Laboratorio Avanzado de Química Orgánica:
INVESTIGACION
Curso 2007-2008. Código 715
INDICE GENERAL
SINTESIS DE DERIVADOS DE ETOXI-(TRIFENIL) SILANOS, 1
SINTESIS DE ETILENGLICOLES FUNCIONALIZADOS, 2
REACTIVIDAD DE SALES DE CANADINIO CON BASES, 3
REACCIÓN MULTICOMPONENTE: 2,3-O-ISOPROPILIDÉN-DGLICERALDEHIDO, P-METOXIANILINA Y TRIETILBORANO, 4
SINTESIS DE EPOXIAMIDAS A PARTIR DE MONOSACARIDOS, 5
APERTURAS DE EPOXIALCOHOLES, 6
Hojas de Datos
Web de la asignatura:
http://www.uma.es/investigadores/grupos/nanotec/laqoinv.htm
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2007/2008
TITULO:
SINTESIS DE DERIVADOS DE ETOXI-(TRIFENIL) SILANOS
ALUMNO/A:
SINTESIS DE DERIVADOS DE ETOXI-(TRIFENIL) SILANOS
Si(OEt)4
+
I
I
BuLi/THF
EtO Si
I
3
Pd
EtO Si
I
EtO Si
3
B(OH)2
COOH
Bibliografía:
1) J. Org. Chem. 1999, 64, 1968.
COOH
3
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2007/2008
TITULO:
SINTESIS DE ETILENGLICOLES FUNCIONALIZADOS
ALUMNO/A:
SINTESIS DE ETILENGLICOLES FUNCIONALIZADOS
O
HO
Br
H
n
m
NaOH
1
TsCl
O
HO
n
m
DMAP/Py
O
TsO
n
m
3
2
a) Zhihong Shen, Mingchuan Huang, Caide Xiao, Yun Zhang, Xiangqun
Zeng, Peng G. Wang. Anal. Chem. 2007, 79, 2312-2319.
Una mezcla de NaOH al 50% (0.48 g, 0.012 mol) y tetra (ethyleneglycol)
(23.40 g, 0.12 mol) se agita durante 0.5 h en un baño de aceite a 100 ºC,
bajo atmósfera de Ar. Pasado este tiempo se añade 11-bromoundec-1-eno
(2.8 g, 0.012 mol). La reacción se sigue por cromatografía en capa fina
hasta comprobar que no queda producto de partida. La mezcla se deja
enfriar y se extrae varias veces con ciclohexano. Las fases orgánicas se
lavan con salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran a vacío. El crudo
de
la
reacción
se
purifica
mediante
cromatografía
en
columna
(AcOEt/MeOH, 9:1).
b) Bioconjugate Chem. 2006, 17, 52-57.
Sobre una disolución de 2 (1.00 g, 2.89 mmol) en Py/CH2Cl2 (10 mL) se
añaden TsCl (0.66 g, 3.47 mmol) y DMAP (25 mg). La mezcla se deja en
agitación durante cinco horas a RT.
Pasado este tiempo se añade la mezcla sobre 20 mL de agua/hielo, se
extrae con CH2Cl2 (3 x 20 mL) y se lava con NH4Cl (20 mL) y Salmuera (20
mL). Se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a vacío. El crudo de la
reacción se purifica por cromatografía en columna (AcOEt/CHex, 3:1).
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2007/2008
TITULO:
SINTESIS DE EPOXIAMIDAS A PARTIR DE MONOSACARIDOS
ALUMNO/A:
SINTESIS DE EPOXIAMIDAS A PARTIR DE MONOSACARIDOS
Una de las líneas de investigación del Departamento de Orgánica comienza con las Síntesis
de epoxiamidas a partir de monosacáridos por reacción con iluros de azufre, con diversos
objetivos sintéticos. Uno de ellos es la obtención de imino azúcares, donde el oxígeno del
anillo de furano o de pirano del azúcar se ha sustituido por un N. Estos compuestos muestran
una gran actividad biológica, destacando como inhibidores de glicosidasas. Los primeros que
se conocieron, se aislaron de fuentes naturales, pero actualmente se conocen un gran número de
derivados sintéticos.
HO
HO
H
N OH
HO
H
N
HO
OH
HO
-Manojirimicina
OH
1,4-Dideoxy-1.4-imino-D-ribitol
En estas prácticas vamos a formar epoxiamidas de derivados de glucosa y manosa que
después se pueden abrir regioselectivamente por nucleófilos de N, formando compuestos
claves en las síntesis de iminoazúcares. Concretamente sintetizaremos iminoazucares de 7
miembros (polihidroxiazepanos).
