AMINOGLUCOSIDOS Son antibióticos bactericidas. Actúa uniéndose a los ribosomas bacterianos (fracción 30S). Puesto que los ribosomas son las estructuras celulares sintetizadoras de proteínas, la unión del antibiótico resulta en la producción de proteínas defectuosas, o bien en la inhibición total de la síntesis protéica. ANTIBIOTICOS DEL GRUPO: Los aminoglucósidos tienen una estructura química básica común, pero hay muchas diferencias de detalle. Las pequeñas diferencias estructurales tiene importancia porque, como veremos, la principal diferencia entre los miembros del grupo es la resistencia a la inactivación por enzimas capaces de metabolizarlos. Podemos clasificar los aminoglucósidos comercializados en las siguientes familias: Familia estreptomicina neomicina Antibióticos Estreptomicina Neomicina Amikacina kanamicina Kanamicina Tobramicina Gentamicina gentamicina Netilmicina Sisomicina espectinomicina Espectinomicina CRITERIOS DE SELECCION DE AMINOGLUCOSIDOS Espectro bacteriano El principal campo de aplicación reside en el tratamiento de infecciones por bacilos gram−negativos aerobios. Los aminoglucósidos sólo pasan la pared celular cuando existe oxigenación activa y por lo tanto son ineficaces contra gram−negativos anaerobios. Los anaerobios facultativos son también muy resistentes cuando viven en condiciones de carencia de oxígeno. La mayoría de gram+ tampoco son sensibles. Los antibióticos que alteran la pared celular facilitan la penetración. Tal es la base del conocido sinergismo entre antibióticos beta−lactámicos (penicilinas activas contra gram−, cefaloporinas) y los aminoglucósidos. Dentro de este esquema general de actividad hay variaciones de sensibilidad bacteriana a los distintos miembros del grupo. Son de destacar: • Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activos contra Mycobacterium tuberculosis. Sólo la estreptomicina se encuentra incluida en los protocolos de tratamiento antituberculoso, pero la difusión de resistencias está obligando a introducir los otros aminoglucósidos. • La expectinomicina se utiliza exclusivamente en tratamientos a dosis única contra la gonorrea. Toxicidad Todos los antibióticos aminoglucósidos pueden producir ototoxicidad y nefrotoxicidad, dependiente de la dosis. El grado de toxicidad es variable y en algunos casos aconseja prescindir de determinados antibióticos: 1 por ejemplo, la neomicina no se utiliza jamás por vía sistémica: sólo en uso tópico, y por vía oral* en infecciones intestinales. La dihidroestreptomicina fue retirada del mercado y la estreptomicina está restringida casi por completo al tratamiento de la tuberculosis. La combinación de toxicidad relativamente alta con actividad relativamente baja ha relegado también a la kanamicina al grupo de los antibióticos poco recomendables. Por el contrario, casi todos los nuevos aminoglucósidos han salido al mercado con la pretensión de ser menos ototóxicos y nefrotóxicos que los anteriores. En algunos casos y en cierta medida esto es cierto (eso se afirma de la tobramicina y netilmicina, por ejemplo) pero debe tenerse presente que los ensayos toxicológicos en animales no reflejan necesariamente la situación en la práctica clínica. Debe recordarse que, en lo que respecta a los aminoglucósidos, no debe confiarse la seguridad del paciente a las cualidades intrínsecas del medicamento que se elija, sino que depende sobre todo del cuidado que ponga el prescriptor en la dosificación, es decir, en no sobrepasar las dosis recomendadas y en corregir adecuadamente la posología en niños, ancianos y en casos de insuficiencia renal usando alguno de los monogramas o fórmulas disponibles en la literatura médica. Los tratamientos de los casos donde se necesiten dosificaciones extremas deberían reservarse a establecimientos que dispongan de medios para controlar los niveles sanguíneos del antibiótico. Se están introduciendo pautas posológicas basadas en la observación de que el mecanismo de la oto− y nefrotoxicidad es saturable, es decir, que depende de la concentración de antibióticos sólo hasta un nivel determinado, a partir del cual mayor concentración no implica mayor toxicidad. Por tanto las dosis altas espaciadas son menos tóxicas que las dosis bajas repetidas, sin menoscabo de la acción antimicrobiana. Esto está llevando a usar dosis muy altas administradas una vez al día. Resistencias La aparición de cepas resistentes es el principal factor que condiciona la selección de un aminoglucósido. Los medicamentos de elección tienen que ser sustituidos cuando la mayor parte de la población bacteriana es resistente. De los tres posibles mecanismos de resistencia, el principal consiste en la inactivación del antibiótico por enzimas que modifican su estructura química. La información genética que codifica estas enzimas está contenida en plásmidos que se transmiten de una bacteria a otra por conjugación, incluso entre especies diferentes. Se conocen 13 enzimas distintos que inactivan aminoglucósidos. Naturalmente, cuanto mayor sea el número de enzimas que pueden actuar sobre la misma molécula, tanto mayor es la probabilidad de encontrar cepas resistentes. Nunca se insistirá lo bastante en la necesidad de no usar innecesariamente los antibióticos más refractarios a las resistencias, es decir, la netilmicina y la amikacina, con el fin de mantenerlos como antibióticos de reserva en caso de falta de respuesta a los demás. Como resumen, el aminoglucósido que se usa más corrientemente es la gentamicina. La tobramicina es prácticamente equivalente pero es preferible en las infecciones por Pseudomonas aeruginosa. Alternativa válida es también la sisomicina. Estos tres antibióticos pueden considerarse iguales en espectro y aparición de resistencias. Si se hace antibiograma pueden aparecer cepas sensibles a unos y no a otros, pero en tratamientos empíricos no merece la pena ensayar ninguno en gérmenes que muestren resistencia a la gentamicina: la probabilidad de resistencia cruzada es muy alta. Unicamente en estos casos está justificado usar netilmicina o amikacina. 