AMILOIDOSIS

Amiloidosis
AMILOIDOSIS
Ramón Nicasio Herrera *
Resumen: La amiloidosis es una enfermedad de etiología desconocida, que se caracteriza por el depósito de sustancia
amorfa (amiloide), en los espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos condicionando alteraciones funcionales y
estructurales según la localización e intensidad del depósito. Alrededor del 75% de los pacientes que la padecen tienen
una amiloidosis primaria, el 5% del total presenta amiloidosis secundaria, y menos del 5% desarrolla una amiloidosis
familiar. Las manifestaciones clínicas son inespecificas, determinadas por el órgano o el sistema afectado. El diagnóstico
se basa en la sospecha clínica y la demostración de la sustancia amiloide en los tejidos. La evolución de la amiloidosis, es
difícil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisión el inicio de la misma. En cuanto al tratamiento
médico, se observa respuesta favorable con melfalán más prednisona, respecto al transplante de órganos, no se cuenta
con un protocolo de aceptación universal, este depende de cada caso, extensión y estadio evolutivo de la enfermedad.
DEFINICIÓN
La amiloidosis es una enfermedad de etiología
desconocida, que se caracterizan por el depósito
de una sustancia amorfa (amiloidea) en los espacios
extracelulares de diversos órganos y tejidos,
condicionando alteraciones funcionales y
estructurales, según la localización e intensidad del
depósito (1) Historia: En el siglo XIX, los padres de la
patología moderna Rudolf Virchow (1821-1902) y Carl
F. Rokitansky (1804-1878),habían observado en
algunas autopsias, la presencia de un proceso
infiltrativo en diversos órganos de la economía,
producido por una sustancia amorfa denominando
al proceso degeneración lardacea,(del latín, Laridumsemejante a la manteca),posteriormente al conservar
dichos órganos en yodo, se comprobó que adquirían
una coloración azúl semejante al almidón, fue así
como se comenzó a utilizar el término Amilosis o
Amiloidosis (del griego Amylon, almidón. Eidos,
forma),posteriomente se observó que esta sustancia
se encontraba con frecuencia en autopsias de
pacientes que habían padecido una enfermedad
inflamatoria o infecciosa crónica, constatándose que
era una sustancia del matriz extracelular formada
por ácido condroitin sulfúrico y otras proteínas mal
definidas de origen reactivo. (2)
GENERALIDADES
La amiloidosis se caracteriza por el depósito de material proteico autólogo, fibrilar, con estructura molecular terciaria en disposición B-plegada,
responsable de su carácter insoluble y de su
resistencia a la digestión proteolítica. Esta sustancia,
se caracteriza porque presenta un componente
constante, llamado componente P, que deriva de una
* Doctor en Medicina. Magister en Trombosis. Experto en
trombosis. Cardiólogo Superior Universitario. Prof. Asociado IIIª Cátedra de Patología y Clínica Médica. Facultad de Medicina, UNT.
Jefe de Sala VI y Director de la Concurrencia de Clínica Médica,
Departamento de Clínica Médica, Hospital Centro de Salud “Zenón
J. Santillán”. E-mail: [email protected]
glicoproteina plasmática, de síntesis hepática y que
forma parte de la familia de las pentraxinas (Amiloide
P Sérico SAP); y un componente proteico variable
que constituye la base para la clasificación
patogénica de la amiloidosis; encontrándose tres
tipos principales. (2) El primer tipo, tiene una
secuencia N-terminal homóloga a una parte de la
región variable de una cadena ligera de
inmunoglobulina, se denomina AL y se presenta en
la Amiloidosis primaria (AL) y en la asociada a
Mieloma Múltiple. El segundo tipo tiene una
secuencia N-terminal específica de una proteína no
inmunoglobulina denominada proteína AA y se
presenta en pacientes con Amiloidosis Secundaria
(AA).El tercer tipo, se asocia con polineuropatía
amiloidea familiar, es generalmente una molécula
de transtiretina (prealbumina) que tiene una sola
sustitución de aminoácido, Amiloide transtiretina
(ATTR). (3)
INCIDENCIA Y PREVALENCIA
La amiloidosis es una enfermedad infrecuente;
alrededor del 75% de los pacientes , tienen una AL,
el 5% del total de los individuos afectados padecen
AA, y menos del 5% desarrollan una amiloidosis
