Farmacocinética fármacos. Volumen de distribución (Vd). Modelos compartimentales. Vida media de...

UNIDAD N° 1: Farmacocinética: conceptos fundamentales. Membranas. Transporte y distribución de los
fármacos. Volumen de distribución (Vd). Modelos compartimentales. Vida media de los fármacos (T1/2).
Metabolismo de los fármacos. Excreción. Clearence (Cl). Resultantes cinéticas. Bio−disponibilidad. Área bajo
la curva (AUC).
FARMACOCINÉTICA: es el estudio de los caminos que recorren los medicamentos en el organismo y las
transformaciones que sufre en ese recorrido. Es lo que el organismo le hace al fármaco.
Se estudia:
• El recorrido que el fármaco hace en el organismo.
• Los mecanismos, velocidad y tasa de ingreso al organismo.
• Porcentaje y volumen de distribución (Vd), del fármaco.
• Transformaciones metabólicas en cada sector, los volúmenes de distribución (Vds)en distintos
compartimientos y las vidas medias (T1/2) de los fármacos en cada sector.
• Selectividad para migrar hacia determinados órganos y tejidos, su fijación en receptores tisulares y/o
acumulación (la afinidad del fármaco).
• Vías de excreción de los fármacos.
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
ELIMINACIÓN
La dosis es importante, ya que rige la concentración del fármaco [fco] en los SITIOS DE ACCIÓN (células
blanco) y en consecuencia la intensidad del efecto en función del tiempo.
Dosis [Fco] sitio de acción Intensidad del efecto
Por ello debemos reconocer:
• Repartición compartimental (modelos compartimentales).
• Volumen de distribución (Vd).
• Biodisponibilidad y vida media (T1/2).
• Area bajo la curva (AUC).
• Reciclaje de los fármacos.
• Interacciones cinéticas.
• Inducción e inhibición enzimatica, y los factores que las modifican.
• Vías de excreción de los fármacos.
ETAPAS
FARMACOCINÉTICAS
FÁRMACO EXCRECIÓN
ABSORBIDO
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BIOTRANSFORMACIÓN
VÍAS TRANSMUCOSAS
• Depende de los gradientes de concentración
(C).
• Requiere de energía para la transferencia
contra gradiente ().
• Hay transportadores proteínicos específicos
(carriers).
• Debe tenerse en cuenta la perfusión y el flujo
transmembrana.
• Es regida por las leyes de Fick y Graham.
• Hay solo ABSORCIÓN.
VÍAS INYECTABLES
• Se introduce el fármaco en el medio interno
directamente (inyección).
• Solo hay DIFUSIÓN SIMPLE.
ABSORCION DE UN FARMACO
1. Paso al tubo digestivo por
Una vez absorbido a nivel de la
el esófago.
circulación sanguínea el
2. Disolución del
medicamento en pequeñas fármaco circula a través del
cuerpo, y penetra en los
partículas.
diferentes tejidos.
3. Absorción, que puede
El metabolismo de los fármacos
tener lugar a nivel del
estómago, pero que se lleva se lleva a cabo principalmente
a cabo principalmente en el en el hígado.
intestino.
La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco requiere de su paso a través de
membranas celulares, por ello debemos tener en cuenta:
1°. Tipos de membranas a atravesar: para penetrar en una célula, un fármaco debe atravesar su membrana
plasmática. Otras barreras pueden ser: una capa de células (Ej: epitelio intestinal) o varias capas de células
(Ej: piel), los fármacos pasan a través de las células, y no entre ellas (intersticio celular), de allí la importancia
del estudio de la membrana celular.
2°. Propiedades físico−químicas de las moléculas del fármaco: tenemos en cuenta:
• Tamaño y forma molecular.
• Solubilidad en el sitio de absorción.
• Grado de ionización.
• Liposolubilidad relativa de las formas ionizadas y no ionizadas.
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3°. Mecanismos que usan los fármacos para cruzar las membranas: que pueden ser activos o pasivos (con
gasto o sin gasto energético, respectivamente).
MEMBRANAS
Son una doble capa lipídica con extremos hidrosolubles orientados hacia el líquido extracelular e intracelular.
Esta capa lipídica es atravesada o interrumpida por proteínas dispuestas de manera asimétrica, tenemos:
• Proteínas integrales: llamadas también estructurales o intrínsecas, atraviesan toda la membrana en todo su
espesor, aflorando por ambas caras de la membrana.
• Proteínas paraintegrales: son proteínas adosadas a los lados de las anteriores (en los extremos). Son
asiento de RECEPTORES y GRUPOS ENERGÉTICOS.
CANALES PREFERENCIALES: denominados también poros dinámicos, se relacionan íntimamente con las
proteínas integrales.
Las proteínas de membrana sirven como:
1°. RECEPTORES: a fin de estimular vías de señales eléctricas o químicas.
2°. BLANCOS U OBJETIVOS: selectivos para el accionar de los fármacos.
En función de una constante (k = liposolubilidad/hidrosolubilidad), un fármaco puede cruzar la membrana
celular por:
• Canales preferenciales: cuya apertura es estimulada por la activación de receptores y/o fuentes energéticas.
• Por la fracción lipídica de la membrana.
♦ Fluidez.
PROPIEDADES DE LA
MEMBRANA CELULAR
♦ Flexibilidad.
♦ Gran resistencia
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eléctrica.
♦ Impermeabilidad
selectiva a moléculas
fuertemente polares
◊ TRANSFERENCIA DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
CELULAR.
Como se mencionó anteriormente, los fármacos atraviesan la membrana dependiendo del cociente
liposolubilidad/hidrosolubilidad" (que es una constante −k− característica para cada fármaco), por los canales
preferenciales o por la porción lipídica.
En los mecanismos de transferencia debemos contemplar:
1°. Inherentes al FÁRMACO:
• Propiedades físico−químicas.
2°. Inherentes al ORGANISMO RECEPTOR:
• Membranas.
• Complejos enzimáticos.
• Compartimientos.
• Estado fisiológico del paciente.
• Emuntorios.
