1 Ictericia en la primer semana del recién nacido. Dra. Claudia Martínezª, Dr Mario Moraes* Objetivos al finalizar este artículo, los lectores podrán: 1. Describir los factores de riesgo para ictericia en el recién nacido de término y casi a término sano. 2. Describir los mecanismos fisiológicos que generan ictericia neonatal. 3. Enumerar las causas más frecuentes de hiperbilirrubinemia indirecta en el recién nacido. 4. Conocer las principales características clínicas de la encefalopatía por hiperbilirrubinemia (kernicterus). 5. Elaborar una estrategia diagnóstica y terapéutica razonable. 6. Conocer las bases, beneficios y complicaciones de la luminoterapia. Caso clínico Madre de 25 años, sana, ORH positivo, VDRL negativo. Primigesta, nulípara, embarazo bien controlado, sin complicaciones. Parto vaginal en cefálica, recién nacido de sexo femenino, 35 semanas de edad gestacional, vigoroso, peso 2540gr, perímetro cefálico 34cm, longitud 47cm, ORH positivo, coombs negativo, VDRL negativo. Sin patología perinatal, alimentado a pecho directo exclusivo, alta a las 48hs, peso al alta 2400 gr. Reingresa a los 6 días de vida por ictericia generalizada. Peso al ingreso 2120gr. Succión pobre e ineficaz, escasa diuresis y deposiciones en las últimas 48hs. Eutérmica, eupnéica, buen aspecto general. Exámenes de laboratorio: bilirrubinas totales 32,52mg/dl, bilirrubina indirecta 32mg/dl. Hemograma glóbulos blancos 12.200 elementos/mm, 50% polimorfonucleares y 1% cayados, 330000 plaquetas, hematocrito 63%, hemoglobina 21.1 g/l. Reticulocitosis 0.8% lámina periférica no se observan esferocitos ni otras anomalías. Glicemia 1.12mg/dl. Mientras se coordina la exanguinotransfusión, se instituye fototerapia con tubos de luz blanca, luz alógena y colchón de fibra óptica de luz azul continua, aporte de suero glucosado al 5% y pecho directo y complemento con leche modificada, peso al alta en ascenso 2370gr, examen neurológico normal. Bilirrubinas al alta totales 11,42 mg/dl. Un concepto común es que la ictericia del recién nacido sano es principalmente benigna y es raro que ocurra hiperbilirrubinemia grave con potencial desarrollo de daño neurológico. Esta actitud unida al alta precoz antes de las 72hs y el aumento del porcentaje de niños amamantados a pecho se vincula según diversos trabajos con el resurgimiento del kernicterus (1-5) en recién nacidos sanos sin hemólisis (2). El reconocimiento y tratamiento apropiado de la ictericia durante la hospitalización posparto y los días posteriores deben erradicar esencialmente el kernicterus en este grupo de niños. Es fundamental utilizar guías que nos permitan lograr nuestro objetivo sin desencadenar efectos indeseables como la ansiedad materna, la disminución de la alimentación a pecho o esquemas terapéuticos ineficientes por déficit o por excesos. (5). La disminución de los días de internación de las madres en la maternidad da como resultado que el pico máximo de bilirrubinemia ocurra en los niños de termino entre el tercer y quinto día de vida y en los recién nacidos de 35-38 semanas de gestación, aún al séptimo día. Esto lo transforma en una patología ambulatoria post alta. (3, 5). La predicción de los lactantes que desarrollaran hiperbilirrubinemia importante aún es un desafío que aumenta por el alta más temprana. En la historia 2 clínica comentada la paciente es dada de alta a las 48hs sin ictericia y reingresa a los 6 días con hiperbilirrubinemia grave sin datos paraclínicos de hemólisis como lo documenta la aparición de la ictericia luego de las 24hs. Madre e hija son Orh positivo, coombs negativo. La reticulocitosis y la lámina periférica también lo descartaron. No existieron elementos de infección (2). La presencia de hiperbilirrubinemia grave en nuestra niña se debe a que existió durante los primeros días aporte menor de líquidos y calorías aumentando la circulación entero hepática de ª Asistente de Neonatología del Hospital Pereira Rossell. * Prof. Adj de Neonatología del Hospital Pereira Rossell, Prof. Adj encargado del curso De Neonatología, Escuela de Parteras UDELAR. bilirrubina por mayor tiempo de transito intestinal. Esta niña perdió el 17% de su peso corporal lo cual evi dencia una inadecuada ingesta de leche materna. Para prevenir la ictericia neonatal se debe estimular y apoyar la lactancia. El inadecuado aporte calórico cuando la lactancia materna se realiza en forma inadecuada contribuye significativamente al desarrollo de hiperbilirrubinemia (5). El aumento del número de mamadas disminuye la posibilidad de hiperbilirrubinemia significativa en niños alimentados a pecho al disminuir el aporte de bilirrubina a través de la circulación enterohepatica (5). Se ha demostrado que la incidencia de ictericia en los niños alimentados a pecho es mayor que en los niños con alimentación artificial, pero no debe considerarse una ¨ ictericia por leche materna¨ como se la conoce habitualmente, sino con mayor propiedad referirse a ictericia por alimentación materna inadecuada. (5) Debido al alta temprana se cuenta con menos tiempo para realizar asesoramiento en lactancia. ¿Como se puede evitar llegar a cifras de hiperbilirrubinemia grave? Este recién nacido tiene, dos de los factores de riesgo que han sido identificados reiteradamente como muy importantes para el desarrollo de hiperbilirrubinemia grave, son la edad gestacional menor de 38 semanas y lactancia materna inadecuada.