SÍNTESIS DE POLIHIDROXIAZEPANOS A PARTIR DE LA GLUCOSA
O
O
O
O
2
N3
R2NOC
O
HO
OBn
O
7
O
Y
11 Y= CONR2
12 Y= CH2OH
13 Y= CH2NR2
H
N
HO
O
O
R2NH2C
O
TMSO
OH
O
O
N3
N3
O
TMSO
OBn
OBn
O
OH
HO
OBn
8
HOH2C
O
9
O
O
O
TMSO
O
5
O
N3
R2NOC
OBn
OBn
O
4
O
O
O
OBn
O
3
O
R2NOC
6
O
HO
OBn
O
1
O
O
O
OH
D-Glucosa
HO
O
10
O
1) PREPARACIÓN DE 1,2:5,6-Di-O-ISOPROPILIDEN–-D-GLUCOFURANOSA
O
HO
O
HO
HO
OH
1
O
O
OH
O
OH
2
O
1. Procedimiento: O.T. Schmidt, Methods in Carbohydrate Chem., 2, 320-322.
Se mezclan 20 gr de D-glucosa en 400 ml de acetona (secada previamente) con agitación
eficiente y con baño de hielo. A continuación se añaden lentamente 2 ml de H2SO4 concentrado
durante 15 minutos; mientras se mantiene la temperatura entre 5º-10ºC. Se deja agitando
durante 3 horas a temperatura ambiente. Se enfría la disolución y se hace ligeramente básica
con una disolución de NaOH al 50% (61,25gr de NaOH en 75ml de H2O; la adición se hace
poco a poco para evitar calentamiento). Se añade un poco de NaHCO3 para dejar la disolución
neutra. (Despues de neutralizar se puede para aquí hasta el día siguiente).
Se enfría. Se filtra y se lava con un poco de agua; luego se extrae con CH2Cl2 (3 x 35 ml) y la
fracción orgánica se lava con H2O para quitarle los restos de sales y glucosa, y la fracción
acuosa con CH2Cl2. (El CH2Cl2 contiene el di-O-isopropiliden derivado 2 y el agua el mono1,2-O-isopropiliden). La fracción orgánica se seca con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose un
sirupo. La fracción acuosa se entrega al profesor.
El derivado di-O-isopropilidénico se recristaliza disolviéndolo en la mínima cantidad de
CH2Cl2 y añadiendo hexano hasta precipitación. Suelen salir unos 12 g (p.f.: 110ºC).
Comprobar la pureza por ccf empleando como eluyente hexano/AcOEt 1:1. (Usar revelador y
quemar la placa).
2) PREPARACIÓN DEL 3-O-BENCIL- 1,2: 5,6- DI-O-ISOPROPILIDEN -- DGLUCOFURANOSA
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
2
OBn
3
O
O
Procedimiento: Tetrahedron Lett., 39, 3535-3576,(1976).
A una disolución de 10 g (159 mmoles) de 1,2:5,6-di-O-isopropiliden--D-glucofuranosa
(Pm=260) en 64,1 ml de tetrahidrofurano anhidro, mantenida en atmósfera inerte, se le añadió
lentamente, con agitación y enfriamiento en baño de hielo, 1,87 g de hidruro sódico al 60% en
aceite mineral. Al final de la adición el medio es homogéneo, el alcoholato formado es soluble
en THF a esta concentración (0,6 M). A continuación se le adicionan 135g de bromuro de
tetrabutil amonio (1/100 eq), seguido de 4,6 ml de bromuro de bencilo. La mezcla se deja
agitando toda la noche. Al día siguiente se comprueba la desaparición del producto de partida
por c.c.f. sobre sílica gel (hexano/acetato etilo 1:1). (El bromuro de bencilo se observa por UV
pero no quema en la placa). El rendimiento práctico es casi de un 100%.
3) PREPARACIÓN DEL 3-O-BENCIL-1,2-O-ISOPROPILIDEN--D-GLUCOFURANOSA
O
O
HO
O
O
HO
3
O
O
OBn
OBn
O
4
O
Procedimiento: Journal Organic Chem., 28, 1401, (1963).