Algunos de los factores que intervienen en el traspaso de fármacos son:
INHERENTES AL FÁRMACO:
1°. Gradiente de concentración (C): que opera según las leyes de Fick.
El fármaco va desde el sitio de mayor concentración al de menor concentración (siempre que no haya factores
de rechazo). Esto ocurre con los electrolitos de carga (−) o sales cuyo diámetro sea menor al de los poros
dinámicos (Ej: aspirina). Siempre que el pH© del medio sea igual al pka&del fármaco, y el fármaco no este
ionizado.
• Electrolitos (−).
• pka = pH del medio.
• Sales pequeñas.
• Moléculas no ionizadas.
2°. Gradiente de carga (): desde las zonas de carga (+) a las de carga (−), y viceversa hasta logra un
equilibrio de cargas.
3°. Índice de liposolubilidad: que es una constante (k) para cada fármaco, es la relación entre su capacidad
de disolución en grasas (liposolubilidad) y su afinidad por el agua (hidrosolubilidad).
k = liposolubilidad
hidrosolubilidad
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De ello depende de que el fármaco atraviese por la parte proteica o por la parte lipídica de la membrana.
Los fármacos liposolubles atraviesan por la parte lipídica, al disolverse en ella, lo hacen en función de
gradientes de concentración/presión. Las leyes que rigen este proceso son:
• Ley de Dalton: que relaciona las presiones parciales de cada elemento sobre la membrana.
• Ley de Fick: que relaciona la velocidad de difusión con el gradiente de concentración.
• Coeficiente de partición agua/lípido de Meyer y Overton.
4°. Compatibilidad de la carga del fármaco con las de la membrana y las del forro de los poros
dinámicos: fundamentalmente para los fármacos disociados (con carga), ya que éstos no pueden difundir
libremente a través de la membrana.
Las cargas (−) son rechazadas por cargas iguales de los componentes de la membrana. Lo mismo ocurre con
los fármacos polares no disociados (Ej: ATB aminoglucósidos). Lo mismo ocurre con los derivados del
amonio cuaternario (NH4+), que no atraviesan la barrera hemato−encefálica (B. H−E) ni la membrana celular.
5°. Tamaño y forma molecular: influye en la capacidad de traspaso a través de estructuras. Como ser el
endotelio es permeable a proteínas globulares y no para la albúmina (que es de mayor tamaño y tiene carga
positiva). Ej: así los corticoides llegan más rápido adosados a las globulinas que los AINE que van unidos a la
albúmina.
6°. Transportadores o CARRIERS: proteínas móviles que pueden unirse a la droga y transportarla a través
de la membrana. Los fármacos marchan por:
• Canales preferenciales: adosados o internos a las proteínas estructurales.
• Por fuera de los canales.
Todos estos mecanismos (del 1° al 6°), se aplican a los fármacos hidrosolubles (Difusión Facilitada). Si se
cumple las condiciones de C ó , y el tamaño molecular es el adecuado, se producirá su transferencia a
través de membrana.
7°. Mecanismos activos: se caracterizan por:
• Gastan energía.
• Usan fuentes de alta energía (ATP, ADP, ITP, GTP, etc.), estas fuentes están en vecindad con
proteínas estructurales y de canales preferenciales.
Son usados por:
• Moléculas polares.
• Moléculas de gran tamaño.
• Fármacos con bajas concentraciones, en vecindad de los sitios de absorción.
Carriers Proteicos.
Los transportadores o carriers son saturables: el paso de un fármaco por membrana tiene un límite en el
tiempo. La transferencia cesa cuando el sistema transportador se satura, es decir, se usan todos los
transportadores disponibles (Ej: ancianos).
7.1. Endocitosis por receptores y pinocitosis: el fármaco se fija a receptores de la superficie celular, la
membrana se invagina y forma una vesícula. Así el complejo fármaco−receptor migra hacia el interior de la
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célula donde puede:
• Disociarse, volcando al medio interno el contenido de la vesícula.
• Trasladarse al otro polo de la célula, volcando el fármaco en el medio interno (intersticio).
En la pinocitosis hay captación y transporte con formación de una vacuola, con lo cual también se metaboliza
y destruye el fármaco.
8°. Factores que modifican la transferencia a través de una membrana: son:
• Acidificación o alcalinización del medio.
• Sustancia absorbentes, que al unirse al fármaco lo tornan insoluble.
9°. Flujo transmembrana: que el flujo de plasma o sangre en el sitio de absorción del fármaco. Así:
• Al haber un menor flujo, a nivel intestinal, se reduce la absorción del fármaco.
• Al haber un alto flujo, aumenta su absorción.
Electrolitos débiles e influencia del pH.
Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en dos formas:
• Forma No Ionizada: son liposolubles y difunden a través de la membrana con facilidad.
• Forma Ionizada: no son liposolubles (es escaza la liposolubilidad que tienen), y no pueden penetrar la
membrana citoplasmática.
[ 1 ] [1000] [1001]
HA A− + H+ TOTAL
[HA] + [ A−]
PLASMA pH = 7.4
JUGO GÁSTRICO pH = 1.4
HA A− + H +
[ 1 ] [0.001] [1.001]
Ácido débil = HA A− + H+ pka = 4.4
La distribución trans−membrana de un electrolito débil depende de su pka (constante de disociación) y del
gradiente de pH a uno y otro lado de la membrana citoplasmática.
En el ejemplo, la mucosa es solo permeable a la forma liposoluble no ionizada. La razón entre forma ionizada
y no ionizada en cada valor de pH se calcula por la ecuación de Henderson − hasselbach. El surgimiento de
gradiente de concentración de electrolitos débiles a través de membranas con un gradiente de pH, es un
proceso fisico y no necesita de un sistema de transporte activo (TA). Lo único necesario es una membrana con
permeabilidad preferencial para una forma de electrolito débil y un gradiente de pH (pH) a ambos lados de la
membrana. El establecimiento del pH es un proceso activo.
