PACIENTE TUCUMANA CON UNA DELECI N POCO FRECUENTE: del (1) (p21p31.3)

ARTICULO ORIGINAL
PACIENTE TUCUMANA CON UNA DELECIÓN POCO FRECUENTE:
del(1)(p21p31.3)
Carrero Valenzuela, Roque1,2 (*); Fontenla,
Mirta ; Galeano, Irma4; Pasteris, Luis5; Llovera,
Elvira1,6; Pintos, Silvia1,3 y Cocimano, Alberto7.
3,4
RESUMEN
Comunicamos el caso de una paciente de sexo femenino nacida a término con rasgos dismórficos,
cardiopatía congénita y retardo madurativo, que murió debido a complicaciones respiratorias a los 11
meses de edad. Inicialmente se notó estridor laríngeo, actitud en flexión, hipertonía, hiperreflexia,
temblor, succión deficiente, llanto débil y edema en el dorso de manos y pies. Durante el período neonatal
sufrió también crisis de apnea, hipoglucemia, policitemia e hiperbilirrubinemia. Según la familia ella
sonrió a los dos meses de edad, pero nunca alcanzó a controlar su cabeza ni a sentarse sola. La
evolución fue complicada por convulsiones (síndrome de West), dacriocistitis y trastornos respiratorios.
El examen físico a los 5 meses de edad mostró obesidad, pelo oscuro, piel clara, ojos azules,
braquicefalia, frente estrecha, corta y plana; antimongoloidismo, telecanto, ojos hundidos, ptosis bilateral
de los párpados, nistagmo, esotropia, nariz corta con raíz prominente y ápice bulboso, columela
prominente y narinas triangulares antevertidas; micrognatia, orejas dismórficas con hélices replegados y
un hoyuelo preauricular derecho; cuello corto, esternón prominente en la parte inferior, mamilas
ampliamente espaciadas, soplo sistólico en mesocardio, constricciones anulares únicas rodeando
parcialmente los brazos, antebrazos y muslos; prominencia dorsal en manos y pies, pies en varo equino
con acabalgamiento de los dedos, y en ambas manos camptodactilia de los dedos medios y surcos
palmares transversos de transición tipo I. El ecocardiograma mostró una comunicación interventricular, y
la tomografía axial computada del encéfalo, atrofia y cavitaciones. El cariotipo mostró una deleción
intersticial en el brazo corto de un cromosoma 1: 46,XX,del(1)(p21p31.3). Comparamos a nuestra
paciente con otros casos publicados, y especulamos acerca de las bases moleculares del fenotipo.
Palabras claves: síndrome de anomalías congénitas múltiples y retardo madurativo, reordenamiento
INTRODUCCIÓN
Las deleciones intersticiales del la parte media
del brazo corto del cromosoma 1 se comunican
con poca frecuencia (Stockton, 1997). En este
trabajo describimos una paciente nueva,
comparamos sus rasgos con los descritos en la
literatura, y especulamos sobre las bases
moleculares del fenotipo.
CASO CLÍNICO
La paciente nació a término, segundo miembro
de una hermandad cuyo primer integrante sufrió un
aborto espontáneo, fruto de la unión no
consanguínea entre una mujer de 33 años de
ascendencia española y nativa, y un varón de 34
años descendiente de sirios y españoles. La
madre percibió los movimientos fetales en el
cuarto mes de un embarazo complicado por 3
1
Centro de Genética Médica y Oftalmología; 2 Orientación Genética
y 3 Orientación Biología, Departamento Biomédico de la Facultad
de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán; 4 Centro de
Estudios Genéticos; 5 Centro de Estudio y Tratamiento Integral del
Niño Neurológico; 6 Centro de Investigaciones Oftalmológicas, y 7
Gálvez SRL. San Miguel de Tucumán, Provincia de Tucumán,
República Argentina.
(*) AUTOR CORRESPONSAL: Roque Daniel Carrero Valenzuela.
Avda. Avellaneda 837, 4° B, (4.000) TUCUMÁN, ARGENTINA.
Tel.54-381-4224930.