2 ANTIBIOTICO Gentamicina Kanamicina Tobramicina Sisomicina Neomicina Netilmicina Amikacina Estreptomicina NUM. DE ENZIMAS* 7 6 4 2 • Número de enzimas distintos capaces de inactivar cada antibiótico ANTIBIOTICOS GLUCOPEPTIDICOS Son antibióticos bactericidas que actúan interfiriendo con la formación de la pared bacteriana. A diferencia de otros antimicrobianos de parecido mecanismo (penicilinas, cefalosporinas, fosfomicina, etc.) no actúan sobre los enzimas formadores de la pared, sino sobre el substrato: se unen a los precursores y evitan, por impedimento estérico, que se formen las cadenas de peptidoglicano que constituyen la estructura básica de la pared bacteriana. No necesitan, por tanto, penetrar en el interior de la célula: la acción se ejerce en el exterior de la bacteria. Vancomicina Teicoplanina Debido a su peculiar modo de actuación, lo glucopeptídicos están exentos de resistencia cruzadas con otros antibióticos y de los casos de resistencia múltiple a la antibioterapia. Por otra parte, la incidencia de la resistencia específica a antibióticos glucopeptídicos es muy baja. Son activos frente a gérmenes gram+ aerobios o anaerobios, y carecen totalmente de actividad frente a los gram−. La vancomicina es el antibiótico glucopeptídico clásico. Su manejo presenta importantes inconvenientes. Sólo se puede administrar por infusión IV lenta (en 60 minutos). Es ototóxico y nefrotóxico; la toxicidad es poco importante en uso aislado, pero es aditiva con la de los aminoglucósidos (antibióticos con los que se combina con cierta frecuencia). Produce el llamado síndrome de hombre rojo (por el intenso eritema debido a la liberación masiva de histamina), el cual es más probable si no se respeta la norma de administrar lentamente. La teicoplanina es un medicamento mucho más reciente. Tiene un espectro antibacteriano prácticamente igual al de la vancomicina y mejora sensiblemente a ésta en los aspectos farmacocinéticos y toxicológicos. Se puede administrar por la vía intramuscular o intravenosa rápida, el potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad es sensiblemente inferior y no produce síndrome de hombre rojo. USOS DE LOS GLUCOPEPTIDICOS La aplicación usual y más racional de los antibióticos glucopeptídicos es el tratamiento de infecciones por gérmenes gram+ productores de betalactamasas y en especial las ocasionadas por estafilococos meticilin−resistentes y otros casos de resistencia múltiples a antibióticos. También se emplean a veces en el 3 tratamiento de infecciones por gram+ en pacientes alérgicos a antibióticos beta−lactámicos. La vancomicina por vía oral es el tratamiento de elección de la colitis pseudomembranosa provocada por Clostridium difficile. antiinfecciosos ginecologicos tratamiento de infecciones vaginales enfermedad Tricomoniasis Vaginosis bacteriana (vaginitis inespecífica) tratamiento Metronidazol Tinidazol Metronidazol Tinidazol Penicilina de amplio espectro Candidiasis vaginal Antifúngicos imidazólicos Nistatina Ciclopirox olamina comentarios Si puede tratarse simultáneamente a la pareja sexual, una dosis única de 2 g de metronidazol es tan efectiva como el tratamiento tradicional de 250 mg, 2−3 veces al día durante 5−7 días. La efectividad de metronidazol y tinidazol es muy parecida. Las características farmacocinéticas permiten la administración más cómoda del tinidazol en tratamientos de varios días, pero no hay diferencia en el régimen con dosis única de 2 g. Los tratamientos tópicos con antisépticos vaginales son menos eficaces que la terapia oral con derivados imidazólicos. El tratamiento vía oral con nitroimidazoles está contraindicado en el 1º trimestre del embarazo. En embarazadas puede conseguirse aliviar la sintomatología y ocasionalmente curaciones con un régimen de 1 comprimido vaginal de 100 mg de clotrimazol diario durante 6 días. No conviene usar en el embarazo antisépticos vaginales yodados. Pueden afectar la función tiroidea del feto. El régimen más efectivo es de 500 mg de metronidazol dos veces al día durante 7 días, pero una dosis única de 2 g de metronidazol o de tinidazol consiguen un porcentaje alto de curaciones. Puesto que son regímenes más cómodos pueden ensayarse primero y reservar el tratamiento de 7 días para los casos de fracaso de los anteriores. La amoxicilina (500 mg 3 veces al día durante 7 días) es efectivo también y es el régimen de elección en embarazadas. El tratamiento más cómodo posiblemente es la administración vía oral de una dosis única de 150 mg de fluconazol o con dosis de 200 mg de itraconazol espaciadas 8 horas. Los derivados imidazólicos y la ciclpirox−olamina por vía tópica vaginal son igual de eficaces pero requieren tratamientos de tres a siete días. Muchos clínicos prefieren la vía tópica por el menor riesgo de efectos adversos, y es la terapia recomendable en embarazadas. No hay diferencias importantes entre los imidazoles tópicos, ni entre estos y la ciclopiroxolamina. La nistatina tópica es algo menos eficaz y requiere tratamientos de 14 días, pero puede ser útil en casos que no 4 respondan a los imidazoles. La candidisis recurrente sigue siendo difícil de tratar. La práctica más usual es un régimen intermitente de imidazoles oral o vaginal (una dosis cada 1−2 semanas), durante 3 a 6 meses. ANTIMICOTICOS VIA GENERAL El grupo de medicamentos