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El intercambio de agua a través de poros intracelulares es el principal mecanismo de paso de fármacos a través
de las membranas del endotelio capilar, con excepción del SNC. Estas brechas comunicates intercelulares son
grandes tal que la difusión por muchos de los capilares está limitada por el flujo sanguíneo y no por la
liposolubilidad del fármaco o por los pH. Esto es importante en la filtración a nivel de la membrana
glomerular. En el SNC resaltan las uniones ocludens, lo que pone límites a la difusión intercelular.
MECANISMOS DE TRANSFERENCIA A TRAVÉS DE LA MEMBRANA.
I . MECANISMOS PASIVOS (SIN GASTO DE ENERGÍA)
I. a. Difusión Simple:
• Sin gasto energético.
• Sigue un C.
• Debe ser un fármaco liposoluble.
• No debe estar ionizado (el fármaco).
• PM" < 1000 ®.
• Es el mecanismo empleado por el 80% de los fármacos para atravesar la membrana.
Este es el mecanismo de absorción más usado. La membrana se comporta de forma pasiva (permite el flujo
ambivalente). Siempre a favor de gradiente.
El fármaco que usa este mecanismo se absorbe hasta que las concentraciones se equilibren. Se absorben solo
cantidades limitadas por las dosis, esto supone, a mayor cantidad administrada, mayores serán los niveles del
fármaco en el organismo. La absorción casi ilimitada cesa al lograrse un equilibrio de concentraciones. Las
acciones tóxicas, por este mecanismo, se producen en relación directa a la dosis administrada.
Otro factor a contemplar es el TAMAÑO MOLECULAR (TM), la membrana solo permite el paso de
sustancias cuyo peso sea menor a 1000 (ya que a mayor PM, mayor es la dificultad para su absorción); el
fármaco de mayor PM no puede llegar en concentraciones suficientes, no puede interactuar con los
componentes de la membrana ni atravesarla, por ello no podrá modificar las funciones ni ejercer cambios a
nivel intracelular.
La hidro− o la liposolubilidad es importante, las sustancias insolubles en lípidos y en agua son inertes
farmacologicamente.
Los fármacos son electrolitos, y se comportan como ácidos débiles o bases débiles, es decir, pueden disociarse
en iones (+) ó (−), lo que determina su comportamiento cinético. La membrana rechaza fármacos con carga
(+) por la presencia de cargas similares en su parte externa (extracelular).
• Fármacos ácidos −−−−−−−−−−−−−−−−− se disocian en un medio básico.
• Fármacos básicos −−−−−−−−−−−−−−−− se disocian en un medio ácido.
Al disociarse (ionizarse), un fármaco se torna hidrosoluble.
El grado de disociación se determina por el pk del fármaco, que se halla disociado de acuerdo al pH del
medio.
Un fármaco muy disociado tiene un número pequeño de moléculas liposolubles, que son las mas difusibles, se
absorben con más dificultad.
NO IONIZADO −−−−−−−−−− liposoluble −−−−−−−− Muy Difusible −−−−−−−−− Mayor absorción
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IONIZADO −−−−−−−−−−−−−−− hidrosoluble −−−−−− Poco Difusible −−−−−−−−− Menor absorción.
I.b. Difusión Facilitada:
• Sin gasto de energía.
• Usa transportadores de membrana que son: saturables, desplazables y vulnerables.
• El fármaco es absorbido a una velocidad mayor.
En el interior de la membrana hay macromoléculas que se comportan como transportadores (trasladan
sustancia de un lado a otro de la membrana) Ej: glucosa, colina de neuronas, etc.
No usa energía, ya que el carriers sigue su propio gradiente. La macromolécula se concentra en la cara de la
membrana donde libera la sustancia transportada, pasando según C.
Aquí, las acciones tóxicas no dependen de la cantidad de fármaco administrado, sino de la DISPONIBILIDAD
ó SATURACIÓN de los transportadores, y de la competencia de sustancias por el uso de los mismos.
II. MECANISMOS ACTIVOS (CON GASTO ENERGÉTICO).
II.a. Transporte activo mediado por transportadores o bombas:
• Con gasto energético.
• El fármaco puede ser hidrosoluble.
• El fármaco puede estar ionizado.
• PM < 1000 .
• Se hace contra gradiente.
• Es saturable, desplazable y vulnerable.
Lo usan moléculas de vital importancia y fármacos similares.
La energía proviene del ATP, y puede ser aprovechada de dos formas:
• Directamente, expulsando o incorporando una molécula.
• Indirectamente, al activar una proteína transportadora, que se encarga de vencer el gradiente.
Este mecanismo puede ser bloqueado por:
• Digitálicos.
• Antimetabolitos.
• Inhibidores de la síntesis proteica.
II.b. Endocitosis.
Proceso activo, con gasto energético, usado para incorporar a las células moléculas de mayor tamaño, a través
de la formación de complejos sustancia−receptor, con invaginación de la membrana y la formación de
vesículas o vacuolas.
Se emplea para moléculas polipeptídicas.
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ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS.
ABSORCIÓN: es el proceso por el cual un fármaco sale de su sitio de administración, e ingresa al
organismo, interesa la rapidez y el grado en que lo hace.
El término más adecuado es el de BIODISPONIBILIDAD:
BIODISPONIBILIDAD: es el grado (o magnitud) con que un fármaco llega a su sitio de acción, o a un
líquido biológico (Ej: sangre), desde el cual tiene acceso al sitio de acción.
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Un fármaco que se absorbe en el estómago y el intestino debe pasar primero por el hígado (metabolismo de 1°
paso), antes de llegar a la circulación sistémica. Sí el fármaco es metabolizado en el hígado o excretado por
bilis, parte del fármaco es inactivado o es desviado antes de llegar a la circulación general, y no puede llegar a
los sitios blancos.
Sí es grande la capacidad metabólica del hígado con relación al fármaco, disminuye sustancialmente la
biodisponibilidad (metabolismo de primer paso). Esta disminución de la disponibilidad del fármaco esta en
función del sitio de absorción, y otros factores (anatómicos, fisiológicos, patológicos, etc.); por ello es
importante evaluar las vías de administración y de absorción.
Factores que modifican la absorción.