(1,4,7). Casi todos los casos de kernicterus descritos recientemente ocurrieron entre lactantes con lactancia materna realizada en forma ineficaz. Los lactantes de 35-36 semanas de gestación tienen aproximadamente 13 veces más probabilidades de ser hospitalizados nuevamente por ictericia grave que con 40 semanas de gestación. Estos lactantes llamados ¨casi de término ¨ reciben atención en unidades de recién nacidos sanos, pero a diferencia de sus pares nacidos a término, son proclives a mamar de manera ineficaz, reciben menos calorías y tienen mayor pérdida de peso. La inmadurez del sistema de conjugación hepático del recién nacido pretérmino les dificulta depurar eficazmente la bilirrubina(6,7). El control adecuado es esencial, si se hubiese examinado al neonato dentro de las 48 hs postalta se podría detectar ictericia e instalar un tratamiento precoz. La AAP recomienda controlar a todo lactante dado de alta con menos de 72 horas de vida dentro de los dos días del alta. Los lactantes que tienen muchos factores de riesgo pueden necesitar un control más temprano. Este control es fundamental para proteger a los neonatos de hiperbilirrubinemia grave y del kernicterus. El criterio clínico al momento del alta es necesario. Una consulta a los 3-4 días después del alta es aceptable para un lactante de 41 semanas, alimentado con leche artificial, sin ictericia al alta y sin factores de riesgo importantes (1). Si por otra parte, un recién nacido de 36 semanas que recibe lactancia materna exclusiva es dado de alta un viernes, se lo debe controlar a más tardar el domingo. Cuando no se puede asegurar el control y hay riesgo importante de hiperbilirrubinemia grave, el medico puede posponer el alta. Importancia e incidencia: La ictericia en el recién nacido es frecuente en el período neonatal. Su incidencia tiene intima relación con la edad gestacional, patologías asociadas, tipo de alimenta- 3 ción, raza y áreas geográficas. Se observa un aumento en los últimos años probablemente relacionado al aumento de niños con lactancia materna. Alrededor de un 60 o70% de los recién nacidos a término presentan ictericia en los primeros días de vida y es la primera causa de reingreso hospitalario (2-4). Para la mayoría de los recién nacidos se trata de una situación benigna pero, debido al riesgo potencial de la toxicidad de la bilirrubina sobre el SNC, se deben controlar muy de cerca. La incidencia de Enfermedad Hemolítica por isoinmunización Rh, que décadas atrás fue una de las principales causas de mortalidad y de daño cerebral en el recién nacido; disminuyo drásticamente debido al avance en el tratamiento obstétrico y a la utilización de inmunoglobulina anti Rho. (2). Actualmente se observa un resurgimiento del Kernicterus en recién nacidos sanos sin hemólisis que llegan a tener niveles séricos de bilirrubina excepcionalmente alto y presentan en consecuencia, encefalopatía bilirrubínica aguda o su secuela, el kernicterus (4-5). Metabolismo de la bilirrubina e ictericia del desarrollo. Durante la etapa fetal, la mayor parte de la bilirrubina atraviesa la placenta y es metabolizada por el hígado materno. En el momento del nacimiento este proceso se corta bruscamente y debe ser asumida por el recién nacido en forma eficiente. La figura 1 muestra las distintas etapas del metabolismo de la bilirrubina. Ella nos permitirá comprender las causas que llevan a la elevación de la bilirrubina sérica en los primeros días de vida. (6) Producción de bilirrubina. Por el catabolismo del hem su fuente principal es la hemoglobina, alrededor del 75% proviene de la destrucción del glóbulo rojo senescente en el sistema retículo endotelial y el 25% restante proviene de la eritropoyesis inefectiva en la medúla ósea y de otros hem no provenientes de la hemoglobina como mioglobina muscular, catalasas, peroxidasas, citocromo mitocondriales y microsomales. En el período neonatal, la producción de bilirrubina está aumentada debido a la alta masa eritrocitaria Extraido de Pediatrics in Review, en español, vol.28 Nº3 Mayo 2007 4 del neonato (hematocrito de 61% mas menos 7.4) y a que la vida media del glóbulo rojo es más corta, alrededor de 90 días comparada con 120 días en el adulto (6). La protoporfirina hem es oxidada a biliverdina, monóxido de carbono y hierro por acción de varias enzimas, siendo la más importante la hemeoxigenasa el monóxido de carbono es excretado por los pulmones, el hierro es reutilizado y la biliverdina es transformada en bilirrubina por acción de la biliverdín reductasa este proceso ocurre en sistema retículo endotelial. Transporte, captación y conjugación. La bilirrubina no conjugada o indirecta no es soluble en agua, es liposoluble. Se libera a la circulación donde se une firmemente pero de manera reversible a la albúmina por lo cual no suele penetrar en el SNC. Cuando el complejo bilirrubina albúmina llega al hepatocito se une a receptores específicos en el polo sinusoidal entrando a la célula. Se une a la proteína