Para hacer la hidrólisis selectiva se tratan 2g del 3-O-bencil 1,2-O-isopropiliden--Dglucofuranosa (3), en 8 ml con ácido acético al 60% a 35º durante 4 o 5 horas para
obtener el producto 4. La reacción se sigue por ccf (hexano/acetato etilo 1:2). Una vez
terminada la reacción, la disolución se concentra a presión reducida para dar un sirupo,
que se disuelve en CH2Cl2, se lava con una disolución diluida de NaHCO3 y después con
agua y se seca sobre MgSO4 anhidro. Después de filtrar se evapora el disolvente,
obteniéndose un 95% de un sirupo que se puede caracterizar por RMN.
4) ROTURA OXIDATIVA DEL DIOL
HO
O
OBn
O
OBn
O
HO
O
O
4
O
Chemical Formula: C16H22O6
Molecular Weight: 310,34
5
O
Chemical Formula: C15H18O5
Molecular Weight: 278,3
A una suspensión de sílica gel (46g) en diclorometano (350ml) se añade una solución 0,65M
de peryodato sódico (6,2g de NaIO4 en 46ml de H2O) gota a gota y con agitación vigorosa. A
continuación se añaden 7g del diol 4 (22,6 mmoles) disueltos en 45ml de diclorometano. La
reacción se sigue por TLC hasta la desaparición del producto de partida (unos 15 min). La
mezcla se filtra y la sílica se lava con diclorometano. Los filtrados se concentran obteniéndose
cuantitativamente el producto de reacción (6,27g).
FORMACIÓN DE LA EPOXIAMIDA
Me2NOC
O
O
OBn
O
OBn
O
O
O
5
O
Chemical Formula: C15H18O5
Molecular Weight: 278,3
6
O
Chemical Formula: C19H25NO6
Molecular Weight: 363,4
El aldehído obtenido en la reacción anterior se disuelve en la proporción 1,4g (5 mmol) en 20
ml de diclorometano. Se añaden 1.1 g de la sal de sulfonio de dimetilo (6 mmol) y 5 ml de
hidróxido sódico al 40%. Transcurrida casi una hora se observa por c.c.f. la desaparición del
producto de partida (1:1 hexano/acetato de etilo). Se añade un poco de agua, se pasa a un
embudo de decantación y se separan las capas. La fase acuosa se lava con AcOEt. Las fases
orgánicas reunidas, se secan (MgSO4) y se concentran. Hacer RMN.
APERTURA DEL EPÓXIDO CON AZIDA SÓDICA
Me2NOC
Me2NOC
N3
O
O
OBn
O
OBn
HO
O
O
6
7
O
O
El epóxido obtenido (1,2g, 3.3 mmol) se disuelve en 10 ml de DMF. Se añaden 0,2 ml de ácido
acético (3.3 mmol) y 325 mg de ázida sódica (5 mmol). La reacción se calienta a 95ºC durante
unas 48 horas. Se comprueba el final de la reacción por c.c.f. (hexano/acetato de etilo 3:1).y a
continuación se elimina la DMF en la bomba de vacío, se añade agua y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca y se concentra. Comprobar la pureza del producto obtenido.
PROTECCIÓN DEL OH LIBRE CON TMS. (Usaremos el producto con amida de Bn ya
preparado.)
Bn2NOC
Bn2NOC
N3
O
OBn
HO
TMSO
N3
O
OBn
O
O
O
7
8
O
Una solución del alcohol (1 mmol), TMSCl (1.2 mmol) e imidazol (2.5 mmol) en DMF (2 ml/g
alcohol) se agita a t.a. durante un día, en atmósfera inerte. La mezcla se diluye con CH 2Cl2 y se
lava sucesivamente con H2O y salmuera. La fracción orgánica se seca y se concentra a
sequedad. Se purifica por cromatografía en columna.
PRUEBAS DE REDUCCIÓN DE LA AMIDA CON BOROHIDRURO DE LITIO.
(Esta reaccion se pondrá el Viernes para aprovechar el fin de semana; puede durar varios días)
Bn2NOC
TMSO
HOH2C
N3
O
OBn
TMSO
Bn2NH2C
N3
O
OBn
TMSO
O
O
OBn
O
O
O
8
N3
9
O
10
O
A una disolución de 0,32 mmol del producto 8 en 2 ml de THF anhidro, con agitador y con
atmósfera inerte, se añaden 0,8 ml de borohidruro de litio 1M.. A continuación se añaden 0.14
ml de MeOH, gota a gota durante 30-60 min. Se sigue la reacción por ccf. Al finalizar la
reacción se diluye la mezcla con acetato de etilo, en baño de hielo. A continuación se pasa a un
embudo de adición, donde se trata con una disolución saturada de cloruro amónico, se separa la
capa orgánica y se lava ésta con salmuera; se seca con MgSO4 y se concentra, dando un
producto nuevo mucho mas polar. Hacer 1H-RMN al crudo de reacción y comprobar si se
forma alcohol, amina o mezcla.