familiar (AF). Las personas afectadas por AL,
generalmente son mayores de 40 años y es más
frecuente en el sexo masculino. Su incidencia
aproximada es de 8 personas por cada millón de
habitantes por año. (4) Etiopatogenia: a) Amiloidosis
primaria (AL): se vincula con el Mieloma de células
plasmáticas en un 80% de los casos y también con
otras discrasias sanguíneas. Cuando se vincula con
Mieloma Múltiple existe producción de cadenas
livianas de inmunoglobulinas con predominio de las
Lambda sobre las Kappa, en una proporción 2:1,
con tendencia a formar estructuras fibrilares que
adoptan una distribución beta plegada. (5) b)
Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida (AA):
Se observa como complicación de una enfermedad
crónica de base, infecciosa (TBC- Bronquiectasias
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Amiloidosis
- Osteomielitis - Lepra ) o inflamatoria (Artritis
reumatoidea - Ileítis granulomatosas etc. ); la
amiloidosis AA está formada por la proteína fibrilar
AA ( proteína amiloide A ) con una estructura no
inmunoglobulínica compuesta por 76 aminoácidos
con PM de 8.500 daltons. La proteína AA deriva de
un precursor de síntesis hepática denominado “precursor sérico de la proteína amiloide A” (SAP), que
circula en plasma unido a la lipoproteína HDL3. El
SAP es un reactante de fase aguda, con
incrementos marcados en caso de estímulos
inflamatorios o necrosis tisular, mediada a través
de diversas citoquinas como interleucina-1 y factor
de necrosis tumoral B. Se demostró, tanto in vitro
como in vivo, la transformación del SAP en proteína
AA, por proteolisis enzimática, fenómeno que tiene
lugar en el macrófago. (1)(6) c) Amiloidosis Familiar:
se encuentra vinculada con la presencia de una
proteína prealbúmina, la que en condiciones
normales cumple la función de transportar tiroxina
y proteína fijadora de retinol que actualmente se
denomina Trantiretina. Es el mayor constituyente
de los depósitos de amiloides a nivel de los nervios
periféricos, produciendo polineuropatías y/o
miocardiopatía amiloidea familiar. La polineuropatía
amiloidótica familiar (PAF), son enfermedades que
se heredan de manera dominante. (6)
CLASIFICACIÓN
La clasificación de amiloidosis es la propuesta en
1990 por el Nomonclature Committe Of The
Internacional Society For Amiloydosis (NCISA),
donde indica que los depósitos de amiloide se deben
clasificar utilizando la mayúscula A de amiloide,
como primera letra de designación seguida por la
denominación de la proteína. (7) La amiloidosis se
puede clasificar entonces, de acuerdo a dos criterios:
a) por la distribución de los depósitos amiloides, en
formas localizadas o sistémicas, y b) por la proteína
fibrilar constituyente, específica de cada variedad.
Entre las formas sistémica principales se
encuentran: Amiloidosis primaria (AL), Amiloidosis
secundaria (AA),y Amiloide transtiretina
(ATTR),entre las formas localizadas se encuentran
las, AB1 y A B2 (1) En la tabla 1 se presenta la
clasificación tomada de NSISA
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Microscopía óptica: los depósitos de amiloides se
tiñen de color rosa con hematoxilina-eosina y se
observa metacromasia con el violeta de genciana.
Con la tinción de Rojo Congo presentan una
birrefringencia verde manzana muy característica
cuando se aplica sobre cortes tisulares y se visualiza
bajo luz polarizada.(3)
Microscopía Electrónica: El amiloide está compues4
to por una red de fibrillas no ramificadas de 75 a 100
A° unidas entre sí. Estas fibrillas están dispuestas
en antiparalelo ( estructura beta plegada). Todas las
formas de amiloidosis son rojo Congo positivas y lo
que determina el tipo de amiloidosis es el estudio
inmunohistoquímico. (1) (3)
CLÍNICA
Los signos y síntomas son inespecíficos, determinados por el órgano o el sistema afectado, y en
algunos casos pueden estar enmascarados por la
enfermedad subyacente.(3) a) Manifestaciones
Neurológicas:-Sistema nervioso central: Los depósitos de amiloides generan tres tipos de lesiones:
placas seniles o neuríticas, ovillos de degeneración
neurofibrilar y lesiones vasculares; que podrían estar relacionadas con la demencia tipo Alzheimer.
