetaminofeno (paracetamol) también
inhibe selectivamente la biosíntesis de
prostaciclina. Sin embargo, la falta de
inhibición de la biosíntesis de Tx. por el
acetaminofeno está basada en una
muestra pequeña de pacientes y afectada
por la alta variabilidad urinaria del Tx.-M
(9). Catella Lawson y cols (24) han
reportado que la administración de una
dosis única de 1g de acetaminofeno a
sujetos sanos causa inhibición similar, no
selectiva, de aproximadamente 40% de
ambas isoenzimas (COX-1 y COX-2).
Los inhibidores específicos de la
COX-2, una nueva subclase de AINES,
Pág. 67
suprimen la formación de prostaciclina
sin la inhibición concomitante de la
biosíntesis deTx. Tabla I. (25). No se
conocen las consecuencias clínicas de
estos efectos. La población de pacientes
que
generalmente
recibe
terapia
antinflamatoria crónica, pacientes añosos,
es también la de mayor riesgo para
enfermedad aterosclerótica. En estos
pacientes, los inhibidores específicos de
la COX-2 podrían favorecer la pérdida de
la inhibición plaquetaria homeostática
inducida
normalmente
por
la
prostaciclina,
y
consecuentemente
promover la activación plaquetaria. Los
AINES convencionales que inhiben tanto
a la prostaciclina como al tromboxano, no
presentarían
este
riesgo
teórico.
Tabla I. Patrones de inhibición de la biosíntesis de Tx.A2 mediada por la COX-1
y de la PG I2 mediada por la COX-2. (25)
Aspirina en baja dosis
AINES convencionales
Inhibidor específico de COX-2
PGI2
=
↓
↓
La aspirina y los inhibidores
específicos de la COX-2 exhiben
diferentes patrones de inhibición de la
biosíntesis de tromboxano mediada por la
COX-1, y de la biosíntesis de prostaciclina mediada por la COX-2. Aún no es
clara la relación entre la inhibición
farmacológica de estos eicosanoides
vasoactivos y la tromboprofilaxis o
trombogenicidad exhibida por los
diferentes agentes terapéuticos (9).
La trombogenicidad especulativa de
los inhibidores específicos de la COX-2
no ha sido documentada en estudios
clínicos. La incidencia de infarto de
miocardio en los estudios clínicos
controlados de artritis y celecoxib fue:
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Tx.A2 Riesgo trombótico
↓↓
↓
↓
¿ ?
=
¿ ?
0.1% en la rama placebo, 0.2% en la rama
celecoxib, y 0.1% en la rama AINES. Un
evento cardiovascular ocurrió en 0.4% del
grupo placebo, en 0.5% del grupo tratado
con celecoxib, y en 0.6% de pacientes
tratados con AINES convencionales.
Cuando se revisó la base de datos de
rofecoxib, se observó similar incidencia
de eventos cardiovasculares tromboembólicos con rofecoxib: 3% por año,
placebo: 2.9% por año y AINES: 3%
(26). La muestra total y la duración de
estos estudios clínicos de fase III carece
de poder para identificar si existe
diferencia en la incidencia de eventos
trombóticos mayores en pacientes
tratados con inhibidores específicos de la
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
COX-2 comparados con los tratados con
AINES. Además, el criterio de exclusión
de pacientes con alto riesgo de eventos
cardiovasculares en algunos estudios, o el
empleo de determinado tratamiento
concomitante, como aspirina a baja dosis,
que a su vez sí estaba permitido en otros
estudios, podría impedir la evaluación
precisa
del
riesgo
trombogénico
postulado de los inhibidores específicos
de la COX-2.
Se han presentado los resultados de
2 grandes estudios clínicos, doble ciego,
controlados, randomizados con inhibidores específicos de la COX-2.
El estudio CLASS (Celecoxib
Long-term Arthritis Safety Study)
diseñado para determinar el perfil de
seguridad de celecoxib (400 mg 2 veces
al día) en comparación con ibuprofeno
(800mg 3 veces al día), o diclofenac (75
mg 2 veces al día), incluyó 4573
pacientes con osteoartritis o artritis
reumatoidea que recibieron tratamiento
durante 6 meses (27). En este estudio no
se detectó diferencia en la incidencia de
eventos cardiovasculares entre los grupos
celecoxib y AINES
El
estudio
VIGOR
(Vioxx
Gastrointestinal Outcomes Research), que
incluyó 8.076 pacientes con artritis
reumatoidea durante 12 meses, comparó
la seguridad de rofecoxib (50 mg 1 vez al
día) y naproxeno (500 mg 2 veces al día).
Mostró que el riesgo relativo de
desarrollar un evento cardiovascular
trombótico (IAM, angina inestable,
trombo intracardíaco, paro cardíaco
resucitado, muerte súbita o inexplicada,
accidente cerebrovascular isquémico, y
ataque isquémico transitorio), con el
tratamiento con rofecoxib comparado con
naproxeno fue 2.38 (IC 95%, 1.39-4.00, p
= 0.002). Las drogas que inhiben
específicamente a la COX-2 reducirían
los efectos beneficiosos de la prostaTesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 68
ciclina, sin afectar la activación plaquetaria, como resultado su efecto promedio
sería a favor de la coagulación, como se
evidenció en el estudio clínico VIGOR
(28). En este estudio, hubo aumento
significativo del riesgo de ataque cardíaco
(0.4% vs 0.1%, p<0.01) en los pacientes
que recibieron rofecoxib vs lo que
recibieron naproxeno. Aunque se discute
si estos resultados reflejan un efecto
procoagulante de rofecoxib (posiblemente
por su efecto inhibidor de la COX-2) o un
efecto protector de naproxeno (vía
inhibición de la COX-1), se ha planteado
alerta sobre el daño potencial de inhibir a
la COX-2 sin inhibir a la COX-1.
La aterosclerosis es un proceso con
fenómenos inflamatorios, por lo que los
inhibidores selectivos de la COX-2
podrían potencialmente ejercer efectos
antiaterogénicos al inhibir la inflamación.
Sin embargo, al disminuir la producción
de prostaciclina (vasodilatadora y antiagregante), pueden aumentar la actividad
protrombótica.
En el estudio CLASS no se detectó
diferencia en la incidencia de eventos
cardiovasculares entre los grupos
celecoxib y AINES, mientras que en el
estudio VIGOR los pacientes randomizados para recibir rofecoxib presentaron un aumento estadísticamente
significativo en la incidencia de eventos
cardiovasculares mayores, comparados
con los pacientes randomizados a
naproxeno (29). Es poco probable que la
aparente discrepancia en la evolución
cardiovascular entre los 2 estudios esté
relacionada
con
las
propiedades
farmacológicas de las 2 moléculas, las
cuales inducen una supresión selectiva
similar de la prostaciclina sistémica, sin
inhibición concomitante de la agregación
plaquetaria. En contraste, la desigual
distribución de un número muy pequeño
de eventos cardiovasculares podría ser el
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
resultado del azar, o diferencias en los
criterios de inclusión, en la población, en
la duración, y en el control activo en los 2
estudios. Dosis cardioprotectoras de
aspirina fueron tomadas por el 20% de los
pacientes enrolados en el estudio CLASS,
mientras que el uso concomitante de bajas
dosis de aspirina fue un criterio de
exclusión del estudio VIGOR. A su vez,
el porcentaje de pacientes con artritis
reumatoidea, una condición asociada a
alto riesgo de complicaciones cardiovasculares, fue 27% vs 100% en los
estudios CLASS y VIGOR respectivamente. La duración de los estudios fue
6 y 12 meses en el CLASS y VIGOR
respectivamente, Finalmente los 2
estudios usaron diferentes AINES como
control (ibuprofeno o diclofenac en el
CLASS, y naproxeno en el VIGOR) y
ninguno de los 2 incorporó un brazo
placebo. Por lo tanto es posible que una
cardioprotección mas efectiva, ejercida
por naproxeno, en comparación con los
otros AINES, pueda haber llevado a un
aparente incremento en la incidencia de
eventos cardiovasculares en los pacientes
tratados con rofecoxib (9).
Es probable que de confirmarse el
aumento del riesgo trombogénico con los
inhibidores específicos de la COX-2, en
una población particular, , sea un efecto
específico de clase. Crofford y cols (30)
recientemente reportaron una asociación
temporal entre celecoxib y complicaciones isquémicas, en pacientes con
enfermedad del tejido conectivo. Sus
resultados sugieren que, en esta patología,
la activación plaquetaria lleva a un
aumento compensatorio de la biosíntesis
de prostaciclina. El celecoxib, al inhibir a
la prostaciclina, puede suprimir este
mecanismo de retroalimentación negativo, contribuyendo así a las complicaciones trombóticas de estos pacientes.
Este reporte debe ser interpretado con
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 69
precaución, porque estos pacientes tienen
múltiples factores de riesgo para
hipercoagulabilidad, y la asociación entre
el tratamiento con celecoxib y los
episodios trombóticos pudo haber sido
solo una relación temporal y no causal.
Los inhibidores específicos de la COX-2
deben usarse con cautela en pacientes con
estados protrombóticos subyacentes,
considerándose el uso de bajas dosis de
aspirina o de tratamiento anticoagulante.
En pacientes que toman warfarina, el
tiempo de protrombina debe ser revaluado
luego del inicio del tratamiento con un
inhibidor específico de la COX-2.
La frecuencia anual de IAM para los
inhibidores de la COX-2, tanto en el
estudio VIGOR como en el CLASS, fue
significativamente mayor con rofecoxib
(0.74%, p = 0.04) y con celecoxib
(0.80%, p = 0.02) que en el grupo placebo
(0.52%) de un metanálisis reciente de
estudios de prevención primaria, que
incluyó 23.400 pacientes. Los datos
disponibles llaman la atención acerca del
riesgo de eventos cardiovasculares con
los inhibidores de la COX-2, debiendo
aún caracterizarse la magnitud del riesgo
en futuros estudios prospectivos (31).
Konstam y cols (32) realizaron un
análisis combinado de 23 estudios con
rofecoxib, incluyendo más de 28.000
pacientes, para determinar si hubo un
exceso de eventos cardiovasculares
trombóticos en los pacientes tratados con
rofecoxib comparados con aquellos
tratados con placebo o con AINES. Este
análisis mostró ausencia de evidencia de
exceso de eventos cardiovasculares para
rofecoxib en relación a los AINES
exceptuando al naproxeno. Se consideró
que las diferencias observadas entre
rofecoxib y naproxeno resultan probablemente de la acción antiplaquetaria de
este último.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Desde que el mecanismo de acción
de los agentes antinflamatorios es la
inhibición de la enzima cicloxigenasa
(COX), el perfil de seguridad y los
eventos adversos que ellos provocan
puede cambiar cuando son empleados de
manera combinada. Desde este punto de
vista, recientemente han asumido importancia las complicaciones cardiovasculares y renales. Los efectos nefrotóxicos
serían el resultado de la inhibición de la
producción renal de prostaglandinas (33).
Existen importantes diferencias
entre los mecanismos de acción de
aspirina, antinflamatorias no esteroides
(AINES), inhibidores específicos de la
COX-2 (coxibs) y acetaminofeno (34). La
aspirina es la única que ejerce inhibición
irreversible de la actividad de la enzimas
COX. A baja dosis, la aspirina actúa
como un inhibidor selectivo de la
actividad de la COX-1 plaquetaria,
porque las plaquetas, en contraste con las
células nucleadas, no pueden recuperar la
actividad de la COX. Los AINES “noaspirina” inhiben la acción de la COX-1 y
de la COX-2 mediante el bloqueo
reversible del acceso del ácido araquidónico al sitio activo del canal
hidrofóbico de estas enzimas. Las
propiedades farmacodinámicas de los
diferentes AINES, en relación a las
enzimas COX, varían de acuerdo a su
estructura química. Los coxibs logran su
especificidad porque su estructura se
acomoda más eficientemente a la COX-2,
que tiene un canal hidrofóbico más
grande . El acetaminofeno es un inhibidor
débil, no selectivo, de las enzimas COX.
Aún se estudia su mecanismo preciso de
acción, pero no parece bloquear el canal
hidrofóbico. Se ha propuesto que reduce
la forma activa oxidada de las enzimas
COX lo que lo hace más potente en
algunos sitios como la médula y el
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 70
cerebro, que tienen bajas concentraciones
de peróxido.
Catella Lawson y cols (35)
propusieron la hipótesis de que los
AINES, al ocupar el canal hidrofóbico de
la COX-1 plaquetaria, podrían interferir
con los efectos antiplaquetarios de
aspirina. Así, investigaron la interacción
potencial de bajas dosis de aspirina (81
mg/día) con AINES comúnmente
empleados en el manejo de pacientes con
artritis y enfermedad vascular: ibuprofeno
400 mg/día, acetaminofeno 1000 mg/día,
rofecoxib 25 mg/día y diclofenac 150
mg/día. Concluyeron que la administración concomitante de ibuprofeno (pero
no de rofecoxib, acetaminofeno, o
diclofenac), antagoniza la inhibición
plaquetaria irreversible inducida por
aspirina (interacción competitiva). El
tratamiento con ibuprofeno en pacientes
con riesgo cardiovascular aumentado
podría así limitar los efectos cardioprotectores de aspirina (36). El acetaminofeno y el rofecoxib, que no bloquean
el canal hidrofóbico de la COX-1, no
interfieren con el efecto de bajas dosis de
aspirina sobre la función plaquetaria.
La hipótesis de que algunos AINES
son inhibidores competitivos de la
aspirina, e relación a la función plaquetaria, requiere un evaluación clínica más
completa. Los estudios de agregación
plaquetaria reportados por CatellaLawson y cols (35) fueron realizados “ex
vivo” y la función plaquetaria fue
valorada en forma aislada. Otros factores
pueden contribuir a los efectos vasculares
de estas drogas. Por ejemplo, en un
modelo experimental de trombosis en
animales, la inhibición de la COX-2
disminuyó significativamente la respuesta
vasodilatadora a la infusión de ácido
araquidónico, independientemente de si la
actividad de la COX-1 estaba inhibida por
aspirina. En el mismo modelo, la
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
inhibición de la COX-2 previno los
efectos antitrombóticos de la aspirina.
Aún no ha sido determinado en estudios
clínicos en humanos, si el tratamiento
concurrente de agentes analgésicos y
antinflamatorios altera el efecto protector
cardioprotector cardiovascular de la
aspirina. Así es que son necesarios
estudios clínicos que evalúen la
combinación de bajas dosis de aspirina
con AINES, coxibs, o acetaminofeno,
para determinar las implicancias cardiovasculares de las interacciones entre estas
drogas (34).
La hipótesis de que los coxibs
pueden promover la trombosis cardiovascular es plausible, pero aún no ha sido
demostrada (31-32, 34-35).
INTERACCIONES
INHIBIDORES
CICLOXIGENASA
ENTRE
DE
LOS
LA
En pacientes de alto riesgo, se
recomienda la profilaxis con bajas dosis
de aspirina, cuando se administran
crónicamente AINES como tratamiento
de artritis reumatoidea o de osteoartritis.
Esta combinación usualmente se prescribe, ya que no han sido establecidos los
beneficios cardiovasculares de los
AINES. Sin embargo, esta combinación
significa un riesgo adicional de sangrado
y perforación gastrointestinal alta.
Además, los AINES, al ligarse a la COX-
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 71
1 compiten con la ligadura de la aspirina
y la consecuente acetilación de Ser-530.
Este es el mecanismo primario de la
inactivación irreversible de las enzimas
plaquetarias, inducida por aspirina.
Por lo tanto, la administración
concomitante de aspirina y otro AINE
podría llevar al antagonismo competitivo,
como fue sugerido por estudios realizados
en la década del 80 (37-39) y actualmente
confirmado por el grupo de Catella
Lawson. En contraste, los inhibidores
específicos de la COX-2 no se ligan ala
COX-1 plaquetaria, y su administración
conjunta con bajas dosis de aspirina no
produce interacción competitiva (24).
Dado que asprina ejerce sus efectos
antitronbóticos por acetilación irreversible de la COX-1 plaquetaria, inhibiendo
por lo tanto la síntesis de TxA2, en
pacientes tratados con aspirina, las
concentraciones urinarias de 11-dehidro
tromboxano-B2 debieran predecir el
riesgo futuro de infarto de miocardio o
muerte cardiovascular. De acuerdo a este
concepto, la concentración urinaria
elevada de 11-dehidro tromboxano-B2
identificaría
a
aquellos
pacientes
relativamente resistentes a la aspirina. La
resistencia a la aspirina se define como
fracaso de la supresión de generación de
tromboxano. Estos pacientes podrían
beneficiarse con terapias antiplaquetarias
adicionales o con tratamientos que
bloqueen más efectivamente la producción o actividad del tromboxano (40).
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 72
BIBLIOGRAFÍA
1.
Lipsky P, Brooks P, Crofford L, et al.
Unresolved issue in the role of
cyclooxygenase-2 in normal physiologic
processes and disease. Arch Intern Med
2000; 160: 913-20.
2. Cruz-Fernandez J. Antiplatelet drugs in
the treatment of acute coronary
syndromes: Focus on cyclooxygenasa
inhibitors Eur Heart J 2001; 3(suppl I):
123-130.
3. Gilroy D, Tomlinson A, Willoughby D.
Differential effects of inhibitors of
cyclooxygenase (COX-1 y COX-2) in
acute inflammation. Eur J Pharmacol
1998; 355: 211-217.
4. Willoughby D, Moore A, Colvill-Nash P.
COX-1, COX-2 and COX-3 and the
treatment of chronic inflammatory
disease. Lancet 2000; 355: 646-648.
5. Fitzgerald D, Roy F, Catella F et al.
Platelet activation in unstable coronary
disease. N Engl J Med 1986; 315: 983989.
6. Antiplatelet
Trialist´ Collaboration,
Collaborative overview of randomised
trials of antiplatelet therapy. I: prevention
of death, myocardial infarction, and
stroke by prolonged antiplatelet therapy
in various categories of patients. BMJ
1994; 308: 81-106.
7. Murata T, Ushikubi F, Matsuoka T, et al.
Altered
pain
perception
and
inflammatory response in mice lacking
prostacyclin receptor. Nature 1997; 388:
678-682. Abstract-MEDLINE.
8. Fitzgerald D, Fragetta J, FitzGerald G, et
al. Prostagladin endoperoxides modulate
the response to thromboxane synthase
inhibition during coronary thrombosis. J
Clin Invest 1988; 82: 1708-1713.
Abstract-MEDLINE.
9. Catella Lawson F and Crofford L.
Cycloooxygenase
inhibition
and
thrombogenicity. Am J Med 2001; 110
(suppl I):28-32.