utilizables en micosis profundas es bastante reducido. Figuran detallados en la tabla 1. ANFOTERICINA Pese a su notoria nefrotoxicidad, la anfotericina sigue siendo la base principal de la terapia antimicótica. Tanto es así que la selección de tratamientos parece girar alrededor de la pregunta, ¿se puede administrar algo tan eficaz como la anfotericina B pero con menos efectos secundarios? La respuesta, como puede verse en los tratamientos recomendados de la tabla 2, es que unas veces sí y otras no, dependiendo del agente patógeno y de la naturaleza de la infección. Aunque el grupo de los antimicóticos imidazólicos está evolucionando notablemente, pero en el momento actual es conveniente familiarizarse con las peculiaridades de la anfotericina y las técnicas para minimizar sus efectos adversos. (Ver recuadro de ADVERTENCIAS). Se han comercializado varia formulaciones lipídicas de anfotericina. Hay diversas tecnologías para ello: en unos preparados la anfotericina está ligada a liposomas, en otras forma complejos con lípidos, otras se presentan como emulsiones lipídicas. La hipótesis subyacente es que la eficacia es semejante a la anfotericina convencional y los efectos adversos (especialmente la nefrotoxicidad) son menores. La experiencia clínica sugiere que la hipótesis es cierta, pero existen pocos estudios controlados y ninguno que compare directamente los distintos preparados, que no deben considerarse intercambiables. Son una alternativa que debe tenerse en cuenta en pacientes que no toleren la anfotericina convencional. Los riesgos de la anfotericina parenteral exigen estar bien familiarizado con las propiedades del producto. El resumen de medidas preventivas que figura a continuación no eximen de un estudio cuidadoso de la literatura sobre el fármaco. • Prevención de anafilaxis: Administrar una dosis de prueba de 1 mg en 250 ml de solución de glucosa al 5% durante 2−3 horas Aumentar luego la dosis progresivamente, dependiendo de la gravedad de la infección. • Reacciones generales: La premeditación con ácido acetilsalicílico, ibuprofeno o paracetamol, y/o difenhidramina disminuyen el dolor de cabeza, fiebre y náuseas consecutivas a la administración. Aumentar progresivamente la dosis también ayuda a reducir la intensidad de los efectos adversos. • Prevención de flebitis: Añadir 25 mg de hidrocortisona al líquido de infusión. Algunos autores recomiendan añadir también 1.000 UI de heparina sódica. Si se prevee administración a largo plazo puede ser útil insertar un catéter Hickman. La cortisona puede minimizar también las reacciones adversas generales, pero ensayar suspenderla a las 1−2 semanas de tratamiento. 5 • Nefrotoxicidad: La mayoría de los pacientes desarrollan azotemia con dosis superiores a 0,6 mg/kg/día. Las lesiones renales suelen ser reversibles si no se excede la dosis total de 4 g. Vigilar la creatinina sérica. Si excede de 3 mg/dl reducir la dosis o espaciar la administración hasta que disminuya o normalice. Es útil llevar una tarjeta de control que incluya: dosis administrada cada día, dosis acumulada y valores de creatinina sérica. La sobrecarga de sodio mediante solución salina fisiológica IV parece reducir riesgo de nefrotoxicidad. Vigilar la kakemia. Usar aportes de potasio si es necesario. Tabla 1. MEDICAMENTOS UTILIZABLES EN MICOSIS PROFUNDAS MEDICAMENTO Anfotericina B Altera la membrana celular del hongo, por unión al ergosterol. La permeabilidad de la membrana aumenta. IMIDAZOLES: VENTAJAS INCONVENIENTES Bastante tóxico: malestar general intenso, pirexia, hipotensión, y sobre todo afectación renal. Administración IV. Es un medicamento de difícil manejo. Espectro de acción amplio. Efectividad elevada. Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Interfieren en la síntesis de lípidos de la membrana celular, especialmente del ergosterol. Flucitosina* Actúa como un análogo de bases pirimidínicas, interfiriendo la síntesis de material genético. Administración oral. Espectro de acción amplio (no Menos eficaces que la anfotericina B en superponible al de la infecciones graves. anfotericina B) y efectividad aceptable. Era el único antifúngico que alcanzaba concentraciones significativas en líquido cefalorraquídeo y orina. La introducción del fluconazol ha supuesto la pérdida de esta exclusividad. Espectro de acción más limitado que los anteriores. Desarrollo muy rápido de resistencias; casi nunca se emplea sola. Depresión de médula ósea dependiente de dosis. Rara en uso aislado, pero frecuente en la insuficiencia renal provocada por la administración concomitante de anfotericina B. * NOTA: La flucitosina no está comercializada en España. Puede obtenerse a través del Servicio de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo. ANTIMICOTICOS IMIDAZOLICOS Están disponibles en la actualidad: Fluconazol, Ketoconazol e Itraconazol. Existen ligeras diferencias entre ellos en el espectro de acción (ejemplo: el itraconazol es el único activo frente a Aspergillus), pero la distinción más importante es de tipo farmacocinético: el fluconazol es muy hidrosoluble mientras que el ketoconazol y el itraconazol son lipófilos. Ello implica las siguientes diferencias. Fluconazol • Se administra por vía oral o parenteral. Ketoconazol/Itraconazol • Sólo por vía oral 6 • La comida y pH gástrico no influyen en la absorción. • Eliminación fundamentalmente renal. • Baja unión a proteínas plasmáticas (11%). • Concentraciones altas en orina, líquido cefalorraquídeo y espacio intraocular • La absorción aumenta si se administra con comida. Disminuye con los antiácidos y antagonistas H2. • Eliminación fundamentalmente hepática. • Unión alta a proteínas plasmáticas (99%). • Se concentran en