Así mismo, se demostró que las mutaciones de la
proteína precursora del amiloide Beta (ABPP) estarían asociadas con la producción de hemorragias
cerebrales hereditarias. (6) (8) -Sistema nervioso periférico: Es frecuente encontrar: mononeuropatias,
mononeuropatias múltiples, polineuropatía mixta a
predominio sensitivo o motor y disautonomías.(9) Una
mención especial merece el síndrome del túnel
carpiano, que puede ser la primera manifestación
de una amiloidosis sistémica. ( 10) b)Manifestaciones
oculares: Están representadas por la opacidad
amiloide en el cuerpo vitrio y deformidades
festoneadas bilaterales en los bordes pupilares.(3)
c)Manifestaciones endocrinológicas: Son frecuentes las Tiroiditis y la Enfermedad de Addison. (3) (6)
e)Manifestaciones cardiovasculares: Son frecuentes y pueden presentarse bajo cuatro formas clínicas: Míocardiopatía restrictiva, Insuficiencia cardíaca congestiva, Hipotensión ortostática y
Arritmias con trastornos en la formación y conducción del impulso nervioso. (11) Es necesario destacar que el 9% de los casos, se presenta con claudicación mandibular, síntoma clínico que generalmente es atribuido a la enfermedad de Horton. (12)
f)Alteraciones Respiratorias: La AL suele presentar compromiso pulmonar en un 50 a un 70% de
los casos, y la AA en un 20%. El depósito de
amiloide puede llevar a obstrucción de la vía aérea
y producción de atelectasia. Los Amiloidomas, son
lesiones nodulares múltiples entre 5 y 15 cm de
diámetro, el 65% se localizan en forma bilateral y
el 25% en forma unilateral, pueden cavitarse o
calcificarse y crecen lentamente en el curso de los
años hasta hacerse sintomáticos. El compromiso
intersticial difuso es infrecuente con un patrón funcional de tipo restrictivo. La afectación pleural se
expresa generalmente como síndrome pleurítico. (13)
La disgripnia respiratoria puede provocar, ronquido primario o simple, síndrome de resistencia de
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Amiloidosis
las vías aéreas respiratorias y síndrome de apnea
del sueño. Con la macroglosia se produce obstrucción de la faringe retropalatina y retrolingual.(14)
g)Manifestaciones Dérmicas: Las máculas son
manifestaciones frecuentes que consisten en manchas marrones oscuras o grises de 2 a 3 mn de
diámetro, que se caracterizan por ser pruriginosas,
generalmente localizadas en tórax, extremidades
y cara. -Amiloidosis papular y liquenosa: Estas lesiones son frecuentes y muy pruriginosas, localizadas preferentemente en el cuero cabelludo, frente, tronco, lugares de extensión de las articulaciones y dorso de los pies. El síndrome ano-sacral
se caracteriza por máculas hiperpigmentadas y
pápulas liquenoides dispersas por la piel perianal.
Puede existir excepcionalmente vitiligo.-Amiloidosis
nodular: Es forma más común en mujeres y se expresa por múltiples nódulos rosa amarronados localizados en el cuero cabelludo, la cara, tronco,
extremidades y zonas genitales, tienen una apariencia laxa y su superficie puede ser atrófica o
ulcerada.Cuando la amiloidosis se asocia a Mieloma
múltiple y a otras gammapatías monoclonales, se
observan en piel y mucosa manifestaciones
hemorragíparas, esto ocurre principalmente en el
párpado superior de los ojos y en las manos, pero
pueden aparecer en regiones naso labiales, cavidad oral, cuello, axila, ombligo y región genital.