10. Catella Lawson F, McAdam B, Morrison
B, et al. Effects of selective inhibition of
cyclooxygenase-2 on sodium balance,
hemodynamics,
and
vasoactive
eicosamoids. J Pharm Exp Ther 1999;
289: 735-741.
11. Hawkay C. COX-2 inhibitors. Lancet
1999; 353: 307-314.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
12. Ikonomidis I, Andreotti F, Economou E,
et al. Increased proinflammatory
cytokines in patients with chronic stable
angina an their reduction by aspirin.
Circulation 1999; 100: 793-798.
13. Ridker P, Cushman M, Stampfer M, et al.
Inflammation, aspirin, and the risk of
cardiovascular disease in apparently
healthy men. N Engl J Med 1997; 336:
973-979.
14. Rus H, Nicolescu F. Inflammation,
aspirin, and the risk of cardiovascular
disease. N Engl J Med 1997; 337: 423424.
15. Badimon L, Vilahur G, Sánchez S, et al.
Atheromatous plaque formation and
thrombogenesis: formation, risk factors
and therapeutic approaches. Eur Heart J
2001; 3(suppl I): 116-122.
16. Cruz-Fernandez J, Lopez-Bescos L,
Garcia-Dorado et al. Randomized
comparative trial of triflussal and aspirin
following acute myocardial infarction
(TIM). Eur Heart J 2000. 21: 457-465.
17. Lopez-Bescos L, Calades O´Callaghan
A, Castro Beiras A, et al. Incidence of
vascular stroke in patients with AMI
receiving fibrinolytic treatment. Eur
Heart J 1999; (suppl F): F19-F23.
18. Bayes de Luna A. May aspirin be
replaced in the treatment of myocardial
infarction? Eur Heart J 2000; 21: 430432.
19. Sánchez de Miguel L, Montón M,
Arriero M, et al. Effects of triflusal on
human
platelet
aggregation
and
secretion: role of nitric oxide. Rev Esp
Cardiol 2000; 53: 205-211.
20. Patrono C, Ciabattoni G, Patrignani P, et
al. Clinical pharmacology of platelet
cyclooxygenase inhibition, Circulation
1985; 72: 1177-1183.
21. Bradenen G, knapp H, FitzGerald G.
Suppression of eicosanoid biosynthesis
during coronary angioplasty by fish oil
and aspirin. Circulation 1991; 84: 679685.
22. Brochier M. Evaluation of flurbiprofen
for prevention of reinfarction and
reocclusion after succesfull thrombolysis
or angioplasty in AMI. Eur Heart J 1993;
14:951-957.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
23. García Rodríguez L, Varas C, Patrono C.
Differential effects of aspirin and nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory
drugs in the primary prevention of
myocardial infarction in postmenopausal
women. Epidemiology 2000; 11: 382387. Abstract-Elsevier BIOBASE.
24. Catella Lawson F, Kapoor S, Reilly M, et
al. Ibuprofen, but not rofecoxib o
acetaminophen,
antagonizes
the
irreversible anti-platelet effect of aspirin.
Arthritis Rheum 2000; 43: S298 Abstract
25. McAdam B, Catella Lawson F, Mardini
I, et al. Systemic biosythesis of
prostacyclin by cyclooxygenase (COX2): the human pharmacology of a
selective inhibitor of COX-2. Proc Natl
Acad Sci USA 1999; 96: 272-277.
Abstract MEDLINE.
26. Daniels B, Seidenberg B. Cardiovascular
safety profile of rofecoxib in controlled
clinical trials. Arthritis Rheum 1999; 42:
435 (Abstract).
27. Silverstein F, Faich G, Goldstein J, et al.
Gastrointestinal toxicity with celecoxib
vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
for osteoarthritis and rheumatoid
arthritis: the CLASS study: a randomized
controlled trial. JAMA 2000; 284: 12471255.
28. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al.
Comparison of upper gastrointestinal
toxicity of rofecoxib and naproxene in
patients with rheumatoid arthritis. N Engl
J Med 2000; 346: 1520-1528.
29. FitzGerald G, Cheng Y, Austin S. COX2 inhibitors and the cardiovascular
system. Clin Exp Rheumatol 2001; 19
(Suppl 25): S31-36.
30. Crofford L, Oates J, McCune et al.
Trombosis in patients with connective
tissue diseases treated with specific
cyclooxygenase 2 inhibitors. Arthritis
Rheum 2000; 43: 1891-1896. AbstractMEDLINE.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 73
31. Mukherjee D, Nissen S, Topol E. Risk of
cardiovascular events associated with
selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;
286 (8): 954-959.
32. Konstam M, Weir M, Reicin A, et al.
Cardiovascular thrombotic events in
controlled clinical trials of rofecoxib.
Circulation 2001; 104: 2280.
33. Fored C, Ejerblad E, Lindblad P, et al.
Acetaminophen, aspirin and chronic
renal failure. N Engl J Med 2001; 345:
1801-1808.
34. Crofford L. Rationale use of analgesic
and antiinflammatory drugs. N Engl J
Med 2001; 345 (25): 1844-1846.
35. Catella-Lawson F, Reily M, Kapoor S, et
al. Cyclooxygenase inhibitors and the
antiplatelet effects of aspirin. N Engl J
Med 2001; 345 (25): 1809-17.
36. Luciardi H, Muntaner J, Berman S, y
cols. Antinflamatorios no esteroides en
SCA. Estudio NUT. Rev Fed Arg 1999:
28: 381-86.
37. Merino J, Livio M. Rajtar G, et al.
Salicylate reverses in vitro aspirin
inhibition of rat platelet and vascular
prostaglandin
generation.
Biochem
Pharmacol, 1980; 29: 1093-1096.
Abstract-MEDLINE.
38. Livio M, Del Maschio A, Cerletti C, et
al. Indomethacin prevents the longlasting inhibitory effect of aspirin on
human platelet cyclooxygenase activity.
Prostaglandin 1982; 23: 787-796.
39. Rao G, Johnson G, Reddy K, et al.
Ibuprofen
protects
platelet
cyclooxygenase
from
irreversible
inhibitrion by aspirin. Arteriosclerosis
1983;3:383-388.
40. Eikelboom J, Hirsh J, Weitz J, et al.
Aspirin-resistant
thromboxane
biosynthesis and the risk of myocardial
infarction, stroke or cardiovascular death
in patients at high risk for cardiovascular
events. Circulation 2002; 105 (14): 1650.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 74
AUMENTO DE EXPRESIÓN DE
CICLOXIGENASAS
En aterosclerosis
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 75
AUMENTO DE EXPRESIÓN DE CICLOXIGENASAS EN ATEROSCLEROSIS
Durante las últimas 3 décadas
diferenres estudios han señalado los
roles de los eicosanoides, como la
prostaciclina (PGI2), el tromboxano A2
(Tx.A2), y la prostaglandina E2
(PGE2), en la fisiopatología vascular
(1-4). Las acciones de la PGI2 incluyen
la inhibición de la agregación
plaquetaria y la vasodilatación, la
reducción de la acumulación de
colesterol, y la inhibición de la
proliferación de las células musculares
lisas (CML). La acción del Tx.A2 se
conecta con la via del inositol fosfato y
provoca vasoconstricción y agregación
plaquetaria. La PGE2 inhibe la esterificación de colesterol, y puede aumentar
la síntesis de colesterol por un
mecanismo
de
retroalimentación
negativa. Además, la PGE2 aumenta la
expresión de metaloproteinasas de la
matriz celular, enzimas consideradas
cruciales para la evolución de la placa
vulnerable (5).
Las cicloxigenasas convierten al
ácido araquidónico a prostaglandina
G/H2 y, por lo tanto, regulan la síntesis
de eicosanoides. La cicloxigenasa-1
(COX-1) está constitutivamente presente en muchos tejidos humanos, por
ejemplo, estómago, riñones, plaquetas,
y el sistema nervioso central. Interesantemente, la producción de prostaglandina en estos tejidos varía y se
correlaciona con el grado de inflamación, a pesar de la expresión de la
prostaglandina G/H2 sintetasa constituiva. Una segunda forma, inducible, de la
cicloxigenasa (COX) es la llamada
“prostaglandina endoperóxido sintetasa2”, o COX-2. La inducción de esta
isoforma por diferentes mediadores,
incluyendo las citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-1, el
factor de necrosis tumoral, el interferón
gamma, la endotoxina, factores de
crecimiento, o la tensión de roce,
implica una función para la COX-2
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
tanto en la inflamación como en la
regulación del crecimiento celular (6,7).
Informes posteriores implicaron a los
productos de la cicloxigenasa en la
regulación de la angiogénesis y la
apoptosis. In vitro, la COX-2 es
inducible en fibroblastos, en células
mucosas, y en tipos celulares asociados
a ateromas, como células endoteliales
(CE), CML, y macrófagos. Además, la
IL-1 induce a la COX-2 en segmentos
de vena safena humana y de arterias
mamarias cultivadas. Aunque las
lesiones
ateroscleróticas
humanas
contienen una variedad de mediadores
de la inducción de la COX, citados
anteriormente, se dispone de información limitada concerniente a la expresión de la COX-1 y / o COX-2 en tejido
ateromatoso (5).
Ambas COX tienen un peso
molecular de aproximadamente 70 kd,
su secuencia es idéntica en un 70%, y
poseen similar estructura tridimensional. Aunque la enzima COX-2
inducible se parece en su estructura y
actividad catalítica a la COX-1 constitutiva, las 2 isoformas tienen importantes diferencias en su sustrato, en la
selectividad de su inhibición, en su
localización intracelular y en su función
biológica (6). Ambas enzimas usan
igualmente bien al ácido araquidónico
(AA). Sin embargo, la COX-2 convierte
otros sustratos ácidos grasos, como el
ácido linoleico y linolénico, más
eficientemente. Más aún, la COX-2 es
menos sensible a la inhibición con
aspirina que la COX-1. La aspirina
inhibe a la COX-1 en las plaquetas,
reduciendo el potencial trombótico,
probablemente por disminución de la
producción de prostaglandinas, como el
Tx.A2. La variación en las funciones
biológicas de las isoformas de la COX
podría relacionarse con su localización
subcelular: la COX-1 primariamente el
retículo endoplásmico, y la COX-2
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
tanto en el retículo endoplásmico como
en el espacio perinuclear (5).
A pesar de los hallazgos de que
las cicloxigenasas pueden modular
funciones cruciales en la aterogénesis,
es limitado el conocimiento acerca de la
contribución relativa de las 2 isoformas
de la COX. Este aspecto es de particular
importancia, dada la evidencia creciente
de la naturaleza inflamatoria del
ateroma lo cual induciría la isoforma
proinflamatoria COX-2, y dada la
disponibilidad actual de agentes
farmacológicos que inhiben específicamente a esta isoforma. Schonbeck y
cols. demostraron, in situ, expresión de
la COX-1 y de la COX-2 en lesiones
ateroscleróticas humanas, pero sólo de
la isoforma constitutiva COX-1 en
arterias sanas. Se necesitan otros
estudios para determinar “si y cómo” el
aumento de expresión de la COX afecta
funcionalmente a la aterogénesis, y el
efecto neto in vivo del interjuego entre
los productos anti- y pro-aterogénicos
de las cicloxigenasas, particularmente
en relación a la síntesis de prostaciclina
mediada por la COX-2 en la pared
vascular, un potente vasodilatador e
inhibidor de la agregación plaquetaria
(8).
La formación de prostaciclina
(PGI2), Tx.A2, e isoprostanos está
marcadamente aumentada en la
ateroesclerosis. Belton y cols examinaron la contribución relativa de la
COX-1 y de la COX-2 en la generación
de estos eicosanoides en pacientes con
aterosclerosis. Concluyeron que tanto la
COX-1 como la COX-2 contribuyen al
aumento de la PGI2 en los pacientes
con aterosclerosis, mientras que el
Tx.A2 es generado por la COX-1 (9).
La expresión de la COX-1
constitutiva en la pared arterial, tanto
sana como enferma, implica un rol más
fisiológico que inflamatorio, con
funciones hemostáticas (10).
Tanto la COX-1 como la COX-2
se localizan predominantemente con los
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 76
macrófagos de las lesiones, un hallazgo
que concuerda con las observaciones en
aneurismas de aorta abdominal, donde
los macrófagos representan a la mayoría
de las células que expresan a la COX.
El aumento de expresión de la COX-2
dentro de la lesión, un sitio de
inflamación crónica, concuerda con los
reportes que describen la expresión de
COX-2 en células asociadas al ateroma,
incluyendo a CE, CML y macrófagos
estimulados
con
citocinas
proinflamatorias como IL-1 y mediadores
del factor de necrosis tumoral (FNT) α
encontrados dentro de las lesiones
ateroscleróticas humanas (11).
Schonbeck y cols. demostraron la
presencia de otra via inflamatoria en la
placa aterosclerótica, el par receptorligando CD40-CD40L, que modula las
funciones asociadas al ateroma in vitro
e in vivo, hallazgos que sostienen la
importancia potencial del par CD40CD40L en la regulación de la COX-2
dentro del ateroma humano (12).
Alguno eicosanoides pueden jugar
un rol protector en la patología
cardiovascular y en enfermedades
inflamatorias, porque reducen la
expresión de moléculas de adhesión, la
activación plaquetaria, y la proliferación
de CML. Por el contrario estudios con
inhibidores de la COX, indican un
efecto proinflamatorio de la COX-2
(13). Un mecanismo proaterogénico
potencial de los productos de la COX es
sostenido por la demostración de que la
actividad de la COX-1 en las CE
modula la angiogénesis. La neoformación vascular requiere la presencia
de COX-2 para mediar la síntesis de
factores angiogénicos. La formación de
neovasos puede contribuir a la
evolución de la placa (14). Ciertamente,
el endotelio microvascular expresa
ambas isoformas de la COX,
aumentando la posibilidad de que la
presencia paralela de COX-1 y COX-2
dentro de las lesiones, contribuya a la
formación de nuevos vasos sanguíneos,
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
favoreciendo así la expansión de la
placa (5).
Los prostanoides también ejercen
acciones potentes sobre las CML
vasculares, regulando su contractilidad
y proliferación, y sobre el metabolismo
del colesterol. Así, el aumento de
expresión de las COX podría contribuir
a la acumulación de lípidos en las CML
y en los macrófagos lesionales,
favoreciendo la formación de células
espumosas, derivadas de CML y
macrófagos, dentro del ateroma. Por
otro lado, las acciones antiproliferativas
y antimigratorias (15) de los productos
de la COX sobre las CML vasculares
humanas, en combinación con el
hallazgo de que la expresión de las
COX lesionales depende principalmente
del contenido de macrófagos, sugiere la
contribución potencial de las enzimas a
la evolución hacia una lesión
deplecionada de CML y enriquecidas de
macrófagos, convirtiéndola así en una
placa más vulnerable. De manera
interesante, la prostaglandina E2, un
eicosanoide predominante en los
macrófagos, induce la expresión de
metaloproteinasas, enzimas consideradas cruciales en la degradación de la
estabilidad de la placa, mientras que la
PGI2, un producto del ácido
araquidónico predominante en las
células vasculares, inhibe la expresión
de metaloproteinasas (15). Las placas
morfológicamente estables (ricas en
CML y pobres en macrófagos) expresan
sustancialmente menos COX-1, COX-2,
y metaloproteinasas, comparadas con
las lesiones con características más
inestables. Finalmente, las prostaglandinas inhiben la producción de
macromoléculas de la matriz extracelular, como la fibronectina y el colágeno tipo I y III, con lo cual se favorece
más la fragilidad de la placa (5).
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 77
Aún debe aclararse cómo los
productos de la COX median sus
acciones. Dos clases de receptores de
prostaglandina pueden traducir señales
al unirse al ligando: los receptores
citoplásmicos G-acoplados, y el
receptor nuclear peroxisoma-proliferador activado (RPPA). Las 2 isoformas
de la COX pueden ejercer diferentes
funciones, debido a su localización en
diferentes compartimentos subcelulares
(6). Como la COX-2, pero no la COX1, se localiza en la región perinuclear,
sus productos pueden tener acceso más
rápido a los receptores nucleares. Un
producto de la COX, la prostaglandina
J2, es un potente ligando para el RPPAgamma, un receptor nuclear que forma
parte del complejo transcripcional luego
de la unión al ligando. Las células
asociadas al ateroma, en las lesiones
ateroscleróticas humanas, expresan
RPPA-gamma, que ligado por la
prostaglandina J2 regula la expresión de
genes asociados al ateroma (15,16).
Em resumen, está demostrada la
expresión tanto de la COX-1 como de la
COX-2, por las CE, por las CML, y
particularmente por los macrófagos en
las lesiones ateroscleróticas humanas.
Aunque la función in vivo de las 2
isoformas deba estudiarse, pueden
suponerse efectos aterogénicos. Los
hallazgos actuales sugieren potenciales
vías inflamatorias en la evolución de las
lesiones ateroscleróticas, lo cual tiene
implicancias terapéuticas, particularmente por la disponibilidad actual de
inhibidores selectivos de la COX-1 y de
la COX-2. La inhibición selectiva de la
COX-2 resultaría en supresión de la
PGE2 y de la biosíntesis sistémica de
las prostaciclinas, mediadores considerados antiaterogénicos, indicando la
posibilidad de efectos proaterogénicos
durante el tratamiento con inhibidores
específicos de la COX-2 (5).
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 78
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Sinzinger H, Feigl W, Silberbauer K.
Prostacyclin
generation
in
atherosclerotic arteries. Lancet 1979; 2:
469-470.
FitzGerald G, Smith B, Pedersen A, et
al. Increased prostacyclin biosíntesis in
patients with severe atherosclerosis and
platelet activation. N Engl J Med 1984;
310: 1056-1068.
Rush D, Kerstein M, Bellan J, et al.
Prostacyclin, thromboxane A2, and
prostaglandin
E2
formation
in
atherosclerotic human carotid arteries.
Arteriosclerosis 1988; 8: 73-78.
Mehta J, Lawson D, Mehta P, et al.
Increased
prostacyclin
and
thromboxane A2 biosynthesis in
atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci
USA 1988; 88: 4511-4515.
Schonbeck U, Sukhova G, Graber P, et
al.
Augmented
expression
of
cyclooxygenase-2
in
human
atherosclerotic lesions. Am J Pathol
1999; 155 (4): 1281-1291.
Williams C, DuBois R. Prostaglandin
endoperoxidase synthase: why two
isoforms?. Am J Physiol 1996; 270:
393-400.
Vane J, Bakhle Y, Botting R.
Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 1998; 38: 97-120.
Moncada S, Vane J. The role of
prostacyclin in vascular tissue. Fed
Proc 1979; 38: 66-71 [Medline].
Belton O, Byrne D, Kearny D, et al.