Y o ligandina, y se transporta por proteínas especificas al retículo endoplásmico. Es conjugada con el ácido glucurónico, y produce mono y diglucurónidos de bilirrubina que son solubles en agua y no difunden a través de las membranas celulares. La reacción de conjugación es catalizada por la urindindisfosfato glucoroniltransferasa ( UGT- 1 A 1). Su actividad es más baja en los primeros días de vida. El principal estímulo para aumentar su actividad son los niveles séricos de bilirrubina. La excreción de la bilirrubina conjugada es un proceso de transporte activo a través de la membrana del hepatocito hacia los canalículos biliares. Se excreta como un componente de la bilis al intestino. Circulación enterohepática y eliminación. En el recién nacido gran parte de la bilirrubina conjugada en el intestino es hidrolizada nuevamente a bilirrubina no conjugada, reacción catalizada por la enzima betaglucuronidasa que se encuentra en la mucosa intestinal. La bilirrubina no conjugada se reabsorbe en el torrente sanguíneo por el circuito enterohepático. (1-6). La circulación enterohepática de bilirrubina es un factor importante en la ictericia neonatal. En cambio, en el adulto, la bilirrubina conjugada es reducida rápidamente por acción de las bacterias colónicas a urobilinogenos y se produce muy poca circulación enterohepatica. En el recién nacido hay varios factores que favorecen la reabsorción intestinal de la bilirrubina, especialmente en los primeros días de vida: Ausencia de bacterias Menor movilidad intestinal especialmente si hay ayuno Niveles altos de betaglucuronidasa, enzima que hidroliza la bilirrubina conjugada en bilirrubina no conjugada que puede ser reabsorbida. (2, 6). En el recién nacido en los primeros días de vida existen limitaciones en el metabolismo y a esto se debe que la hiperbilirrubinemia del recién nacido es casi universal durante la primer semana de vida, el incremento y la disminución normales de los valores de BST representa la ictericia fisiológica, pero hay buenas razones para pensar en abandonar este término (figura 12-5) existen diferencias notables de los valores de bilirrubina sérica total en diferentes poblaciones de tal modo que lo que es fisiológico para un neonato bien puede no serlo para otro, como comentamos anteriormente este término creó un concepto erróneo de que no causaba daño por lo cual la llamamos actualmente ictericia del desarrollo.(3-4-7). Esta ictericia siempre es transitoria y desaparece en aproximadamente 7 a 10 días en el niño de término y 14 días en el pretérmino. La concentración de bilirrubina sérica total refleja una combinación de los efectos de la producción, la conjugación y la circulación enterohepática de la bilirrubina. Los factores que afectan estos procesos son responsables por la hiperbilirrubinemia observada en casi todos los recién nacidos. Tabla 1. Tabla 1. Mecanismos fisiológicos de la ictericia neonatal no hemolítica. 5 Aumento de la carga de bilirrubina al hepatocito por: Aumento del volumen eritrocitario (hematocrito 50%60%) con respecto al adulto. Disminución de la supervivencia del glóbulo rojo fetal, 90 días (adulto 120). Aumento de la bilirrubina precozmente rotulada* Aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina: presencia de B glucuronidasa que convierte la BD en BI en el intestino, ausencia de flora bacteriana porque favorece el paso de bilirrubina directa a estercobilinógeno y excreción digestiva, retardo en la alimentación, la alimentación precoz determina mayor motilidad intestinal e introducción de bacterias al intestino. Disminución de la captación hepática de bilirrubina plasmática. Disminución de ligandina Disminución de la conjugación de bilirrubina. Disminución de actividad de uridinfosfoglucuroniltransferasa. Excreción defectuosa de bilirrubina Aumento de la reabsorción intestinal de la bilirrubina no conjugada. *Se refiere a la bilirrubina que no proviene del recambio del eritrocitos senescente. Esta bilirrubina proviene de una eritropeyesis ineficaz y del recambio del hem no hemoglobinico, principalmente en el hígado. Extraído de Pediatrics in Review, en español, vol.28 Nº3, Mayo 2007 6 Tabla 2. Factores de riesgo de hiperbilirrubinemia grave en lactantes con edad gestacional mayor o igual de 35 semanas. Factores de riesgo primarios. Concentración de BST o BTc antes del alta en zona de riesgo alta. Ictericia en primeras 24hs Incompatibilidad de grupo sanguíneo con prueba directa de antiglobulinas positivas, otra enfermedad hemolítica conocida (ej: deficiencia de G-6PD). Edad gestacional 35-36 semanas. Hermano anterior que recibió luminoterapia Cefalohematoma o hematomas importantes Lactancia materna exclusiva, especialmente si la succión no es buena y la perdida de peso es excesiva. Origen racial: Asia oriental. Factores de riesgo secundarios BST o BTc antes del alta de intermedio o alto en la zona de riesgo Edad gestacional 37-38 s Ictericia antes del alta Macrosomía en un hijo de madre diabética Edad materna mayor o igual a 25 años Sexo masculino. Riesgo menor Estos factores se asocian con menor riesgo de ictericia significativa, enumerados en orden descendente de importancia. BSTo BTc en zona de