En la absorción influyen muchas variables, entre las que destacamos:
• Factores físico−químicos: que modifican el transporte transmembrana, tanto por parte del fármaco como
por el del medio.
• Solubilidad del fármaco: independiente del sitio de absorción. Los fármacos en solución acuosa se absorben
con mayor rapidez que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida, ya que
se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorción.
• Tasa o velocidad de disolución: es importante para los fármacos sólidos, ya que constituyen el factor
limitante de la absorción. Las circunstancias que priman en el propio sitio de absorción modifican la
solubilidad de la sustancia, sobretodo en las vías gastrointestinales (Ej: la aspirina, que es insoluble en el
estómago).
• Concentración del fármaco: influye en su velocidad de absorción. Los productos que se introducen en el
sitio de absorción en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor rapidez que los que
tienen bajas concentraciones.
• Flujo en el sitio de absorción: es un factor importante. Un aumento del flujo de sangre (por masaje o calor)
acelera la absorción, la disminución del flujo (por vasoconstricción, shock, etc.), retarda la absorción.
• Área de la superficie de absorción: los fármacos se absorben con gran rapidez en áreas grandes (Ej: epitelio
alveolar, mucosa intestinal, piel, etc.). El área de absorción depende fundamentalmente de la vía de
administración.
Estos mecanismos influyen en la eficiencia clínica y en la toxicidad del fármaco.
Comparación entre la administración parenteral y enteral (oral).
El médico debe escoger la vía de administración de un agente, para ello debe conocer ventajas y desventajas
de las diferentes vías de administración.
− Vía parenteral: es necesaria para que algunos fármacos se absorban en su forma activa. La disponibilidad
es más rápida y predecible, pudiendo escogerse con mayor precisión la dosis a administrar. Es útil para
tratamientos de emergencia, si el sujeto está inconsciente, no colabora o es incapaz de retener las sustancias
administradas por vía oral, se hace necesario el uso de esta vía.
Entre las desventajas de esta vía tenemos:
• Requiere asepsia de la zona.
• El operador puede inyectar la sustancia en un vaso directamente, con lo que produce el riesgo de
embolia o irritación vascular.
• La inyección puede ser dolorosa.
• El paciente puede no poder aplicársela el mismo, y no tener quien se la aplique en caso de necesitar
otra dosis.
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• Conlleva un gasto (materiales descartables).
− Vía enteral (oral): es el medio más común de administración de un fármaco, ya que es la más inocua,
cómoda y económica.
La desventaja es la incapacidad de que se absorban ciertos fármacos por sus características físicas (Ej:
polaridad), vómitos por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción del fármaco por enzimas
digestivas o por el pH gástrico (muy ácido), irregularidad en la absorción o en la propulsión ante la presencia
de alimentos u otros fármacos.
En las vías, los fármacos pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, de la flora ó del hígado, antes
de llegar a la circulación sistémica.
La absorción por vía gastrointestinal está regida por los siguientes factores:
• Área de la superficie de absorción.
• Flujo sanguíneo en esa área (flujo transmembrana).
• Estado el fármaco.
• Concentración del fármaco en ese sitio.
La absorción de un fármaco por esta vía se hace por mecanismos pasivos, por lo que se facilita la absorción si
el fármaco está en sus formas no ionizadas y lipófilas.
El estómago esta revestido de una membrana gruesa cubierta por moco, su área es pequeña y tiene gran
resistencia eléctrica. Su función es esencialmente digestiva.
El intestino tiene gran superficie, es fina su mucosa, tiene poca resistencia eléctrica y su función es
esencialmente absorbente.
Así, cualquier factor que acelere el vaciamiento estomacal, acelerará la absorción de medicamentos, y así,
cualquier factor que retrase el vaciamiento ejerce el efecto contrario.
• En cualquier sitio de la vía gastrointestinal, el fármaco se absorberá con mayor rapidez en la forma no
ionizada.
• La velocidad de absorción en el intestino será mayor que la del estómago, aun cuando el producto esté
muy ionizado en el intestino y no lo está en el estómago.
A veces, los fármacos que son destruidos por el jugo gástrico o que irritan el estómago se administran con
presentaciones recubiertas (capa entérica) que evita su disolución por el contenido gástrico. Incluso, aún en el
intestino, ciertos fármacos pueden resistir la disolución entérica, absorbiéndose muy poco al final.
Administración sublingual:
Es fundamental para ciertos fármacos, aún cuando el área de absorción es pequeñísima (Ej: nitroglicerina); el
fármaco debe estar ionizado y debe tener alta liposolubilidad para poder absorberse con gran rapidez.
Se debe recordar que las venas de la boca drenan en la vena cava superior, por lo que no se ve sometido, el
fármaco, a el metabolismo de 1° paso que ocurre en el hígado.
Administración rectal:
Es útil para casos de vómito o inconsciencia del paciente. El 50% del fármaco administrado por esta vía
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esquiva el hígado, así la posibilidad de un metabolismo de 1° paso es reducida. Sin embargo, la absorción por
esta vía es irregular e incompleta, muchos fármacos irritan la mucosa.
Inyección parenteral:
Las formas principales de aplicación parenteral son:
• Intravenosa (IV).
• Subcutánea (SC).
• Intramuscular (IM).
En el caso de las vías SC e IM, la absorción se hace por difusión simple, siguiendo el gradiente que hay entre
el depósito del fármaco y el plasma. La velocidad de absorción depende del área de membranas capilares que
absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial. Los canales acuosos de la
membrana capilar posibilitan una difusión indiscriminada de moléculas, independientemente de su
liposolubilidad. Las moléculas grandes entran con lentitud en la circulación a través de los conductos
linfáticos.
Los fármacos que se administran por estas vías (excepto la intraarterial), están sujetos a metabolismo de 1°
paso por los pulmones antes de distribuirse por el organismo. Los pulmones son un sitio temporal de
eliminación de ciertos fármacos, sobretodo bases débiles (que al pH de la sangre no se hallan ionizados). El
pulmón sirve de filtro para partículas que pueden entrar por vía intravenosa, y es un medio de eliminación
para fármacos volátiles.