Cyclooxyxenase-1 y -2–dependent
prostacyclin formation in patients with
atherosclerosis.Circulation 2000; 102:
840-845.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
10. Lipsky P. Role of cyclooxygenase-1
and –2 in health and disease. Am J
Orthop 1999; 28: 8-12 [Medline].
11. Libby P, Galis Z. Cytokines regulate
genes involved in atherogenesis. Ann
NY Acad Sci 1995; 748: 158-168.
[Medline].
12. Schonbeck U, Mach F, Sukhova G, et
al.
Regulation
of
matriz
metalloproteinase expression in human
vascular smooth muscle cells by T
lymphocytes: a role for CD40 signaling
in plaque rupture?. Circ Res 1997; 81:
448-454.
13. Husain S, Andrews N, Mulcahy D, et
al. Aspirin improves endothelial
dysfunction
in
atherosclerosis.
Circulation 1998; 97: 716-720.
14. Moulton K, Heller E, Konerding M, et
al. Angiogenesis inhibitors endostatin
or
TNP-470
reduce
intimal
neovascularization and plaque growth
in apolipoprotein E deficient mice.
Circulation 1999; 99: 1726-1737.
15. Marx N, Schonbeck U, Lazar M, et al.
Peroxisome
proliferator-activated
receptor gamma activators inhibit gene
expression and migration in human
vascular smooth muscle cells. Circ Res
1998; 83: 1097-1103.
16. Marx N, Sukhova G, Murphy C, et al,
Macrphages in human atheroma
contain PPAR-gamma: differentationdependent PPAR-gamma expression
and reduction of MMP-9 activity
through PPAR-gamma activation in
mononuclear phagocytes. Am J Pathol
1998;153:17-23.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 79
ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
Mecanismos de acción
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
MECANISMOS DE ACCION DE
LOS ANTINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDES
El ácido salicílico y los salicilatos,
obtenidos de fuentes naturales, fueron
usados
terapéuticamente
durante
muchos años. El ácido salicílico fue
sintetizado químicamente en 1860, y
usado como antiséptico, antipirético y
antirreumático. Casi 40 años después,
fue desarrollado el ácido acetilsalicílico
o aspirina. Luego, se descubrieron otras
drogas con acciones similares a la
aspirina, y el grupo fue denominado
“aspirin-like drugs”, actualmente definido como “drogas antinflamatorias no
esteroides” (AINES). A pesar de la
diversidad de su estructuras químicas,
estas drogas comparten las mismas
propiedades terapéuticas y, en mayor o
menor grado, los mismos efectos
colaterales, ésto significaría que su
mecanismo de acción se basa en una
única
intervención
bioquímica.
Actualmente, desde 1971, se considera
que esta intervención bioquímica es la
inhibición de la biosíntesis de
prostaglandina (1).
Un efecto colateral particularmente interesante, considerado actualmente una acción terapéutica, es el
efecto antitrombótico.
COX-1 y COX-2
La enzima clave en la síntesis de
los prostanoides es la “prostaglandina
endoperóxido sintetasa” (PGHS), o
cicloxigenasa (COX) aislada en 1976.
Es una glicoproteina con peso
molecular de 71 kiloDaltons (kDa),
hallada en grandes cantidades en el
retículo endoplasmático de las células
formadoras de prostanoides.
Esta enzima posee dos actividades
catalíticas: su actividad de COX
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 80
convierte al ácido araquidónico (AA) en
endoperóxido PGG2, y su actividad
peroxidasa convierte al PGG2 en
prostaglandina H2 (PGH2 ). La PGH2
es
metabolizada
por
sintetasas
específicas e isomerasas a una variedad
de prostanoides (2).
La COX existe por lo menos en 2
isoformas: la COX-1 y la COX-2, que
son proteinas estructuralmente distintas
con sólo un 60% de homología. La
COX-1, o isoforma constitutiva PGHS1, está presente en casi todos los tipos
celulares. La isoforma COX-2 o PGHS2, es inducida en tipos celulares
específicos por estímulos mitogénicos e
inflamatorios (2).
El sitio activo de la COX es un
canal hidrofóbico largo. Algunos
AINES, como
el
flurbiprofeno,
inhibirían a la COX-1 por exclusión del
araquidonato de la porción superior del
canal hidrofóbico. La tirosina 385 y la
serina 539 están en la punta del largo
sitio activo. Se sabe que la aspirina
inhibe irreversiblemente a la COX-1 por
acetilación de la serina 530, excluyendo
así el exceso para el ácido araquidónico.
Existen numerosos subsitios posibles
para ligaduras de diferentes drogas en el
canal. La estructura cristalina, a los
rayos X, de la COX-2 se parece a la de
la COX-1, y los sitios de ligadura para
el ácido araquidónico de estas enzimas
son muy similares. La selectividad de
los inhibidores depende de las
conformaciones alternativas en su sitio
de ligadura al canal de la COX (1).
FUNCIONES DE LA COX-1 Y DE
LA COX-2
La isoforma constitutiva de la
COX, COX-1, tiene claras funciones
fisiológicas. Su activación lleva, a la
producción de prostaciclina, la cual,
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
cuando es liberada en la mucosa
gástrica es citoprotectora.
La isoforma inducible, COX-2, es
inducida en diferentes células por
estímulos
proinflamatorios.
La
secuencia aminoácida de su ADN
complementario es en un 60%
homóloga a la secuencia de la COX-1.
El tamaño del ARN mensajero para al
COX-2 es aproximadamente 4.5
kilobases (kb), y 2.8 kb para la COX-1.
Ambas enzimas tienen una masa
molecular de 71 kDa, y sitios activos
similares para sus sustratos naturales y
para el bloqueo ejercido por los AINES.
Como la COX-2 es inducida por
estímulos inflamatorios, es atractivo
sugerir que la acciones antinflamatorias
de los AINES se deben a la inhibición
de la COX-2, mientras que los efectos
colaterales indeseables, como la
irritación de la mucosa gástrica y los
efectos tóxicos renales, se deben a la
inhibición de la COX-1. Se plantea
también la existencia de una COX-3,
sobre la cual el paracetamol tendría
acción preferencial (1).
FISIOPATOLOGÍA DE LA COX-1
Y DE LA COX-2
Tanto en la fisiología como en la
patología, el organismo usa varias vías
paralelas para reforzar un resultado
común. Debe destacarse que el ácido
araquidónico no sólo lleva a los
productos de la COX, sino también a
los leucotrienes, por vía de la 5 lipooxigenasa. Esta segunda vía interviene
en la respuesta inflamatoria. Al cancelar
una sóla enzima, como la COX-1, la
COX-2, o la 5 lipo-oxigenasa, se obtiene poco o ningún efecto sobre la
inflamación inducida por la aplicación
local de un fuerte irritante (1).
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 81
INHIBICIÓN SELECTIVA DE LA
COX-2
Excepto la aspirina, que inhibe la
biosíntesis de los prostanoides por
bloqueo irreversible de los canales COX
de la endoperóxido sintetasa, los otros
AINES, como el ibuprofeno y la
indometacina, producen inhibición
reversible, o tiempo-dependiente irreversible, de la COX por competencia
con el sustrato ácido araquidónico, en
un sitio común de ligadura (2).
La importancia del descubrimiento de la COX-2 inducible adquiere
relevancia por las diferencias en la
farmacología entre las 2 enzimas (3). La
aspirina, la indometacina y el
ibuprofeno son mucho menos activos
contra la COX-2 que contra la COX-1.
Simultáneamente, los inhibidores más
potentes de la COX-1, como la aspirina,
la indometacina, y el piroxicam, son los
AINES que causan mayor daño
gástrico. El espectro de actividad de los
AINES clásicos contra las 2 enzimas
abarca un rango que va desde la alta
selectividad hacia la COX-1 (166 veces
para la aspirina) hasta la misma
actividad sobre las 2 enzimas (4).
El rango de actividad de los
AINES contra la COX-1, comparado
con la COX-2, explica las variaciones
en sus efectos colaterales. Las drogas
con mayor potencia contra la COX-2 y
una relación más favorable de
inhibición de la actividad COX-2:
COX-1, tendrán efecto antinflamatorio
más potente con menores efectos
colaterales gástricos y renales, que los
agentes con una relación de inhibición
de actividad menos favorable. Existe
una relación paralela entre los efectos
gastrointestinales colaterales y la
relación de la actividad COX-2: COX-1
(5,3). Figura 1.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 82
Naproxeno
Diclofenac
Ibuprofeno
Indometacina
Piroxicam
20
10
Riesgo relativo de sangrado
0
10
100
Actividad COX-2:COX-1
en células intactas
(valor Ic50: mol/l)
Figura 1. Comparación del daño gástrico y la selectividad sobre las
cicloxigenasas (COX) de las drogas antinflamatorias no esteroides (AINES. El lado
izquierdo de la figura representa el riesgo relativo de sangrado y perforación del
tracto gastrointestinal superior (5). El lado derecho de la figura representa el
logaritmo de la relación de la actividad COX-2: COX-1 (Valores IC50; umol/L)
para estos AINES (3).Tomado de: Am J Med 1998; 104(3A): 6S.
Otros factores aparte de la
selectividad COX-1/COX-2, como la
dosis diaria y el perfil farmacocinético,
son también determinantes de los
efectos adversos serios asociados con la
administración de los AINES con
relativamente estrecha selectividad
bioquímica (relación COX-1/COX-2 en
el rango de 0.5-20) (2).
Si bien la carencia de efectos
colaterales permitiría el uso de mayores
dosis de los inhibidores selectivos de la
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
COX-2, éstos no serían tan potentes
como los glucocorticoides. Esto es
porque las prostaglandinas no son los
únicos mediadores de la inflamación
crónica.
Los datos publicados actualmente
sostienen la hipótesis de que los efectos
colaterales indeseables de los AINES se
deben a la inhibición de la COX-1,
mientras que su efecto terapéutico
antinflamatorio se debe a la inhibición
de la COX-2.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 83
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
Vane J, Botting R. Mechanism of
action
of
nonsteroidal
antiinflammatory drugs.Am J Med 1998;
104 (3A): 2S-8S
Panara M, Renda G, Sciulli M, et al.
Dose-dependent inhibition of platelet
cyclooxygenase-1
and
monocyte
cyclooxygenase-2 by meloxicam in
healthy subjects. J Pharmacol Exp Ther
1999; 290: 276-280.
Mitchell
J,
Akarasereenont
P,
Thiemermann C, et al. Selectivity of
non-steroidal antiinflammatory drugs
as inhibitors of constitutive and
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
4.
5.
inducible cyclooxygenase. Proc Natl
Sci USA 1993; 90: 11693-11697
Akarasereenont
P,
Mitchell
J,
Thiemermann C, et al. relative potency
of nonsteroid antinflammatory drugs as
inhibitors of cyclooxygenase-1 or
cyclooxygenase-2. Br J Pharmacol
1994; 112 (suppl): 183P.
Garcia Rodríguez L, Jick H. Risk of
upper gastrointestinal bleeding and
perforation associated with individual
non-steroidal antiinflammatory drugs.
Lancet
1994;
343:
769-772
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 84
IBUPROFENO
El ibuprofeno es un derivado del
ácido propiónico, que se absorbe
rápidamente
después
de
su
administración
oral,
alcanzándose
concentraciones plasmáticas máximas
después de 1 a 2 horas. Su vida media
plasmática es de 2 horas. Se une casi
completamente (99%) a las proteinas
plasmáticas. Del 60 al 90% de la dosis
ingerida se excreta por la orina como
metabolitos o sus conjugados. Su
excreción es rápida y completa (1).
El ibuprofeno racémico, que
contiene iguales cantidades de R(-)
ibuprofeno y de S(+) ibuprofeno, ha
sido usado como agente analgésico y
antinflamatorio desde hace más de 30
años (2). Sus propiedades antinflamatorias son similares a la aspirina,
miligramo por miligramo, pero con
menos efectos adversos gástricos.
Químicamente está relacionado con el
fenoprofeno y el naproxeno. Tiene
propiedades analgésicas relacionadas
con su efecto antinflamatorio. Inhibe la
síntesis de prostaglandinas. No afecta el
eje adrenopituitario, por lo cual es
considerado un agente no esteroide (3).
El Ibuprofeno, es un inhibidor de
la cicloxigenasa (COX-1 y COX-2), que
reduce
la
producción
de
prostaglandinas, las cuales desempeñan
un papel prominente en la inflamación.
Han sido también estudiadas otras
propiedades de la droga, aparte de su
efecto antinflamatorio, que la hacen
interesante para el tratamiento de
condiciones
asociadas
con
la
aterosclerosis. Ejerce efectos pleiotrópicos, como la inhibición de la
adhesión y de la migración transendotelial de leucocitos, suprime la
producción intracelular de especies
reactivas del oxígeno y la modificación
oxidativa del colesterol LDL. Eleva los
niveles del colesterol HDL y reduce los
niveles de triglicéridos. También puede
modular la eficiencia de la fibrinolisis,
al inhibir la producción del inhibidor
del activador del plasminógeno (PAI-1).
Estas propiedades pueden deberse a su
capacidad de cambiar la actividad de los
factores de transcripción. Inhibe la
activación del NF-kB y activa al PPARa
y al PPARg (4,5).
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
Goodman
and
Gilman´s
The
Pharmacological
Basis
of
Therapeutics.
Editorial
Médica
Panamericana S.A. Buenos Aires. 6°
edición 1980; en Farmacoterapia de la
Inflamación: 701-703.
Evans A. Comparative pharmacology
of S(+) ibuprofen and (RS)-ibuprofen.
Clin Rheumatol 2001; 20 (suppl.1):
S9-S14.
Kantor T. Ibuprofen. Ann Intern Med
1979; 91(6): 877-882.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
4.
5.
Zapolska-Downar D, Naruszewicz M.
A pleitropic antiatherogenic action of
ibuprofen. Med Sci Monit 2001; 7(4):
837-841.
Zapolska-Downar D, Naruszewicz M,
Zapolska-Downar A, et al. Ibuprofen
inhibits adhesiveness of monocytes to
endothelium and reduces cellular
oxidative stress in smokers and nonsmokers. Eur J Clin Invest 2000;
30(11):1002-1010
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 85
MELOXICAM
Meloxicam es un antinflamatorio
no esteroide (AINE), derivado del ácido
enólico, perteneciente al grupo oxicam,
que presenta inhibición preferencial de
la cicloxigenasa-2 (COX-2), la cual está
implicada en la respuesta infñamatoria,
mientras que la inhibición de la COX-1
se asocia con efectos adversos gástricos
y renales (1,2). Meloxicam tiene un baja
relación COX-2 / COX-1, con efecto
inhibitorio
focalizado
sobre
las
proteínas inflamatorias (COX-2), con
mínimo compromiso de las proteínas
homeostáticas (COX-1) (3).
In vitro, meloxicam fue 3 a 300
veces más potente para inhibir la COX2 que la COX-1. El valor de la relación
IC50 para la COX-2 con respecto a la
COX-1 para meloxicam es 0.07, lo cual
demuestra su selectividad a favor de la
COX-2 (4). Sin embargo, las limitaciones mayores para expresar el grado
de selectividad bioquímica basado en la
relación IC50 COX-1 / COX-2 se
relacionan con los resultados variables
obtenidos con diferentes métodos, y con
la falta de información sobre el grado
real de inhibición de la COX-1 logrado
con niveles plasmáticos terapéuticos del
inhibidor. Panara y cols concluyeron
que meloxicam es un inhibidor más
potente de la actividad de la COX-2 de
los monocitos que de la COX-1
plaquetaria. Sin embargo, el grado de
inhibición de la COX-1 es una función
de la dosis diaria empleada y de la
variabilidad interindividual de los
niveles de la droga (5).
Van Hecken y cols compararon la
actividad inhibitoria de rofecoxib,
meloxicam, diclofenac, ibuprofeno y
naproxeno sobre la COX-2 vs la COX-1
en voluntarios sanos, comprobando en
sus datos que el rofecoxib es la única de
estas drogas que inhibe solamente a la
COX-2, sin afectar a la COX-1 (6).
Su perfil farmacocinético se
caracteriza
por
una
absorción
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
prolongada y casi completa, con
ligadura a las proteínas plasmáticas
>99,5%. Se metaboliza principalmente
a 4 metabolitos biológicamente INACtivos, que se excretan por orina y heces.
Su vida media de eliminación es
aproximadamente 20 horas, facilitando
su administración en una sola toma
diaria, con un clearence plasmático total
de 0.42-0.48 L/hs. En 3-5 días alcanza
concentraciones plasmáticas estables.
Sus parámetros farmacocinéticos son
lineales para dosis mayores de 7.5-30
mg (7).
La inhibición de la COX puede
favorecer la formación no enzimática de
isoprostanos cardiodepresores del ácido
araquidónico, generados durante la
reperfusión. Esto podría explicar el
efecto
deletereo
del
ácido
acetilsalicílico (ASA) sobre la función
cardíaca. Heindl y Becker concluyeron
que ASA, pero no el meloxicam,
agravaría la disfunción cardíaca
postisquémica, independiente de la
inhibición de la COX. El efecto
deletereo podría deberse al desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
mitocondrial más que a los efectos
directos de la reducción en la liberación
de eicosanoides o a la formación
isoprostanos inducida por los radicales
libres del oxígeno (8).
No se observaron variaciones
farmacocinéticas con la administración
concomitante de alimentos, cimetidina,
antiácidos, aspirina, digoxina, metotrexate, warfarina o furosemida. Ni la
insuficiencia hepática, ni la insuficiencia renal moderada afectan significativamente su farmacocinética. No
requiere ajustes relacionados con la
edad avanzada (7).
En estudios clínicos comparativos
en pacientes con artritis reumatoidea y
osteoartritis, meloxicam fue tan efectivo
como
piroxicam,
diclofenac
y
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
naproxeno, pero con mejor tolerancia
gástrica que estos agentes (2,9).
Meloxicam inhibe la generación
de tromboxano B2 (Tx.B2) a dosis
clínicamente relevantes, aunque con
menos potencia que diclofenac. Los
datos sugieren que la inhibición
preferencial de la COX-2 por
meloxicam, observada en vitro, podría
no traducirse en ventajas clínicas con
dosis mayores a 15 mg (10).
Panara y cols. compararon los
efectos de la administración de placebo
y meloxicam (7.5 y 15 mg/día) sobre la
actividad de las isoenzimas de la COX,
en voluntarios sanos. Como se observa
en la figura 2, la administración de
placebo no afectó en grado significativo
la producción de PGE2 ni de Tx.B2. La
administración de 7.5 y 15 mg/día de
meloxicam causó una reducción
estadísticamente significativa, dosis
dependiente, de la actividad de la COX2 en los monocitos (51 y 70%
respectivamente), y de la actividad de la
Pág. 86
COX-1 plaquetaria. (25 y 35%
respectivamente). Sin embargo, la
inhibición de la actividad de la COX-2
de los monocitos fue significativamente
mayor que la de la COX-1 plaquetaria
con ambas dosis empleadas (5).