(15) h)Alteraciones Hematológicas: Entre las alteraciones descriptas se encuentran: disminución de
la antitrombina III, proteínas C y S, disminución de
algunos factores de la coagulación (X, XI y XII)
por excreción urinaria y aumento de otros factores
(V; VII; VIII; X; XIII), hiperreactividad plaquetaria ,
aumento de la viscosidad sanguínea,
hipofibrinigenemia,
hiperfibrinólisis,
disfibrinogenemia, inhibición de la conversión del
fibrinógeno a fibrina. Cuando la amiloidosis se encuentra asociada a síndrome nefrótico, puede producir trombosis de las venas renales en un 35% de
los casos siendo la mayor causa de mortalidad. (6)
i)Alteraciones Músculoesqueléticas: Puede existir
poliartritis que simula artritis reumatoidea. En algunos casos puede haber deformidades y
contracturas. Se ha destacado como signo importante el edema dorsal de las manos de causa
infiltrativa, con o sin artritis. La infiltración muscular conduce a un endurecimiento y con apariencia
de hipertrofia, que en el hombro da lugar al signo
de la charretera. (1) j)Manifestaciones Digestivas y
de Glándulas Anexas: La amiloidosis
Gastrointestinal, puede causar anomalías de la
motilidad en todo el tracto digestivo, malabsorción,
hemorragias o seudoobstrucción. (3) La macroglosia,
se caracteriza por ser no geográfica, es frecuente
en la AL, y en la relacionada con el Mieloma múlti-
ple. (14) La amiloidosis del hígado produce
hepatomegalia, pero rara vez ictericia. Los resultados de las pruebas de función hepática suelen ser
normales. Puede presentarse a veces hipertensión
portal.(5) k)Manifestaciones renales: El compromiso renal es prácticamente constante (90%). La afección glomerular es la más frecuente, con desarrollo de síndrome nefrótico y deterioro de la función
renal progresiva hasta llegar a insuficiencia renal
crónica. En casos excepcionales, los depósitos de
sustancia amiloide son predominantemente
tubulares, produciendo diversos síndromes.(1)
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
a)Laboratorio: Los análisis de rutina son
inespecíficos, dependiendo del órgano afectado. (4)
b)RX de tórax: Predomina el patrón insterticial o
nodular. (13) c)ECG: El bajo voltaje generalizado es
muy sugerente de amiloidosis, también existen
anomalías en la conducción auriculoventricular e
interventricular. (11) d)Ecocardiograma bidimensional:
Puede observarse un engrosamiento simétrico de
las paredes del ventrículo izquierdo y del tabique
interventricular con hipoquinesia y disminución del
tamaño de las cavidades izquierdas. La infiltración
miocárdica por amiloide se traduce por una imagen
patognomónica consistente en un granulado brillante
(granular sparkling) en la pared del ventrículo izquierdo y septum interventricular. (1) e)Inmunofijación
sérica: Se encuentra componente monoclonal en
el 90% de los casos.(3) f)Estudios radioisotópicos:
La marcación del componente O del amiloide con
I123, ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad, no solamente en el diagnóstico, sino también en el seguimiento y control.(1)
DIAGNÓSTICO
La amiloidosis es un diagnóstico de sospecha. La
asociación de macroglosia no geográfica y de síndrome del túnel carpiano es muy sugerente de
amiloidosis.(10) El procedimiento diagnóstico inicial
consistirá en una biopsia de piel que incluya grasa
subcutánea, esta es positiva en el 80% de los casos. Si la biopsia resulta negativa, el siguiente paso
consiste en la práctica de una biopsia de la mucosa rectal, que es positiva en el 70% de los casos.
Si tras estos procedimientos no se llega al diagnóstico, se practicará una biopsia del órgano
presumiblemente afectado. Para tipificar la
amiloidosis
se
efectuará
el
estudio
inmunohistoquímico utilizando Anticuerpos (Ac) frente a la proteína A, cadenas ligeras Kappa y Lambda,
Transtiretina (prealbumina)y B2 micro globulina. A
continuación presentamos en el cuadro n°1, un algoritmo diagnóstico tomado de (IDIBAPS).(4)
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Amiloidosis
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial depende del órgano comprometido o del cuadro sindromático que presente
la enfermedad. (6)
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
La evolución de la amiloidosis es difícil de comprobar debido a que casi nunca se conoce con precisión el inicio de la misma. La amiloidosis sistémica
tiene una supervivencia media de 20 meses, siendo
la causa principal de muerte la insuficiencia renal y
cardiaca. La amiloidosis que debuta con Mieloma o
que presenta inicialmente insuficiencia cardiaca, la
sobrevida termino medio, es de 7 a 8 meses y en la
que presenta inicialmente neuropatías o claudicación mandibular es de alrededor de 40 meses. El
5% de los pacientes desarrollan leucemia aguda o
síndromes mielodisplásicos.(2) Dentro de las complicaciones más frecuentes se destacan; insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria; todas pueden ser mortales.(4)
TRATAMIENTO
La diversidad etiológica y patogénica de la
amiloidosis sistémica impide poder generalizar
pautas terapéuticas comunes. El enfoque terapéutico se basa en tres objetivos: a) reducir la síntesis
de la proteína precursora de las fibrillas amiloide, b)
evitar el depósito y polimerización de la misma en
las fibrillas amiloide, c) tratamiento sintomático de
los órganos afectados.(1) Por el momento el tratamiento estándar para los pacientes que no son candidatos al transplante, es la asociación de melfalán
y prednisona con el 65% de sobrevida al año. La
probabilidad de alcanzar una respuesta terapéutica
es mayor si el tipo de cadena ligera es kappa. Para
Gertz, Kile y Greipp, existe respuesta favorable en
alrededor del 20% con melfalán en dosis de 0,15
mg/kg/día, más prednisona 0,8 mg/kg/día, durante
7 días, cada 6 semanas durante 24 a 36 meses.
