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Tema 12: Células presentadoras profesionales.
- Células Presentadoras Profesionales
Células Dendríticas
Mieloides
Plasmocitoides
Macrófagos
Linfocitos B
Ya vimos con anterioridad, que los linfocitos T, necesitan para su
activación que les sea presentado el antígeno, previamente procesado a través
del CMH. A las células encargadas de efectuar esta presentación se las conoce
como Células presentadoras de antígenos (CPAs) . Dicha presentación se
efectúa bien a través del CMH de clase II para péptidos exógenos o bien a
través del CMH I para péptidos endógenos. Como quiera que la gran mayoría
de las células del cuerpo, cuentan con capacidad proteolítica para el
procesamiento de proteínas y todas ellas expresan moléculas de clase I,
todas ellas podrán actuar como CPAs. Sin embargo, la presentación de
péptidos a través del CMH de clase dos esta restringida a las células
fagocitarias, que son las únicas capaces de expresar esta molécula. Estos
últimos tipos de células, son los que definen las denominadas células presentadoras profesionales, ya que serían las únicas capaces de presentar
péptidos antigénicos tanto a través del CMH-I como del CMH-II
Células Presentadoras Profesionales
Las CPAs profesionales, para provocar una adecuada activación de los
linfocitos, deben, como ya se ha mencionado, deben por un lado ser capaces de
presentar péptidos antigénicos junto con moléculas CMH de ambas clases, y por
otro ser capaces de provocar una segunda señal realizada a través de las
denominadas moléculas coestimuladoras, especialmente la llamada B7
Las diferentes CPAs profesionales van a diferenciarse en ciertas
propiedades y en la expresión de las moléculas coestimuladores y las del CMHII. (Cuadro)
Células Dendríticas
Son las especialistas en presentar los antígenos a las células T vírgenes.
Sin embargo, esta función solo la realizaran las células dendríticas maduras que
se convertirán en las estimuladoras más potentes de los linfocitos T vírgenes
Las Células dendríticas (CD), tienen un doble origen, derivando tanto de
los progenitores mieloides como linfoides, ambas se van a diferenciar por los
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receptores tipo Toll que expresan en su superficie.
Células Dendríticas de origen mieloide
Presentan los marcadores CD11c+ y CD123bajo. Se presentan en dos
estadios que difieren tanto en su fenotipo como en su funcionalidad:
CD inmaduras: Las CD inmaduras se encuentran de forma permanente en los
tejidos periféricos, y al revés de lo cabría esperar de otros tipos celulares, en las
que la inmadurez se asocia con su afuncionalidad, en este caso, no es así,
cumpliendo dos funciones esenciales:
1.- Capturar y procesar antígenos en los tejidos periféricos. Su actividad
en este sentido es extraordinaria. La captura de antígenos la efectúan
sobre todo por endocitosis a través de receptores y macropinocitosis. Los
receptores principales que actúan en la endocitosis serian; receptores
para la fracción Fc de los anticuerpos, receptores CR3 y CR4 que actúan
ligando fragmentos derivados del C3, receptores para proteínas de choque
térmico, receptores scavenger (SR) y receptores lectina tipo C (CLR).
Estos últimos tienen la particularidad que los antígenos interiorizados a su
través son presentados tanto por la vía del CMH-II como del CMH-I, al
liberar el antígeno directamente en el citoplasma celular.
La macropinocitosis, no esta mediada por receptores y es la
ingestión de grandes volúmenes de líquido
2.- Función de inmunovigilancia, al actuar como sensores del proceso
inmunológico en el tejido periférico
En este sentido hay que destacar que una de las características
esenciales de este tipo celular es su plasticidad. El mismo tipo de célula
enfrentadas a diferentes procesos inflamatorios, y en función del patrón de
citoquinas, maduraran hacia perfiles diferentes, bien Th1, Th2 o bien
iniciaran un proceso de tolerancia inmunológica.
CD maduras: Una vez que las CDs inmaduras, han recibido estímulos
inflamatorios o microbianos, especialmente a través de los TLR, que
reconocerían los PAMP, se produce la inducción en las mismas de señales que
llevaran a su maduración.
Además de la maduración inducida por estímulos microbianos, las CDs
pueden madurar por otros estímulos como son; citoquinas (TNF-α, IFN-), por
contacto con otras células de la inmunidad innata (NK, Lδ), asi como por
linfocitos T. En este último caso es primordial la interaccion del CD40 de las CDs
con el CD40L expresado sobre la superficie de linfocitos T activados.
