http://www.ilustrados.com/documentos/coagulacion-intravascular-260907.ppt

Autor: Dr. Raúl D. González Leal
HISTORIA
1834 DUPUY Comunicó que la inyección de tejidos cerebral podía
causar alteraciones de la coagulación descripción del síndrome por
primera vez.
1865 TROSEAUD Describe su propia observación sobre la tendencia de
la sangre a causar trombosis en pacientes caquécticos con tumores
malignos
1873 NAUNYN Inyección de hematíes disueltos pueden causar
trombosis diseminada
WOLLDRIGE Demostró después que el causante de este problema
no era la hemoglobina sino una sustancia procoagulante en el estroma
de las células rojas.
1875 LANDOIS Inyecta sangre humana endovenosa en perros y
encuentra trombos hialinos en los vasos del mesenterio
1936 DIECKMAN Descubre hemorragia en sangre in coagulable por
abruptio placentae
1950 SEEGERS W.H PRIMERA DESCRIPCIÓN DE CID En su trabajo
“Factors in the control of bleeding”
HISTORIA
1951 SCHNEIDER Confirmó el hallazgo de desfibrinación en abruptio
placentae y emite el concepto de coagulación intravascular.
1955 RATNOFFY PRITCHARD Descripción más detallada en “Hemorragic
State During Pregnancy”
1959 MCKAY Es la primera vez que se utiliza el termino C.I.D junto a
Hardaway.
1959 LITTLE Resultados del tratamiento con Heparina en púrpura
fulminante.
1961 LASCH HARDAWAY Y MINNA Introducen el termino de Coagulopatia
de consumo
1963 MCKAY La C.I.D es un hecho patogénico atribuible a múltiples
enfermedades
1970 Se publica criterios clínicos y de laboratorio para el diagnostico de
C.I.D
Actualmente y a pesar de la vasta experiencia acumulada la C.I.D
constituye un reto clínico patológico y terapéutico muy importante
CONCEPTOS
• La coagulación intravascular diseminada (C.I.D) es un desorden que
siempre ha despertado controversias tanto desde el punto de vista
diagnóstico como terapéutico, el cual se observa en diferentes entidades
no relacionadas pero que comparten un trastorno común, la activación
del sistema procoagulante y del sistema fibrinolitico que desborda los
mecanismos de auto control conduciendo a un daño orgánico múltiple o
falla multisistemica
• Síndrome caracterizado por la transformación del fibrinogeno en fibrina
causando la obstrucción vascular y diateisi hemorrágica causadas por el
consumo de los factores de loa coagulación
•Trastorno adquirido que resulta de una anormal activación “in vivo” de la
coagulación sanguinea caracterizandose por la presencia paradojica de
microtrombosis y hemorragia
•Anomalía adquirida de la coagulación frecuente en las U.T.I pediatrica
CONCEPTOS
• Síndrome plurietológico de presentación aguda o crónica en el cual una
coagulación intravascular generalizada es inducida por “procoagulantes”
que son producidos o introducidos en la circulación sanguinea y que
llega a superar los mecanismos anticoagulantes naturales.
• Más concretamente es un síndrome caracterizado por una actividad
excesiva de las proteasas sanguineas que inducen la formación de
fribrina soluble y la consiguiente activación secundaria de los
mecanismos fibrinoliticos.
• Según Risberg el termino C.I.D es ampliamente usado para describir un
síndrome que implica disbalance proteolítico local y sistemico
caracterizado por sangrado difuso y/o microtrombosis que conduciran al
fallo multiorganico ( FMO )
SINONIMIA
• Coagulapatia de consumo en la literatura más antigua, este no es un término
apropiado ya que la mayoría de los factores de la coagulación y demás
constituyentes son biodegradados por la plasmina ( PLM ) y no consumidos.
• Síndrome de desfibrinación ( aunque el vocablo más aceptado fuera
Desfibrinogenación )
ETIOLOGÍA
INFECCIONES
• Gérmenes gram(-)
• Gérmenes gram(+)
• Hongos ( Candida, Aspergilius )
• Protozoos (Plasmodium Pneumocistis carini)
• Virus ( Varicelas, Hepatitis citomegalovirus H.I.V , Sarampión , Rubeola,
Herpes simple.)