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episodios de contracciones prematuras y
sangrado; la ecografía mostró desprendimiento
parcial de una placenta de densidad irregular. El
nacimiento se produjo mediante cesárea indicada
por sufrimiento fetal: el cordón umbilical era largo,
y se había enrollado en torno al cuello y miembros
inferiores. El peso al nacer fue de 3800 g (7590%). Inicialmente se advirtió estridor laríngeo,
actitud en flexion, hipertonía, hiperreflexia,
temblor, succión deficiente, llanto débil, y edema
en el dorso de manos y pies. Durante el período
neonatal sufrió también crisis de apnea,
hipoglucemia, policitemia e hiperbilirrubinemia. El
ecocardiograma encontró una comunicación
interventricular. La paciente sonrió a los 2 meses
según la familia, pero nunca alcanzó a controlar su
cabeza ni se sentó por sí sola. La evolución fue
complicada por convulsiones (syndrome de West),
dacriocistitis y trastornos respiratorios, hasta que
una neumonía le causó la muerte a los 11 meses
de edad.
Esta paciente de cabello oscuro, piel clara y
ojos azules fue vista por primera vez en el
Consultorio de Genética a los 5 meses de edad a
causa de dismorfias mínimas y retardo madurativo
(Fig. 1). En ese momento ella pesaba 8460 g (>
95%), su talla era de 64 cm (50%), y su perímetro
cefálico de 41 cm (25-50%). Se notó braquicefalia,
una fontanela anterior de 3,5 x 4,5 cm (50-98%),
7
FIG. 1: Imagen de cuerpo entero de la paciente.
frente corta, estrecha y aplanada, antimongoloidismo, canto interior derecho desplazado hacia
arriba por la tumefacción causada por una
dacriocistitis, telecanto, con una distancia
intercantal de 27 mm (75-97%), ojos hundidos,
distancia interpupilar de 38 mm (3-25%), ptosis de
los párpados superiores, nistagmus y esotropia
bilaterales. La nariz, corta, tenía raíz prominente y
ápice bulboso, colmuela prominente y narinas
triangulares y antevertidas. La paciente tenía
micrognatia, orejas dismórficas con helices
replegados y un hoyuelo preauricular a la derecha,
y cuello corto (Fig. 2). El tronco se destacaba por
obesidad, un esternón prominente en su parte
inferior, mamilas ampliamente espaciadas y un
soplo sistólico en el mesocardio. Había
constricciones anulares únicas rodeando
parcialmente los brazos, antebrazos y muslos; el
dorso de manos y pies era prominente, los pies en
varo equino mostraban acabalgamiento de los
cuartos sobre los terceros dedos, y a la derecha
acabalgamiento del segundo sobre el primero, y
ambas manos mostraban camptodactilia de los
dedos medios y surcos palmares transversos de
transición tipo I. Los dermatoglifos digitales eran
arco, presilla cubital, presilla cubital, vorticilo y
presilla cubital a la izquierda, y arco, vorticilo,
8
FIG. 2: Acercamiento de la cara de la paciente. Nótese el parecido
con imágenes publicadas (Bene et al., 1979, y Lai et al., 1991).
vorticilo, presilla radial y presilla radial a la derecha.
Una ecografía encefálica a los 4 días de edad
encontró quistes subependimarios bilaterales, un
quiste en el septum pellucidum y otro en el plexo
coroideo izquierdo. Una tomografía computada de
encéfalo al mes y medio mostró múltiples
imágenes hipodensas (cavitaciones) en todo el
cerebro, especialmente en la región
témporooccipital izquierda, y ensanchamiento
simétrico del sistema ventricular, cisternas y
surcos cerebrales (atrofia cerebral generalizada
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moderada).
El cariotipo mediante cultivo de linfocitos de
sangre periférica y bandeo G con tripsina y
colorante de Wright a una resolución de 550
bandas, resultó 46,XX,del(1)(p21p31.3) (Fig. 3)
(ISCN 1995). La Fig. 4 muestra idiogramas de los
cromosomas 1 normal y anormal. Los cariotipos
paterno y materno fueron normales.
FIG. 3: Cariotipo parcial mostrando el cromosoma 1 normal (izquierda) y el anormal (derecha) de la paciente.
FIG. 4: Idiogramas del cromosoma 1 normal (izquierda) y del
anormal (derecha). Las flechas apuntan a los límites de la
región perdida a la izquierda, y a la banda oscura formada por
los remanentes de las bandas conteniendo los sitios de corte a
la derecha.
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DISCUSIÓN
Se ha publicado 9 casos, 5 mujeres y 4
varones, con deleciones que se superponen a la
de nuestra paciente. Sus rasgos ya han sido
revisados (Howard and Porteus, 1990, and
Stockton, 1997), de tal modo que las
consideraremos brevemente al sólo efecto de
proveer un panorama del tema.