SÍNTESIS DE POLIHIDROXIAZEPANOS A PARTIR DE LA MANOSA
O
O
OO O
O
HO
OO O
O
OH
1
Bn2NOC
OO O
3
350,41
Bn2NOC
310,34
OO O
HO
OBn
4
Bn2NOC
N3
OO O
OBn
6
515,59
278,3
N3
TMSO
OBn
5
OBn
OBn
2
Pm.: 260,28
O
OHC O
OO
OOO
HO
OBn
7
558,62
630,80
a) HCO2NH4
Pd/C
b) H3O+
10 Y= CONR2
11 Y= CH2OH
12 Y= CH2NR2
HOH2C
H
N
Bn2NOC
HO
TMSO
OH
HO
Bn2NH2C
N3
OO O
TMSO
N3
OO O
OBn
OH
OBn
8
9
BENCILACIÓN MANOFURANOSA
O
O
HO
O O O
a)BnBr etc
HO
Br
O O O
OH
OBn
Mol. Wt.: 171,034
Una disolución de 1,5 g (5,76 mmoles) de 1,2:5,6-di-O-isopropiliden--D-manofuranosa
(M=260,28) y 3,6 ml de BnBr en 7,5 ml de DMF anhidra, se añade lentamente a una disolución
de 1,2 g ( mmoles) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (M=24), mantenida en
atmósfera inerte, con agitación y enfriamiento en baño de hielo. Con la adición se forma un pp
bco. Se deja 2 h a 0ºC y despues a t.a. 10 h. La desaparición del producto de partida se siguió
por ccf sobre sílicagel (hexano/acetato etilo 1:1). Con dos eluidas se separan muy bien, si no,
no se ve el pp. Debe de haber  y . A continuación se le adicionan 15 ml de MeOH en baño
hielo-sal. Diluir con tolueno unos 50 ml, se enturbia por la formación de un precipitado bco.,
filtrar a través de celita con placa filtrante. Lavar sucesivamente con NaHCO3 sat, NH4Cl sat.
(para quitar la DMF) y agua. Secar la fracción orgánica y concentrar. Separar los dos anómeros
en columna de cromatografía.
HIDRÓLISIS PARCIAL
O
O
HO
O O O
HO
O O O
OBn
OBn
Mol. Wt.: 350,406
310,342
El isómero bencilado  (880 mg) se trata con 11 ml MeOH y 0,135 ml HCl. Se añade H2O gota
a gota agitando hasta turbidez. Se sigue la reacción por c.c.f hasta que desaparezca el producto
de partida (2 a 3h). Neutralizar con NH3 acuoso y concentrar a sequedad. Extraer bien con
acetona seca y filtrar el material inorgánico. Rf 0.3 (Hex-AcOEt 1:1).
FORMACIÓN DEL ALDEHÍDO
A una suspensión de sílica gel (46g) en diclorometano (350ml) se añade una solución 0,65M
de peryodato sódico (6,2g de NaIO4 en 46ml de H2O) gota a gota y con agitación vigorosa. A
continuación se añaden 7g del diol (22,6 mmol) disueltos en 45ml de diclorometano. La
reacción se sigue por TLC (Hex-AcOEt 1:1) hasta la desaparición del producto de partida (1530 min). La mezcla se filtra y la sílica se lava con diclorometano. Los filtrados se concentran
obteniéndose cuantitativamente el producto de reacción (6,27g).
EPOXIDACIÓN
Bn2NOC
OHC O O O
+
Me2SCH2CONBn2Cl-
O
OO O
OBn
OBn
Mol. Wt.: 278,3
Mol. Wt.: 515,597
El aldehido obtenido en el paso anterior (calcular equivalentes teóricos), se diluye en CH2Cl2
en la siguiente proporción (826 mg de aldehido en 16 ml de CH2Cl2) y se le añaden 1,2 g (3,6
mmol) de sal de sulfonio y 4 ml de NaOH al 40% aprox. La reacción se sigue por c.c.f
(hexano-AcOEt 2:1) Rf RCHO 0.25 Epox. 0.15. Despues de 40 min se añaden 16 ml de agua y
se separan las fases. Se extrae la fracción acuosa con AcOEt 4x10 ml. Las fracciones orgánicas
reunidas se secan con MgSO4 y se concentran. El producto es espumoso, procurad poner un
matraz mayor del requerido para el volumen utilizado. Hacer RMN para comprobar que sólo se
forme un epóxido. (Purificar en columna con hexano-AcOEt 5: 1).