De Meijer y cols. estudiaron en
voluntarios sanos la influencia de
meloxicam (15 mg / día) sobre el Tx.
sérico y la función plaquetaria,
comprobando que meloxicam produce
una reducción significativa de la
producción de Tx. máximo, sin reducir
la agregación plaquetaria inducida por
colágeno o ácido araquidónico, con
aumentos leves del “closure time” (11).
Jick S (12) valoró la presencia de
sangrado gastrointestinal, hipertensión
arterial e infarto de miocardio, entre
pacientes que recibían meloxicam,
diclofenac, naproxeno o piroxicam,
comprobando que meloxicam no se
asoció a aumento de riesgo de los
eventos valorados en el estudio (3).
Figura 2. Efectos de la administración de meloxicam (7 y 15 mg/día) y placebo, durante
una semana, sobre la actividad de las isoenzimas de la COX ex vivo. Tomado de J
Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 278.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
En relación a los potenciales efectos
adversos cardiovasculares asociados a
algunos COX-2 selectivos, en el análisis
efectuado por Singh (13), sobre un
“pool” de 27.039 pacientes, meloxicam
Pág. 87
no aumentó el riesgo de reacciones
adversas
cardiovasculares
(IAM,
insuficiencia cardíaca, hipertensión
arterial), ni de eventos tromboembólicos.
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Davies N, Skjodt N. Clinical
Pharmacokinetics of meloxicam. A
cyclooxigenase 2 preferential non
steroidal antinflammatory drug. Clin
Pharmacokinet 1999; 36 (2): 115-126.
Noble S, Balfour J. Meloxicam. Drugs
1996; 51 (3): 424-430.
Sternon J, Appelboom T. Meloxicam.
Rev Med Brux 1998; 19 (1): 29-32.
Vane J, Botting R. Mechanism of
action
of
nonsteroidal
antiinflammatory drugs.Am J Med 1998;
104 (3A): 2S-8S
Panara M, Renda G, Sciulli M, et al.
Dose-dependent inhibition of platelet
cyclooxygenase-1
and
monocyte
cyclooxygenase-2 by meloxicam in
healthy subjects. J Pharmacol Exp Ther
1999; 290: 276-280.
Van Hecken A, Schwartz J, Depre M et
al. Comparative inhibitory activity of
rofecoxib, meloxicam, diclofenac,
ibuprofen and naproxen on COX-2 vs.
COX-1 in healthy volunteers. J Clin
Pharmacol 2000; 40 (10): 1109-1120.
Turck D, Roth W, Bush U. A review of
the clinical pharmacokinetics of
meloxicam. Br J Rheumatol 1996; 35
(suppl I): 13-16.
Heindl B, Becker B. Aspirin, but not
the
more
selective
cyclooxygenase(COX)-2
inhibitors
meloxicam and SC 58125, aggravates
postischemic cardiac dysfunction,
independent of COX function. Naunyn
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
9.
10.
11.
12.
13.
Schmiedebergs Arch Pharmacol 2001;
363 (2): 233-240.
Yocum D, Fleischmann R Dalgin P, et
al. Safety and efficacy of meloxicam in
the treatment of osteoarthritis: a 12
week, double-blind, multiple-dose,
placebo-controlled
trial.
The
Meloxicam
Osteoarthritis
Investigators. Arch Intern Med 2000;
160 (19): 2947-2954.
Tegeder I, Lotsch J, Krebs S et al.
Comparison of inhibitory effects of
meloxicam and diclofenac on human
thromboxane biosynthesis after single
dosis and at steady state. Clin
Pharmacol Ther 1999; 65 (5): 533-544.
De Meijer A, Vollaard H, De Metz M,
et al. Meloxicam, 15 mg/day, spares
platelet function in healthy volunteers.
Clinical
Pharmacology
and
Therapeutics 1999; 66 (4): 425-430.
Jick S. The risk of gastrointestinal
bleed, myocardial infarction, and
newly diagnosed hypertension, in users
of meloxicam, diclofenac, naproxen,
and
piroxicam.
Pharmacotherapy
2000;20(7):741-744.
Singh G. Meloxicam does not increase
the risk of acute myocardial infarction,
congestive heart failure, edema or
hypertension compared to other
NSAIDs: Results from a pooled
analysis of 27.039 patients. EULAR
2001;#.0258.
Dr.Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 88
ESTUDIO PILOTO NUT
(Non steroid anti-inflammatory drugs
in Unstable angina Trial)
IBUPROFENO
en síndromes coronarios agudos
sin elevación del segmento ST
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 89
RESUMEN
Objetivo: Valorar si el agregado de un
antiinflamatorio no esteroide (ibuprofeno)
a la medicación habitual empleada en el
tratamiento de los sindromes coronarios
agudos es útil para prevenir eventos
primarios (angina recurrente, refractaria,
infarto, angioplastia, cirugía de revascularización y muerte), sin incremento de
complicaciones hemorrágicas intrahospitalarias.
Material y Métodos: Ingresaron al
estudio 51 pacientes (33 varones y 18
mujeres) desde enero a noviembre de
1997, con una edad media de 58,9 años
con diagnóstico de angor inestable e
infarto no-Q. Todos recibieron en unidad
coronaria:
aspirina,
nitroglicerina,
atenolol o diltiazem, y nadroparina
cálcica subcutánea 15.000 U cada 12
horas, y aleatoriamente sí o no ibuprofeno
(AINE inhibidor de la COX-1) 400 mg
endovenoso, luego 400 mg vía oral cada 6
horas durante 7 días.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Tipo de estudio: Piloto, prospectivo,
multicéntrico, abierto, randomizado.
Resultados: El grupo que recibió
ibuprofeno tuvo mayor prevalencia de
hipertensión
arterial
sistémica
(p=0.1022), diabetes (p=0.0492) y
dislipidemia (0.0087) que el grupo
control. La presentación de eventos
primarios intrahospitalarios no difirió en
ambos grupos.
Conclusiones: Estos datos sugieren,
dentro de los límites del estudio, que el
agregado de ibuprofeno no aumentó el
riesgo hemorrágico, ni hubo beneficio
adicional sintomático o hemodinámico
intrahospitalario y en el seguimiento a 30
días. La ausencia de significación
estadística puede atribuirse al número
relativamente pequeño de pacientes. Se
requiere un estudio prospectivo con
inhibidores selectivos de la COX-2, para
evaluar el impacto de estas drogas en el
manejo de los síndromes coronarios
agudos. Rev Fed Arg 1999; 28: 381-86.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 90
INTRODUCCION
La inflamación juega un importante rol en
el desarrollo y progresión de la
ateroesclerosis (1), ha sido también
identificada como un importante factor de
riesgo en el proceso de ruptura de la placa
ateroesclerótica (2), que puede desencadenar un síndrome coronario agudo
(SCA).
Estudios epidemiológicos encontraron que el riesgo de eventos isquémicos futuros, se incrementa con el
aumento del recuento leucocitario (3).
Marcadores de inflamación como la
Proteina C Reactiva están relacionados
con el pronóstico de los síndromes
coronarios agudos (4). Los resultados del
estudio MRFIT (Multiple Risk Factor
Interventional Trial) han sido atribuídos
en parte a las propiedades antinflamatorias de la aspirina (5).
La morfología de la placa
ateroesclerótica subyacente a lesiones
arteriales coronarias complicadas, responsable de los SCA, es heterogénea, respecto a su arquitectura y a su composición celular. El sitio de ruptura o
erosión de la placa, siempre está marcado
por un proceso inflamatorio. Esto sugiere
que la inflamación juega un rol de
importancia en la desestabilización del
tejido de la capa fibrosa, “placa en
riesgo” de ruptura o con riesgo incremental de trombosis coronaria (6,7).
Anatómicamente, el sitio más
común de ruptura de placa, en los SCA,
es el “hombro de la placa”, donde las
células inflamatorias son más evidentes y
pueden comprometer la integridad del
tejido conectivo circundante.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Histológicamente, las placas ateromatosas
obtenidas de autopsias mostraron la
presencia de células inflamatorias mononucleares, con focos de monocitos,
macrófagos y linfocitos T, en la pared
arterial (6,8).
El manejo de la complicación
trombótica de los SCA, es actualmente el
objetivo primario a alcanzar. Los avances
en este campo, lograron una notable
disminución en la morbi-mortalidad de
los diferentes cuadros que comprenden el
amplio espectro de los llamados SCA. No
obstante, son problemas no resueltos la
reoclusión de infartos recanalizados, y la
recurrencia trombótica de los SCA.
En angina inestable e infarto sin
onda Q, estudios recientes con heparina,
aspirina, terapia antiisquémica y revascularización mecánica, presentaron tasas
del 8 al 14% de infarto y muerte y del 15
al 25% en isquemia recurrente a 4-6
semanas de evolución. Este período de
alto riesgo se extiende en el seguimiento a
3 meses y aún más (9). Existe evidentemente, una reactivación en la capacidad
trombogénica, demostrada, luego del
tratamiento inicialmente exitoso de los
SCA.
Los esfuerzos están dirigidos al
tratamiento de la consecuencia, pero no al
manejo del sustrato que desencadena el
evento coronario agudo. La recurrencia
representaría una cicatrización incompleta
y podría sugerir que la angina inestable
no es un proceso agudo autolimitado, sino
una aguda exacerbación de más de un
proceso subyacente persistente.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 91
MATERIAL Y METODOS
Población: Fueron seleccionados
prospectivamente para participar del
estudio, pacientes con angina inestable e
infarto no Q, definidos como aquellos
pacientes con angina de pecho típica,
mayor de 10 minutos de duración en las
últimas 24 horas, con cambios electrocardiográficos o sin estos cambios, pero
con historia documentada de enfermedad
arterial coronaria.
Los criterios de exclusión del
estudio fueron: edad menor de 21 años,
embarazo, IAM < de 30 días de
evolución, angioplastia coronaria y
cirugía de revascularización en los
últimos 6 meses, hipertensión arterial no
controlada, hipersensibilidad conocida a
la droga en estudio, insuficiencia hepática
y renal severa, anemia, plaquetopenia,
enfermedad terminal, anticoagulación con
acenocumarol en los 3 días previos a la
randomización, y en los 5 días previos a
ésta si se trataba de warfarina, y
finalmente pacientes en tratamiento
crónico con antiinflamatorios no esteroides (AINES).
El protocolo del estudio fue
aprobado por el Comité de Etica y el de
Docencia e Investigación de cada uno de
los centros participantes, obteniéndose el
consentimiento escrito de los pacientes.
Protocolo: éste fue un estudio
piloto, multicéntrico, prospectivo, abierto
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
y aleatorizado. Todos los pacientes a su
ingreso en unidad coronaria recibían:
nitroglicerina endovenosa, atenolol 100
mg./día, diltiazem 60 mg cada 6 horas en
caso de contraindicación formal para
betabloqueantes, aspirina en dosis inicial
de 500 mg y 200 mg/día de mantenimiento, y nadroparina cálcica 15.000 U
subcutáneas cada 12 horas. Luego de
iniciado este esquema terapéutico, los
pacientes eran aleatorizados (según tabla
de números aleatorios) a ibuprofeno: 400
mg endovenoso, luego 400 mg via oral
cada 6 horas, durante 7 días, versus grupo
control sin tratamiento antiinflamatorio
(estudio abierto). Figura 1.
Punto final primario: Evaluar la
presencia de angina recurrente, angina
refractaria, necesidad de intervencionismo mecánico de urgencia (angioplastia
o cirugia), e infarto transmural no fatal,
tipo Q. Como objetivos secundarios se
analizaron mortalidad y complicaciones
hemorrágicas intrahospitalariamente y a 7
días.
Anális estadístico: Se utilizó el
test de igualdad de proporciones para
grupos independientes y se calculó
intervalos de confianza del 95% con el
método de Miettnen, el que produce
intervalos de confianza más exactos que
el estandar. Los valores de p < 0,05 se
consideraron de significación estadística.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 92
NUT
Nsad Unstable Angina Trial
ANGINA INESTABLE- IAM-NoQ
Angina >10’ en las últimas 24 hs. con cambios ECG o sin
cambios pero con Historia documentada de Enf. Coronaria
A.Recurrente. A.Refractaria
PTCA.CABG.IAM.Muerte
Complicaciones hemorrágicas
intrahospitalaria. 7 días
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 93
RESULTADOS
Características basales: Fueron
incluidos en este estudio, cincuenta y un
pacientes (33 varones y 18 mujeres) de
ingreso consecutivo (17 de enero al 19 de
noviembre de 1997) en unidad coronaria,
con diagnóstico de angina inestable e
infarto sin supradesnivel del segmento
ST-T. La edad media de la población
estudiada fue 58,9 años (rango 36 – 80
años). Veintiocho pacientes fueron
aleatorizados a ibuprofeno (19 varones), y
23 pacientes al grupo control (14
varones).
De la comparación de los grupos
respecto a sus características basales, se
Sexo Masculino
Tabaco
Hipertensión
Dislipidemia
Diabetes
IAM Previo
CRVM
encontró que ellos diferían significativamente respecto a la presencia de
dislipidemia (13 - 46%) vs. (3 - 3%), p =
0.0087, y la presencia de diabetes (9 32%) vs. (2 - 9%), p = 0.0492) siendo
mayor la proporción de estas características en el grupo Ibuprofeno. El resto
de las características basales no mostró
diferencias significativas entre los grupos.
Cabe destacar que la proporción de
hipertensos en el grupo Ibuprofeno fue
mayor (46%) que en el grupo sin AINES
(26%) aunque esta diferencia no resultó
ser significativa al 5 % (p = 0.1022)
(Tabla 1).
Tabla 1. Factores de riesgo
G. Ibuprofeno
G. Sin AINE
n = 28 ; edad x 58,4 ± 6 n = 23 ; edad x 59,5 ± 7
19 – 68%
14 – 61%
11 – 39%
10 – 43%
13 – 46%
6 – 26%
13 – 46%
3 – 13%
9 – 32%
2 – 9%
6 – 21%
5 – 22%
5 – 18%
5 – 22%
Evolución clínica y seguridad: Respecto
a los eventos finales a 7 días, el análisis
de comparación de proporciones no
mostró diferencias significativas entre los
grupos, siendo la diferencia de
proporciones más relevantes en la
presencia de CRVM (4% vs. 9%), p =
0.334 a 30 días. El cálculo del poder de
este test dio un valor de 0.21, lo que lleva
a obtener un valor de probabilidad de
error tipo II beta = 0.79. Esto indica que
no es posible hacer ninguna afirmación
.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
p
0,5739
0,5953
0,1022
0,0087
0,0492
> 0,99
0,5275
respecto al comportamiento de los
grupos. Esto podría deberse fundamentalmente al número de pacientes enrolados, al corto período de tratamiento y
seguimiento de los pacientes (Tabla 2).
No hubo en ninguno de los 2 grupos,
hemorragia cerebral ni sangrado mayor.
Los 2 pacientes con sangrado menor (1
hematoma en el sitio de punción y 1
hematuria) ocurrieron en el grupo
ibuprofeno, sin significación estadística.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 94
Tabla 2. Eventos Primarios y Secundarios
G. Ibuprofeno
G. Sin AINE
Angor Rec.
Angor Refract.
Muerte
CRVM
ATC
Hematuria
Hematomas
n = 28 ; edad x 58,4 ± 6
n = 23 ; edad x 59,5 ± 7
3 – 11%
1 – 4%
2 – 7%
1 – 4%
2 – 7%
1 – 4%
1 – 4%
2 – 9%
1 – 4%
1 – 9%
2 – 9%
1 – 4%
-
P
> 0,99
> 0,99
> 0,99
0,3338
> 0,99
-
DISCUSIÓN
Este estudio, es la primera
investigación clínica, prospectiva, randomizada en forma abierta, para evaluar la
influencia del ibuprofeno, en adición a aspirina y heparina de bajo peso molecular
(HBPM), en la estabilización de los SCA
no Q, en faz intrahospitalaria; y si el
agregado de un AINE a la medicación
habitual en el manejo de los SCA, es
beneficioso para prevenir eventos primarios, con un perfil de seguridad adecuado,
al no incrementar las complicaciones
hemorrágicas.
El empleo de AINES en estudios
de investigación, ha sido confinado a
modelos animales con infarto agudo de
miocardio, y sus resultados fueron
dispares (10, 11), por lo que su empleo
debe ser cauteloso después de un infarto
con onda Q para evitar la expansión.
Romson y col. encontráron que el
tratamiento con ibuprofeno redujo el
tamaño del infarto y la infiltración
leucocitaria en areas relacionadas con la
necrosis, en modelos animales de infarto
de miocardio (12).
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
El ibuprofeno, junto a la aspirina y
otros AINES, bloquea la producción de
prostanoides cíclicos (prostaglandinas,
prostaciclina, tromboxano), productos del
metabolismo del ácido araquidónico,
mediadores claves de la inflamación, que
juegan un rol crítico en la función y en la
homeostasis tisular (13). La inhibición de
la síntesis de las prostaglandinas, al ser el
ibuprofeno un potente inhibidor de la
ciclo-oxigenasa (COX), con reducción
también de la actividad de la óxido
nítrico-sintetasa (ONSi) (14), resulta en
sus efectos antiinflamatorios y antitrombogénicos.
El ibuprofeno antagonizaría la
injuria tisular aguda, mediada por el
radical superóxido, y también la inhibición de la fibrinolisis, lo que ayudaria a la
permeabilidad vascular (15). Estudios
experimentales sugieren que el ibuprofeno puede inhibir funciones de los
neutrófilos, al actuar sobre componentes
celulares separados de los receptores de
membrana, o por bloqueo de productos
dependientes de la COX, los cuales
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
podrían estar involucrados en las
funciones de los neutrófilos (16).
No hay, sin embargo, reportes del
efecto antiinflamatorio de los AINES en
el pronóstico después de un evento
coronario agudo; recientemente el grupo
de estudio DAVIT analizó en forma
retrospectiva la base de datos del estudio
DAVIT II (17), señalando que los AINES
son seguros respecto a mortalidad y
reinfarto (18). Se han propuesto distintos
mecanismos como probables responsables del efecto beneficioso del
ibuprofeno: supresión de la respuesta
inflamatoria asociada a la isquemia
miocárdica e infarto (12), inhibición de la
circulación leucocitaria de polimorfonucleares, evitando el influjo de leucocitos y plaquetas en areas isquémicas o
reperfundidas, sus propiedades antiagregantes plaquetarias (18) y finalmente la
reducción de la inflamación que desestabiliza y acelera la ruptura de placa (19),
base de la hipótesis del presente trabajo.