tejidos grasos, piel y uñas, especialmente el itraconazol. No pasan liquido cefalorraquídeo. OTROS ANTIFÚNGICOS SISTÉMICOS Además de los medicamentos de la tabla 1, existen alternativas que pueden tener utilidad en algún caso. Una tradicional es el Iodo, en forma de solución saturada del yoduro potásico que se administran en dosis diarias crecientes mezclada con leche o zumos. Otra son antibióticos como las tetracilinas o la rifampicina, que por sí solos son inactivos contra hongos pero que han mostrado in vitro sinergia con la anfotericina B. La razón es que la alteración de la membrana celular provocada por la anfotericina B permite a los antibióticos penetrar en la célula y ejercer su acción. Algunos clínicos usan rifampicina para potenciar a la anfotericina B, pero no puede de momento hacerse una recomendación a este respecto. Está mucho mejor establecida la asociación anfotericina B/flucitosina, especialmente en cuadros con afectación meníngea. La flucitosina apenas se emplea si no es asociada a anfotericina B. Existen razones teóricas y experimentales para pensar que la asociación de anfotericina B con antimicóticos imidazólicos puede ser antagónica. No deben usarse concurrentemente. SELECCIÓN DE ANTIFÚNGICOS EN MICOSIS PROFUNDAS La selección de medicamento depende en parte del agente causal y en parte de la localización de la infección. La tabla 2 recoge la experiencia acumulada para cada tipo de micosis, pero hay que advertir que los ensayos de eficacia comparativa son bastante escasos. El ketoconazol marcó en su día un hito en el tratamiento antifúngico por vía oral, pero ahora está quedando un poco descolgado por un perfil de efectos adversos menos favorable. Estos incluyen cuadros muy raros de hepatotoxicidad, y efectos derivados de la inhibición de síntesis de testosterona (reducción de líbido y potencia sexual, ginecomastia en tratamientos largos). Hasta el momento no se han descrito este tipo de efectos secundarios con los otros medicamentos del grupo. TABLA 2. SELECCIÓN DE ANTIFÚNGICOS SISTÉMICOS Micosis Candidiasis Esofágica Imidazoles Tratamiento recomendado Muchos casos pueden resolverse con tratamientos de 2−3 semanas con fluconazol (200 mg el primer día, 100 mg en días sucesivos), o con ketoconazol (100−200 mg oral, dos veces al día) o bien con dosis bajas de anfotericina (0,1−0,3 mg/kg/día) durante 7−10 días. En pacientes con granulocitopenia o inmunodepresión pueden ser necesarias dosis de anfotericina de 0,5−0,6 mg/kg/día IV, hasta un total de 2 g. En pacientes con sida el uso de fluconazol ha demosrtrado eficacia para prevenir las recaídas. Anfotericina Diseminada El fluconazol (400 mg el primer día, 200 mg en dias sucesivos) o el ketoconazol (400 mg/día) puede resolver casos de candidiasis diseminada. El fluconazol es probablemente preferible porque a dosis altas los efectos adversos del ketoconazol se hacen notar. Imidazoles 7 Anfotericina Flucitosina Aspergilosis Anfotericina Itraconazol Criptococosis Anfotericina Flucitosina En infecciones graves no debe confiarse excesivamente en los derivados imidazólicos. Usar anfotericina en dosis de 0,4−0,5 mg/kg/día hsta un total de 2−4 g. En casos muy graves o de evolución rápida usar hasta 1 mg/kg/día de anfotericina y/o asociarla flucitosina (100−150 mg/kg/día en 4 tomas). El itraconazol (200 mg dos veces al día) es eficaz pero los resultados son variables. La base del tratamiento sigue siendo la anfotericina. usar 0,4−0,5 mg/kg/día hasta dosis total de 2−4 g. En casos muy graves (p.e. endocarditis) puede usarse hasta 1 mg/kg/día de anfotericina y/o añadir flucitosina o rifampicina. La combinación anfotericina/flucitosina es sinérgica frente a Cryptococcus y ha sido la base de la terapia. El fluconazol proporciona ahora una alternativa con alto grado de penetración en líquido cefalorraquídeo. El ketoconazol no es eficaz en el caso frecuente de infección meníngea porque no atraviesa la barrera hematoencefálica. Tampoco el itraconazol pasa al LCR, pero hay estudios clínicos con resultados positivos a dosis de 200 mg dos veces al día. Posiblemente entrará en los protocolos de tratamiento. En meningitis por criptococos es corriente administrar 0,3 ó 0,4 mg/kg/día de anfotericina B y 150 mg/kg/día de flucitosina dividida en 4 dosis. Si no hay afectación meníngea puede prescindirse de la flucitosina pero aumentar la dosis de anfotericina a 0,6 mg/kg/día. Tratar durante 6 semanas. Fluconazol El fluconazol se usa por vía oral a dosis de 400 mg el primer día y 200 mg/día después hasta 10−12 semanas tras cultivo negativo de LCR. Hay ahora una tendencia a los tratamientos combinados; se usa la anfotericina + flucitosina hasta cultivo negativo del LCR y después fluconazol hasta completar 8−12 semanas de tratamiento. Los cuadros relacionados con SIDA responden bastante mal (ver tratamiento farmacológico del SIDA en grupo J05). El itraconazol (400 mg/día durante 6 meses) es posiblemente la mejor elección en cuadros Blastomicosis* agudos o crónicos sin afectación meníngea en pacientes inmunocompetentes. El ketoconazol (400−800 mg/día por 6 meses) es igual de eficaz pero con mayor incidencia de Ketaconazol reacciones adversas. Itraconazol Itraconazol En cuadros pulmonares que progresen rápidamente usar anfotericina hasta una dosis total de 1000 mg, y luego el régimen de 6 meses de derivado imidazólico. En meningitis se usa Anfotericina anfotericina hasta una dosis acumulada de 2−3 g. Histoplasmosis* Las mismas consideraciones qu en caso anterior. Los cuadros agudos en pacientes Ketoconazol inmunocompetentes responden a anfotericina hasta dosis total de 500−1000 mg. En los inmunodeprimidos seguir con régimen de 6 meses de derivado