REDUCCIÓN DE LA AMIDA CON BOROHIDRURO DE LITIO.
Bn2NOC
O
Bn2NH2C
HOH2C
O
OO O
OBn
O
OO O
OBn
OO O
OBn
A una disolución de 6 (0.26 mmol) THF anhidro (8 ml), con agitador magnético y con
atmósfera inerte, se añade poco a poco LiBH4 (100 mg). La reacción se sigue por c.c.f. Cuando
haya finalizado, la mezcla se diluye con metanol, se neutraliza con ácido acético y se concentra.
El residuo se redisuelve en una mezcla CH2Cl2/H2O 1:1, se pasa a un embudo de decantación,
se separa la fase orgánica, se seca y se concentra. Hacer 1H-RMN al crudo de reacción y
comprobar si se forma alcohol, amina o mezcla.
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2007/2008
TITULO:
REACCIÓN MULTICOMPONENTE: ENTRE EL 2,3-O-ISOPROPILIDÉN-DGLICERALDEHIDO, LA P-METOXIANILINA Y TRIETILBORANO
ALUMNO/A:
REACCIÓN MULTICOMPONENTE: ENTRE EL 2,3-O-ISOPROPILIDÉN-DGLICERALDEHIDO, LA P-METOXIANILINA Y TRIETILBORANO
Síntesis del 1,2:5,6-di-O-isopropilidén-D-manitol
OH
OH
O
O
OH
O
HO
OH
OH
OH
O
ZnCl2
OH
O
En un matraz erlenmeyer de 1 L de capacidad se disuelve ZnCl2 pulverizado anh.
(125g) en acetona seca (675 mL). La disolución se calienta en un baño de agua para
favorecer la disolución del ZnCl2. Posteriormente la disolución se deja enfriar a
temperatura ambiente y se filtra por gravedad el material insoluble. Al filtrado
anteriormente obtenido se le adiciona D-manitol (85 g) finalmente pulverizado y
se agita fuertemente, en ausencia de H2O, hasta disolver la mayor parte del Dmanitol. Esta operación requiere 2 h a temperatura ambiente. Se filtra la solución,
recogiéndose cerca de 40 g de manitol sin reaccionar.
Con el líquido filtrado se procede como sigue: en un matraz erlemeyer de 2 L
equipado con agitador mecánico eficiente, se disuelven 170g de K2CO3 en 170 mL
de agua, cubriéndose esta solución con 675 mL de éter. Se agita vigorosamente la
mezcla, mientras se agrega tan rápidamente como se pueda la solución filtrada de
ZnCl2 y manitol en acetona. El éxito de la preparación depende en gran parte de la
velocidad con que se mezclen los reactivos y de su agitación. Se mantiene esta
durante 30 o 40 min.
Se filtra la solución de acetona-éter y se lava el ZnCO3 formado con varias
porciones de una mezcla 1:1 de acetona-éter. Se seca por agitación con 170 g de
K2CO3 calcinado, manteniendo el secado durante 30 min. Se filtra, lavando después
el carbonato con varias porciones de la mezcla de disolventes, empleando un total
de 150-200 mL de estas. Los líquidos reunidos se concentran en el rotavapor. El
residuo se recristaliza con éter di-n-butílico y el producto cristalizado se separa
por filtración en un embudo buchner y se lava finalmente con pequeñas porciones
de éter de petróleo. Se deja secar el producto primero al aire y posteriormente
en el desecador.
Síntesis del 2,3-O-isopropilidén-D-gliceraldehido1
O
OH
NaIO4
O
O
OH
SiO2
O
O
2
O
H
O
En un matraz de fondo redondo de 250 mL se prepara una disolución acuosa de
NaIO4 (5.56 g en 11 mL de H2O), es necesario calentar el agua previamente a ~70º
C y agitar hasta conseguir la completa disolución del NaIO4. Se adiciona a
continuación sobre esta disolución silica gel (230-400 mesh, 22 g) y la mezcla se
agita vigorosamente 30 minutos a temperatura ambiente hasta conseguir una
dispersión homogenea.