Los hallazgos que caracterizan a
la placa en riesgo, como vulnerable son el
contenido
lipídico
abundante,
el
incremento de macrófagos, la presencia
de células espumosas y linfocitos T, una
matrix de colágeno reducida, escasas
células musculares lisas y una delgada
capa fibrosa. La “región del hombro” en
el área marginal de la placa, es el sitio
más expuesto a la tensión de roce (20). El
incremento de la densidad de los
macrófagos y/o la activación de la placa
aterosclerótica pueden inducir la ruptura
del colágeno en la capa fibrosa, por
acción de las metaloproteinasas, contribuyendo a la vulnerabilidad y ruptura de
placa (21).
Estrategias terapéuticas potenciales para alcanzar la estabilización de la
placa, han enfocado estos hallazgos (21).
Distintos agentes terapeúticos, de
uso corriente en la práctica diária
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 95
cardiológica,
ejercen
una
acción
antiinflamatoria adicional, a su conocida
acción principal, con ello ayudan a la
estabilización de la placa arterial
coronaria, responsable del SCA.
La terapia con hipolipemiantes
puede modificar la proporción de los
constituyentes
del
core
lipídico,
promueven así la estabilización de la
placa, y evitan la disrupción de la misma
(22,23). Los inhibidores de la HMG CoA
reductasa logran la estabilización de la
placa, con lo que presumiblemente
también reducen la ruptura de placa a
través de propiedades independientes de
su capacidad hipolipemiante (24), al
incrementar substancialmente las HDL,
con reducción del número y la actividad
de los macrófagos (25).
Datos epidemiológicos sugirieron
la asociación entre agentes infecciosos y
enfermedad arterial coronaria, especialmente con helicobacter pylori, chlamydia
pneumoniae y citomegalovirus. La azitromicina, por supresión o erradicación de la
infección, puede ayudar a estabilizar
lesiones en placas activas, en parte por
reducir la inflamación y la hipercoagulabilidad existente (26). El estudio
ROXIS con el empleo de roxitromicina,
en sindromes coronarios agudos (angina
inestable e infarto no-Q), redujo de manera estadisticamente significativa el punto
final combinado de muerte cardíaca,
infarto e isquemia recurrente (27).
Los
antioxidantes
pueden
también promover la estabilización de la
placa, al reducir la degradación de la
matriz dentro de la placa (28), y a través
de la reducción de LDL oxidada
disminuye la infiltración de macrófagos,
con menor contenido de éstos en el
interior de la placa, con lo que la
secreción de proteasas que degradan el
colágeno estará disminuida, base teórica
para la estabilización de la placa (29).
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA)
también son beneficiosos en la
estabilización de la placa, no sólo por
disminuir el area de la placa, sino porque
disminuyen la acumulación de macrófagos, el contenido de colesterol, el
crecimiento y la proliferación de la de
CML, e incrementan la matrix extracelular de la placa, todo lo cual ayuda a la
estabilización de la placa (30)
Los betabloqueantes (22), la
terapia génica, los promotores de síntesis
de la matrix extracelular (31), y la
inhibición directa de las MMP
(metaloproteinasas) (32), representan estrategias terapeúticas potenciales para
estabilizar la placa.
Drogas antiinflamatorias, incluyendo los nuevos inhibidores de la COX
II, pueden ser útiles en pacientes con
angina inestable en quienes el componente inflamatorio juega un importante
rol patogénico (33).
Se han identificado dos isoformas
de la ciclo-oxigenasa (COX), una constitutiva (COX-1) abundante en plaquetas y
endotelio vascular, y una isoforma citokina inducible (COX-2) “inflamatoria”
(34). Las funciones fisiológicas normales
son mantenidas por la COX-1, mientras
que la COX-2 mediaría la respuesta
inflamatoria. Los AINES inhiben ambas
COX – 1 y 2, en distintos grados (35).
En el presente estudio no se
observaron diferencias de significación
estadística entre los grupos ibuprofeno y
el sin AINES, en relación a los puntos
finales primarios.
LIMITACIONES DEL ESTUDIO
Estos resultados podrían deberse
a: 1) La mayor prevalencia de diabetes (9
vs.2 p = 0,0492), dislipidemia (13 vs.3 p
= 0,0087), e hipertensión (13 vs.6 p =
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 96
0,1022) en el grupo tratado con
Ibuprofeno cuestionaría la comparabilidad de los grupos. 2) El tiempo de
tratamiento con ibuprofeno de 7 días,
podría resultar insuficiente, al estimarse
que la placa permanece activa, aún
después de transcurridos 30 días de la
presentación del SCA, lo que predispone
a la retrombosis, no obstante mantener la
terapia con aspirina,. 3) El hecho de que
la droga en estudio, el ibuprofeno, no es
un inhibidor selectivo de la COX-2 (no
disponibles al tiempo de inclusión del
estudio), con potente acción antinflamatoria, manteniendo niveles fisiológicos normales de prostaglandinas, sin los
serios efectos adversos asociados a los
AINES tradicionales. 4) Al número relativamente pequeño de pacientes incorporados en el grupo tratado, al período de
tratamiento insuficiente y al corto período
de seguimiento, puede atribuirse el
probable error tipo II beta.
CONCLUSIONES
La inflamación de la pared
arterial, sin dudas juega un rol de
importancia en la aterogénesis, y es
responsable de la trombogénesis en
pacientes con angina inestable y otros
sindromes coronarios agudos (33, 36).
Estos datos sugieren, dentro de los
límites del estudio, que el agregado de
ibuprofeno no aumentó el riesgo
hemorrágico, ni hubo beneficio adicional
sintomático o hemodinámico intrahospitalario y en el seguimiento a 30 días. La
ausencia de significación estadística
podría atribuirse al número relativamente
pequeño de pacientes.
Se requiere un estudio prospectivo
con inhibidores selectivos de la COX-2,
para evaluar el impacto de estas drogas en
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
el manejo de los síndromes coronarios
agudos.
El empleo de nuevos AINES con
actividad selectiva sobre la COX-2,
teóricamente disminuiría la inflamación,
mientras mantendrían constantes los
niveles fisiológicos de prostaglandinas,
constituyendo nuevas estrategias en el
Pág. 97
manejo
de
distintas
condiciones
inflamatorias; y la aterosclerosis es una
enfermedad inflamatoria (37), prueba de
ello es que la temprana lesión de la
aterosclerosis llamada estria grasa es una
lesión puramente inflamatoria, consistente en macrófagos derivados de
monocitos y linfocitos T (38).
La administración concomitante de ibuprofeno antagonizaría la inhibición plaquetaria
irreversible inducida por la aspirina, el ibuprofeno limitaría así los efectos
cardioprotectores de la aspirina. Catella-Lawson F, Reilly M, Kapoor S, et al. Cyclooxigenase
inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345 (25): 1809-1817.
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Ross
T.
The
pathogenesis
of
atherosclerosis: a perspective for the
1990s. Nature 1993; 362: 801-809.
van der Wal A, Becker A, van der Loos
C, Das P. Site of intimal rupture or
erosion
of
thrombosed
coronary
atherosclerotic plaques is characterized
by an inflammatory process irrespective
of the dominant plaque morphology.
Circulation 1994; 89: 36-44.
Phillips A, Nenton J, Cook D, Grimm R,
Shaper A. Leukocyte count and risk of
mayor coronary heart disease events. Am
J Epidemeol 1992; 136: 59-70.
Liuzzo G, Biasucci L, Gallimore J Grillo
R, Rebuzzi A, Pepys M, Maseri A. The
prognostic value of C-reactive protein
and serum amyloid A protein in severe
unstable angina. N Engl J Med 1994;
331: 417-424.
Ridker P, Cushman M, Stampfer M,
Tracy R, Hennekens C. Inflammation,
aspirin and the risk of cardiovascular
disease in apparently healthy men. N
Engl J Med 1997; 336: 973-979.
Libby P. Molecular bases of acute
coronary syndromes. Circulation 1995;
91: 2844-50.
Serneri G, Abate R, Gori A, et al.
Transient
intermittent
lymphocite
activation is responsible for the
instability of angina. Circulation 1992;
86: 790-797.
Morrow D, Rifai N, Antman E, Weiner
D, Cabe C, Cannon C, Braunwald E. Creactive protein is a potent predictor of
mortality independently of and in
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
combination with Troponin T in acute
coronary syndromes: a TIMI 11-A
substudy. J Am Coll Cardiol 1998; 31:
1460-65.
Théroux P, Fuster V. Acute coronary
syndromes. Unstable angina and non-Qwave myocardial infarction. Circulation
1998; 97: 1195-1206.
Jugdutt B. Delayed effects of early
infarct-limiting therapies on healing after
myocardial infarction. Circulation 1985;
72: 907-914.
Cannon
R, Rodriguez E, Speir E,
Yamaguchi M, Butany J, McManus B,
Bolli R, Ferrans V. Effect of ibuprofen
on the healing phase of experimental
myocardial infarction in the rat. Am J
Cardiol 1985; 55: 1609-1613.
Romson J, Hook B, Rigot V, Schork M,
Swanson D, Lucchesi B. The effect of
ibuprofen on accumulation of indium111-labeled platelets and leukocytes in
experimental myocardial infarction.
Circulation 1982; 66: 1002-1011.
Bjorkman D. The effect of aspirin and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs on
prostaglandins. Am J Med 1998; 105
(1B): 8S-12S.
Rockwell W, Ehrlich H. Ibuprofen in
acute-care therapy. Ann Surg 1990;
211:1:78-83.
Stratman N, Carter D, Sethy V.
Ibuprofen: effect on inducible nitric
oxide synthase. Brain Res Mol Brain Res
1997; 50: 1-2: 107-112.
Nielsen V, Webster R. Inhibition of
human polimorphonuclear leukocyte
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
functions by ibuprofen. Immunopharmacology 1987; 13:1: 61-71.
The Danish Study Group on Verapamil
in Myocardial Infarction. Effect of
verapamil on mortality and mayor events
after acute myocardial infarction (The
Danish Verapamil Infarction Trial II –
DAVIT-II) Am J Cardiol 1990; 66: 779785.
DAVIT Study Group. Nonsteroidal
antiinflammatory drugs after acute
myocardial infarction. Am J Cardiol
1999; 83: 1263-1265.
Ridker P, Cushman M, Stampfer M,
Tracy R, Hennekens C. Plasma
concentration of C-reactive protein and
risk of developing peripheral vascular
disease. Circulation 1998; 97: 425-428.
Cheng G, Loree H, Kamm R, Fishbein
M, Lee R. Distribution of circumferential
stress
in
ruptured
and
stable
atherosclerotic lesions. A structural
analysis
with
histopathological
correlation. Circulation 1993; 87: 11791187.
Rabbani R, Topol E. Strategies to
achieve
coronary
arterial
plaque
stabilization. Cardiovascular Research
1999; 41: 402-417.
Falk E, Shah P, Fuster V. Coronary
plaque disruption. Circulation 1995; 92:
657-671. Fuster V, Badimon J, Chesebro
J Fallon J. Plaque rupture, thrombosis,
and
therapeutic
implications.
Haemostasis 1996; 26: 269-284.
Fuster V, Badimon J, Chesebro J et al.
Plaque rupture , thrombosis and
therapeutic implications. Haemostasis .
1996; 26: 269-284.
Williams J, Suckhova G, Herrington D,
Libby P. Pravastatin has cholesterollowering independent effects on the
artery wall of atherosclerotic monkeys. J
Am Coll Cardiol 1998; 31: 684-691.
Fuster V. Elucidation of the role of
plaque instability and rupture in acute
coronary events. Am J Cardiol 1995; 76:
24C-33C.
Gupta S, Leatham E, Carrington D et al.
Elevated
Chlamydia
pneumoniae
antibodies, cardiovascular events, and
azithromycin in male survivors of
myocardial infarction. Circulation 1997;
96: 404-407.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 98
27. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A,
Beck E, Mauntner B. Randomised trial of
roxithromycin in non-Q-wave coronary
syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS
Study Group. Lancet 1997; 350: 404407.
28. Galis Z, Asanuma K, Godin D, Meng X.
N-Acetyl-cysteine decreases the matrixdegrading capacity of macrophagederived foam cells: New target for
antioxidant therapy. Circulation 1998;
97: 2445-2453.
29. Steinberg D. Antioxidants in the
prevention of human atherosclerosis.
Summary of the proceedings of a
National Heart, Lung, and Blood Institute
Worhshop. September 1991. Circulation
1992; 85: 2337-2344.
30. Chobanian A. The effects of ACE
inhibitors an d other anti-hypertensives
drugs on cardiovascular risk factors and
atherogenesis. Clin Cardiol 1990; 13:
VII43-VII48.
31. Lee R, Libby P. The unstable atheroma.
Arterioscler Thromb Vascular Biol 1997;
17: 1859-1867.
32. Dollery C, McEwan J, Henney A. Matrix
metalloproteinases and cardiovascular
disease. Circ Res 1995; 77: 863-868.
33. Braunwald E. Unstable angina. An
etiologic approach to management.
Circulation 1998; 98: 2219-2222.
34. Bishop-Bailey D, Pepper J, Larkin S,
Mitchell J. Differential induction of
cyclooxygenase-2 in human arterial and
venous smooth muscle: role of
endogenous prostanoids. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1998; 18: 10:1655-61.
35. Needleman P, Isakson P. The discovery
and function of COX-2. The Journal of
Rheumatology 1997; 24 (S49): 6-8.
36. Muntaner J, Luciardi H, Altman R.
Aterosclerosis. Porque una enfermedad
inflamatoria? Revista de la Federacion
Argentina de Cardiología 1999; 28 (2):
201-216.
37. Russell R. Atherosclerosis – An
inflammatory disease. The New England
Journal of Medicine 1999; 340 (2): 115125.
38. Stary H, Chandler A, Glagov S, et al. A
definition of initial, fatty streak, and
intermediate lesions of atherosclerosis.
Circulation 1994; 89: 2462-78.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 99
ESTUDIO PILOTO NUT-2
(Non steroid anti-inflammatory drugs
in Unstable angina Trial)
Eficacia de MELOXICAM,
(un inhibidor preferencial de la COX-2)
en síndromes coronarios agudos
sin elevación del segmento ST
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 100
RESUMEN
A pesar del uso de heparina, aspirina y
otros agentes antiplaquetarios, existe
aún el riesgo de eventos trombóticos
cardiovasculares en pacientes con
síndromes coronarios agudos sin
elevación del segmento ST. Evaluamos
la hipótesis de que la adición del
inhibidor preferencial de la COX 2:
meloxicam a la heparina y aspirina sería
superior a sólo heparina y aspirina.
Material y Métodos. Este es un estudio
piloto prospectivo abierto simple ciego
randomizado. Los pacientes con
diagnóstico de síndrome coronario
agudo sin elevación del ST fueron
randomizados a terapia con aspirina
más heparina (n60) o a aspirina más
heparina y meloxicam (n60) durante la
estadía en unidad coronaria. El grupo
con tratamiento activo recibió 15 mg de
meloxicam por vía endovenosa,
administrado inmediatamente después
de la randomización, seguido por una
dosis diaria oral de 15 mg durante la
estadía hospitalaria y hasta completar
30 días.
Resultados. Durante la estadía en
unidad coronaria el primer objetivo
primario (riesgo compuesto de angina
recurrente, infarto de miocardio o
muerte) fue significativamente menor
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
en los pacientes asignados a meloxicam
que en aquellos asignados al control
(15.0% vs 38.3%, p=0.007). También el
segundo objetivo primario (riesgo
compuesto de procedimientos de
revascularización coronaria, angioplastia percutanea transluminal coronaria o cirugía de by pass aorto coronario, infarto de miocardio o muerte)
fue menos frecuente en los pacientes
tratados con meloxicam que en los
controles (10.0% vs 26.7%, p=0.034).
A 90 días, el riesgo del primer objetivo
primario permaneció significativamente
menor en el grupo meloxicam (21.7%
vs 48.3, p=0.004) tanto como el riesgo
del segundo objetivo primario (13.3%
vs33.3%, p=0.015). La necesidad de
revascularización también fue significativamente menor en los pacientes
tratados con meloxicam que en los
controles (11.7% vs 30.0%, p=0.025).
No se observaron efectos adversos.
Conclusiones.
Meloxicam,
redujo
significativamente los eventos en
pacientes con síndromes coronarios
agudos sin elevación del segmento ST.
Serían necesarios estudios con mayor
cantidad de pacientes para confirmar
estos resultados.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 101
INTRODUCCIÓN
Se ha demostrado que la
inflamación está comprometida en la
patogénesis de la angina inestable, de la
inestabilidad de la placa, y de la
disfunción endotelial (1-5). El estado
inflamatorio es el principal determinante de la evolución a corto plazo en
pacientes con angina inestable (1). El
aumento de los marcadores de inflamación, niveles de interleucina-6 y de
proteína C reactiva,, está asociado con
el pronóstico (6). La trombosis es la
complicación que sigue a la inflamación
de la placa aún a pesar de la terapia
antitrombótica.
Estos hechos indican la posibilidad de que las drogas antinflamatorias
puedan alterar el pronóstico en la
cardiopatía isquémica, reduciendo la
frecuencia de eventos. Sin embargo,
hasta ahora los estudios clínicos no
fueron exitosos para modificar la
evolución del infarto de miocardio o de
la angina inestable, mediante la
administración de drogas antinflamatorias (7,8).
La isoforma inducible de la ciclooxigenasa, ciclo-oxigenasa 2 (COX 2)
se expresan en el sitio de la inflamación
(9). Se ha descripto una nueva generación de drogas antinflamatorias no
esteroides que inhibe selectivamente a
la COX 2. Meloxicam ha mostrado
potente actividad antinflamatoria con
baja toxicidad gástrica (10,11). Meloxicam inhibe más intensamente la
biosíntesis de prostaglandinas en el sitio
de la inflamación que en la mucosa
gástrica o en el riñón (12).
El propósito de este estudio fue
evaluar la eficacia de meloxicam, un
inhibidor preferencial de la COX 2,
combinado con la terapia antitrombótica
usual, en pacientes con síndromes
coronarios agudos sin elevación del
segmento-ST
MATERIAL Y MÉTODOS
Este es un estudio piloto prospectivo abierto simple ciego randomizado.
Los pacientes fueron incluidos en el
Hospital Centro de Salud y en el Centro
Modelo de Cardiología de Tucumán,
Argentina. El estudio fue aprobado por
el comité de revisión. Se obtuvo el
consentimiento informado de los
pacientes previo a su ingreso al estudio.