NEOPLASIAS ( inducidas por sustancias procoagulantes )
• Leucemia promielocitica aguda
• Leucemia mieloides
• Leucemia linfoblastica aguda
•Neuroblastoma con metastasis
ETIOLOGÍA
HEMOLISIS INTRAVASCULAR
• Anemias hemolíticas crónicas
• Transfusiones de sangre incompatible
EQUIVALENTES CLÍNICOS DEL SINDROME DE SHWART-SANARELLI
• Púrpura fulminante
• Síndrome hemolitico uremico
• Púrpura Tronbocitopenia trombotica
• Síndrome de Waterhouse-Friederich
AFECCIONES DE LA MADRE Y EL RECIEN NACIDO
• Infecciones intrauterinas y postnatales
• Niños nacidos de madres toxemica
• Abruptio placentae
• Hematoma retroplacentario
• Membrana hialina
C.I.D SIN ETIOLOGÍA APARENTE DEFINIDA
ENFERMEDADES VASCULARES Y MISCELANEAS
• Grandes aneurismas
• Sind Kassabach-Merrit ( Hemangioma gigante )
• Tumores vasculares
• Telengectasia hemorrágica hereditaria
• Enfermedad de Raynaud
• Angiopatía diabética o angiopatía asociadas a procesos inmunes
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS
• Sarcoidosis
•Enteritis tipo Crohn
• Colitis ulcerativa
• Colagenosis
C.I.D SIN ETIOLOGÍA APARENTE DEFINIDA
PROCESOS CARDIOVASCULARES
• Infarto agudo del miocardio
• Circulación extracorporea
• Tumores intracardiacos
OTROS
• Quemaduras
• Traumátismos cráneoencefalico grave
• Golpes de calor
• Sind Henoch
• Pancreatitis
• Histiocitosis
FISIOPATOLOGÍA
• Coagulación alterada
• Trombina y plasmina activa circulando
• Incremento en el factor tisular genera excesiva trombina la cual sobrepasa
la capacidad de los mecanismos antitromboticos ( antitrombonia III y el
inhibidor de la via del factor tisular )
TROMBINA
MONOMEROS DE
FIBRINA
FIBRINA
A PARTIR DEL
FIBRINOGENO
FIBRINOPEPTIDOS A y B
MONOMEROS DE FIBRINA
POLIMERIZA
COAGULO DE FIBRINA
PLASMINA
FIBRINOGENO (GRUPO
CARBOXITERMINAL)
TROMBOSIS
MICROVASCULAR
MACROVACULAR
ATRAPAMIENTO DE
PLAQUETAS
TROMBOCITOPENIA
PRODUCTOS DE
DEGRADACIÓN
DEL
FIBRINOGENO PDF
( X,Y,D,E)
INTERFIERE EN
EL POLIMERO DE
FIBRINA
MEMBRANA
PLAQUETARIA
SOLUBILIZA
COAGULO
PDF ( D, E )
DISFUNCIÓN
PLAQUETARIA
HEMORRAGIA
V- VIII- XI- XII
DIMERO DD
FIBRINA
C1,C3
PLASMINA
HORMONA
CRECIMIENTO
ACTH
INSULINA
C8 ,C9
XII
XII a
KININAS
PERMEABILIDAD VASCULAR
HIPOTENSION - SHOCK
FISIOPATOLOGÍA ( RESUMEN )
• Formación generalizada de trombos de fibrina, predominantemente en la
microcirculación ( capilares, arteriolas, venulas )
• Consumo acelerado de los factores de coagulación y de plaquetas durante la
formación de trombos
• Activación de la fibrinolisis ( destrucción de los trombos con producción de
PDF ( X y Y potentes anticoagulantes )
• En la formación de microtrombos de fibrina se produce secuestro de hematies
y hemolisis posterior al circular los hematies entre las redes de fibrina lo que
conlleva a anemia hemolitica microangiopatica
• El consumo de plaquetas y factores de la coagulación en la
microcirculaciónhace que la sangre se haga incoagulable por ausencia de
plaquetas y factores
•La trombosis y hemorragia dominan el cuadro clínico
•En pacientes con sepsis disminución de proteína C y trombomodulina
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
1- Enfermedades de base
2- Signos precoces: oliguria, polipnea,taquicardiaca el técnico experimentado
nos avisa que la sangre extraida coagula rapidamente ( hipercoagulabilidad)
3- Periodo estado: manifestaciones purpuricas nemorragias mucosas viscerales por el sitio de herida quirurgica sangramiento masivo
4- Síntomas aparición tardía: Puede aparecer horas o días después de
instalado el CID
Pulmón: SDRA