Durante este proceso se producen una serie de cambios caracterizados por:
1.- Incremento de la expresión de receptores para quimioquinas,
especialmente CCR7 para las quimioquinas CCL19 y CCL21, expresadas sobre
todo en las HEV.
2.- Disminución de su capacidad endocítica, es decir perdida de la
capacidad para capturar antígenos.
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3.- Incremento de la expresión de moléculas coestimuladoras CD40, CD80
(B7) y CD86 (receptor Fc)
4.- Aumento de la expresión del CMH-I y sobre todo CMH- II, lo que les
permite presentar los péptidos de las proteínas que adquirieron en la fase
inmadura de una forma estable y prolongada.
5.-Secreción de quimioquinas que atraen específicamente a las células T
vírgenes. Esta quimioquina, llamada DC-CK, se expresa solo por las CD en los
tejidos linfoides
Juntamente con estos cambios se produce un incremento notable de la
migración de las CDs inmaduras a los ganglios linfáticos, lugar donde en caso de
infección se aglomeran gran cantidad de CDs maduras. Como ya se indico
anteriormente la activación de diferentes TLRs, lleva a la producción de
diferentes patrones de citoquinas lo que a su vez permite a las CDs madurar
hacia distintos perfiles.
De esta manera y a modo de resumen podríamos decir que las CD
mieloides se producen en la médula ósea, desde donde migran a los tejidos
periféricos. Allí presentan un fenotipo inmaduro, que se asocia con niveles bajos
de moléculas CMH y la falta de expresión de la molécula coestimuladora B7, por
lo que todavía no están equipadas para estimular a las células T vírgenes. Sin
embargo, son muy activas fagocitando antígenos, tanto a través de receptores
como por macropinocitosis.
Estas CD inmaduras se encuentran en los tejidos periféricos. Cuando tiene
lugar una infección y estimuladas por esta, migran por vía linfoide hasta los
tejidos linfoides locales donde maduran para convertirse en células presentadoras de antígenos. En esta maduración tiene lugar una serie de cambios
fenotípicos entre los que cabe resaltar:
Un caso típico de CD inmaduras son las Células de Langerhans de la piel. Ocupan hasta el 25%
del área superficial de la epidermis. Fagocitan activamente y contienen en su interior unos corpúsculos,
llamados gránulos de Birbeck, que parecen ser fagosomas. La presencia de una infección desencadena la
migración de estas células hacia los ganglios linfáticos regionales, se instalan en la zona T de los ganglios.
Pierden rápidamente la capacidad de fagocitar y procesar antígenos y empiezan a expresar grandes
cantidades de moléculas CMH y moléculas coestimuladoras B7 (que puede co-estimular a los linfocitos T
vírgenes), así como gran cantidad de moléculas de adhesión (que interaccionan con las células T
específicas para el antígeno).
Células dendriticas de origen linfoide (plasmocitoides)
Son células que difieren en sus características y funcionalidad de las
anteriores. Se presentan, igualmente, en dos estados, inmaduro y maduro. Su
aspecto morfológico es similar a las células plasmáticas. A diferencia de las
anteriores las dendriticas plasmocitoides se ubican en la circulación y en los
órganos linfoides secundarios y apenas tienen capacidad endocítica. Por su
parte tampoco las maduras son capaces de activar los linfocitos T vírgenes. La
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presencia de los receptores tipo Toll 7 y 9 que reconocen ADN y RNA viral,
conduce a estas células a la secreción grandes cantidades de interferones de
tipo I (de 100 a 1000 veces más que una célula normal), desempeñando por ello
un importante papel en la inmunidad antiviral. Además de estos interferones
producen, aunque en cantidades mas moderadas TNF e IL-6. En cambio no
producen IL-1, e IL-12 entre otras, citoquinas, estas últimas, que si son
producidas por las mieloides.
Estas células se producen en la médula ósea, migrando posteriormente a
las areas T de los órganos linfoides secundarios. Su migración esta mediada por
la L-selectina y del receptor CCR7 (ligando de la quimioquina CCL19).
Despues de su activación estas células maduran por dos vías principales:
1.- Mediada por IFN-I, producidas por ellas mismas frente a la infección viral.
Esta vía favorece la producción de IFN-gamma e IL-10, que lleva hacia un tipo de
respuesta Th1.
2.- Mediada por IL-3, producida por eosinófilos, mastocitos y basófilos, en
respuesta a las infecciones parasitarias. Esta segunda vía favorece la producción
de IL-4, IL-5 e IL-10, que promueven hacia un tipo de respuesta Th2
En definitiva, parece que mientras que las mieloides tienen una
importancia crucial en la activación de los linfocitos T vírgenes, las linfoides
(plasmocitoides) están especializadas en la polarización (Th1 o Th2) de la
respuesta, especialmente en las infecciones virales y parasitarias
M
Maaccrróóffaaggooss
Los macrófagos son CPA que fagocitan activamente partículas grandes.