Los pacientes incluidos en el
estudio presentaron precordialgia en las
24 horas previas, asociada a depresión
del segmento ST (0.5 mm). Los síntomas debían estar asociados a evidencia electrocardiográfica de isquemia o a
documentación previa de enfermedad
arterial coronaria. Fueron excluidos los
pacientes con elevación persistente del
segmento ST y aumento de los niveles
de CK-MB consistente con infarto
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
agudo de miocardio, angioplastia
percutánea transluminal coronaria o
cirugía de revascularización miocárdica
dentro de los 6 meses previos; o
pacientes con embarazo, enfermedades
malignas, hepáticas o renales; o pacientes en terapia anticoagulante o tratamiento con drogas antinflamatorias o
con contraindicación para las drogas en
estudio.
Los pacientes con diagnóstico de
síndrome coronario agudo sin elevación
del ST fueron randomizados a terapia
con aspirina más heparina (n60) o a
aspirina más heparina y meloxicam
(n60). El grupo con tratamiento activo
recibió 15 mg de meloxicam por vía
EV, administrado inmediatamente luego
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
de la randomización, seguido por una
dosis diaria oral de 15 mg durante la
estadía hospitalaria y hasta completar
30 días. Ambos grupos recibieron
aspirina 100-300 mg/d a criterio del
médico tratante durante 30 días.
A todos los pacientes se les realizó
determinación de creatin-fosfoquinasa
previo a la randomización. Se realizaron
además determinaciones enzimáticas
adicionales cada vez que un paciente
presentaba un episodio de dolor precordial.
Durante el estudio se utilizó
heparina de bajo peso molecular por vía
subcutánea, o heparina regular no
fraccionada endovenosa. La heparina
endovenosa se administró en bolo de
5.000 UI, seguido por una infusión de
1.000 UI por hora. El tiempo de
tromboplastina parcial activado (KPTT)
se mantuvo en el rango de 45-87 seg
(valor normal 30 ± 5 seg). La heparina
fue infundida durante 7 días o hasta el
alta hospitalaria, si ésta ocurría
previamente.
Objetivos: El primer objetivo
primario fue el punto final compuesto
por angina recurrente, infarto agudo de
miocardio (IAM) o muerte durante la
estadía en la unidad de cuidados
coronarios (UCC) y hasta los 90 días
del seguimiento. El segundo objetivo
primario fue el punto final compuesto
por IAM, muerte y todo procedimiento
de revascularización: angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA)
o cirugía (CABG). Cada uno de los
componentes del objetivo primario fue
también analizado separadamente.
Con el supuesto de que la
administración endovenosa de meloxicam produce un efecto antinflamatorio inmediato, todos los eventos
luego de la randomización fueron considerados puntos finales.
El cateterismo cardíaco se realizó
según el criterio del médico tratante,
pero sólo la PTCA o CABG urgentes,
usualmente luego de angina recurrente o
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 102
IAM fueron consideradas como puntos
finales.
Los
procedimientos
de
revascularización fueron indicados toda
vez que los pacientes presentaron
recurrencia de dolor precordial refractaria al tratamiento médico.
La presencia de eventos clínicos,
durante la estadía en UCC y luego del
alta, fue analizada por un investigador
que desconocía el tratamiento asignado.
Los pacientes fueron instruidos para
informar inmediatamente cualquier
evento al personal del estudio.
Los criterios diagnósticos para
infarto de miocardio fueron: dolor
precordial de por lo menos 20 minutos
de duración con cambios electrocardiográficos y elevación de por lo
menos al doble de los niveles basales de
las enzimas cardíacas (CK-MB). La
angina recurrente fue definida como
recurrencia del dolor precordial con
cambios electrocardiográficos refractaria al tratamiento médico (aspirina,
heparina, nitroglicerina y betabloqueantes).
Análisis Estadístico: La naturaleza de la distribución de las variables
cuantitativas fue evaluada con el test de
Shapiro Wilk. Las diferencias entre los
dos grupos de datos cuantitativos fue
analizada a través del test de la “t” de
Student para muestras no apareadas o el
test de Mann-Whitney, de acuerdo a la
naturaleza de la distribución.
Las asociaciones univariadas entre
las variables cualitativas fueron evaluadas por las correlaciones de Chi2
(corregida por Yates) y de Spearman
Rank Order. Se desarrolló un modelo de
regresión logística múltiple para evaluar
el valor predictivo de las variables
asociadas con los eventos al día 90 en el
análisis univariado previo. El programa
usado fue CSS/Statistics 3.1 (StatSoft
Corp, Tulsa, Okla, USA).
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 103
NUT-2
Nsad Unstable Angina Trial
ANGINA INESTABLE- IAM-NoQ
Angina >10’ en las últimas 24 hs. con cambios ECG o sin
cambios pero con Historia documentada de Enf. Coronaria
A.Recurrente. A.Refractaria
PTCA.CABG.IAM.Muerte
Complicaciones hemorrágicas
intrahospitalaria. 30 días
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 104
RESULTADOS
Un total de 120 pacientes fueron
incluidos en este estudio, 60 en el grupo
tratado con meloxicam y 60 en el grupo
control.
Las características clínicas basales
de los pacientes en los 2 grupos se
presentan en la Tabla 1. Existe un
adecuado balance entre ambos grupos.
Hubo más hombres en el grupo control
(37 pacientes, 61.7%) que en el grupo
meloxicam (31 pacientes, 51.7%), pero
la diferencia fue no significativa
(p=0.357). No hubo diferencias
geográficas ni genéticas entre ambos
grupos. La estadía promedio en la UCC
fue 4.4±1.6 días para el grupo control y
4.35±1.14 días para el grupo tratado con
meloxicam(p=NS).
Tabla 1. Características clínicas basales de los pacientes
Sexo
Edad (años)
Meloxicam
Grupo Control
p
(n=60)
(n=60)
(Chi2)
0.357
Masculino
31 (51.7 %)
37 (61.7 %)
Femenino
29 (48.3 %)
23 (38.3 %)
Media
61
60.7
Rango
38-84
28-81
1.0
Factores de Riesgo
Tabaquismo: Actual
21 (35.0%)
22 (36.7%)
1.0
Previo
3 (5.0%)
8 (13.3%)
0.206
Nunca
36(60.0 %)
30 (50.0%)
0.359
0.19
Indice de Masa Corporal
≤ 25
17 (28.3%)
10 (16.7 %)
> 25
43 (71.7%)
46 (76.3 %)
Dislipidemia
17(28.3 %)
17 (28.3 %)
1.0
Diabetes
13 (21.7 %)
22 (36.7 %)
0.108
Hipertensión
22 (36.7 %)
27 (45.0 %)
0.458
11 (18.3 %)
11 (18.3 %)
1.0
Angina Inestable Previa
2 (3.3%)
0
PTCA Previa
4 (6.6 %)
8 (13.3 %)
0.361
CABG Previo
3 (5.0 %)
2 (3.3 %)
1.0
Infarto de Miocardio Previo
Los fumadores previos cesaron de fumar hace más de 12 meses
Anticoagulación. Cincuenta pacientes en el grupo tratado con
meloxicam y 36 pacientes en el grupo
control fueron tratados con heparina
regular no fraccionada. En el grupo
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
control 22 pacientes fuero tratados con
nadroparina y 2 pacientes con enoxaparina. En el grupo tratado con meloxicam 10 pacientes fueron tratados con
nadroparina. El tiempo parcial activado
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
de tromboplastina (KPTT) fue usado
para el control de la heparina regular no
fraccionada administrada en infusión
endovenosa. Se determinó el KPTT
cada 12 horas en el primer día y cada 24
Pág. 105
horas luego de la estabilización. La
capacidad de la heparina no fraccionada
para mantener el KPTT en el rango
terapéutico de 45 a 87 segundos se
presenta en la Tabla 2..
Tabla 2. Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPA) en pacientes que
reciben Heparina No Fraccionada.
Tiempo de Tromboplastina Partial Activado (seg.)
Día 1
Día 2
Día 3
Día 4
Control Melox. Control Melox. Control Melox. Control Melox.
n=36
N=50
n=36
n=50
n= 35
n=50
n= 28
n=41
Media±DS (seg)
54.9± 55.8± 70.4± 69.6± 78.9± 89.9± 72.5± 89.3±
22.4
26.4
23.0
19.9
22.2
24.4
18.5
20.8
Mediana (seg)
48
48
63
62
77
86
74
84.5
TTPA en
56.9
67.7
77.8
79.7
61.2
52.3
88.9
58.3
rango terapéutico
(45-87 sec) %
TTPA bajo
33.3
25.8
4.4
3.4
2.7
0
0
0
rango terapéutico
(< 45 sec)
%
TTPA sobre
9.8
6.5
17.8
16.1
36.1
47.7
11.1
41.7
rango terapéutico
(> 87 sec) %
Melox :Grupo Meloxicam. n= número de pacientes tratados con heparina no fraccionada.
Dentro de las primeras 24 horas,
56.9% de los pacientes en el grupo
control y 67.7% en el grupo meloxicam
alcanzaron un valor de KPTT en rango
terapéutico. En 9.8% y 6.5% respectivamente, los valores de KPTT fueron
superiores al rango terapéutico. Treinta
y tres por ciento en el grupo control y
26% en el grupo meloxicam (p=0.618),
de los pacientes tratados con heparina
no fraccionada, no alcanzaron protección antitrombótica adecuada durante
las primeras 24 horas de acuerdo a los
valores del KPTT. Luego del primer día
sólo pocos pacientes presentaron
valores inferiores al rango terapéutico,
tanto en el grupo tratado con meloxicam
como en el grupo control.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Objetivos primarios.
Eficacia en UCC. El tratamiento
fue discontinuado, durante el período
hospitalario, en 8 pacientes del grupo
control y en 3 pacientes del grupo
tratado con meloxicam. Las razones
fueron la presentación de un evento en 5
pacientes asignados al grupo control y
en 2 pacientes al grupo tratado, 1 paciente de cada grupo porque retiraron el
consentimiento, y 2 pacientes asignados
al grupo control porque fueron dados de
alta hospitalaria.
La incidencia de angina recurrente
en el grupo tratado con meloxicam fue
15% (9 pacientes) y 35% (21 pacientes)
en el grupo control, una diferencia
estadísticamente significativa (p=0.02;
reducción relativa del riesgo [RRR]
57.1%, IC 95% 14-79) Tabla 3.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 106
Tabla 3. Evolución en ambos grupos de pacientes durante la estadía
intrahospitalaria
Eventos durante el período de Unidad de Cuidados Intensivos
RRR (IC 95%) RAR
Meloxicam
Control
(n=60)
(n=60)
%
Angina Recurrente
n ( %)
9 (15.0)
21 (35.0)
57.1 (14-79)
20.0
Revascularización Total n (%)
6 (10.0)
15* (25.0)
60.1 (4.0-83)
15.0
PTCA
n
2
6
CABG
n
4
10
IAM
n ( %)
0
2
--Muerte Vascular
n (%)
0
1
--Angina Recurrente +IAM +
9 (15.0)
23 (38.3)
.60.8 (23-80)
23.3
Muerte Vascular
n (%)
IAM+ Muerte + cualquier
6 (10.0)
16 (26.7)
.62.5 (11-84)
16.7
Revascularización
n (%)
IAM= Infarto Agudo de Miocardio; PTCA= Angioplastía Percutánea Transluminal
Coronaria; CABG = Cirugía de Revascularización Arterial Coronaria
RRR= Reducción Relativa del Riesgo; RAR= Reducción Absoluta del Riesgo
* Pacientes que recibieron revascularización percutánea y quirúrgica
Sólo un evento por paciente fue considerado.
test chi2
Todos los procedimientos de
revascularización fueron más frecuentes
en el grupo control que en el grupo
meloxicam (p=0.055).
Los eventos compuestos de angina
recurrente, IAM y muerte vascular
ocurrieron en 23 pacientes (38.3%) del
grupo control y en 9 pacientes (15%) en
el grupo meloxicam (p=0.007; RRR
60.8%, IC 95% 23-80). Los eventos
compuestos de procedimientos de revascularización (PTCA y/o CABG),
IAM y muerte ocurrieron en 16 pacientes del grupo control (26.7%) y en 6
pacientes (10%) del grupo meloxicam
(p=0.034; RRR 62.5%, IC 95% 11-84).
Eficacia a 30 días La evolución
en los primeros 30 días a partir de la
randomización y la acumulación de
eventos al final del estudio fueron casi
similares, sólo se detectó 1 muerte en
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
p
0.02
0.055
0.007
0.034
cada grupo luego del período de los
primeros 30 días
Eficacia a 90 días. La angina
recurrente acumulativa se presentó en
12 pacientes (20%) en el grupo
meloxicam, y en 26 pacientes (43.3%)
en aquellos asignados al grupo control
(p=0.011; RRR 53.8%, IC 95% 12-74).
Tabla IV.
La necesidad de revascularización
coronaria fue significativamente menos
frecuente entre los pacientes asignados
a meloxicam que entre aquellos
asignados al grupo control: 7 pacientes,
11.7% vs 18 pacientes, 30% (p=0,025;
RRR 61%, IC 95% 14-82).
La acumulación de eventos compuestos: angina recurrente, IAM y
muerte vascular ocurrieron en 29 pacientes (48.3%) del grupo control y en
13 (21.7%) del grupo meloxicam
(p=0.004; RRR 55.1%, IC 95% 22-74).
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
La acumulación de eventos compuestos
de procedimientos de revascularización
coronaria, IAM y muerte ocurrió en 20
pacientes del grupo control (33.3%) y
en 8 pacientes (13.3%) del grupo
tratado con meloxicam (p=0.015; RRR
60.1%, IC 95% 16-81). Tabla 4.
La correlación univariada de
Spearman mostró una asociación sig-
Pág. 107
nificativa entre los eventos durante los
90 días del período de seguimiento con
hipertensión (rS=0.24, p=0.007), con
hipercolesterolemia (rS=0.20, p=0.024),
con diabetes mellitus
(rS=0.26,
p=0.004), y con el grupo tratamiento
(rS=0.28, p=0.002).
Tabla 4 Evolución durante el período de seguimiento de 90 días en ambos grupos
Eventos hasta 90 días de seguimiento
Meloxicam Control
RRR
RAR
p
N=60
n=60
(CI 95%)
%
Angina Recurrente
n
12
26
53.8
23.3
0.011
(%)
(20.0)
(43.3)
.(17-74)
Revascularización Total n
7
18
61.0
18.3
0.025
(%)
(11.7)
(30.0)
(14-82)
PTCA
n
3
7
CABG
n
4
12
IAM
n (%)
0
3 (5)
---Muerte Vascular n (%)
0
2 (3.3)
---13
29
55.1
26.6
0.004
Angina Recurrente
+IAM + Muerte Vasc
n (%)
(21.7)
(48.3)
(22-74)
8
20
60.1 (16-81)
20.0
0.015
IAM+ Muerte +
cualquier
Revascularización
n (%)
(13.3)
(33.3)
Leyendas iguales que para la Tabla 3.
En el análisis multivariado (Tabla
5), sólo la hipertensión, la diabetes, y el
grupo tratamiento estuvieron signifi-
cativamente asociados con los eventos
durante el período de seguimiento de 90
días.
Tabla 5. Asociación multivariada entre eventos y los grupos de tratamiento. Regresión
Logística (Máxima probabilidad). Chi2: 22.36; df:4, p=0.0002
Variable
Odds Ratio
95%CI
p
2.31
1.00-5.38
<0.05
Hipertensión
2.43
1.01-6.36
<0.05
Diabetes
Grupo de
0.33
0.14-0.77
=0.01
Tratamiento
Seguridad. No se observaron
efectos adversos (sangrado, efectos
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
colaterales, o intolerancia) durante este
estudio.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
DISCUSIÓN.
Datos recientes sugieren que la
inflamación juega un rol mayor en la
enfermedad cardíaca isquémica. Altos
niveles de marcadores inflamatorios son
determinantes principales de la evolución a corto plazo en pacientes con
angina inestable (1,2,13). La producción
de citoquinas inflamatorias por leucocitos activados puede ser la causa del
inicio de la angina inestable.
Los sistemas fibrinolítico (plasminógeno/plasmina) y metaloproteinasa de
la matriz celular pueden degradar la
matriz extracelular (14) y su forma
activa puede contibuir a la disrupción de
la placa.
Estudios recientes han demostrado
regulación de las metaloproteinasas por
mediadores proinflamatorios (15). La
inflamación está críticamente comprometida en la inestabilización del ateroma, las células inflamatorias también
producen enzimas proteolíticas que
degradan la placa fibrosa, y la
inflamación de las células endoteliales
constituye potencialmente un estímulo
trombogénico (16.17). Las estatinas han
sido asociadas con reducción de la
proteina C reactiva y de la mortalidad
por enfermedades cardiovasculares,
independiente de su capacidad para
reducir los niveles de colesterol en
pacientes hipercolesterolémicos, y sí
probablemente relacionado con su
capacidad para modular la inflamación
(18,19).
Como resultado de estos hallazgos, parece razonable el uso de drogas
antinflamatorias para reducir la frecuencia de eventos en pacientes con angina
inestable.
Las drogas aintinflamatorias no
esteroides producen su efecto antitrombótico a través de la inhibición de
la ciclooxigenasa-1 (COX-1) que cataliza la conversión de ácido araquidónico
a prostaglandina H2. La enzima COX
existe en 2 isoformas, COX-1 y COX-2
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 108
(20). Se sostiene que la COX-1 media
funciones homeostáticas. La COX-2, en
muy pequeña cantidad en las células, es
considerada una enzima inducible en
repuesta a la injuria, a la inflamación y
por citoquinas (20). La aspirina induce
un defecto funcional prolongado en las
plaquetas a través de la inactivación
permanente de la enzima COX-1 y,
junto con la heparina es la terapia
estándar para el manejo del riesgo
trombótico en pacientes con angina
inestable (21). Empleada en la angina
inestable en dosis antiagregantes, el
efecto antiinflamatorio de la aspirina es
débil. La aspirina es mucho menos
activa contra la COX-2 que contra la
COX-1.
Meloxicam, es una potente droga
antiinflamatoria, con actividad inhibitoria aproximadamente 10 veces más
potente sobre la COX-2 que sobre la
COX-1, en las pruebas en sangre
humana entera.
Produce menos efectos gastrointestinales adversos que otros antinflamatorios no esteroides, ya que tiene
baja actividad ulcerogénica (20).
En este estudio piloto, se avaluó la
eficacia de la terapia con meloxicam en
pacientes con síndromes coronarios
agudos sin elevación del segmento ST.
Se planteó la hipótesis de que la
inhibición de la ciclooxigenasa inducible (COX-2) resultaría en una reducción de eventos en el seguimiento a 30
y 90 días. La aspirina y la heparina
fueron también incluidas en el esquema
terapéutico porque meloxicam tiene un
efecto débil sobre la función plaquetaria, y porque aspirina y heparina son
la terapia estándar en la angina
inestable. Aunque recientemente puesto
en tela de juicio (22), se ha reportado
que los inhibidores específicos de la
COX-2 inducen trombosis (23-25).