No se ha descripto todavía un fenotipo
clínicamente reconocible para la deleción 1p
(Stockton, 1997). La Tabla I resume los rasgos
compartidos por al menos 2 individuos afectados.
Siempre que se lo mencionó, el contorno de la
cara parecía correlacionarse con el sexo: la cara
de tres pacientes de sexo femenino, incluyendo la
nuestra, era redonda, en tanto que la de dos
varones fue descripta como estrecha. 40% de los
pacientes presentaron puente y ápice nasal
prominentes; esto, junto con la tosquedad de
facciones vista en los pacientes de mayor edad, y
una oblicuidad exagerada del reborde orbitario
hacia fuera y atrás (evidente en las vistas laterales
del paciente de Bene y de la nuestra), daría cuenta
de la peculiar apariencia como de oveja
mencionada por Bene. Sin embargo, en la mayoría
de los pacientes no se encontró tal apariencia: en
el 30% de los casos se ha descripto incluso una
9
M
M
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1
10
F
Our patient
F
Stockton etal., 1997
Lai et al.,1991 (case 2)
F
Mattia et al.,1992
Lai et al., 1991(case 1)
M
Tabata et al.,1991
Petersenetal., 1987
F
+
+
Hertz etal., 1985
S ex o
S ob re p eso
B aj a e sta tura
M ic ro cefa li a
Fo n tan el a a n teri or g ra n de
C a ra r ed o nd a
C a ra e stre ch a
Fa ci es to sc a y/o co n p ec as
E stra bi sm o
M ic ro fta lm ía
O jo s hu n di do s
C o lo b om as
H i pe rtel o ris mo o tel e can to
A nti mo ng o lo id is mo
P tos is d e l os p á rp ad os
P es tañ as la rg as
O rej as de form e s
O rej as pe qu e ña s
R a íz na sa l a mp li a y d e pr imi d a
P ue n te y á pi ce na sa l p ro min e nte s
B oc a g ra nd e y en trea b ie rta
D i en tes a n or ma le s
P al a da r oj iv al
M ic ro o re tr og n atia
E stri do r la rín ge o
Im pl an ta ció n b a ja de l p el o
C u el lo co rto
Tó ra x co n vex o
Te rc io i n fe ri or d e l e stern ó n p ro mi ne nte
H i pe rtel o ris mo ma mi la r
H i pe rl axi tud ar ti cu la r
D e do s l arg o s y fin o s
P ul g are s d ig iti fo rm es
C l in od a ctil ia de lo s me ñ iq ue s
Im pl an ta ció n p ro xi ma l d e l os p u lg ar es
S ur co s pa lm ar es a típi co s
L u xa ció n c on g én ita de ca de ra
P ie en me ce d ora
A gr an d am ie nto de l p ri me r es pa ci o i nte rdi gi tal
D o rso de pi e s pr om in en te
A no m al ía s d e l os de do s d e l os p i es
A ca ba lg a mi en to d e l os de do s d e l os pi es
A no m al ía s e sq ue l étic as
C a rd io pa tía co n gé n ita
P ar ál is is ce re br al
R e tard o de de sa rro ll o/R e tard o p si co mo triz
C o nv ul si on es
H i pe rto nía
H i po ton ía
C ri si s de ap n ea
M u erte de n tr o d el pri me r a ño de vi da
Kawasaki et al., 1984
RA SGOS
Beneet al., 1979
TABLA I: Comparación de los rasgos de pacientes con deleciones de la parte media de 1p previamente reportados, y de la nuestra,
incluyendo sólo aquellos presentados por al menos 2 individuos (modificada de Stockton, 1997).
+
+
+
Rasgos visibles en la fotografía de nuestra paciente.
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raíz nasal ancha y deprimida.
Más de la mitad de los pacientes mostró como
la nuestra retardo madurativo o mental,
micrognatia o retrognatia, y/u orejas dismórficas.
La mitad, incluyendo la nuestra, tenía cuello corto,
baja estatura, y/o anomalías orbitarias,
palpebrales u oculares. 40% presentó
implantación baja del pelo, surcos palmares
atípicos, anomalías esqueléticas, cardiopatía
congénita, convulsiones, y/o parálisis cerebral.
En tres casos la muerte sobrevino durante el
primer año de vida: en uno se debió a una
cardiopatía congénita severa; en los otros dos, los
únicos pacientes con historia de crisis apneicas, a
una infección respiratoria.