riesgo bajo Edad gestacional mayor o igual a 40 semanas Alimentación artificial exclusiva Raza negra Alta hospitalaria luego de las 72hs. Extraido de Pediatrics in Review, en español, vol.28 Nº3 Mayo 2007 7 Causas patológicas de ictericia Tabla 3. Causas de hiperbilirrubinemia neonatal patológica. Aumento de la producción o la carga hepática de bilirrubina Enfermedad hemolítica Inducida por inmunidad Aloinmunización Rh, ABO, y otras incompatibilidades de grupo sanguíneo. Hereditaria Defectos de la membrana eritrocitaria: esferocitosis, eliptocitosis, piropoiquilocitosis y estomatocitosis hereditarias. Deficiencia enzimáticas eritrocitarias: Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, deficiencia de piruvatocinasa y otras deficiencias de las enzimas eritrocitarias. Hemoglobinopatías: α-talasemia-β talasemia Hemoglobinas inestables: anemia hemolítica congénita con cuerpos de Heinz. Otras causas de aumento de producción Sepsis Coagulación intravascular diseminada Extravasación sanguínea: hematomas, hemorragias Policitemia Macrosomía en neonatos e hijos madres diabéticas Aumento de la circulación enterohepatica de bilirrubina Ictericia por leche materna Estenosis pilórica Obstrucción del intestino delgado o grueso, o íleo Disminución de la depuración Prematurez. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Metabolopatías congénitas Síndrome de Crigler-Najjar, tipos I y II Sindrome de Gilbert Galactosemia Tirosinemia Hipermetioninemia Metabólicas Hipotiroidismo Insuficiencia hipofisaria. Extraido de Pediatrics in Review, en español, vol.28 Nº3 Mayo 2007 Enfermedad hemolítica ABO. El empleo de inmunoglobulina anti Rh redujo notablemente la incidencia de eritroblastosis fetal y actualmente la hemólisis por incompatibilidad ABO es por mucho la causa más frecuente de enfermedad hemolítica izoinmune en el neonato. En aproximadamente el 15% de los embarazos, un recién nacido que tiene sangre del tipo A o B proviene de una madre con sangre de tipo O. Alrededor de un tercio de estos lactantes tiene una prueba directa para antiglobulina positiva, lo que indica que poseen anticuerpos anti A o anti B fijados al eritrocito. De estos lactantes sólo el 20% alcan- 8 za una BST máxima de 12.8mg/dl. Por consiguiente, si bien son ABO- incompatibles, los lactantes coombs positivos tienen el doble de probabilidad que sus pares compatibles de padecer hiperbilirrubinemia moderada ( BST mayor de 13mg/dl), la ictericia grave (BST mayor de 20mg/dl) es infrecuente en estos lactantes. No obstante la enfermedad hemolítica ABO puede causar hiperbilirrubinemia grave y kernicterus. Tabla 4. Criterios diagnósticos de enfermedad hemolítica ABO como causa de hiperbilirrubinemia neonatal Madre grupo 0, lactante grupo A o B Y Prueba de Coombs positiva. Aparición de la ictericia dentro de las 12-24h de vida. Microesferocitosis en el frotis de sangre Coombs negativo, pero homocigoto para el síndrome de Gilbert. Extraido de Pediatrics in Review, en español, vol.28 Nº3 Mayo 2007 Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Es el defecto enzimático de los eritrocitos más frecuente y de mayor importancia clínica ya que afecta a 4.500.000 recién nacidos en todo el mundo. Si bien se la conoce por su frecuencia en las poblaciones del Mediterráneo, el medio oriente, el sudeste asiático y el África, la misma se transformó en un problema global debido a la inmigración y a los matrimonios interraciales. El gen de la G-6PD se localiza en el cromosoma X y los varones hemicigotos tienen deficiencia total de la enzima, aunque las mujeres heterocigotos también corren riesgo de hiperbilirrubinemia. Los recién nacidos con deficiencia de G-6PD tienen mayor recambio de hem, aunque a menudo no se encuentran signos evidentes de hemólisis. Además los lactantes afectados tienen alteración en la capacidad para conjugar la bilirrubina. (1) Aproximación clínica al niño de término o casi a termino con ictericia. (Ver Algoritmo del Manejo de la Ictericia en Recién Nacido) La reaparición del Kernicterus en recién nacidos de término incorrectamente controlados, plantea la necesidad de consensos, guías y diseños de investigaciones que permitan obtener evidencias reales. Para la mayoría de los recién nacidos se trata de una situación benigna pero siempre debe preverse y prevenirse el Kernicterus. La Academia Americana Estadounidense de Pediatría (American Academy of Pediatrics,APP) ha actualizado sus guías para el manejo de la hiperbilirrubinemia en el recién nacido sano de más de 35 semanas de gestación, publicadas en la pediatrics en julio de 2004. El objetivo de las consideraciones siguientes es (4-5). Saber cuando sospechar que una hiperbilirrubinemia tiene una causa patológica. Tener una orientación sobre que hacer con un recién nacido con ictericia que se ve clínicamente normal: cuando evaluar la ictericia solo clínicamente. cuando dosificar bilirrubina. cuando mantener el control de ictericia y bilirrubinemia posterior al alta y cuando intervenir con un determinado tratamiento. Frente a todo recién nacido de término con ictericia debe seguirse la siguiente pauta para descartar en primer lugar una posible causa anormal de hiperbilirrubinemia: 9 1. Evaluar historia obstetrica: grupo sanguíneo materno, factor RH y detección selectiva de anticuerpos isoinmunes. 