Estos autores refieren que el mayor porcentaje de
éxitos 39%, se obtuvo en pacientes con síndrome
nefrótico, función renal conservada y sin compromiso cardíaco. La colchicina solo es eficaz en los
casos de amiloidosis debida a fiebre mediterránea
familiar, o para prevenir el deterioro de la función
renal. El tratamiento de las alteraciones
hematológicas es dificultoso ya que no responden
a la infusión de plasma, por tener bajas concentraciones de factor X y la plasmaféresis tiene efectos
transitorios .(6) Resulta imprescindible para realizar
transplante la selección de pacientes limitando la
indicación para aquellos con afección de 1 o 2 órganos y sin cardiopatía complicada. (4) En la
amiloidosis familiar que cursa con polineuropatías,
el trasplante hepático ha resultadoeficaz.(1) La afec6
ción renal, puede requerir tratamiento dialítico y/o
trasplante.(4) En formas agresivas de AL con grave
compromiso del corazón se han conseguido algunos éxitos con el trasplante cardíaco. (1) Actualmente no se cuenta con un protocolo establecido de
aceptación universal para transplante con órganos
en amiloidosis, esto depende de cada caso, extensión y estadio evolutivo de la enfermedad.
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Amiloidosis
Tabla 1. Clasificación
Proteína amiloide
Amiloidosis
1. AA
Estado clínico
Órgano o tejido afectado
a).Trastornos inflamatorios crónicos
K, L, S, GI, Sc,
sistémicas
-Infecciosos:TBC, osteomielitis, etc.
H, raro
principales.
-No
infecciosos:
Artritis
reumatoidea
juvenil,
Espondilitis N, raro
anquilosante, Enfermedad de Crohm. etc
b).Fiebre familiar del mediterráneo
2. AL
H, L, S, T, N, GI, Sc.
Discrasia de células plasmáticas
10% mieloma múltiple/ macroglobulinemia
N, H, K, E, GI, Sc.
90% idiopática, “primaria”
3. ATTR
Diversas polineuropatías familiares y cardiomiopatías
B, Sy, Ts.
Amiloidosis
4. AB2 M
Diálisis crónica por lo general de más de 8 años
C, CV
circunscriptas
5. AB
a) Enfermedad de Alzheimer
importantes
b) Síndrome de Down
c) Hemorragia cerebral hereditaria, holandesa
d) Hemorragia cerebral no traumática en los ancianos
Amiloidosis
diversas
6. A Apo AI
Polineuropatía familiar, de Iowa
N; K.
7. A Gel
Amiloidosis familiar, Finlandesa
CN, E, piel
8. A Cys
Hemorragia cerebral hereditaria, Islandesa
C; CV
9. A Scr
Enfermedad de Cretzfeldt-Jakob
C.
10. A Cal
Carcinoma medular de tiroides
TH
11. AANF
Amiloide auricular
H
12. AIAPP
Diabetes mellitus, insulinomas
P
B: hueso; C: cerebro; CN: pares craneales; CV: vasos cerebrales; E: ojo; GI: gastrointestinal; H: corazón; K: riñón; L: hígado; N:
nervio; P: páncreas; S: bazo; Sc: tejido subcutáneo; T: lengua; TH: tiroides; Ts: tenosinovia; Sy: sinovia.
Cuadro 1. Diagnóstico
Algoritmo diagnóstico
Manifestaciones clínicas sugestivas
Biopsia grasa subcutánea
(Tinción de rojo congo)
-
Biopsia mucosa oral
Biopsia rectal
Biopsia órgano afecto
+
Proteinograma e IF sérica + urinaria
Mielograma
Componente monoclonal
Depósito Cad. Ligera IG
-
Familiar
Secundaria
+
AL
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