SNC: convulsiones coma
Renal: oliguria, astenia, necrosis tubular, necrosis cortical bilateral
Pancreas: pancreatitis hemorragica
A. Dig: ulceras enterocolitis
Higado: ictero hepatomegalia insf. hepatica C.H trombosis de grandes vasos
En general cuadro clínico variable y está en dependencia de:
• Mecanismo desencadenate
• Agente procoagulante
• Condiciones del lecho vascular
• Extensión de la activación del sistema fibrinolitico
DIAGNOSTICO
TEST DE COAGULACIÓN
1- TEST GLOBALES
• T. Protombina ( prolongada 75% pacientes ) ( N por encima 20 seg)
• T. Parcial de tromboplastina activado ( prolongado 50 - 60 % casos )
• T. Trombina prolongada ( normal 3 antes por encima del control )
• Lisis de cuagulo acortado ( 3 - 4 Horas )
• T. Reptilasa prolongado
DIAGNOSTICO
2- DOSIFICACIÓN DE FACTORES
Reducido debido al consumo I - II - V- VIII - X - XIII
Cuantificación de inhibidores de la coagulacion
Antitrombina III bajos en caso de CID ( anormal 89 % casos )
TFPI
EPI
Inhibidores de la via extrinseca valor pronostico
Plaquetas disminuidas
F4 plaquetario disminuidas
Proteina C bajo niveles plasmaticos
DIAGNOSTICO
3- COMPLEJOS ENZIMAS/INHIBIDOR ( MONITORIZAR CID)
Complejo trombina evidencia una generación excesiva del factor Xa y dc trombina
pero no son facilmente disponibles
4- PEPTIDOS DE ACTIVACIÓN Y PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN
Durante la activación de proenzima en las vias de coagulación / fibrinolisis se
formas varios peptidos y productos de degradación
PDF 85% de los casos
Test etanol positivo
CID
PDF
Positivo también en: Embolismo pulmonar, IMA ingestión de anticonceptivos
orales
Determinación del dimero D-D1 ( degradación exclusiva de fibrina )
TEST UTILES
Dimero D-D1
Niveles de antitrombina III
PDF
Complejo antitrombina
Recuento plaquetario
TRATAMIENTO
Hay una serie de consenso en el tratamiento de la CID pero las decisiones
terapéuticas deben ser individualizadas a cada caso
PROGRAMA DE 5 PUNTOS
1- ELIMINAR EL PROCESO PRECIPITANTE
La causa más frecuente de CID en el paciente crítico es la sepsis, el foco
debe ser drenado y antibiotico adecuado.
La endotoxina es el agente más frecuente en la CID, plasmaferesis,
neutralización por suero inmune, anticuerpos monoclonales, retirada
selectiva de la endotoxina por hemoperfusión
TRATAMIENTO
2- MINIMIZAR LA AFECCIÓN LOCAL ( LESIÓN
ENDOTELIAL )
Restauración de la microcirculación , reemplazamientos de fluidos,
vasodilatación y oxigenación tisular adecuada. Piedra angular de la
terapeutica.
La corrección de la activación proteolítica local y de la liberación precoz de
mediadores inflamatorios por medio farmacológico pueden ser medidas de
ayuda.
Diversos anticuerpos monoclonales, inhibidores farmacológicos contra NTF,
IL, Ila, FAP y demás mediadores estan en curso de estudios, algunos de ellos
con resultados alentadores.
TRATAMIENTO
3- DETENER LA ACTIVIDAD PROTEOLÍTICA
La inhibición de la trombina ha sido desde hace mucho tiempo el mayor pilar
en el tratamiento, de la CID y por tanto la heparina la droga más ampliamente
usada. Algunos hablan que su administración puede agravar seriamente la
hemorragia. Independiente a lo anterior algunos autores han demostrado su
beneficio en: Purpura fulminante, leucosis promielocitica, Síndrome de
fetomuerto, Aneurisma de la aorta ( previa resección ), tratamiento en
complicaciones troboembolicas, cirugía en carcinomas metastasicos y en los
casos en que la reposición los componentes de la coagulación falla para detener
una hemorragia.