imidazólico. La Itraconazol histoplasmosis cavitaria en pacientes con enfisema puede responder a 6−12 meses de régimen imidazólico pero las recaídas son frecuentes. Anfotericina Coccidiomicosis*Los antifúngicos imidazólicos (400 mg/día de ketoconazol, fluconazol o itraconazol) pueden ser útiles en casos leves, aunque las recaídas son un problema importante, sobre Imidazoles todo con el ketoconazol. Anfotericina La anfotericina se usa por vía IV a dosis de 0,5 mg/kg/día, y en casos muy graves a 1 mg/kg/día. En caso de infección meníngea el itraconazol y el fluconazol tienen bastante eficacia. Casi el 80% pueden controlarse en ocho meses, aunque hay que contar con la recaída al 8 suspender el tratamiento. Los casos resistentes se tratan con anfotericina. Paracoccidiomicosis* Ketoconazol El ketoconazol (200−400 mg/día durante 6−12 meses) o el itraconazol (50−100 mg/día durante 6 meses) resuelven la mayoría de los casos. En situaciones graves usar anfotericina hasta un total de 1,5−3 g, seguido de sulfadiazina (4−6 g al día) durante 4−5 años. Itraconazol Anfotericina Mucormicosis Los imidazoles no son eficaces. Usar anfotericina: 1 mg/kg/día durante 2−3 meses o un total de 30−40 mg/kg. Anfotericina Esporotricosis* En cuadros de localización cutánea un remedio económico y muy efectivo es el ioduro potásico (1,5 ml tres veces al día). Una alternativa eficaz es el itraconazol (200−400 mg/día Ioduro potásico durante 6 meses). Anfotericina Itraconazol Para infecciones diseminadas se usa anfotericina (0,4−0,5 mg/kg/día durante 2−3 meses). El itraconazol (200 mg dos veces al día) puede ser efectivo también en estos cuadros y muchos clínicos lo consideran preferible. * No se da en nuestro entorno geográfico. Puede verse algún antisepticos urinarios medicamento comentario Activo contra un gran número de patógenos urinarios gram+ y gram− (entre ellos el más común: E. coli). Hay un gran número de cepas resistentes de Proteus y Serratia. Nitrofurantoína Pseudomonas son totalmente resistentes. Las bacterias sensibles no suelen desarrollar resistencias fácilmente. Muy activos frente a todos los gram− patógenos, salvo Pseudomonas. Para conseguir acción frente a gram+ hay que elevar considerablemente las concentraciones. El principal inconveniente de estos preparados es la rápida aparición de cepas resistentes, incluso en el transcurso del tratamiento. La resistencia es cruzada para todos Acido nalidíxico ellos. El ácido oxolínico es 2−4 veces más activo in vitro que el nalidíxico, pero produce Acido oxolínico más efectos secundarios a nivel del S.N.C. El ácido pipemídico es aún más potente, pero Acido pipemídico las diferencias de potencia sólo se traducen en dosis proporcionales menores. Bajo el punto de vista práctico, es más interesante que los ácidos oxolínico y pipemídico se administran dos veces al día, mientras que el ácido nalidíxico necesita cuatro tomas diarias. En cualquier caso, estos derivados quinolónicos han sido netamente superados por las quinolonas fluoradas, como la que se describe a continuación. Norfloxacina Emparentada químicamente con los anteriores, esta quinolona tiene características farmacológicas muy diferentes: Activo frente a todos los gram−, incluido Ps. aeruginosa. Algo menos frente a gram+, pero el gradiente de concentraciones efectivas es mucho menor que con ácido nalidíxico y por tanto fácilmente alcanzables. Es eficaz contra Salmonella, Shigella y otros patógenos entéricos. Neisseria es también muy sensible. La norfloxacina es equiparable a las quinolonas del grupo J03B2A (ciprofloxacina, enoxacina) que se utilizan también en infecciones urinarias con efectividad parecida. Sin embargo sus características farmacocinéticas hacen que, a diferencia de las citadas, no se 9 alcancen niveles sanguíneos suficientes para tener utilidad en infecciones sistémicas. ANTITUBERCULOSOS TABLA I. MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS MEDICAMENTO COMENTARIO La estreptomicina fue el primer medicamento que tuvo impacto significativo en el tratamiento de la tuberculosis. Las dosis en caso de función renal normal son de 1 g/día para adultos y 20−40 mg/kg en niños durante la fase inicial que se espacian a 2−3 veces por semana en la fase de mantenimiento. Estreptomicina Kanamicina Amikacina (Ver grupo J01K) Rifampicina Rifabutina (Ver grupo J01M) Los inconvenientes de vía inyectable, ototoxicidad y nefrotoxicidad le han hecho perder la importancia que tuvo en tiempos, pero la difusión de cepas resistentes al tratamiento convencional han reactivado no sólo a la estreptomicina, sino a otros antibióticos aminoglucósidos. La kanamicina es más oto− y refrotóxica que la estreptomicina y sólo está justificada en casos de resistencia a otros tratamientos. En España está restringida a uso hospitalario. La toxicidad de la amikacina es menor (pero sigue siendo significativa). Es muy activa in vitro frente a M. tuberculosis y se está usando en cuadros resistentes a dosis de 15 mg/kg ó IV cinco veces a la semana. No hay estudios controlados de eficacia La rifampicina se ha convertido en uno de los puntales del tratamiento antituberculoso. Gracias a ella ha podido reducirse la duración de los tratamientos. La dosis usual en adultos de 600 mg/día (450 mg/día en pacientes de menos de 50 kg) y 10−20 mg/kg/día en niños. La administración intermitente a dosis mayores de 10 mg/kg puede producir una serie de efectos secundarios (sintomatología del tipo gripal, disnea, etc.), que se cree son de naturaleza inmunológica. En las dosis y pautas recomendadas continuos suele ser bastante segura, siendo su principal efecto adverso provocar disfunciones hepáticas que rara vez llegan a tener significación clínica. Vigilar