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se disuelve 1,2:5,6-di-O-isopropilidénD-manitol (20 mmol, 5.24 g) en CH2Cl2 (100 mL), a continuación se adiciona la
suspensión de la silica gel/NaIO4 anteriormente preparada en CH2Cl2 (100 mL) y la
mezcla se agita vigorosamente durante unos 30 min a temperatura ambiente. La
reacción se sigue por c.c.f. empleando como eluyente éter: ciclohexano (3:2). Una
vez que la reacción ha terminado la silica gel se filtra a vacío, y se lava con CHCl 3
(3 x 10 mL). El disolvente se elimina a presión reducida, obteniéndose un aceite
ligeramente amarillento, que se purifica por destilación a vacío (62 ºC/16 mm Hg).
Se obtiene la síntesis del 2,3-O-isopropilidén-D-gliceraldehido puro como un
líquido incoloro.
1
Y. Zhong, T. K. M. Shing, J. Org. Chem. 1997, 62, 2622-2624.
Reacción multicomponente: entre el 2,3-O-isopropilidén-D-gliceraldehido, la
p-metoxianilina y trietilborano2
NH2
O
O
BEt3
H +
O
O
CH2Cl2
O
HN
OMe
OMe
En un matraz de 50 mL provisto de agitación magnética, se introduce pmetoxianilina (1 mmol, 123 mg), el matraz se tapa con un septum y se desplaza el
aire del interior mediante vacío y se introduce argón. Mediante jeringa se
introduce CH2Cl2 (10 mL) previamente seco (destilado con CaH2) y se agita hasta
alcanzar una disolución. A continuación se añade bajo condiciones de atmósfera
inerte 2,3-O-isopropilidén-D-gliceraldehido (1 mmol, 125 µL) y BEt3 1 M en hexano
(3 mmol, 3 mL), manteniéndose la mezcla de reacción en agitación durante 20 min
a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo se para la agitación y se
elimina el disolvente a presión reducida.
La correspondiente amina es purificada por cromatografía en columna empleando
como eluyente ciclohexano: acetato de etilo (9.5:0.5).
2
M. Valpuesta, C. Muñoz, A. Díaz, R. Suau, G. Torres, Eur. J. Org. Chem. 2007, 4467-4470.
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2007/2008
TITULO:
REACTIVIDAD DE SALES DE CANADINIO CON BASES
ALUMNO/A:
REACTIVIDAD DE SALES DE CANADINIO CON BASES
Reactividad de sales de canadinio con bases
Al tratar las sales de berbinio con bases pueden reaccionar mediante dos procesos
competitivos: la eliminación de Hofmann (EH) y la transposición de Stevens (TS),
dependiendo del disolvente, la base y del resto enlazado al nitrógeno. Así hemos sido
capaces de obtener precursores de protopinas, 8-Bencilberbinas y benzazepinas.
X
R
+
N
Y
EH
Y
N
N
Y
+
TS
R
+
N
-
Sal de berbinio
Y
TS
TS
N
+
N
Protopinas
Y
N
Y
Y
+
N
Y
N
-
Y
Espiroderivados
Benzazepinas
8-Bencilberbinas
En este proyecto se pretende estudiar la reactividad de una sal de canadinio determinada
Y= CH2CONH2, CH2CONMe2 con distintas bases LiOH, CH3SOCH2Na y K2CO3.
Reacción
O
+
O
O
ClN
NaBH4
MeOH
OCH3
N
O
OCH3
OCH3
OCH3

ClCH2CONR2
CH3CN/INa
O
+
Producto de eliminación de Hofmann
o de transposición de Stevens
Base 
Disolvente
Base
Disolvente
LiOH
CH3CN/MeOH
K2CO3
THF
CH3SOCH2Na
DMSO
N
O
CH2CONR2
H
OCH3
OCH3
R= H, CH3
Procedimiento
Síntesis de (±)-canadina
A una suspensión de 17.2 mmoles del cloruro de berberinio en 125 mL de CH3OH y bajo
agitación magnética, se le adiciona en pequeñas porciones un exceso de NaBH4 (3 g). La
reacción se deja en agitación a temperatura ambiente hasta comprobar el final de la
reacción por cromatografía en capa fina. Se elimina el disolvente en rotavapor y al crudo
obtenido se le adiciona 150 mL de agua y se extrae con CHCl3 (3x100 mL). Los extractos
clorofórmicos se secan con MgSO4 y se concentran en rotavapor.