Por su capacidad fagocitarla tienen una importante función en la presentación de
agentes infecciosos fagocitados (en realidad sus componentes proteicos) a las
células T, no a las vírgenes, función que cumplen en exclusividad las CDs
mieloides, sino a las efectoras de memoria.
Los macrófagos tienen constitutivamente una gran cantidad de receptores
para componentes de las superficies microbianas. Sin embargo no tiene gran
cantidad de moléculas de CMH de clase II.
Durante el proceso infeccioso se secreta gamma-interferón que induce la
expresión de moléculas de clase II y moléculas coestimuladoras B7. Asimismo
los microorganismos, una vez adheridos se endocitan y degradan en endosomas
y lisosomas, generándose así los péptidos que pueden unirse a las moléculas
clase II y presentarse sobre la membrana celular. Otra vía de estimulación de
expresión de moléculas de clase II, pero sobre todo, coestimuladoras (B7) la
constituye la propia presencia y fagocitosis del patógeno. Los receptores que
reconocen los componentes comunes microbianos es probable que medie
también la actividad coestimuladora, ya que la exposición a un simple
componente microbiano puede inducir la expresión de moléculas B7 sobre la
superficie de la mayoría de los macrófagos. Esta situación explicaría, en parte la
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falta de activación de los macrófagos en su papel normal de “basureros”. Al faltar
los componentes infecciosos faltan, esos componentes bacterianos, que
inducen la expresión de moléculas coestimuladoras, y sin estas moléculas no
hay activación T y por tanto no hay tampoco secreción de -interferón.
Las células de Kupffer de los sinusoides hepáticos y las de la pulpa roja
esplénica eliminan diariamente a una gran cantidad de células sanguíneas, pero
las células de Kupffer expresan pocas moléculas de clase II y su expresión no
aumenta por la ingestión de células muertas en ausencia de infección o
inflamación. Además, el sitio donde se localizan las células de Kupffer no es
precisamente el preferido para sus desplazamientos por los linfocitos T
efectores. Así, aunque se genera una gran cantidad de auto-péptidos en los
endosomas, no es probable que se desencadene una respuesta auto-inmune.
LLiinnffoocciittooss B
B
Gracias a sus receptores de membrana, inmunoglobulinas que fijan a los
antígenos, las células B pueden actuar y de hecho son bastante eficaces en la
presentación antigénica.
Las células B, están adaptadas para capturar específicamente moléculas
solubles a través de sus receptores de superficie, interiorizando posteriormente
todo el conjunto (receptor y antígeno). A continuación tiene lugar el
fraccionamiento (procesamiento), tras el cual, los péptidos resultantes vuelven a
la superficie de la célula unidos a moléculas de Clase II del CMH. Como el
mecanismo de captura e ingestión es muy eficaz y los linfocitos B expresan
constitucionalmente grandes cantidades de moléculas Clase II se generan
grandes concentraciones de complejos presentadores en la superficie. Sin
embargo, las células B no tienen actividad coestimuladora de forma constitutiva
pero hay una serie de productos microbianos que la pueden inducir mediante la
expresión de B7.1 y, sobre todo, B7.2. B7.1 se identificó inicialmente como una
molécula expresada por las células B activadas mediante LPS bacteriano. Esto
explica el por qué es imprescindible inyectar adyuvantes bacterianos para
obtener una respuesta inmune a proteínas solubles que requieren a las células B
como CPAs (p.e. ovoalbúmina, citocromo C, lisozima de la clara del huevo).
También explica este requerimiento el por qué, siendo las células B tan eficientes
presentando proteínas solubles, es altamente improbable que inicien una
respuesta frente a las proteínas solubles propias en ausencia de infección. Al no
haber co-estimulación el antígeno no solo no consigue activar a las células B
vírgenes, sino que las vuelve anérgicas.
Esta vía de presentación permite a las células B interaccionar con las
células CD4+ específicas para el antígeno que serán las que, a partir de ahora,
dirigirán la proliferación y diferenciación del linfocito B.
Existen otras células, que presentan CMH II en su membrana y que por
tanto podrían actuar como células presentadoras. Estas células son células
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endoteliales vasculares y varios tipos de células epiteliales. Sin embargo su
función como células presentadoras no esta claro, ya que carecen, en general,
de moléculas coestimuladoras.
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