a los pacientes con afección hepática previa. La rifabutina tiene mayor actividad in vitro pero alcanza concentraciones plasmáticas menores que la rifampicina. La eficacia terapéutica debe ser muy parecida. Isoniazida La actividad en cepas resistentes a rifampicina es muy variable, debe haber un grado importante de resistencia cruzada. Puede considerarse una alternativa a la rifampicina. Considerada casi unánimemente como el mejor antituberculoso disponible en términos de eficacia, inocuidad y aceptación por el paciente. Ampliamente usada en quimioprofilaxis y tratamiento de tuberculosis pulmonar y diseminada (especialmente útil en meningitis tuberculosa). Dosis en adultos 5 mg/kg/día, o hasta 300 mg/día, que puede aumentarse en infecciones graves o meningitis. Niños: 10 mg/kg/día que puede también aumentarse. El efecto secundario más frecuente es la neuritis periférica que se puede prevenir administrando simultáneamente piridoxina (ej.: 10 mg por cada 100 mg de isoniazida, puede bastar 10 Etambutol Acido aminosalicílico (PAS) con menos). Esta medida es innecesaria en niños, donde la neuritis es muy rara. Excepcionalmente puede producir hepatitis. Otro agente eficaz, relativamente poco tóxico y con buena aceptación por el paciente. Su principal problema es la producción de alteraciones visuales (disminución de agudeza visual, ceguera de colores, restricción del campo visual) que es dependiente de dosis y muy raramente se producen con las pautas posológicas que se recomiendan actualmente, pero obliga a extremar precauciones en caso de insuficiencia renal. Dosis usuales de 15 a 25 mg/kg/día. Los niveles de dosificación de 25 mg/día no deberían mantenerse más de tres meses seguidos. El paciente debe ser instruido de que informe al médico de cualquier alteración en la percepción visual. Los efectos visuales son por lo general reversibles con la suspensión del tratamiento. Fue en otros tiempos un componente clásico de los regímenes antituberculosos, pero ha sido sustituido por otros agentes. Su principal punto flaco es la mala tolerancia gástrica, como casi todos los derivados del salicílico. Las reacciones de hipersensibilidad son también relativamente frecuentes. Dosis usuales en adultos 8−12 g/día. Niños 200−300 mg/kg/día. No se comercializa ya en España Considerado inicialmente como un antituberculoso de segunda línea por tener un grado elevado de hepatotoxicidad, es un medicamento muy efectivo, sobre todo sobre bacilos intracelulares y en meningitis tuberculosa. Su introducción en regímenes antituberculosos permite la reducción del tiempo total de tratamiento a seis meses. Pirazinamida Capreomicina Fluoroquinolonas La hepatotoxicidad parece dependiente de la dosis, y la clave de un tratamiento razonablemente seguro está en no superar la dosis de 30 mg/kg/día y no prolongarlo más allá de dos meses. Se usa por tanto sólo en la fase inicial del tratamiento. Es conveniente un examen previo del funcionamiento hepático y comprobar transaminas periódicamente (cada dos o cuatro semanas). En cualquier caso los cuadros hepatotóxicos son benignos, salvo raras excepciones. No se recomienda en niños de momento. El riesgo de oto− y nefrotoxicidd hace que este medicamento no se incluya en los regimenes antituberculosos de elección. Se usa sólo en casos resistentes a la terapia convencional. La ciprofloxacina y la ofloxacina son activas frente a M. Tuberculosis. La ofloxacina es la mejor estudiada de las dos, pero aún no se han evaluado debidamente el papel de las fluoroquinolonas en los regimenes antituberculosos. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Los medicamentos de la tabla anterior, de muy distintas características y mecanismos de acción, tienen un factor común: si se usan aisladamente provocan rápidamente la aparición de resistencias. Por lo tanto, la clave del tratamiento antituberculoso es la terapia combinada con dos o más fármacos a los que sea sensible el germen. Los tratamientos constan de dos fases: una fase inicial que persigue la reducción de la población de Mycobacterium infectante, y una fase de seguimiento que se propone su erradicación definitiva. Puesto que en esta fase de seguimiento no aparecen ya gérmenes en el esputo, no hay criterio objetivo que marque el punto 11 final de la terapia. La duración de los tratamientos se establece en función de la experiencia clínica. Lógicamente se persigue el tiempo más corto posible compatible con una seguridad razonable de que el paciente no va a recaer. La duración total depende del régimen medicamentoso elegido. Los tratamientos de 18−24 meses, comunes hace algún tiempo, ha sido reducidos a 9 meses con la introducción de la rifampicina y a seis meses añadiendo pirazinamida al régimen. Los puntales del tratamiento actual de la tuberculosis son la isoniazida y la rifampicina. Idealmente el tratamiento más beneficioso, conjugando economía, eficacia y seguridad, consiste en usar únicamente los dos fármacos mencionados, pero sólo es aplicable si existe la seguridad de que el germen infectante es susceptible a ambos. La creciente difusión de cepas resistentes de Mycobacterium ha convertido en usuales los regímenes de 6 meses. Estos regímenes tienen menor riesgo de fracaso (porque se usan tres o cuatro medicamentos) y de inducir la aparición de resistencias (porque mejora el cumplimiento al ser más cortos). Los tratamientos recomendados incluidos en la Tabla 1 se refieren a tuberculosis en adultos. Ajustar convenientemente la dosis en niños y pacientes con circunstancias especiales: • Embarazo: Evitar la estreptomicina por el riesgo de ototoxicidad fetal. La pirazinamida no ha sido asociada a efectos teratógenos pero la