Síntesis del yoduro de N-carbamoilmetil canadinio o del yoduro de N-(N,Ndimetilaminocarboximetil canadinio
A una disolución de 0.59 mmoles de (±)-canadina en 15 mL CH3CN se le adiciona 2.5
mmoles de la 2-cloroacetamida correspondiente y 2.5 mmoles de INa. La mezcla se
mantiene en agitación a reflujo y bajo atmósfera inerte hasta la completa desaparición
del producto de partida (c.c.f).
El crudo de reacción se concentra a sequedad, se disuelve en CHCl3 y se lava con agua. La
fase acuosa se extrae con CHCl3. Se juntan todos los extractos orgánicos, se secan con
MgSO4 y se concentran bajo presión reducida.
Una vez optimizada la reacción, se realizará a partir de más cantidad de producto de
partida.
Síntesis de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida
En un matraz de dos bocas provisto de agitación magnética y embudo de adición, se
introducen 75 mL de CH2Cl2, 25 mL de una disolución de NaOH al 40% p/v y 0.1 moles de
la dimetilamina. Se enfría la mezcla entre -10ºC y -15ºC (baño acetona/nitrogeno) y se le
añade, gota a gota 0.1 moles de cloruro de 2-cloroacetilo en 13 mL de CH2Cl2, controlando
en todo momento que la temperatura no ascienda. Una vez terminada la adición se
continúa la agitación unos 10 o 15 min, hasta que la reacción haya finalizado. Se filtra el
Nal formado, se separa la capa orgánica y se lava la fase acuosa con varias porciones de
CH2Cl2. Los extractos orgánicos reunidos se secan con MgSO4 y se elimina el disolvente
en rotavapor, obteniéndose la 2-cloro-N,N-dimetilacetamida como líquido incoloro.
Reacción de la sal de canadinio con dimsilsodio
En un matraz de fondo redondo bajo atmósfera inerte se prepara una disolución de
dimsilsodio, para ello se añaden 85 mg (2.1 mmoles) de HNa en 1 mL de DMSO y se
mantiene en agitación a 80 ºC durante 90 minutos. Sobre esta disolución se adiciona 0.25
mmoles de la sal de canadinio correspondiente disueltos en 1.5 mL de DMSO y se continua
en agitación hasta comprobar el final de reacción. Finalizada ésta, se adiciona agua-hielo,
hasta completa precipitación. Se analiza por 1H-RMN dicho precipitado y se purifica por
cromatografía en columna.
Reacción de la sal de canadinio con K2CO3
En un matraz de fondo redondo se introduce 0.25 mmoles de la sal de canadinio
correspondiente y 0.26 mmoles de K2CO3. Bajo atmósfera inerte se le añade 15 mL de
THF seco y se mantiene en agitación a reflujo hasta la completa desaparición del
producto de partida. Se elimina el disolvente a presión reducida y el crudo obtenido se
disuelve en CHCl3 y se lava con agua. El extracto orgánico se seca con MgSO4 y se
concentra a vacío. El crudo obtenido se analiza por 1H-RMN.
Reacción de la sal de canadinio con LiOH
En un matraz de fondo redondo se introduce 0.25 mmoles de la sal de canadinio
correspondiente y 1 mmol de LiOH. Bajo atmósfera inerte se le añade 45 mL de CH3CN y
5 mL de MeOH. Se mantiene en agitación a reflujo hasta comprobar el final de la
reacción. Se elimina el disolvente a presión reducida y el crudo obtenido se disuelve en
CHCl3 y se lava con agua. El extracto orgánico se seca con MgSO4 y se concentra a vacío.
El crudo obtenido se analiza por 1H-RMN.
Bibliografía
Valpuesta, M.; Díaz, A.; Suau, R., Torres, G. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4313
Valpuesta, M.; Díaz, A.; Suau, R., Torres, G. Eur. J. Org. Chem. 2006, 964
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2007/2008
TITULO:
APERTURAS DE EPOXIALCOHOLES
ALUMNO/A:
INVESTIGACIÓN SOBRE EL MECANISMO DE APERTURAS DE EPOXIALCOHOLES
MEDIADAS
POR
TRIALQUILBORATOS:
UN
PROCESO
¿INTRA-
O
INTERMOLECULAR?. (Francisco Sarabia)
Introducción y Antecedentes. La apertura regio-controlada de epóxidos representa
una importante herramienta sintética en Química Orgánica. En este sentido, la presencia
de grupos electrón-atrayentes,1 grupos hidroxilos2 o vinilos3 en el carbono en  al anillo
de oxirano determinan la regioselectividad de la apertura por razones electrónicas,
siendo el objeto de importantes estudios sintéticos con notables y numerosas aplicaciones.