BIOEQUIVALENCIA:
Los fármacos pueden considerarse equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y
tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas.
Dos fármacos se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente
activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de prueba.
La equivalencia se ha alcanzado gracias a exigencias normativas, que procuran la equivalencia entre fármacos
aprobados para su receta.
La diferencia se puede deber a:
• Que sean fármacos poco solubles, de absorción lenta.
• La forma de los cristales, el tamaño de las partículas.
• Otras características del fármaco no controladas adecuadamente.
Estos factores modifican:
♦ Desintegración de la presentación.
♦ Disolución del fármaco.
♦ Rapidez y magnitud de la absorción del fármaco.
OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN.
− PARENTERALES:
A. VÍA INTRAVENOSA (IV):
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La inyección IV de un fármaco en solución acuosa posibilita evitar los inconvenientes de la absorción por vía
oral y obtener una concentración deseada en la sangre de manera rápida.
Sirve para la inducción anestésica.
Solo por esta vía podemos administrar sustancias irritantes, ya que la pared vascular es relativamente
insensible, y porque el fármaco inyectado se diluye en gran medida en la sangre.
Inconvenientes:
• Se presentan reacciones desfavorables, por alcanzar altas concentraciones en plasma y tejidos con
facilidad.
• Una vez inyectado el fármaco, es imposible revertir la acción farmacológica.
• Hay necesidad de una vía permeable (una vena).
• Imposibilidad de aplicar fármacos con vehículo oleoso o aquellos fármacos que precipiten elementos
de la sangre o que produzcan hemólisis (ruptura de eritrocitos).
• La IV debe hacerse lentamente, vigilando las reacciones del paciente.
B. VIA SUBCUTÁNEA (SC):
Se reserva para fármacos que no irriten los tejidos, para evitar: dolor, necrosis y esfácelos intensos.
La velocidad de absorción (Vabs), después de una inyección SC, es baja pero constante como para lograr un
efecto sostenido.
La incorporación de un vasoconstrictor, en solución, retarda su absorción.
La absorción de un fármaco ubicado debajo de la piel (pellet) es lenta, lleva semanas o meses (de allí su
utilidad para vehiculizar hormonas).
C. VÍA INTRAMUSCULAR (IM):
Sirva para fármacos en solución acuosa, los que se absorben con gran rapidez. Lo que depende de la velocidad
del flujo de sangre por el sitio de aplicación (Ej: si se aplica insulina en la pierna a un paciente que corre, se
puede provocar una hipoglucemia repentina, ya que el ejercicio acelera el flujo de sangre).
La inyección es más rápida cuando se la coloca en el músculo deltoides o en el vasto externo, que cuando se
aplica en el glúteo mayor. La inyección en el glúteo mayor tiene una Vabs lenta en las mujeres (debido a la
distribución adiposa particular que tienen), el tejido adiposo tiene escaza irrigación.
Sujetos muy obesos o muy delgados pueden exhibir patrones irregulares de absorción.
Si el fármaco está en solución oleosa o suspendido en otros vehículos de depósito, su absorción es constante y
muy lenta (Ej: penicilina). En caso de sustancia irritantes para la vía SC, se elige la vía IM.
D. VÍA INTRAARTERIAL (IA):
Se inyecta el fármaco en la arteria, para localizar o limitar su efecto a un tejido u órgano blanco.
Generalmente, se la usa para aplicar métodos de diagnóstico(contrastes vasculares).
La IA exige cuidado y gran experiencia para su aplicación.
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Los fármacos administrados se pierden por metabolismo de 1° paso por los efectos depuradores de los
pulmones.
E. VÍA INTRARRAQUÍDEA (IR):
La B H−E separa la sangre del LCR, impide o retarda la entrada del fármaco en el SNC. Por ello, si se
pretende obtener efectos locales y rápidos en MENINGES y el EJE CEFALORRAQUÍDEO
(CEREBROESPINAL), se emplea esta vía.
Como ocurre en la raquianestesia o en las infecciones agudas del SNC, a veces se inyecta directamente en el
espacio subaracnoideo raquídeo.
F. VÍA INTRAPERITONEAL (IPr):
La superficie peritoneal tiene una gran área absorbente, por donde entra el fármaco con gran rapidez en la
circulación, pero ingresa en la vena Porta, por lo que sufre un fuerte metabolismo de 1° paso (hígado). Es
frecuente su uso en el laboratorio. Sus riesgos son:
• Ocasionar infecciones.
• Crear adherencias intraabdominales.
•
Cuadro comparativo de las diferentes vías.
VÍA
INTRAVENOSA (IV)
SUBCUTÁNEA (SC)
INTRAMUSCULAR
(IM)
PATRÓN DE
ABSORCIÓN
• Se evita la
absorción
enteral.
• Efectos
inmediatos.
UTILIDAD
• Útil para casos de
emergencia.
• Permite el ajuste
de la dosis.
• Útil para fármacos
proteínicos y
peptídicos de alto
peso.
• Útil para grandes
volúmenes o
sustancias
irritantes (previa
dilución).
LIMITACIONES Y
PRECAUCIONES
• Peligro de efectos
adversos.
• Inyectar
lentamente.
• No sirve para
fármacos oleosos o
sustancias
insolubles.
• No útil para
volúmenes grandes
de fármacos.
• Rápida (solución
acuosa).
• Lenta y sostenida
en preparados de
liberación lenta.
• Útil para fármacos
insolubles e
implantación de
gránulos sólidos Posibilidad de dolor o
(pellet).
necrosis por sustancias
irritantes.
• Rápida para
soluciones
acuosas.
• Útil para fármacos
de volumen
moderado, con
• No usar cuando se
emplean
anticoagulantes.
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• Lenta y sostenida
en fármacos de
depósito.
ORAL − ENTERAL
• Variable,
depende de
muchos factores.
vehículo oleosos y
algunas sustancias
irritantes.
• Es cómoda.
• Económica.
• Por lo general, es
inocua.
• Puede complicar la
interpretación de
algunos estudios
(Ej:
creatinincinasa).