Estos compuestos no inhiben la activación plaquetaria pero reducen significativamente la producción sistémica de
prostaciclina (26) y podrían desviar el
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
balance hemostático hacia un estado
protrombótico. Así, parece ser mandatorio el uso de aspirina en conjunción
con los inhibidores de la COX-2 para
inhibir la función plaquetaria (27). El
tratamiento concurrente con aspirina
aumenta la concentración plasmática de
meloxicam (Cmax en 25% AUCo-∞ en
10%) lo cual fue considerado clínicamente no relevante (28).
En este estudio ambos grupos
estuvieron bien balanceados en sus
características clínicas basales, aunque
hay más hombres en el grupo control
que en el grupo tratado con meloxicam
(p=NS).
Este
estudio
demuestra
el
beneficio de agregar meloxicam al
régimen de tratamiento recomendado
(aspirina más heparina) para pacientes
portadores de síndromes coronarios
agudos sin elevación del segmento ST.
En este estudio se observó una
reducción significativa en el número de
eventos durante el período de internación en unidad coronaria, que se
mantuvo hasta los 90 días del seguimiento. La diferencia significativa entre
el grupo control y el grupo tratado con
meloxicam fue establecida por las
diferencias en las frecuencias de dolor
de pecho recurrente (RRR 57.1%, RRA
20.0%) y una reducción en el riesgo de
procedimientos de revascularización
miocárdica (RRR 60.8%, RRA 15%)
durante el período de internación en
unidad coronaria. La RRA en la angina
recurrente fue mejorada en 3.3%
durante el período de seguimiento de 30
días. A los 90 días del seguimiento se
mantuvieron las diferencias, y sólo se
detectó una muerte adicional en cada
grupo. La reducción en el riesgo de
infarto de miocardio y muerte no
alcanzó significación estadística.
Para la práctica diaria, y aunque
cuando el seguimiento de los pacientes
sea menor que 1 año, esta relación es
quizás de bajo significado. Establecer el
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 109
número de pacientes necesarios para
obtener un éxito terapéutico puede ser
más indicativo de las ventajas de la
medicación (29). En el caso del período
de seguimiento total (90días) la acción
de meloxicam resultó en la reducción de
1 evento (dolor de pecho recurrente o
infarto o muerte) cada 3.8 pacientes, y
la reducción de 1 evento duro
(procedimiento de revascularización
coronaria o infarto o muerte) cada 8.3
pacientes.
La droga en estudio fue bien
tolerada y no se detectaron efectos
colaterales en el grupo tratado ni en el
control.
Numerosos
estudios
clínicos
randomizados han demostrado que las
heparinas de bajo peso molecular
(HBPM) tienen eficacia similar o mayor
que la heparina no fraccionada para
tratar la enfermedad coronaria aguda.
En este estudio el uso de heparina no
fraccionada o heparina de bajo peso
molecular quedó a criterio del médico
tratante. Entre los 34 pacientes tratados
con HBPM, 32 recibieron nadroparina.
Al no existir ventaja de nadroparina
sobre heparina regular no fraccionada,
en pacientes con angina inestable o
infarto de miocardio sin elevación del
segmento ST (31), los resultados no
podrían estar influenciados por las
diferentes heparinas usadas en el
estudio. Solamente 2 pacientes del
grupo control recibieron enoxaparina.
Así los datos obtenidos en este
estudio sostienen la hipótesis concerniente al efecto beneficioso potencial de
meloxicam, e indican que la inhibición
de la inflamación disminuye los eventos
a corto plazo en los síndromes coronarios agudos sin elevación del ST.
La metilprednisolona fracasó en la
obtención de efectos beneficiosos en
pacientes con angina inestable (9).
Aunque los glucocorticoides inhiben la
expresión de COX-2, en el estudio de
Azar y cols.(9), el tratamiento probablemente fue iniciado tardíamente y la
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
duración de la terapia fue demasiado
corta. En nuestro estudio meloxicam se
administró por vía endovenosa para
obtener un efecto antinflamatorio inmediato, seguido por terapia oral durante
30 días. Sin embargo, no puede descartarse otro efecto de meloxicam que pueda contribuir a la prevención de eventos
coronarios (32,33).
LIMITACIONES DEL ESTUDIO
Aunque este estudio demostró el
efecto beneficioso y la seguridad de
meloxicam, su mayor limitación es el
tipo de diseño, ya que no es doble ciego
ni placebo control, sino simple ciego.
El estudio fue proyectado para un
tamaño de muestra de 200 pacientes. El
análisis provisional sobre 120 pacientes
indicó una inesperada reducción de
eventos, estadísticamente significativa,
en el grupo meloxicam comparado con
el control.
Es importante considerar que no
hubo diferencia significativa en los
puntos finales infarto (3 vs.0) y muerte
(2 vs.0), sino que las conclusiones
principales se refieren a las diferencias
en angina recurrente y necesidad de
revascularización entre los dos grupos
en estudio.
Otra limitación del estudio es que
tanto la diabetes como la hipertensión
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 110
estuvieron sobredistribuidas en el grupo
control (22 vs 13 y 27 vs 22)
comparado con el grupo meloxicam.
Esto impondría mayor riesgo al grupo
control. El procedimiento de randomización utilizado no evitó la ocurrencia
de este disbalance., lo cual es importante en un estudio con una muestra
pequeña ( 60 por grupo). Sin embargo,
los ajustes estadísticos realizados en el
análisis multivariado sostienen la conclusión de que el tratamiento asignado
fue un predictor independiente de la
evolución, luego de los ajustes empleados para hipertensión y diabetes.
CONCLUSIONES
Este estudio piloto muestra que
meloxicam, una droga antinflamatoria
que inhibe principalmente a la ciclooxigenasa inducible (COX-2), mejoró la
evolución en los pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del
segmento ST, incluidos en esta investigación. Se necesitarían nuevos estudios con una mayor cantidad de
pacientes para confirmar los resultados
obtenidos en este estudio piloto. Estos
estudios deberán permitir comparar el
benéfico obtenido con el uso de
meloxicam, con artículos recientemente
publicados donde se emplearon modernas estrategias antitrombóticas (34,35).
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 111
BIBLIOGRAFÍA
1.
Verhggen PW, de Maat MP, Cats VM,
Haverkate F, Zwinderman AH, Kluft
C, Bruschke AV. Inflammatory status
as a main determinant of outcome in
patients with unstable angina, independent of coagulation activation and
endothelial cell function. Eur Heart J
1999;20:567-74.
2. Ross R. Atherosclerosis. An inflammatory didease. N Engl J Med 1999;
340:115-26.
3. Azar
RR,
Waters
DD.
The
inflammatory etiology of unstable
angina. Am Heart J 1996;132:1101-6.
4. Seneri GGN, Abbate R, Gori AN,
Attanasio M, Martini F, Giusti B,
Dabizzi P, Poggesi L, Modesti PA,
Trotta F, et al. Transient intermittent
lymphocyte activation is responsible
for the instability of angina.
Circulation 1992;86:790-7.
5. Waltenberger J. Pathophysiological
bases of unstable coronary syndrome.
Herz 2001;26 suppl 1:2-8.
6. Biasucci LM, Vitelli A, Liuzzo G,
Altamura S, Caligiuri G, Monaco C,
Rebuzzi AG, Ciliberto G, Maseri A.
Elevated levels of interleukin-6 in
unstable angina. Circulation 1996;
94:874-7.
7. Sajadieh A, Wendelboe O, Hansen JF,
Mortensen LS for the DAVIT Study
Group. Nonsteroidal anti-inflammatory
drugs after acute myocardial infarction.
Am J Cardiol 1999;83:1263-5
8. Azar RR, Rinfret S, Theroux P, Stone
PH, Dakshinamurthy R, Feng YJ, Wu
AH, Range G, Waters DD. A
randomized placebo-controlled trial to
assess the efficacy of antiinflammatory
therapy with methylprednisolone in
unstable angina (MUNA trial). Eur
Heart J 2000;21:2026-32
9. Willoughby DA, Moore AR, ColvilleNash PR. COX-1, COX-2, and COX-3
and the future treatment of chronic
inflammatory disease. Lancet 2000;
355:646-8.
10. Engelhardt G, Homma D, Schlegel K,
Utzmann R, Schmitzler C. Antiinflammatory, analgesic, antipyretic
and related properties of meloxicam, a
new non-steroids anti-inflammatory
agent with favorable gastrointestinal
tolerance. Inflammation Res. 1995;
44:423-33
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
11. Ogino K, Hatanaka K, Kawamura M,
Katori M, Harada Y. Evaluation of
pharmacological profile of meloxicam
as an anti-inflammatory agent, with
particular reference to its relative
selectivity for cyclooxygenase-2 over
cyclooxygenase-1.
Pharmacology
1997; 55:44-53.
12. Engelhardt G, Bögel R, Schmitzler C,
Utzmann R. Meloxicam.: Influence on
arachidonic acid metabolism. Part II. In
vivo findings. Biochem Pharmacol
1996;51:29-38.
13. Maseri A. Inflammation, atherosclerosis,
and
ischemic
events.
Exploring the hidden side of the moon.
N Engl J Med 1997;336:1014-6.
14. Lijnen HR. Plasmin and matrix
metalloproteinases in vascular remdeling. Thromb Haemost 2001;86:32433.
15. Rajavashisth TB, Xu XP, Jovinge S,
Meisel S, Xu XO, Chai NN, Fischbein
MG, Kaul S, Cercek B, Sharifi B, Shah
PK. Membrane type I matrix
metalloproteinase expression in human
atherosclerotic plaques : evidence for
activation
by
proinflammatory
mediators. Circulation 1999;99:3103-9.
16. Libby P, Geng YJ, Aikawa M,
Schoenbeck U, Mach F, Clinton SK,
Sukhova GK, Lee RT. Macrophages
and atherosclerotic plaque stability.
Curr Opin Lipidol 1996;7:330-5.
17. Maseri A, Sanna T. The role of plaque
fissures in unstable angina: fact or
fiction? Eur Heart J 1998;19 (suppl
K):K2-K4.
18. Crisby M, Nordin-Fredriksson G, Shah
PK, Yano J, Zhu J, Nilsson J.
Pravastatin
treatment
increases
collagen content and decreases lipid
content,
inflammation,
metalloproteinases, and cell death in human
carotid plaques: implications for
plaque
stabilization.
Circulation
2001;103:926-33.
19. Gotto Jr AM, Farmer JA. Pleiotropic
effects of statins: do they matter? Curr
Opin Lipidol 2001;12:391-4
20. Vane J. Aspirin and other antiinflammatory drugs. Thorax 2000;55 (suppl
2):53-59.
21. The RISC group. Risk of myocardial
infarction and death during treatment
with low dose aspirin and intravenous
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
heparin in men with unstable coronary
artery disease. Lancet 1990;336:82730.
Konstam MA, Weir MR, Reicin A,
Shapiro D, Sperling RS, Barr E, Gertz
BJ. Cardiovascular thrombotic events
in controlled, clinical trials of
rofecoxib. Circulatin 2001;104:2280
Hennan JK, Huang J, Barret TD,
Driscoll EM, Willens DE, Park AM,
Crofford LJ, Lucchesi BR. Effects of
selective cyclooxygenase-2 inhibition
on vascular responses and thrombosis
in canine coronary arteries. Circulation
2001;104:820-5.
Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ.
Risk
of
cardiovascular
events
associated with selective COX-2
inhibitors. JAMA 2001;286:954-9.
Crofford LJ, Oates JC, McCune WJ,
Gupta S, Kaplan MJ, Catella-Lawson
F, Morrow JD, McDonagh KT,
Schmaier AH. Thrombosis in patients
with connective tissue diseases treated
with specific cyclooxygenase 2
inhibitors. A report of four cases.
Arthritis Rheum 2000;43:1891-6.
Wong E, Huang J, Tagari P, Riendeau
D. Effects of COX-2 inhibitors on
aortic prostacyclin production in
cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis
2001;157:393-402.
Castella-Lawson F, Crofford LJ.
Cyclooxygenase inhibition and thrombogenicity. Am J Med 2001;110 suppl
3A:28S-32S.
Busch U, Heinzel G, Narjes H, Nehmiz
G. Interaction of meloxicam with
cimetidine, Maalox, or aspirin. J Clin
Pharmacol 1996;36:79-84.
Miller DB. Secondary prevention for
ischemic heart disease. Relative
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Pág. 112
numbers needed to treat with different
therapies. Arch Intern Med 1997; 157:
2045-52.
Kaul S, Shah PK. Low molecular
weight heparin in acute coronary
syndrome: evidence for superior or
equivalent efficacy compared with
unfractionated heparin? J Am Coll
Cardiol 2000;35:1699-712.
Comparison of two treatment durations
(6 days and 14 days) of a low
molecular weigth heparin with 6-day
treatment of unfractionated heparin in
the initial management of unstable
angina or non-Q wave myocardial
infarction: FRAX.I.S. (FRAxiparine in
Ischaemic Syndrome)
Tsubouchi Y, Mukai S, Kawahito Y,
Yamada R, Cono M, Inoue K, Sano H.
Meloxicam inhibits the growth of nonsmall cell lung cancer. Anticancer Res
2000;20:2867-72.
Hofbauer R, Moser D, Kapiotis S,
Frass M. Meloxicam effect on
leukocyte migration under shear stress:
a new perfused triple chamber
(Hofbauer chamber) assay simulating
an in vitro vascular wall. Investig Med
1999;47:57-65
The CURE trial investigators. Effects
of clopidogrel in addition to aspirin in
patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N
Engl J Med 2001;345: 494-502.
Verstraete M. Synthetic inhibitors of
platelet glycoprotein IIb/IIIa in clinical
development. Circulation 2000; 101:
E76-80.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 113
PERSPECTIVA CLÍNICA EN EL 2002
El rol de la inflamación y de la infección
en la enfermedad coronaria
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 114
INFLAMACIÓN E INFECCIÓN EN ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA
En menos del 50% de los
pacientes con enfermedad arterial
coronaria (EAC) está presente uno de
los clásicos factores de riesgo coronario,
incluyendo el uso de tabaco, el aumento
del colesterol LDL (low density lipoprotein) y la disminución del colesterol
HDL (high density lipoprotein), la
hipertensión y la diabetes. Es en este
contexto que ha surgido la importancia
de otros factores, como los marcadores
genéticos y la inflamación (1).Figura 1.
Si bien se ha demostrado una
asociación entre varios componentes de
la respuesta inflamatoria y los
sindromes coronarios agudos (SCA), la
relación temporal entre estos eventos no
está bien estudiada. Es de crucial
importancia determinar si la activación
inflamatoria precede al desarrollo de la
inestabilidad coronaria, o si es un marcador de isquemia y necrosis miocárdica, o bien si es un marcador de aterosclerosis (2)
Mientras que los estudios de
biología celular y patología sostienen
fuertemente el rol de la inflamación en
la patogénesis de los estadios tempranos
de la aterosclerosis y de la progresión y
disrupción de la placa, la evidencia
clínica está menos desarrollada. Correlaciones recientes entre los niveles de
proteína C reactiva (PCR) de alta
sensibilidad y la frecuencia de eventos
coronarios, tanto en hombres y mujeres
sanos como en aquellos con EAC establecida, comenzaron a dilucidar esta
asociación (1).
La PCR, reactante de fase aguda
producida por el hígado en respuesta a
las citocinas inflamatorias (IL-1, IL-6 y
el factor alfa de necrosis tumoral [TNFalfa]), ha sido identificada como un
marcador de riesgo para eventos coronarios, independiente de otros factores
(1). La medición de la PCR en sangre
refleja en forma sensible aunque inespecífica la presencia de inflamación. Su
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
elevación es un marcador de riesgo
evolutivo para obstrucciones arteriales
periféricas, infarto, y accidente cerebrovascular, tanto en personas sin antecedentes vasculares como en la coronariopatía crónica, e incluso tiene implicancias de riesgo para la fase aguda del
infarto y la angina inestable (3).
La importancia de la inflamación
en la enfermedad arterial coronaria está
sostenida indirectamente por el hallazgo
de que algunos beneficios atribuibles a
los efectos antiplaquetarios de la aspirina, e hipolipemiantes de las estatinas
(inhibidoras de la HMG-CoA reductasa), pueden deberse a sus propiedades
antinflamatorias. En un análisis retrospectivo de los efectos de la aspirina en
prevención primaria en el “Physicians
Health Study” (4), de lovastatin en
prevención primaria en el “AFCAPS/
TexCAPs” (5), y de pravastatin en prevención secundaria en el “Colesterol
and Recurrent Events trial” (CARE) (6),
hubo fuerte asociación entre la reducción de eventos coronarios y los niveles
basales de PCR de alta sensibilidad, que
fue independiente de los otros factores
incluyendo al colesterol LDL. La
terapia con estatinas podría ser efectiva
en la prevención primaria de eventos
coronarios entre personas con niveles
relativamente bajos de lípidos pero con
elevados niveles de PCR (5).
Los niveles séricos elevados de
PCR, un marcador objetivo de inflamación, se relacionan con el pronóstico a
largo plazo en pacientes con EAC y
también en hombres aparentemente
sanos (7).
Como las anormalidades de la
regulación endotelial de la función
vascular pueden contribuir a la ocurrencia de eventos coronarios, Fichtlscherer
y cols testearon la hipótesis de que
niveles elevados de PCR se asocian con
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Bacterias?
Virus?
LDL
oxidadas
Pág. 115
Radicales libres
Tabaco
(sustancias
quimicas?)
Lesión de la
íntima/endotelio
Trauma
“Inflamación”
Infiltración de
leucocitos-monocitos
Proliferación
de células
musculares lisas
Expresión de
factores tisulares
Expresión de
moléculas de
adhesión
Figura 1. Agentes químicos, biológicos y físicos que ponen en marcha una
respuesta inflamatoria.
Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier. Sobrevida a 90 dias, de acuerdo a los
valores de PCR al alta ( > o < 1.5 mg/dl ) (11).
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
reactividad vascular endotelial sistémica
anormal, concluyendo que la identificación de niveles elevados de PCR
como un factor de riesgo independiente
de disfunción endotelial, provee una
clave para relacionar un marcador sistémico de inflamación con la progresión
de enfermedad aterosclerótica (8).
El mecanismo del riesgo relacionado con la PCR no está aún bien
establecido. ¿Es un marcador de riesgo,
o un factor de riesgo, o quizás ambos?.