experiencia es limitada y muchos clínicos prefieren evitar su uso. Esto significa que los tratamientos en el embarazo son regímenes de 9 meses con isoniazida y rifampicina, más etambutol en caso de resistencia. • Insuficiencia renal: Evitar la estreptomicina y el etambutol. Si son imprescindible administrar bajo estrecha supervisión. SITUACIÓN DE LA TUBERCULOSIS EN EL MUNDO En 1994 el Programa Mundial de la OMS contra la tuberculosis y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y la Enfermedad Pulmonar iniciaron de forma conjunta un Proyecto de Vigilancia de la resistencia a fármacos antituberculosos a nivel mundial. Las directrices establecidas en este Proyecto han aportado por primera vez, un marco común en que valorar la prevalencia de las resistencias en distintos países, de forma estandarizada. De ahí el interés de los resultados de los primeros cuatro años de seguimiento de este proyecto. Se incluyeron en el estudio 35 países de los 5 continentes, con diferente categoría de control sobre la enfermedad, aunque el criterio de selección de los mismos fue más funcional que de selección de una muestra equilibrada, pues no se incluyen países como China o tan solo alguna región de algunos como la India, en que la prevalencia de la enfermedad es muy alta. Se observaron resistencias en todas las zonas estudiadas existiendo una clara relación entre la efectividad y firmeza de los programas sanitarios de control de la enfermedad y una menor incidencia de resistencias. Tras estudiar una media de 555 casos en cada país los investigadores concluyen que entre aquellos pacientes que no habían sido tratados previamente, una media aproximada del 9.9% de las cepas de Mycobacterium tuberculosis eran resistentes al menos a un fármaco. Por otra parte, la resistencia a isoniazida o estreptomicina era más frecuente que a rifampicina o etambutol. La prevalencia de resistencia primaria a varios fármacos es del 1.4%. En pacientes que habían sido sometidos ya a tratamiento durante un mes o menos, la prevalencia de resistencia a cualquiera de los cuatro fármacos ascendía al 36% y la resistencia a varios fármacos alcanzaba entonces el 13%. En América, la mayor prevalencia de resistencias en la República Dominicana o Argentina, se relaciona con la debilidad de su programa de control o el incremento de pacientes con VIH en los hospitales. Sorprendentemente las resistencias en Africa son bajas, a pesar de la tasa de coinfección por VIH. Este hecho puede estar relacionado con la introducción tardía de la rifampicina en estas zonas y la imposibilidad de 12 conseguir fármacos fuera de los programas nacionales de salud. En Europa, la mayor prevalencia se sitúa en los países del Este en que se ha observado un retroceso en la evolución positiva del control observada en los últimos años debido a problemas de provisión de fármacos y el uso de regímenes no estandarizados. La prevalencia de cepas resistentes a varios fármacos amenaza con dispararse, a menos que se instauren políticas de control más severas. La tuberculosis constituye aún hoy una enfermedad endémica en muchas zonas del continente asiático. Vietnam, Tailandia y la zona de Delhi en la India muestran una alta prevalencia de tuberculosis resistente fármacos de forma similar a lo que se observa en los Países Bálticos Si no se ponen los medios adecuados, esta situación puede conducir a un auténtico desastre sanitario a nivel mundial. TABLA 2. REGIMENES ANTITUBERCULOSOS REGIMEN COMENTARIO − Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de Añadir etambutol o estreptomicina en caso de rifampicina + 2 g de pirazinamida. dudas sobre la sensibilidad. REGIMEN Diariamente durante dos meses. DE 6 MESES − Seguimiento: 300 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina durante 4 meses. En enfermos de SIDA el tratamiento seguirá hasta completar 9 meses o bien 6 meses desde la negativización del esputo. Continuo: Un régimen alternativo, que tiene también alto grado de eficacia, se base en administrar isoniazida + rifampicina + pirazinamida + etambutol 3 veces a la semana durante 6 meses. 300 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina diario durante 9 meses. Mantener Este es el régimen de 9 meses más usual. Añadir en cualquier caso un mínimo de 6 meses etambutol en caso de dudas en cuanto a desde la negativización del esputo. susceptibilidad. Algunos autores recomiendan REGIMEN añadir sistemáticamente etambutol (25 Intermitente: mg/kg/día) durante los dos primeros meses. DE − Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de Este régimen intermitente es útil especialmente 9 MESES rifampicina (y con etambutol en caso en pacientes que puedan cumplir el tratamiento necesario), durante un mes. sin supervisión, pero es eficaz en otros casos también. − Seguimiento: 900 mg de isoniazida + 600 mg de rifampicina 2 veces a la semana durante 8 meses (o un mínimo de 6 meses desde negativización del esputo). − Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de Añadir etambutol a la terapia inicial si existen REGIMEN rifampicina diarios durante 5 meses. dudas sobre susceptibilidad (ver más arriba). DE − Seguimiento: 300 mg de isoniazida + 15 mg/kg/día de etambutol hasta los 12 meses 12 MESES contados desde la negativización del esputo. REGIMEN 300 mg de isoniazida al día (con piridoxina) durante 6−12 meses. Este régimen de 12 meses puede ser útil en pacientes inmunodeprimidos y en ciertos casos de tuberculosis complicada. El régimen de 6 meses es casi tan eficaz como el de 12 meses y suficiente en la mayoría de los 13 PARA casos, pero los pacientes inmunodeprimidos deben recibir un mínimo de 12 meses de tratamiento. En niños se recomiendan 12 meses. En