2. Evaluar antecedentes perinataleS En todo niño con ictericia importante se debe preguntar en forma dirigida por los factores de ries go obstétricos y neonatales que incrementan significativamente el riesgo de hiperbilirrubinemia ( tabla 1). 3. Controles clínicos del recién nacido. La Academia Americana de Pediatría recomienda medir la BST de un recién nacido si la ictericia es clínicamente significativa según el juicio medico, el problema con esta recomendación es que la capacidad de los médicos para reconocer ictericia clínicamente importante varía y en algunos casos puede ser errónea. Además el hecho de que el valor de la BST sea clínicamente importante depende tanto del valor real de bilirrubina sérica total como de de la edad del recién nacido, medido en horas. Se recomienda asegurar que en todos los recién nacidos se controle en forma sistemática la aparición de ictericia, que en todas las unidades de control neonatal exista un protocolo de seguimiento del recién nacido ictérico y que la presencia de ictericia se valore cada vez que se evalúan signos vitales; en el control de la transición se proponen cada 8 a 12hs. Evaluar la intensidad de la ictericia de acuerdo a su progresión cefalocaudal. Hay una correlación de esta progresión con los niveles séricos de bilirrubina aunque con bastante variabilidad inter observador y las características de la piel del niño. (Fig. 1). Se trata de una percepción subjetiva que depende en parte de la experiencia del observador. Todos los niveles de bilirrubina deben interpretarse con la edad en horas del niño. Los bilirrubinómetros transcutáneos aportan datos obtenidos en forma no invasiva ofrecen un valor estimado de la BST, pues se han encontrado estrecha correlación entre las determinaciones de BTc y de BST en diferentes grupos raciales. La determinación de BTc no es un sustituto de la BST pero puede ser muy útil, debido a que el objetivo es evitar que una BST significativamente alta sea pasado por alto, (de acuerdo con la edad del neonato en horas y otros factores de riesgo) datos actuales sugieren que sus valores corresponden a alrededor de 2 a 3 mg/dl inferiores a la bilirrubina sérica, especialmente en niveles inferiores a 15mg/dl. (5) En algunos centros evalúan al lactante a través de BTc y obtiene una BST siempre que la BTc sea mayor al percentilo 75. (1) Nomograma de Buthani : Es más probable que se presente hiperbilirrubinemia grave en un momento posterior en recién nacidos que son ictericos en los primeros días de vida. Tomando en cuenta lo anterior, Bhutani y colaboradores elaboraron un nomograma mediante la cuantificación de las concentraciones de bilirrubina según la edad del recién nacido en horas, estos investigadores crearon percentiles que definieron una zona de alto riesgo (mayor 95avo. percentil) bajo riesgo (menor 40avo. percentil) y uno de riesgo intermedio (40avo. a 95avo. percentiles) (Gráfico 1). (8). Fig 1. 10 Gráfico 1 Grafico 1. Determinación de zonas de riesgo para predecir la hiperbilirrubinemia en recién nacido. Este nomograma tiene como base cifras específicas de bilirrubina de 2840 neonatos sanos con edad gestacional mayor o igual a 36s y peso de nacimiento mayor e igual a 2000 g o edad gestacional mayor o igual a 35s y peso de nacimiento mayor igual a 2500g. Se midió la concentración de bilirrubina sérica antes del alta. La zona de riesgo correspondiente a la cifra anticipó la probabilidad de una concentración de bilirrubina ulterior por encima del percentilo 95. Extraído de Pediatrics vol.114 Nº1 July 2004 Realizar un correcto examen físico: en busca de factores de riesgo que incrementan la posibilidad de hiperbilirrubinemia grave. Buscar la presencia de céfalo hematomas, desnutrición, fiebre, visceromegalias ect. (tabla 2). Momento de aparición clínica de la ictericia: toda ictericia de aparición precoz, antes de las 24hs debe considerarse patológica hasta no probarse lo contrario. Mientras más precoz, es más urgente evaluar la ictericia y considerar una eventual intervención, de acuerdo a su etiología. Cuando la ictericia aparece en las primeras 6 h de vida debe pensarse en enfermedad por incompatibilidad Rh o de subgrupos en primer lugar. Los ascensos rápidos de la bilirrubina de más de 5-8 mg en 24 h, deben considerarse la posibilidad de una causa patológica. Cuando este ascenso es de 0.5mg/hora, debe descartarse inmediatamente alguna causa de hemólisis. 4. Riesgos en el momento del alta. La estimación en el momento del alta del riesgo potencial de desarrollar hiperbilirrubinemia significativa o grave es muy importante. El momento del control dependerá de las horas de vida del recién nacido al alta y la presencia o ausencia de factores de riesgo aunado a el riesgo adjudicado en las curvas de Buthani.