Otros describen el uso de la heparina de bajo peso molecular. Una modalidad
terapéutica ensayada es la infusión de inhibidores naturales de la trombina
tales como la antitrombina III
Los inhibidores sinteticos de las serimproteasas Gabexate Mesilato y
Napomostat Mesilate han sido usado en el tratamiento de enfermos con CID
aparentes buenos resultados.
TRATAMIENTO
4- REPONER LOS COMPONENTES DEPLECIONADOS
La noción de que la terapia de reemplazamiento en la CID es “echar leña al
fuego” no ha sido nunca probada, y la reposición con plasma fresco o
crioprecipitado, aporta tanto factores coagulantes, como los anticoagulante
naturales e inhibidores de las serinproteasas concentradas de plaquetas,
crioprecipitado, plasma fresco congelado contiene los factores hemostáticos
comúnmente deplecionados en la CID
Trombocitopenia consiste en infusión de concentrado de plaquetas
Reemplazamiento del fibrinogeno ( Cifras + 100mg/ dl) crioprecipitado
T. Protombina prolongado ( reemplazamiento de plasma fresco) algunos
autores recomiendan el aporte empirico de Vit K y ácido fólico
TRATAMIENTO
5- SOPORTE VITAL DE ORGANOS AFECTADOS
La cuidadosa monitorización de las funciones hemodinamicas pulmonares y
renales, facilitaran la pronta institución de medidas de soporte, tales como
drogas inotropicas para mantener el gasto cardiaco, restablecimiento del
equilibrio hidroelectrolítico y ácido básico
Cualquier organo que falle necesitara soporte
Tabla 8
Terapia secuencial de la coagulación intravascular diseminada
Terapia individualizada
•Localización y gravedad de la
hemorragia
•Localización y gravedad de la trombosis
•Enfermedad precipitante
•Estado hemodinámico
•Edad
•Otras consideraciones clínicas
Tratamiento del proceso iniciador
•Evacuar el útero
•Antibióticos
•Control de shock
•Reposición del volumen
•Controlar presión arterial
•Esteroides
•Terapia antineoplásica
•Otras terapias indicadas
Detener la coagulación intravascular
•Heparina cálcica subcutánea
•Heparina intravenosa
•Antiagregantes
•Concentrado AT-III
•Hirudina?
•Nafamostat Gabexate?
•Heparina bajo peso molecular
Hemoderivados
•Concentrado de plaquetas
•Concentrado hematíes
•Plasma fresco congelado
•Crioprecipitado
Inhibidores de fibrinolisis
•Ácido aminocapróico
•Ácido tranexámico
CITAS BIBLIOGRAFICAS
http//www.uniaet.edu/tratado/logo3to8/ntmail
http//www.adam.com/urac/edievhtm
urac.www.urac.com
http//www.google.com
www.unineredu/tratado capitulo6.3 CID 2003 Guerrera Padrón actualizado
8 octubre 2003
http//www.redkbs.com/catail/patol/leccion16/p12.htmail
Capítulo 6. 3. Coagulación Intravascular Diseminada
Bibliografía
1. Cabrer B, Mut A, Villalonga C, Vidal R, Orriols J, y Siquier B. Coagulación intravascular
diseminada. Jano 1982; 501: 15-50.
2. Williams EC. and Mosher DF. Disseminated intravascular coagulation.
In: Hoffman R, Benz Jr EJ, Shattil SJ, Fuise B, Cohen HJ, Silberstein LE.Eds. Hematology: Basi
principles and practice. (2.ª ed). New York. Churchill Livingstone 1995; 1758-1769.
3. Wolf PL. The importance of a2-Antiplasmin in the defribrination
syndrome. Arch Intern Med 1989; 149: 1724-1725.
4. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation. Hematol/Oncol Clin
North Am. 1992; 6: 1259-1285.
5. Risberg B, Andreasson S, and Erisksson E. Disseminated intravascular
coagulation. Act Anesth Scand. 1991; 35: 60-71.
6. Hardaway RM, Williams CH, Sun Y. A new approach to the treatment of experimental septic
shock. J Surg Res. 1996, 61: 311-316.