Así, mientras que la apertura con diferentes nucleófilos carbonados, nitrogenados o de
azufre no ha resultado
difícil,4 la entrada de nucleófilos oxigenados ha encontrado
numerosas dificultades,5 siendo los procesos intramoleculares los más eficaces6 frente a
ataques intermoleculares de alcoholes. Recientemente, Miyashita y col.7 han publicado la
apertura de epoxialcoholes con nucleófilos, empleando trialquilboratos como agentes
activantes del anillo de oxirano mediante complejación entre éste con el epoxialcohol. La
formación de este complejo dirige de forma eficaz la entrada del nucleófilo en C-2.
Estudios teóricos, realizados por este mismo grupo, condujeron a postular un mecanismo
intermolecular, a través del intermedio A, frente a un proceso intramolecular, vía
intermedio B (Esquema 1). Dado el interés que representa para nuestro grupo de
investigación la apertura de epóxidos por alcoholes, resulta interesante emplear el
método de Miyashita para intentar tal objetivo, además de indagar sobre el verdadero
mecanismo por el que transcurre esta reacción.
Esquema 1. Apertura de Epoxi-alcoholes Regio-controlada por Trialquilboratos
2. Objetivo y Planificación de la Síntesis. Para dar respuesta a los objetivos
propuestos anteriormente, se plantea la preparación de los epoxialcoholes 1 y 2, en sus
formas racémicas, ya que representan buenos candidatos para llevar a cabo estos estudios.
Así, se planificaría un set de experimentos de reacciones tanto de 1 como de 2 con
trimetil- y trietilboratos en diferentes disolventes que incluiría MeOH, EtOH y
disolventes apróticos como THF. En función de los productos obtenidos podría ser
posible establecer una ruta posible para este proceso. La preparación de 1 y 2 se podría
realizar desde 1,4-butanodiol8 o desde 1-pentín-5-ol9 de acuerdo a los métodos descritos
en la bibliografía, invitando al alumno a que proponga una ruta para sus síntesis.
Esquema 2. Estudios Sintéticos Propuestos
Tabla 1. Experimentos Propuestos
Ensayo
Epoxi-alcohol
Condiciones
1
1
(MeO)3B/MeOH
2
1
(MeO)3B/EtOH
3
1
(EtO)3B/EtOH
4
1
(EtO)3B/MeOH
5
2
(MeO)3B/MeOH
6
2
(MeO)3B/THF
Productos (Rdto.)
3. Bibliografía.
1.
Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9069.
2.
(a) J. Org. Chem., 1985, 50, 1560. (b) Chem. Rev., 1991, 91, 437.
3.
J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 5330.
4.
(a) J. Org. Chem., 1988, 53, 5187. (b) Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7971. (b)
Tetrahedron, 2001, 57, 6367.
5.
(a) Tetrahedron Lett., 2005, 46, 1131. (b) J. Org. Chem., 2005, 70, 9514.
6.
J. Org. Chem., 1997, 62, 6056.
7.
Org. Lett., 2003, 5, 1789.
8.
Tetrahedron, 2002, 58, 1921.
9.
J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 5330.
HOJAS DE DATOS
PRODUCTO:
Código:
Aislado, o Sintetizado en la reacción:
Fórmula:
Cuaderno Laboratorio, página:
Aspecto:
Pf/eb (ºC): Exp:
Bib:
M. Exacta: Exp:
Calc:
[
] Exp:
Bib:
1H-RMN ppm, integral, J, asignación
Disolvente:
MM:
C:
Calc:
H:
Calc:
N:
Calc:
Otro:
Calc:
13C-RMN ppm, asignación
Disolvente:
Hoja B
Exp:
Exp:
Exp:
Exp:
EM m/z (%)
UV Disolvente, concentración:
nm (log )
IR Condiciones:
cm-1
REACCION:
1) Esquema de la reacción.
Hoja A
2) Procedimiento experimental.
3) Tabla de reactivos.
Reactivos
MM
4) Método de purificación.
5) Rendimiento.
6) Aspecto del producto.
d (g/mL)
eq
mol
g
mL
Precauciones/Observ.
1) INTRODUCCION
2) OBJETIVOS
3) PARTE TEORICA
4) PARTE EXPERIEMTAL
5) ESPECTROS
6) BIBLIOGRAFIA
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