(68). Todo recién nacido debe ser evaluado entre los 7 a 10 días de vida por personal de salud. Este control debe ser más precoz si la madre se va de alta antes de las 48hs de vida del recién nacido. Aquellos niños que se van de alta con niveles de bilirrubina cercanos a la indicación de fototerapia deben ser controlados entre las 24hs o 48hs después del alta. Exámenes de laboratorio. Comenzar con los más útiles para detectar causa patológica y tomar decisiones. Grupo Rh y Coombs directo: son los exámenes de mayor rendimiento para pesquisar una enfermedad hemolítica por izoinmuni- 11 zación Rh o subgrupo. El coombs directo tiene menor sensibilidad y valor predictivo para el caso de la enfermedad hemolítica por incompatibilidad de grupo clásico. Bilirrubina total: es junto al grupo Rh y Coombs el examen más útil para la evaluación de una ictericia. Nos informa sobre el nivel, la evolución, y es indispensable para decidir la necesidad de tratamiento. Hemograma, hemoglobina, hematocrito, recuento de reticulocitos, características del frotis y coombs indirectos son exámenes que pueden ayudar. Todos tienen poca sensibilidad y especificidad para hacer diagnostico de un síndrome hemolítico. No es útil hacerlos de rutina en niños con hiperbilirrubinemia, sino que dejarlos como ayuda para hiperbilirrubinemias importantes en donde se sospeche hemólisis, que no son detectadas por el coombs directo. El caso más frecuente, es el de la enfermedad hemolítica por incompatibilidad del grupo clásico para la cuál no hay ningún examen con buena sensibilidad y especificidad para diagnosticarla. La presencia de anemia, la precocidad de la ictericia y la velocidad de ascenso de la bilirrubina son lo más importante para el diagnostico y la decisión de tratamiento.(6) Ictericia prolongada e ictericia de aparición tardía: se trata de dos situaciones que plantean la posibilidad de una ictericia patológica. De especial importancia es descartar una ictericia colestásica. Esta es siempre patológica. Se diagnostica por el ascenso de la bilirrubina directa por encima de 1.5mg/dl. Alrededor de un 20 a un 30% de los niños alimentados a pecho presentan ictericia al décimo día de vida, la aparición de una ictericia después de la primera semana de vida debe llevar a pensar en una causa distinta a la que produce la ictericia de los primeros días. En este caso dosificar una bilirrubina directa y total, evaluar las condiciones generales del niño, signos de infección, presencia de coluria y acolia.(6) Tabla 5. Exámenes complementarios para el lactante ictérido. Cuando se observa: Ictericia en las primeras 24hs Ictericia aparentemente excesiva para la edad. Lactante que esta recibiendo fototerapia o tiene BST superior al percentil 75 o en ascenso rápido y no explicada por la anamnesis o el examen físico Obtener: Bilirrubina sérica total(BST). BST Grupo sanguíneo y prueba de coombs, si no se la obtuvo con sangre del cordón. Hemograma con lámina y recuento de reticulocitos. Repetir la BST en 424hs según la edad del lactante y el nivel de BST. 12 BST cercana a la cifra de exanguinotranfusión o sin respuesta a la fototerapia Concentración alta de bilirrubina directa o conjugada Ictericia a las 3 semanas o posterior o lactante enfermo. Considerar la posibilidad de deficiencia de G-6PD especialmente en neonatos afroamericanos. Recuento de reticulocitos, determinación de G-6PD, albúmina. Análisis de orina y urocultivo; investigar sepsis si lo indican la anamnesis y el examen físico Concentración de la bilirrubina total y directa; si la bilirrubina directa es alta, investigar causas de colestasis (verificar los resultados de la pesquisa neonatal de tiroides y galactosemia, y evaluar al lactante para descartar signos o síntomas de hipotiroidismo. Extraido de Pediatrics in Review, en español, vol.28 Nº3 Mayo 2007 Formas de tratamiento de la hiperbilirrubinemia. Se puede tratar mediante: 1) exanguinotransfusión para eliminar mecánicamente la bilirrubina; 2) luminoterapia para convertir a la bilirrubina en productos que pueden dejar de lado el sistema de conjugación hepático y excretarse por la bilis o por la orina sin más metabolismo; 3) fármacos que interfieren con la degradación del hem y la producción de bilirrubina, aceleran las vías metabólicas normales o inhiben la circulación enterohepatica de la bilirrubina. Luminoterapia La luminoterapia actúa por difusión de fotones discontinuos de energía similares a las moléculas de un fármaco. Estos fotones son absorbidos por las moléculas de bilirrubina en la piel y en el tejido subcutáneo, de la misma manera que las moléculas de un fármaco se unen a un receptor. Después la bilirrubina sufre reacciones fotoquímicas para formar isómeros y productos de degradación que pueden ser excretados sin participación del sistema de conjugación hepático u otro paso metabólico. Algunos foto productos también se excretan por la orina. La luminoterapia muestra un efecto dosis respuesta claro y algunas variables influyen sobre el modo en que la luz actúa para reducir los valores de BST. Debido a las propiedades ópticas de la bilirrubina y de la piel, las luces más eficaces son las de longitudes de onda dentro de del espectro del azul-verde (425-490nm). Empleo eficaz de luminoterapia. Inicialmente, la luminoterapia fue empleada en lactantes con bajo peso al nacer y en nacidos a término, fundamentalmente para evitar que la bilirrubinemia en lento aumento alcance valores que puedan exigir la exanguinotransfusión. En la