• Requiere
colaboración del
paciente.
• La disponibilidad
puede ser irregular
e incompleta en
fármacos poco
solubles, de
absorción lenta,
inestables o que
sufren un marcado
metabolismo de 1°
paso.
ABSORCIÓN PULMONAR.
Los fármacos gaseosos y volátiles pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de
la vía respiratoria, ya que el área de superficie es grande, llegando pronto a la circulación.
VENTAJAS:
• Absorción del fármaco casi instantáneamente.
• Eliminación de las pérdidas del metabolismo de 1° paso.
• Útil para las neumopatías (aplicación local).
DESVENTAJAS:
• Poca capacidad para regular la dosis.
• Dificultad en la forma de aplicación.
• Muchos fármacos gaseosos y volátiles irritan el epitelio respiratorio.
Después de la inhalación pueden surgir reacciones locales y sistémicas a sustancias alergénicas.
APLICACIÓN TÓPICA.
a. Mucosa: como conjuntivas, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga; se la usa para lograr
efectos locales. La absorción por mucosas se hace con gran rapidez.
b. Piel: poco fármacos penetran con facilidad por la piel intacta, su absorción es proporcional al área de
superficie donde se aplica y la liposolubilidad del fármaco, la epidermis se comporta como una barrera de
lípidos.
La dermis es muy permeable a muchos solutos, por ello, la absorción sistémica de fármacos se produce con
mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas cruentas de la piel. La inflamación y todo lo que
incremente el flujo de sangre por la piel, también incrementarán la absorción del fármaco. La absorción
cutánea de sustancia liposolubles a veces genera efectos tóxicos (Ej: insecticidas liposolubles).
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La absorción se intensifica en fármacos con vehículos oleosos, que se frotan en la piel (inunción).
La piel hidratada es más permeable, por ello podemos modificar la presentación del fármaco usando un
apósito oclusivo.
• Ojos: los fármacos oftálmicos son solo de aplicación local, para lograr sus efectos en la zona de aplicación.
Es indeseable la absorción sistémica, que resulta del drenaje por el conducto nasolagrimal. El fármaco que
se absorbe después del drenaje, no esta sujeto a eliminación de 1° paso. Pudiendo surgir efectos
farmacológicos sistémicos no deseados. Los efectos locales requieren que el fármaco se absorba por la
córnea, ya que el traumatismo o infección de dicha capa genera una absorción muy rápida.
DIFUSIÓN, TRANSPORTE Y DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO
Una vez que el fármaco a ingresado, es distribuido por los líquidos intersticial y celular. Los patrones de
distribución dependen de:
♦ Factores biológicos.
♦ Propiedades físico−químicas de los fármacos.
La fase inicial de distribución depende de:
◊ Gasto Cardíaco (GC).
◊ Flujo Sanguíneo Regional (FSR).
Los órganos que reciben mayor cantidad de fármaco post−absorción, por su abundante riego, son:
• Corazón.
• Hígado.
• Riñones.
• Encéfalo.
• Otros.
Y tarda en llegar y alcanzar un equilibrio dinámico en:
• Músculos.
• Vísceras.
• Piel.
• Grasa.
Una vez absorbido el fármaco, es vehiculizado por la sangre, y se distribuye por todo el organismo, pudiendo
ir a diferentes sitios:
• Receptores de los sitios blanco, donde actúa el fármaco.
• Centros y tejidos que lo metabolizan.
• Emuntorios, para su excreción final.
La distribución depende de:
• Propiedades físico−químicas del fármaco.
• Liposolubilidad.
• Pka.
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• Carga.
• Etc.
• Flujo de sangre que irriga los tejidos:
• Tejidos de baja perfusión.
• Tejidos de alta perfusión.
• Volumen de líquido de cada compartimiento.
El proceso de distribución se puede dividir:
1. ETAPA I: en esta etapa intervienen:
• Gasto Cardíaco (GC).
• Flujo Sanguíneo Regional (FSR): que es el flujo a los órganos de mayor perfusión, la llegada a los
músculos, vísceras, piel, grasa y huesos.
2. ETAPA II: donde observamos:
Redistribución del fármaco a partir de los compartimientos de baja perfusión (donde hay un cierto
almacenamiento), aunque hay cierta limitación al flujo sanguíneo.
A la distribución del fármaco por la corriente sanguínea se suman los factores que rigen la velocidad con que
los fármacos se distribuyen, donde cobra importancia la permeabilidad al endotelio capilar.
LIQUIDOS DEL ORGANISMO.
El agua del organismo es el 70% del peso corporal, aproximadamente, y se divide en:
1) Liquido extracelular: es el 40% del agua total, tenemos:
• Plasma.
• Liquido intersticial.
• Liquido transcelular:
2) Líquido intracelular: es el 60% del agua corporal y es el agua de todas las células del organismo.
Así podemos decir:
• Un fármaco no atraviesa la pared vascular, solo se distribuye en el plasma.
• Si atraviesa los vasos pero no las membranas celulares, se distribuye por todo el compartimiento
extracelular.
• Si cruza todas las membranas se distribuye en toda el agua corporal.
La llegada del fármaco a músculos, casi a todas las vísceras, piel y grasa es más lenta, por ello precisa de
minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinámico (estable) en dichos tejidos.
Logrado un equilibrio dinámico, ocurre una 2° fase de distribución, limitada por el flujo sanguíneo, la cual
incluye una fracción mucho mayor de masa corporal.
A los patrones de distribución de la corriente sanguínea le agregamos factores que rigen la velocidad con que
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los fármacos difunden hacia los t ejidos. La difusión en el compartimiento intersticial se produce con rapidez,
ya que las membranas endoteliales son muy permeables (excepto en el encéfalo). Los fármacos no
liposolubles que entran poco por las membranas muestran restricción en su distribución por ello llegan en
volúmenes insuficientes a los posibles sitios de acción.
La distribución puede resentir limitaciones por la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas.
• Fármacos ácidos −−−−−−−−−−−−−−−− ALBÚMINA.
• Fármacos alcalinos −−−−−−−−−−−−− −GLUCOPROTEÍNA ACIDA.