Se ha propuesto que la PCR refleja el
grado de inflamación en la placa aterosclerótica, un reflejo de la carga inflamatoria sistémica total, o de la actividad
de células T (vasculares y no vasculares), o de ambas. Podrían tambien
existir efectos tóxicos vasculares directos de la PCR. Se ha encontrado PCR en
la placa, y se sospecha que favorece la
ruptura, tanto por activación del complemento como por alteración de la función endotelial. Más aún, reducciones
significativas de los niveles de PCR con
terapia con estatinas, de manera independiente de los niveles lipídicos,
sostiene la hipótesis de que la prevención primaria de la EAC con
estatinas puede actuar a través de una
vía mediada por la PCR (1).
Kennon y cols reportaron que el
valor de los niveles de PCR para predecir el riesgo de futuros eventos
cardiovasculares en pacientes con angina inestable estaría atenuado si los
pacientes recibieron tratamiento previo
con aspirina. Aunque el mecanismo de
esta interacción no ha sido aún completamente aclarado, se especula que el
efecto de la aspirina sobre la liberación
de troponina podría modificar la
respuesta inflamatoria al miocardio
injuriado. La PCR sería un predictor
significativo de eventos cardíacos sólo
en pacientes que no hayan sido tratados
previamente con aspirina. Serían impor-
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 116
tantes no sólo los efectos antiplaquetarios sino también los efectos antinflamatorios de la aspirina. Esto enfatiza
la idea de que la terapéutica contra los
componentes inflamatorios de la aterogénesis es un camino para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular (9).
Hoy día parece incuestionable la
existencia de un proceso inflamatorio en
los pacientes que presentan un síndrome
coronario inestable, pero se desconoce
si el estímulo inflamatorio procede de la
lesión activa, del miocardio isquémico o
de algún otro lugar (10).
Dada la evidencia creciente de la
importancia pronóstica de la PCR en
angina inestable, Ferreiros y cols
evaluaron su valor pronóstico en el
seguimiento intrahospitalario y a 90
días, concluyendo que, en la AI, la PCR
es un fuerte marcador independiente de
riesgo a 90 días. Comparada con la PCR
al ingreso, la PCR al alta tiene mayor
relación con la evolución tardía y podría
ser de utilidad para la estratificación del
riesgo (11) Figura 2. Un subestudio del
TIMI 11A mostró que niveles elevados
de PCR al ingreso, en pacientes con AI
o IAM–noQ, se correlacionan con
aumento de la mortalidad a 14 días,
proponiendo que la PCR cuantitativa y
el test de troponina proveen información complementaria para estratificar
el riesgo de mortalidad en estos pacientes (12) Figuras 3,4. Heeschen y
cols. evaluaron la importancia de la
PCR y de la troponina T (TnT) en la
predicción del riesgo cardíaco a 6 meses
en pacientes con angina inestable (AI).
La TnT, pero no la PCR, tuvo valor
predictivo de riesgo cardiovascular
durante las primeras 72 hs. del evento
coronario agudo, mientras que la PCR
fue un predictor independiente tanto del
riesgo cardíaco como de revascularización coronaria repetida durante el
seguimiento a 6 meses (13) Figura 5.
Dr. Héctor L. Luciardi
% Pacientes con test CTnT (+)
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
%
Pág. 117
45
40
39%
P<0.0001
35
30
24%
22%
25
20
15
9%
10
10%
5
0
1
Mortalidad 0%
2
3
PCR quintiles
1.1%
0%
4
2.3%
5
4.6%
Figura 3. Mortalidad a 14 dias relacionada con PCR y con TnT. La concentración de PCR se expresa en quintiles (12).
Figura4. Mortalidad a 14 dias relacionada con PCR
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
y con
TnT (12).
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
En el registro ROSAI (Registro
Osservazionale Angina Instabile) se
determinaron las concentraciones de
PCR, troponina I y troponina T durante
varias fases de la evolución de la angina
inestable. No se encontró, en este registro, una correlación clara entre la
liberación de troponina I y las concentraciones de PCR. Esto significa que no
hubo correlación entre la respuesta
inflamatoria aguda y la elevación de los
marcadores de necrosis miocárdica (10).
Figura 6.
Aunque los estudios sobre
biología molecular demuestran que la
aterosclerosis es una enfermedad
crónica que, desde sus orígenes hasta
sus últimas complicaciones, compromete a células inflamatorias (células T,
monocitos, macrófagos), proteinas inflamatorias (citocinas, quimiocinas), y
respuestas inflamatorias de las células
vasculares (expresión celular endotelial
de moléculas de adhesión), aún existen
dudas acerca del uso de los marcadores
inflamatorios en la práctica clínica. Los
niveles de PCR predicen el riesgo
cardiovascular en el ámbito de la
investigación básica, pero su uso clínico
aún debe definirse, ya que muchos
estados transitorios, por ejemplo: infecciones respiratorias altas, infecciones
subclínicas, y otras medicaciones, pueden alterar los niveles de PCR, haciendo
difícil su interpretación. Más allá de
estas dudas, el mayor potencial de los
conceptos actuales sobre las vías
inflamatorias de la atreosclerosis, radicaría en el desarrollo de tratamientos
dirigidos directamente a la inflamación
en sí misma. El avance en estas Inter.venciones terapéuticas dependerá de la
integración continua entre la investigación básica y la clínica (14).
El gatillo (o gatillos) y las fuentes
de citocinas proinflamatorias que estimulan la producción hepática de PCR, y
los mecanismos de estimulación, aún no
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 118
son claros. Los candidatos incluyen a
las células inflamatorias en placas ateroscleróticas coronarias y no coronarias
y, alternativamente o adicionalmente, a
la inflamación infecciosa y no
infecciosa a distancia. Aún debe definirse también el rol de los organismos
infecciosos, y de la infección, en la aterosclerosis y en los eventos clínicos (1).
ASOCIACIÓN ENTRE INFECCIÓN
Y ATEROSCLEROSIS:EVIDENCIA
DIRECTA E INDIRECTA
Se propuesto que las bacterias y
los virus juegan roles directos e indirectos tanto en la formación como en la
inestabilidad de la placa (15). La Tabla I
(1) resume las relaciones posibles entre
infección y enfermedad vascular.
Desde hace mucho tiempo se
plantea que la injuria a la pared vascular
y la respuesta inflamatoria asociada son
componentes esenciales del desarrollo
de la aterosclerosis. Rothwell y col (16)
reportaron una fuerte correlación entre
el grado de irregularidad del contorno
(particularmente ulceración) en placas
de arteria carótida y la frecuencia de
IAM y muerte súbita en hombres y
mujeres. Los hallazgos fueron independientes de los factores de riesgo vascular tradicionales, sosteniendo el rol de
otros factores sistémicos que inducirían
inestabilidad de la placa. Se ha sugerido
que gatillos como la LDL oxidada y las
“heat shock proteins” producen esta
respuesta inflamatoria.
Mayr y cols. (17) probaron que
títulos incrementados de anticuerpos
antiheat shock protein 60 (HSP60),
están asociados con la aterosclerosis y
que en las lesiones ateroscleróticas se
encuentran células T reactivas a la
HSP60. La HSP60 activa directamente
a los macrófagos y células endoteliales.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Pág. 119
Figura 5. Valor predictivo de TnT y PCR, para mortalidad a 6 meses.
4.6
40
PCR(mg/l)
5
21.1
4
26.8
30
16.9
20
25.7
10
0
38.8
3
1.8
4.0
5.4
5.3
2
0.3
1
0.8
Tnl (Microgramos/l)
50
0
Figura 6. Concentraciénes de PCR (barras azules) y Troponina I (barras rojas) en
pacientes con agina inestable en el momento de la admisión, inmediatamente despues de haberse practicado una angioplastia, y a los tres meses de seguimiento, según datos del registro ROSAI (10).
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Se encontraron niveles significativamente elevados de HSP60s en
sujetos con aterosclerosis carotidea,
estableciéndose una correlación entre
esos niveles y el ensanchamiento de las
capas íntima y media arterial. La
HSP60s también se correlacionó con la
presencia de anticuerpos anti-lipopolisacaridasa, anti-Chlamydia y antiHSP60s, con varios marcadores de
inflamación y con la presencia de
infecciones crónicas. El riesgo de
aterosclerosis asociado con niveles elevados de HSP60s se amplificó en presencia de datos clínicos o de laboratorio
Pág. 120
de infección crónica, generándose evidencia de una fuerte correlación entre
un mecanismo antibacteriano natural,
las HSP60-65s y la aterosclerosis. Se
sugiere que esta proteina desempeñaría
importantes roles en la activación de las
células vasculares y del sistema inmunológico durante el desarrollo de la
aterosclerosis.
Así emerge un rol para las
infecciones bacterianas y virales, agudas y crónicas, como gatillos para
iniciar y sostener la inflamación sistémica, y también dentro y alrededor
de la placa (18)
.
Tabla I. Roles potenciales directos e indirectos de los patógenos infecciosos en la
aterosclerosis y en los eventos coronarios
Efectos potenciales directos
Efectos potenciales indirectos
Injuria endotelial vascular
Aumento de los glóbulos blancos y del
fibrinógeno
Liberación
de
pro-oxidantes
que Aumento de la LDL oxidada circulante
promueven la oxidación y la captación de
macrófagos “barredores”
Incremento de los procesos inflamatorios Liberación de mediadores inflamatorios
locales (actividad de células T y liberación en
la
circulación
(PGE2,
Tx2,
de citocinas inflamatorias)
leucotrienes)
Incremento de la proliferación de músculo Induce la disfunción endotelial
liso
Promoción de la muerte de macrófagos y La infección a distancia induce la
liberación de metaloproteinasas de la producción local de “heat shock proteins”
matriz, favoreciendo el desarrollo del core (HSP), que circula y reacciona en forma
lipídico y la inestabilidad de la placa
cruzada con los componentes de la placa,
aumentando la inflamación
Induce liberación de PCR, un marcador
inflamatorio con potenciales efectos
tóxicos vasculares y que puede contribuir
a la ruptura de la placa al activar el
complemento
Induce complejos inmunes circulantes a
las HSP o a los lipopolisacáridos, con
reacción cruzada a los componentes de la
placa
Induce
la
respuesta
sistémica
neurohumoral al stress incluyendo
glucocorticoides, insulina y catecolaminas
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
Otros marcadores inflamatorios,
aparte de la PCR, como el fibrinógeno,
la albúmina sérica y los glóbulos
blancos también han sido relacionados
con enfermedad coronaria, aunque tampoco se definió una relación causal.
Existe evidencia acumulativa de que la
infección crónica de grado leve (higiene
dental, bronquitis crónica, chlamydia
pneumoniae) o infecciones repetidas
bacterianas y virósicas (influenza, cytomegalovirus) pueden jugar un rol en la
aterosclerosis y en los eventos relacionados.
El concepto de que las infecciones
agudas y crónicas pueden contribuir a
los componentes inflamatorios de la
aterosclerosis se sostiene a través de datos clínicos y epidemiológicos. Particularmente, organismos como chlamydia pneumoniae, cytomegalo- virus
(CMV), virus herpes simple (HSV-1) y
la flora dental han sido hallados en
placas ateroscleróticas. Niveles elevados de anticuerpos para chlamydia
pneumoniae y HSV-1se asociaron con
elevado riesgo de infarto de miocardio o
con muerte coronaria en el Helsinki
Heart Study (HHS) (19). Una alta
incidencia de enfermedad arterial coronaria fue también observada en pacientes con elevados niveles de anticuerpos para CMV, a su vez la seropositividad para CMV y los niveles elevados de PCR fueron fuertes predictores independientes de mortalidad en
EAC establecida.
Aunque no se identificó una vía
causal directa que relacione infección y
enfermedad coronaria, los datos retrospectivos sugieren que el uso previo de
antibióticos, como la tetraciclinas y las
quinolonas, se asoció a disminución de
riesgo de un primer infarto. En 2 estudios clínicos randomizados pequeños,
se observó una frecuencia significativamente menor de recurrencia y de
complicaciones, en pacientes con eleTesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 121
vados títulos de anticuerpos contra chlamydia pneumoniae tratados con azitromicina (20) y con roxitromicina (21)
post infarto de miocardio. Sin embargo,
otro estudio clínico de prevención secundaria que empleó azitromicina, con
un seguimiento prolongado, no mostró
diferencia en la evolución clínica a 6
meses (22). Estudios clínicos a más
largo plazo y de mayores dimensiones
clarificarán el rol de chlamydia pneumoniae, de la PCR, y de los antibióticos
en la prevención secundaria de la EAC.
Aunque ningún organismo infeccioso ni ningún régimen antibiótico en
particular han mostrado de manera
concluyente afectar la evolución de la
enfermedad coronaria, tanto la bronquitis crónica, como las infecciones
respiratorias agudas y las infecciones
periodontales han sido todas implicadas
como disparadores o gatillos inflamatorios de la aterosclerosis y de los
eventos coronarios. Observaciones recientes mostraron que los síntomas de
bronquitis crónica predicen el riesgo de
enfermedad coronaria independientemente de los ya conocidos factores de
riesgo. Los datos clínicos y epidemiológicos también sugieren que la
infección dental crónica, más probablemente la enfermedad periodontal,
puede ser un factor de riesgo independiente para aterosclerosis, con aumento de riesgo de muerte por EAC y
por enfermedad cerebrovascular (23).
No es fácil obtener conclusiones
definitivas sobre la hipótesis infecciosa
de la aterosclerosis dada la complejidad
y naturaleza sistémica de la enfermedad,
la multitud de patógenos y la complejidad de las interacciones entre el
huésped y los patógenos. El riesgo de
aterosclerosis y de eventos asociados,
está probablemente relacionado a la
suma de patógenos potencialmente
aterogénicos a los cuales está expuesto
el paciente y a la respuesta inmune a
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
estos patógenos, la que está genéticamente controlada.
Debiera considerarse, en el tratamiento de los pacientes con riesgo de
desarrollar EAC o con EAC ya estable-
Pág. 122
cida, la posibilidad de mejorar la prevención primaria y secundaria mediante
el tratamiento temprano de todas las
infecciones, el uso de vacunas y recomendaciones sobre higiene dental (1).
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
McKechnie R, Rubenfire M. The role
of inflammation and infection in
coronary artery disease: a clinical
perspective. ACC Current Journal
Review 2002; 11(1): 32-34.
Mulvihill N, Foley J, Murphy R, et al.
Evidence of prolonged inflammation in
unstable angina and non-Q wave
myocardial infarction. J Am Coll
Cardiol 2000; 36(4): 1210-1216.
Garcia Moll X, Kaski J. Inflamación,
proteina C reactiva y riesgo
cardiovascular. Rev Argent Cardiol
1999; 67: 517-523.
Ridker P, Cushman M, Stampfer M, et
al. Inflammation, aspirin, and the risk
of cardiovascular disease in apparently
healthy men. N Engl J Med 1997; 336:
973-979.
Ridker P, Rifai N, Clearfield M, et al.
for the Air Force/Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study
Investigators. Measurements of CRP
for the targeting of statin therapy in the
primary prevention of acute coronary
events. N Engl J Med 2001; 344: 19591965.
Ridker P, Rifai N, Pfeffer M, et al.
Inflammation, pravastatin, and the risk
of coronary events after myocardial
infarction in patients with average
colesterol levels. Cholesterol and
Recurrents
Events
(CARE)
Investigators. Circulation 1998; 98:
839-844.
Koenig W, Sund M, Fröhlich M, et al.
C-reactive protein, a sensitive marker
of inflammation, predicts future risk of
coronary heart disease in initially
healthy middle-aged men. The
MONICA study. Circulation 1999; 99:
237-242.
Fichtlscherer S, Rosenberger G, Walter
D, et al. Elevated C-reactive protein
levels and impaired endothelial
vasoreactivity in patients with coronary
artery disease. Circulation 2000; 102:
1000-1006.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Kennon S, Price C, Mills P, et al. The
effect of aspirin on C-reactive protein
as a marker of risk in unstable angina. J
Am Col Cardiol 2001; 37 (5): 12661270.
Chierchia S. Inflamación y sindrome
coronario agudo. Rev Esp Cardiol
2001; 54: 1135-1140.
Ferreiros E, Boissonnet C, Pizarro R, et
al. Independent prognostic value of
elevated C-reactive protein in unstable
angina. Circulation 1999; 100: 19581963.
Morrow D, Rifai N, Antman E, et al.
C-reactive protein is a potent predictor
of mortality independently of and in
combimation with troponin T in acute
coronary syndromes: A TIMI 11A
substudy. J Am Coll Cardiol 1999;
31:1460-1465.
Heeschen C, Hamm C, Bruemmer J, et
al. for the CAPTURE Investigators.
Predictive value of C-reactive protein
and troponin T in patients with
unstable angina: a comparative
analysis. J Am Coll Cardiol 2000; 35:
1535-1542.
Plutzky J. Inflammatory pathways in
atherosclerosis and acute coronary
syndromes. Am J Cardiol 2001; 88 (8S1): 10-15.
Epstein S, Zhou Y, Zhu J. Infection
and atherosclerosis: emerging mechanistic paradigms. Circulation 1999;
100: e20-28.
Rothwell P, Villagra R, Gibson R, et
al. Evidence of a chronic systemic
cause of instability of atherosclerotic
plaques. Lancet 2000; 355: 19-24.
Mayr M, Kiechl S, Willeit J, et al.
Infections, inmunity, and atherosclerosis: associations of antibodies to
Chlamydia pneumoniae, Helicobacter
pylori and Cytomegalovirus with
immune reactions to heat-shock protein
60 and carotid or femoral atherosclerosis. Circulation 2000: 102. 833839.
Dr. Héctor L. Luciardi
Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA
18. Roivainen M, Viik-Kajander M,
Palosuo T, et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart
disease. Circulation 2000; 101: 52-257.
19. Heinonen O, Huttunen J, Manninen V,
et al. The Helsinki Heart Study: Coronary heart disease incidence during an
extended follow-up. J -Intern Medicine
1994; 235: 41-49.
20. Gupta S, Leatham E, Carrington M, et
al. Elevated chlamydia pneumoniae
antibodies, cardiovascular events, and
azithromycin in male survivors of
myocardial infarction. Circulation
1997; 96: 404-407.
21. Gurfinkel E, Bozovich G, Caroca A, et
al. for the ROXIS study group.
Tesis Magíster en Trombosis. 2002
Pág. 123
Randomized trial of roxithromycin in
non-Q-wave coronary syndromes:
ROXIS pilot study. Lancet 1997; 350:
404-407.
22. Anderson J, Muhlestein J, Carlquist J,
et al. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients
with coronary artery disease and
serological evidence for chlamydia
pneumoniae infection: the azithromycin in coronary artery disease:
elimination of myocardial infarction
with chlamydia study. Circulation
1999; 99: 1540-1547.
23. Slavkin H, Baum B. Relationship of
dental and oral pathology to systemic
illness. JAMA 2000; 284: 1215-1217.
Dr. Héctor L. Luciardi
Descargar

ESTUDIO PILOTO NUT-2 - Federación Argentina de Cardiología