actualidad, la luminoterapia a menudo se aplica a lactantes de término o casi a término que dejaron el hospital y se los rehospitaliza dentro de los 4-7 días para tratar concentraciones de bilirrubina sérica total de 20mg/dl o más. Estos lactantes requieren dosis terapéuticas máximas de luminoterapia ( actualmente denominada luminoterapia intensiva) para reducir las concentraciones de bilirrubina lo más rápido posible. La luminoterapia intensiva involucra el uso de radiaciones en la banda 430-490nm de al menos 30mcW/cm por nm aplicadas sobre la mayor superficie posible del paciente. La eficacia de la luminoterapia aumenta cuando se expone a ella más superficie corporal. Esto se logra colocando almohadillas fibroópticas o un colchón de dio- 13 do emisor de luz (Light-emitting diode,LED) debajo del lactante, o mediante un dispositivo que aplica luminoterapia a partir de tubos de fluorescencia azul por encima y por debajo del lactante. A medida que disminuye la distancia entre el niño y la fuente de luz se incrementa la irradiancia espectral. La disminución de los niveles de bilirrubina que pueden esperarse depende de los factores mencionados en la tabla 6. Tabla 6 - Factores que afectan la dosis y eficacia de la fototerapia. Factor Mecanismo relevancia clínica Implementación racionalidad Aplicación clínica Utilizar tubos d luz azu especial o fuentes d luz de emi sión d diodos LED, cuy máxima emisión e en el rango azul verd del espec tro. Si se utiliz tubos d luz azu especial colocarlos lo más cer cano a niño au menta l irradiancia No pued realizarse con tubo de luz aló gena debi do al peli gro d quemadura Los tubo de luz azu colocados 10-15cm por encim del niño produce una irra diación d 35 μW/cm por nm. Colocar tubos po Espectro de luz emitida El espectro azul – verde es el más efectivo Absorción máxima por parte de la bilirrubina Tubo de luz azul especial o fuentes de luz con máxima emisión con el espectro más efectivo para disminuir los niveles de bilirrubina. Irradiación espectral(con determinada longitud de honda administrada a la piel del niño) A mayor irradiación aumenta la declinación de la bilirrubina. La irradiación se mide con un radiómetro como μW/cm2 por nm. La luminoterapia estándar suministra de 810 μW/cm2 mientras la intensiva, es mayor a 30 μW/cm2 por nm. El poder espectral tiene Al aumentar el área Para fototerapia intensiva expo- 14 relación directa con la superficie expuesta. expuesta se incrementa la disminución de los niveles de bilirrubina. Causa de la ictericia La fototerapia es menos efectiva si la ictericia se debe a hemólisis o si existe colestasis. Aumento de bilirrubina directa. ner el máximo de superficie. Extraido de las Nuevas guías de la Academia Estadounidense de Pediatría Cuando se aplica adecuadamente la luminoterapia intensiva se puede esperar una reducción del 30-40% de la bilirrubina en las primeras 24hs y la disminución más importante se produce en las primeras 4-6 hs.(1). Hidratación: Debido a que los foto derivados de la bilirrubina se excretan por la orina y la bilis, mantener una adecuada hidratación y un buen volumen urinario ayuda a incrementar la eficacia de la fototerapia. Exposición al sol: no debe recomendarse. Aunque el sol provee suficiente irradiancia 425-475nm de longitud de onda, las dificultades prácticas en exponer con seguridad a un recién nacido desnudo evitando quemaduras, enfatizan la no utilización de las luz solar como una herramienta confiable. Pautas para luminoterapia en lactantes mayor o igual 35 semanas Hospitalizados. encima y planchas d fibra óptic por debajo Para má xima expo sición fo rrar lo lados de l cuna con hojas d aluminios o pañales. Cuando existe he mólisis iniciar fo toterapia niveles má bajos. Uti lizar fotote rapia inten siva. E fracaso d la fototera pia sugier hemólisis. Si la bili rrubina directa est aumentada controlar l posible aparición del sín drome d niño bron ceado. 15 Extraido de Pediatrics vol.114 Nº1 July 2004 Que factores potencian la toxicidad de la bilirrubina con la asfixia? Deterioro de la unión de la bilirrubina y albúmina y aumento de bilirrubina libre. Incremento de bilirrubina como bilirrubina ácida ( acidosis). Aumento del transporte hematoencefálico de bilirrubina (hipercapnia). Incremento de la susceptibilidad neuronal (hipoxia-isquemia). Aumento de la susceptibilidad a aminoácidos citotóxicos y lesión por reanudación del riego.(8-9). Por qué es más neurotóxica la bilirrubina en el recién nacido prematuro? Lesión o posible alteración de la barrera hematoencefálica. Disminución de la capacidad de la albúmina para unir bilirrubina. Enfermedad (distress respiratorio, choque, infección etc). Desplazamiento de la bilirrubina de los sitios de unión por moléculas pequeñas competidoras.(8-9). 