7. Seligsohn U. Disseminated intravascular coagulation. In: Beutler E,
Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ. Eds Hematology. (Fith ed) New York. Mac Graw Hill. 1995; 1
1516.
8. Minna JD, Robboy SJ, Colman RW. Disseminated intravascular
coagulation in man. Charles C Thomas. Springfield IL 1974.
9. Castillo S. Alteraciones de la hemostasia. En Ginestal R. Ed. Cuidados
Intensivos. Madrid. Ed Aran. 1991; 955-972.
10. Nanfro JJ. Anticoagulants in critical care medicine. In: Chernow B Ed. The Pharmacology
approach to the criticaly ill patients. Baltimore.Williams & Wilkins. 1994; 666-684.
11. Csako G, Suba E, Elin RJ. Endotoxin-induced platelet activation in human
whole bood in vitro. Thromb Haemostas 1988; 59: 378-382.
12. Burhop KE, Van der Zee H, Bizios R, Kaplan JE, Malik AB. Pulmonary
vascular responses to platelet-activating factor in awake sheep and the role
of cyclooxygenase metabolites. Am Rev Respir Dis. 1986; 134: 548-554.
13. Ansell JE. Acquired bleeding disorders. In: Rippe JM, Irwin RS, Fink MP
and Cerra FB. Eds. Intensive Care Medicine 3.ª Ed. Boston. Little Brown.
1996; 1357-1399.
14. Nemerson Y. Tissue factor and hemostasis. Blood 1988; 71: 1-8.
15. Velasco F, Torres A, Guerrero A, Andrés P, Guerrero R, Aljama P. Behaviour of the contact phase of
blood coagulation in the adult respiratory distress syndrome (ARDS). Thromb Haemostas 1986; 55: 357360.
16. Herrera C, Velasco F, Guerrero R, Álvarez F, and Torres A. Contact phase of blood coagulation in
cardiogenic pulmonary oedema (CPO) and adult respiratory distress syndrome (ARDS). Intens Care Med
1989; 15: 99-104.
17. Guerrero R, Velasco F, Rodríguez M, López A, Rojas R, Álvarez MA, et al. Endotoxin-induced
pulmonary dysfunctions is prevented by C1- esterase
inhibitor. J. Clin Invest. 1993; 91: 2754-2760.
18. Warr TA, Rao LVM, Rapaport SI. Human plasma extrinsic pathway
inhibitor activity: II. Plasma levels in disseminated intravascular
coagulation and hepatocellular disease. Blood 1989; 74: 994-998.
19. Gando S, Nakanishi Y, Kameue T, Nanzaki S. Soluble trombomodulin increases in patients with
disseminated intravascular coagulation and in those with multiple organ disfunction syndrome after trauma:
Role of neutrophil elastase. J. Trauma. 1995; 39: 660-664.
20. Rapaport S. The extrinsic pathway inhibitor: A regulator of tissue factor-dependent blood coagulation.
Thromb Hemostas. 1991; 66: 6-15.
21. Esmon CT, Taylor FB, Snow TR. Inflammation and coagulation: linked processes potentially
regulated throug a common pathaway mediated by Protein C. Thromb Haemostas. 1991; 66:
160-165.
22. Klebanoff SJ. Phagocytic cells: products of oxygen metabolism. In: Gallin JL, Goldstein IM,
Snyderman R Eds. Inflammation: basic principles and
clinical correlates. New York Raven Press. 1988: 391-444.
23. Grisham MB, Jefferson MM, Melton DF, Thomas EL. Chlorination of
endogenous amines by isolated neutrophils: ammonia-dependent bactericidal, cytotoxic, and
cytolitic activities of the chloramines. J Biol Chem. 1984; 259: 10404-1413.
24. Baglin T. Disseminated intravascular coagulation: diagnosis and treatment. Br Med J. 1996:
312: 683-687.
25. Campbell EJ, Campbell MA. Pericellular proteolysis by neutrophils in the presence of
proteinase inhibitors: effects of sustrate opsonization. J Cell Biol. 1988; 106: 667-676.
26. Baker WF. Clinical aspects of disseminated intravascular coagulation: A clinician’s point of
view. Semin Thromb Hemost 1989; 15: 1-13.
27. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation and related syndromes: A clinical review.
Semin Thromb Hemost 1988; 14: 299-310.