pacientes que precisen supervisión pueden usarse 900 mg de isoniazida 2 veces a la semana. PROFILAXIS ASOCIACIONES DE PENICILINAS CON INHIBIDORES DE PENICILINASAS Los inhibidores de penicilinasas son análogos estructurales de las penicilinas, cuyo objetivo es actuar como sustratos suicidas (irrecuperables) de diversos tipos de betalactamasas. Es decir, a diferencia de las penicilinas y cefalosporinas, la unión enzima−sustrato no es lábil, y el resultado es la inactivación de la betalactamasa. Por sí mismos carecen de actividad antibacteriana, pero asociados a antibióticos betalactámicos son capaces de ampliar sensiblemente el espectro antibacteriano de estos últimos. Puesto que la producción de betalactamasas es el principal mecanismo de resistencia microbiana a los antibióticos betalactámicos, y particularmente a las penicilinas, la adición de un inhibidor de penicilinasas aumenta significativamente el espectro de acción de dichos antibióticos. Incluye a los organismos que son naturalmente susceptibles, a los que inicialmente lo eran pero han dejado de serlo por la difusión de cepas productoras de penicilinasas (como Sthaphyllococcus aureus), e incluso a especies como Klebsiella y Bacteroides fragilis donde la producción de penicilinasas es tan natural que tradicionalmente se habían considerado fuera del espectro de las penicilinas. La principal limitación está en que los medicamentos actualmente disponibles inhiben la mayoría de las penicilinasas, pero no todas. Son susceptibles de inhibición las betalactamasas de los tipos II a V de la clasificación de Richmond−Sykes, pero no las de tipo I, producida por Serratia, Enterobacter, Citrobacter y cepas de Pseudomonas aeruginosa. Tampoco son sensibles las cepas de estafilococos meticilina−resistentes ni en general las bacterias en las que la resistencia se debe a que la penicilina no penetra la pared bacteriana. Hay tres inhibidores de penicilinasas en el mercado. El ácido clavulánico es una sustancia natural producida por una especie de Streptomyces; por el contrario, sulbactam y tazobactam son sintéticos. Las diferencias principales entre ellos se reflejan en la tabla 1 y orientan en cierta forma sus aplicaciones terapéutica. El ácido clavulánico se usa en antibioterapia oral y los otros dos son medicamentos inyectables, con interés especial en infecciones donde pueda haber bacterias gram (−) productoras de penicilinasa tipo I, ya que aunque no la inhiben al menos no inducen su producción, como ocurre con el ácido clavulánico. TABLA 1. INHIBIDORES DE PENICILINASA Activo frente a beta−lactamasas tipo I Induce beta−lactamasas tipo I Activo frente a otras beta−lactamasas Absorción por vía oral Acido Sulbactam clavulánico Tazobactam No No No Si No (débilmente) Todas, pero en algunas Todas (especialmente tipo III) es (tipos II a V) menos activo que el ácido clavulánico. Buena Pobre* No Todas, con actividad parecida al ácido clavulánico. Pobre * La asociación molecular del sulbactam con la ampicilina (sultamicilina) se absorbe bien por vía oral. 14 De todas formas, como estos productos sólo se usan en asociación, las diferencias que pueda haber entre ellos aisladamente apenas tienen interés práctico. Los medicamentos que se manejan son siempre combinaciones con una penicilina de amplio espectro, que es la que en definitiva va a determinar la aplicación terapéutica. Hay tres asociaciones comercializadas: • Amoxicilina + ácido clavulánico oral e inyectable. • Ampicilina + sulbactam inyectable, con sultamicilina para formas orales. • Piperacilina + Tazobactam inyectable. Amoxicilina/clavulanato y ampicilina/sulbactam (además de sultamicilina) tienen un espectro antibacteriano superponible, aunque sobre el papel la asociación amoxicilina/clavulánico parece mejor que la ampicilina/sulbactam. En la práctica las diferencias no deben ser muy grandes, pero la experiencia internacional ha orientado los tratamientos orales a la amoxicilina/clavulánico, y la ampicilina/sulbactam se considera fundamentalmente un preparado para uso inyectable en infecciones graves. La asociación peperacilina/tazobactam, en virtud de las propiedades específicas de la piperacilina, tiene un espectro de acción mas amplio que las anteriores y mayor actividad frente a gram−negativos, incluyendo las cepas de Pseudomonas aeruginosa no productoras de penicilina tipo Y. Es un medicamento de uso CEFALOSPORINAS El grupo de las cefalosporinas se superpone prácticamente con el de las penicilinas, por tener una estructura química muy parecida e idéntico mecanismo de acción. Por lo general, no hay razones terapéuticas de peso para elegir entre penicilinas y cefalosporinas. Es frecuente encontrar a las cefalosporinas en la literatura científica clasificadas en generaciones, en base a su actividad sobre gérmenes gram (−), progresivamente mayor para cada generación. Esta clasificación no es la más idónea porque induce a confusión, dado que las características de los miembros de cada generación no son homogéneas y el grado de innovación terapéutica de las sucesivas cefalosporinas es menor de lo que la palabra generación sugiere. Sin embargo, atendiendo al hecho de que es habitualmente empleada en la literatura médica, la recogemos también aquí. Los diferentes grupos en que pueden ser encuadradas las cefalosporinas actualmente disponibles presentan unos espectros antibacterianos diferentes entre sí. Esto queda claramente constatado en la Tabla 1. TABLA 1. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LAS CEFALOSPORINAS Germen 4ª 1ª Generación 2ª Generación 3ª Generación patógeno Generación Cefalexina Cefazolina Cefaclor Cefuroxima Cefoxitina Cefpodoxima Cefotaxima Ceftazidima Cefepima 15