16 Pautas para exanguinoransfusión en lactantes mayor o igual 35 semanas. Durante la hospitalización por el nacimiento se recomienda la exanguinotransfusión si la BST aumenta hasta estas concentraciones a pesar de la luminoterapia intensiva. Para los lactantes rehospitalizados, si la BST es superior a la concentración a la cúal la exanguinotransfusión esta indicada, repetir la BST cada 2-3hs y considerar exanfuinotransfusión si la BST continúa por encima de los valores indicados tras luminoterapia intensiva por 6hs. Las lineas de guiones en las primeras 24hs indican duda debido a la amplia gama de circunstancias clínicas y de respuestas a la luminoterapia. Se recomienda exanguinotransfusión inmediata si el neonato manifiesta signos de encefalopatía aguda hiperbilirrubinemia( hipertónia, arqueo, hiperextensión cervical, opistotóno, fiebre, llanto, agudo) o si la BST es mayor o igual a 5mg/dl por encima de esta cifra. Factores de riesgo: enfermedad hemolitica isoinmune, deficiencia de G6PD, asfixia, letargo significativo, inestabilidad térmica ,sepsis, acidosis. Emplear la bilirrubina total No restar BD o conjugada. Si el lactante esta sano y tiene 35-37 6/7 semanas ( riesgo intermedio) se puede personalizar las concentraciones de BST para la exanguinotransfusión según la edad gestacional real. Si la BST se halla en o proxima a las concentraciones para exanguinotransfusión, enviar sangre para determinar grupo sanguineo y realizar prueba de compatibilidad inmediatamente. Para la exanguinotransfusión se emplea sangre entera eritrocito y plasma con pruebas de compatibilidad con la madre y compatible con la del lactante. Extraido de Pediatrics vol.114 Nº1 July 2004 Exanguinotransfusión Si el niño presenta un nivel de bilirrubina sérica en el cuál se recomienda la exanguinotransfusión(figura) o su nivel es igual a 25mg/dl o mayor en cualquier momento, debe considerarse la situación una emergencia médica. Es un procedimiento de riesgo por las potenciales alteraciones hemodinámicas y metabólicas que pueden presentarse, pero además su riesgo se incrementa por tratarse de un procedimiento al que, al no realizarse con frecuencia en la actualidad, se le agrega la falta de entrenamiento del operador. Es importante recordar que la exanguinotransfusión se recomienda si los niveles de bilirrubina alcanzan los niveles propuestos para realizar el procedimiento a pesar de utilizar luminoterapia intensiva, aunque hay recomendaciones de exanguinotransfusión inmediata. Encefalopatía bilirrubínica y Kernicterus. La encefalopatía bilirrubínica describe la clínica del daño del sistema nervioso central causado por la toxicidad de bilirrubina no conjugada en los ganglios basales y en los nódulos del tronco del cerebro. La patogenia es multifactorial y supone una interacción entre los niveles de bilirrubina no conjugada, la unión a la albúmina y los niveles de bilirrubina libre, el paso a través de la barrera hematoencefálica y la sus- 17 ceptibilidad neuronal a la lesión. También contribuyen a la rotura de la barrera hematoencefálica por enfermedad, asfixia u otros factores y los cambios de la barrera hematoencefálica asociados a la maduración. El comité de expertos recomienda que sea utilizado el término ¨ encefalopatía bilirrubínica aguda ¨ para describir las manifestaciones agudas de la toxicidad de la bilirrubina que se ven en la primer semana luego del nacimiento y el término Kernicterus sea reservado para las manifestaciones encefálicas crónicas y permanentes secuelares de la toxicidad de la bilirrubina. (8). Manifestaciones clínicas de encefalopatía aguda y kernicterus. Encefalopatía bilirrubínica aguda. En la fase temprana de la encefalopatía la ictericia severa comienza a generar letargo e hipotonía en el recién nacido y succión pobre. La fase intermedia es caracterizada por un estupor moderado, irritabilidad, e hipertonía. El recién nacido puede desarrollar fiebre y llanto de tono elevado y agudo, con alternancia de adormecimiento e hipotonía. La hipertonía se manifiesta con el arqueamiento hacia atrás de cuello y tronco posición en opistótono; su presencia denota una emergencia médica que plantea exanguinotransfusión, fase que en algunos casos genera daño del SNC permanente. En la fase avanzada es cuando probablemente el daño sea irreversible caracterizada por pronunciado opistótonos llanto agudo, no se alimenta, apnea, fiebre, estupor, coma y muerte. (8-9). Kernicterus. Es una encefalopatía crónica causada por la toxicidad de la bilirrubina, los niños sobrevivientes desarrollan severas formas de parálisis cerebral, atetosis, trastornos profundos auditivos, parálisis de la mirada hacia arriba y a menudo retardo mental y otros hándicaps. Hacia el tercer año de vida se suele manifestar el síndrome neurológico completo, que consiste en coriatetosis bilateral con espasmos musculares involuntarios, signos extrapiramidales, convulsiones, retraso mental, disartria, hipoacusia para sonidos de alta frecuencia, estrabismo y defectos en el músculo elevador del ojo. En los casos de afectación leve se puede ver incoordinación neuromuscular leve o moderada, hipoacusia parcial o disfunción cerebral mínima estos problemas pueden pasar inadvertidos hasta que el niño va al colegio.(8-9). 18 Referencias Bibiliográficas 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Maisels MJ. Ictericia Neonatal. Rev. Pediatrics in Review. 2007;28 Nº3;8394. Moraes M, Bustos R. 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Spitzer, MD. Gastroenterología y Nutrición. En Secretos de la medicina fetal y neonatal. 1ra ed. México: Mc Graw Hill, 2001:199-207.