La Fig. 5 grafica las deleciones encontradas en
estos 10 pacientes. Un intento de correlacionar
rasgos particulares con bandas específicas fue
infructuoso (resultados no presentados), excepto
quizás por el tórax convexo y el primer espacio
interdigital ensanchado presente en los pacientes
de Bene y Kawasaki (los dos únicos carentes de la
región B, o sea la parte distal de 1p31.3), y la
hipotonía presentes en los pacientes de Hertz,
Tabata y Mattia (los únicos tres carentes de la
región I, o sea la parte proximal de 1p21).
FIG. 5: Comparación de las 10 deleciones a las que se hace
referencia en este artículo. La deleción del paciente de Bene
está representada a la derecha del idiograma de 400 bandas,
porque esa es la resolución lograda.
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
1
2
3 4
5
6
7 8
9 10
Segmentos perdidos en los pacientes de:
1. Bene
2. Kawasaki
3. Hertz
4. Petersen
5. Lai 1
6. Lai 2
7. Tabata
8. Mattia
9. Stockton
10. Nuestra
p22-p32
p22.1-p32.1
p21-p22.2
p22.1-p31.2
p22.1-p31.2
p22.3-p31.3
p13.3-p22.3
p13.3-p22.3
p21-22.3
p21-31.3
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A fin de comparar las diferentes deleciones
mantuvimos la interpretación que de las mismas
dieron los autores originales, si bien al menos una
de ellas ha sido cuestionada (Köhler, 1993). Este
episodio subrayó las limitaciones de la
citogenética de bandas para definir con certeza los
puntos de ruptura. Hoy se dispone de un creciente
arsenal de herramientas moleculares para
hacerlo, el cual será utilizado cada vez más,
asistiendo así los esfuerzos para explicar
diferencias fenotípicas en términos de presencia o
ausencia de regiones cromosómicas específicas.
Con aproximadamente 247 megabases, el
cromosoma 1 es el más largo de los cromosomas
humanos. En él se ha localizado 2782 genes,
incluyendo 27 que no lo han sido todavía con
precisión. La región perdida en nuestro paciente
incluiría al menos el segmento comprendido entre
1p21.2 y 1p31.2, el cual contendría unos 33,3
megabases de ADN y 205 genes (Entrez Genome
MapView, 2007).
Muy probablemente, la monosomía para tantos
loci revela no solamente efectos de la reducción de
dosis de genes individuales, sino el resultado de la
disrupción de circuitos multigénicos de control y
posiblemente de vías complejas de desarrollo
también. Por lo tanto, los intentos de correlacionar
rasgos específicos con la ausencia de genes
individuales serán indudablemente dificultosos.
Por ejemplo, uno de los fenotipos relevantes
localizados en la región de la que nuestro paciente
carece es la deficiencia del tabique
aurículoventricular (MIM 600309), una entidad
genéticamente heterogénea para la cual un gen
denominado AVCD (Sheffield y col., 1997), VSD1,
y AVSD1 (MIM 606215) (OMIM, 2003), ha sido
localizado en 1p21-p31. El espectro de esta
deficiencia incluye defectos septales de tipo
ostium primum (el paciente de Kawasaki tenía una
comunicación interauricular), defectos de la
porción correspondiente la tracto de entrada de
tabique muscular interventricular, defecto de tipo
canal aurículoventricular completo (el paciente de
Stockton tenía uno), y los defectos de la porción
membranosa del tabique interventricular (nuestra
paciente tenía una comunicación interventricular)
(Stevenson, 1993). La definición del rol normal de
un gen tal, y la de los efectos de su hemicigosidad
en la genesis de cardiopatías congénitas, tendrá
que esperar hasta que el gen sea caracterizado y
se desarrollen modelos animales adecuados;
mientras tanto, se podría especular que de alguna
manera la pérdida de una copia de este gen es
responsable por las malformaciones cardíacas
registradas en estos pacientes.
RECONOCIMIENTOS
Los autores desean agradecer a los padres por
la cooperación brindada incluso después de la
muerte de la paciente; a las Dras. Suzanne Gollin
11
and Elizabeth McPherson por su útil discusión del
manuscrito, y a la Dra. Angela Sara Agustina
Álvarez Sanguedolce por su amable ayuda.
BASES DE DATOS
- Entrez Genome, Homo sapiens Map View build 36.2, Mayo 27,
2007, at h t t p : / / w w w . n c b i . n l m . n i h . G o v / m a p v i e w /
maps.cgi?taxid=9606&chr=1
- Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM ™. McKusickNathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University
(Baltimore, MD) and National Center for Biotechnology
Information, National Library of Medicine (Bethesda, MD), 2003.
World Wide Web URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
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