Un fármaco que se liga de manera extensa y ávida tiene acceso limitado a los sitios celulares de acción, por lo
que se metaboliza y elimina con lentitud. Los fármacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones
mayores de lo que se esperaría, como resultado de:
♦ pH.
♦ Unión a constituyentes intracelulares.
♦ Reparto en lípidos.
Un fármaco acumulado en un tejido particular constituye un DÉPOSITO ó RESERVORIO, que prolonga la
acción del fármaco en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la circulación (Ej: tiopental, anestésico
fuertemente liposoluble); el aporte de sangre al encéfalo es muy grande, por eso el fármaco alcanza su
máxima concentración en este órgano en un corto tiempo después de su inyección; posteriormente, la
concentración plasmática disminuye, al difundirse dicho anestésico en otros tejidos. La concentración del
fármaco en el encéfalo es igual a la concentración plasmática del fármaco, porque el fármaco se une poco a
los elementos constitutivos de dicho órgano. Por tal razón, tanto el inicio como la finalización del efecto son
rápidos. Ambos guardan relación directa con la concentración del fármaco en el encéfalo.
La 3° fase de la distribución depende de la captación lenta − limitada por el flujo − en la grasa. La
administración de dosis sucesivas, hace que el fármaco pueda almacenarse en las grasas y otros tejidos que
pueden almacenar grandes cantidades del fármaco, por ello sirven de deposito o reservorio para que se
conserve la concentración plasmática y, por ello, la concentración encefálica, en cifras es igual al umbral
necesario para la anestesia o incluso la supera.
Un fármaco de acción breve, por su rápida redistribución en sitios donde no tiene acción farmacológica, puede
tornarse un producto de acción larga cuando estos depósitos están llenos y la terminación de la acción del
fármaco depende de su biotransformación y excreción.
La diferencia de pH entre los líquidos intra− y extracelular es pequeña (7,0 y 7,4 respectivamente), así este
factor puede ocasionar solo un gradiente de concentración (C) relativamente pequeño del fármaco a ambos
lados de la membrana.
• Bases débiles: son apenas concentradas dentro de las células.
• Ácidos débiles: son un poco más concentrados en los líquidos extracelulares.
La disminución del pH del líquido extracelular incrementa la concentración de ácidos débiles
intracelularmente, y disminuye la de las bases débiles, afectando todo. El incremento de pH (alcalinización),
produce el efecto contrario.
A − SNC y LCR:
La distribución de los fármacos desde la sangre al SNC se distingue por una fuerte restricción a su entrada en
el LCR y el espacio extracelular de dicho sistema. La restricción es similar a la observada en el epitelio
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gastrointestinal.
Las células endoteliales capilares del encéfalo difieren de sus equivalentes en los otros tejidos por no tener
poros intracelulares ni vesículas pinocíticas, predominan las uniones ocludens, por lo cual hay una limitación
extraordinaria al intercambio de agua por los microporos (estas uniones también están en muchos capilares
musculares). La disposición pericapilar de las células gliales contribuye a la difusión lenta de ácidos y bases
orgánicas al interior del SNC. Las moléculas de los fármacos deberían penetrar las membranas de los
endoteliocitos y las de las células perivasculares para llegar a las neuronas.
El único factor limitante del ingreso del fármaco liposoluble al SNC es el flujo sanguíneo encefálico. La
velocidad de difusión del fármaco con polaridad creciente al SNC es proporcional a la liposolubilidad de la
forma no ionizada.
Los fármacos ionizados (Ej: aminas cuaternarias) no pueden penetrar en el SNC desde la sangre, además, los
iones orgánicos son sacados del LCR y pasan a la sangre en el plexo coroideo por procesos de transporte
similares a los de los túbulos renales.
Las sustancia liposolubles salen del cerebro por difusión a través de los capilares y del límite entre las sangre
y el plexo coroideo. Los fármacos y metabolitos endógenos, independientemente de su liposolubilidad y su
tamaño, salen del LCR por la CORRIENTE DE INTERCAMBIO (MICROPOROS) a través de las
vellosidades aracnoides.
La B H−E tiene características adaptativas, ya que la exclusión de fármacos y otros agentes, protege al SNC
de efectos fuertemente tóxicos; pero dicha barrera no es infranqueable (Ej: dosis altas de penicilina pueden
producir convulsiones, y la inflamación meníngea o encefálica intensifica la permeabilidad local). Las
maniobras para aumentar la permeabilidad de la B H−E son importantes para incrementar la eficacia de los
quimioterápicos que se emplean para tratar infecciones o tumores cerebrales.
B. DEPÓSITO (RESERVORIO) DE MEDICAMENTOS.
Los compartimientos corporales donde se acumula un fármaco es su depósito o reservorio; si el fármaco que
es acumulado en el depósito está en equilibrio con él del plasma, se libera conforme disminuye su
concentración plasmática, así se conserva la [fco]pl" y en el sitio de acción y los efectos farmacológicos se
prolongan. Si el depósito tiene gran capacidad y se llena con rapidez, se modifica la distribución del fármaco,
al grado de que se necesitan cantidades mayores del fármaco en la etapa inicial para lograr una concentración
terapéuticamente eficaz en el órgano a tratar.
b.1. Proteínas plasmáticas:
Muchos fármacos se ligan a proteínas plasmáticas:
• Fármacos ácidos −−−−−−−−−−−−−−−− ALBÚMINA.
• Fármacos alcalinos −−−−−−−−−−−−− −GLUCOPROTEÍNA ACIDA.
La unión a otras proteínas se produce en grado menor. Por lo común, son uniones reversibles, a veces hay
enlace covalentes de medicamentos reactivos (Ej: agentes alquilantes).
Del total de fármacos, la fracción plasmática que habrá de unirse depende de:
• Concentración del fármaco [fco.].
• Afinidad del fármaco por los sitios de unión.
• Números de receptores disponibles.
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Se trata de conocer las concentraciones del fármaco libre y el unido.
♦ Si la [fco] es pequeña (menor pka de unión a proteínas plasmáticas), la fracción ligada estará
en función de números de sitios de unión y de la pka del fármaco.