28. Bick RL, Baker WF. Disseminated intravascular coagulation. Hematol Patol 1992; 6: 1-24.
29. Pasquini E, Gianni L. Aitini E, Nicolini M, Fattori PO, Cazzini G, et al.
Acute disseminated intravascular coagulation syndrome in cancer patients.
Oncology 1995; 52: 505-508.
30. Prentice CR. Acquired coagulations disorders. Clin Hematol 1985; 14:
413-442.
31. Baron JM, Baron BW. Bleeding disorders. In: Hall JB, Schmidt GA, Wood LDH. Eds. Principles
of critical care. 1.ª ed. New York. Mc Graw-Hill. 1992; 1818-1831.
32. Jones DK, Luddington R, Higenbottam TW, Scott J, Cavarocchi N,
Reardon D, et al. Changes in factor VIII proteins after cardiopulmonary
bypass in man suggest endothelial damage. Thromb Haemostas. 1988; 60: 199-204.
33. Woodman RC, Harker LA. Bleeding complications associated with
cardiopulmonary bypass. Blood 1990: 76: 1680-1697.
34. Gando S, Tedo I, Kubota M. Posttrauma coagulation and fibrinolysis. Crit Car Med. 1992; 20:
594-600.
35. Castro MA, Goodwin TM, Shaw KJ, Ouzounian JG, McGehee WG.
Disseminated intravascular coagulation and antithrombin-III depression
in acute fatty liver of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1996: 174: 211-216.
36. Richey ME, Gilstrap LC, Ramin SM. Management of disseminated
intravascular coagulopathy. Clin Obstet Gynecol. 1995; 38: 514-520.
37. Finley BE. Acute coagulopathy in pregnancy. Med Clin North Am. 1989; 73: 723-743.
38. Capon SM; Goldfinger D. Acute hemolytic transfusion reaction, a
paradigm of the systemic inflammatory response: new insights into
pathophysiology and treatment. Transfusion 1995; 35: 513-520.
39. Fink MP. Lipid mediators in critical care medicine. In Chernow B Ed. The pharmacology
approach to the critically ill patient. 3.º ed. Baltimore (Ma). Williams& Wilkins. 1994: 875-889.
40. Katsumura Y, Ohtsubo K. Incidence of pulmonary thromboembolism,
infarction and haemorrage in disseminated intravascular coagulation: a necroscopic analysis.
Thorax. 1995; 50: 160-164.
41. Robboy SJ, Major MC, Colman RW, Minna JD. Pathology of
disseminated intravascular coagulation (DIC) Analysis of 26 cases. Human
Pathol 1972; 3: 327-337.
42. Colman RW. The role of plasma proteases in septic shock. N Eng J Med. 1989, 320: 12071209.
43. Levi M, ten Cate H, van der Poll T, van Deventer S.J. Pathogenesis of
disseminated intravascular coagulation in sepsis. JAMA. 1993; 270: 975979.
44. Wachtfogel YT, Kucich U, James HL, Scott CF, Schapira M, Zimmerman M et al. Human
plasma kallikrein releases neutrophil elastase during blood coagulation. J Clin Invest 1983; 72:
1672-1677.
45. Colman RW. Contact system in infectious disease. Rev Infect Dis. 1989; 2: S689-S699.
46. Warr TA, Rao WM, Rapaport SI. Disseminated intravascular coagulation in rabbits induced
by administration of endotoxin or tissue factor: Effect of anti-tissue factor antibodies and
measurement of plasma extrinsic pathway inhibitor activity. Blood 1990; 75: 1481-1489.
47. Bone RC. Modulators of coagulation: A critical appraisal of their role in sepsis. Arch Intern
Med. 1992; 152:1381-1389.
48. Collins PW, Noble KE, Reittie JR, Hoffbrand AV, Pasi KJ, Yong KL. Induction of tissue
expression in human monocyte/endothelium cocultures. Br J Hematol. 1995; 91: 963-970.
49. Butcher DC. Leukocyte-endothelial cell recognition: three (or more) steps to specificity and
diversity. Cell. 1991; 67:1033-1036.
50. Arditi M, Zhou J, Dorio R, Rong GW, Goyert SM, Kim KS. Endotoxin-mediated endothelial
cell injury and activation: role of soluble CD14. Infect Immun 1993; 61: 3149-3156.