♦ Si la [fco] es grande (mayor pka), la fracción ligada estará en función del número de sitios de
unión y de la [fco].
Por ello, los señalamientos de que un fármaco se liga en un grado determinado son válidos dentro de un rango
de concentración.
La unión de un fármaco a proteínas plasmáticas limita su [fco] en los tejidos y en su sitio de acción, porque
solo el fármaco libre está en equilibrio entre uno y otro lado de la membrana. La unión también limita la
filtración glomerular (FG) del fármaco, dado que dicho proceso no cambia inmediatamente [fco.lb]
pl©(recordar que el glomérulo filtra agua). Sin embargo, la unión a proteínas plasmáticas no suele limitar la
secreción tubular renal ni la biotransformación, ya que estos procesos disminuyen la [fco.lb], lo que se
continúa con la disociación del complejo fármaco−proteína plasmática. Si un fármaco es transportado o
metabolizado ávidamente, y su eliminación o depuración calculadas con base en la cantidad de fármaco libre
excede del flujo de plasma por el órgano, la ligada con proteínas plasmáticas podrá considerarse un
mecanismo de transporte que acrecienta la eliminación al llevar el fármaco a los sitios de eliminación.
La unión de fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, por ello muchos fármacos con
características físico−químicas similares compiten entre sí y con sustancias endógenas por esos sitios de
unión en las proteínas plasmáticas (Ej: interacción entre bilirrubina directa con sulfonamidas u otros aniones
orgánicos). Se considera que la toxicidad de los fármacos se debería a la competencia por los sitios de unión.
Las respuestas medicamentosas (eficaz y tóxicas) está en función de las concentraciones del fármaco libre y
por tal razón guardan un equilibrio dinámico (estado estable), y cambiarán solo al hacerlo la penetración o
ingreso del fármaco (frecuencia de dosificación) o por la eliminación de la fracción libre. Por tanto, [fco.lb] en
equilibrio dinámico no depende del grado de unión a proteínas. Sin embargo, enel caso de fármacos con
índices terapéuticos muy estrechos, es importante el hecho del cambio transitorio en las [fco.lb] que ocurre
tras la administración de una dosis de un fármaco desplazante. Un problema común en la competencia por
sitios de unión a proteínas plasmáticas es los errores de interpretación de las [fco] pl, ya que no se distingue
entre fármaco libre y fármaco ligado.
b.2. Depósitos celulares:
Muchos fármacos se acumulan en las células musculares y de otros tipos, en concentraciones mayores que en
los líquidos extracelulares. Si intracelularmente la [fco] es muy grande y la unión reversible, el tejido es un
depósito importante de ese fármaco, siempre que sea una masa corporal importante (Ej: concentración de
quinacrina en el hígado). La acumulación intracelular depende de:
• TA (transporte activo).
• Unión a proteínas celulares.
La unión de los fármacos a los tejidos es generalmente reversible, y se hace hacia:
• Proteínas.
• Fosfolípidos.
• Nucleoproteínas.
b.3. Grasa:
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Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución física en grasa neutra. En obesos puede llegar al
50% de los lípidos corporales, la grasa es un depósito importante de los fármacos liposolubles; es además, un
depósito muy estable, por su flujo sanguíneo lento.
b.4. Hueso:
Las tetraciclinas (como otros agentes quelantes de iones metálicos divalentes) y los metales pesados se
acumulan en el hueso por adsorción en la superficie cristalina del tejido e incorporación final a la trama
cristalina. El hueso puede convertirse en un DEPÓSITO DE LIBERACIÓN LENTA de agentes a la sangre,
los efectos pueden persistir durante mucho tiempo. La destrucción local de la médula roja, puede disminuir el
aporte de sangre y prolongar el efecto de depósito, ya que el fármaco queda separado e independiente de la
circulación, lo que agrava el daño local directo al hueso. Se establece un circulo vicioso, donde cuanto mayor
sea la exposición al fármaco, tanto más lenta será su eliminación.
b.5. Depósitos transcelulares:
Los fármacos cruzan las células epiteliales y se acumulan en los líquidos transcelulares (el principal depósito
de este tipo son las vías gastrointestinales). Las bases débiles se concentran pasivamente en el estómago,
desde la sangre, por el pH entre los dos líquidos; y algunos fármacos se secretan activamente en la bilis, en
forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el intestino. En dicho caso, si el fármaco se absorbe con
lentitud después de ingerido, las vías gastrointestinales son depósito.
Otros líquidos transcelulares (Ej: LCR, humor acuoso, endolinfa, liquido sinovial), no acumulan cantidades
importantes de fármaco.
C. REDISTRIBUCIÓN:
El efecto de un fármaco finaliza al ser biotransformado o excretado, también puede sufrir redistribución desde
el sitio de acción hacia otros tejidos o lugares. Esto ocurre con fármacos liposolubles, donde el procesos de
redistribución colabora con la terminación del efecto farmacológico.
D. TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS A TRAVES DE PLACENTA.
Es importante, ya que algunos pueden causar anomalías congénitas. Si se dan previos al nacimiento pueden
tener efectos adversos en el neonato. Los fármacos cruzan la placenta por difusión simple.
Los fármacos muy liposolubles y no ionizados entran con facilidad en la sangre fetal. Pero es mínima en
fármacos muy disociados o con escaza liposolubilidad.
La placenta es una barrera para el paso de fármacos. Pero aún así, el feto está expuesto a todos los fármacos
que la madre tome.
Consideramos por esto los MODELOS COMPARTIMENTALES del organismo, el organismo esta formado
por compartimientos hídricos (uno ó más), cuyo número depende de las características del fármaco.
Dependiendo de esto tenemos:
1°. Modelos monocompartimentales: el fármaco no tiene afinidad por ningún tejido corporal, ni tiene
retención específica.
2°. Modelos bi−, tri− y multicompartimentales: el fármaco se distribuye en forma heterogénea, no
instantánea o se acumulan en determinados sectores. Acá tenemos:
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• Compartimiento central: de altísima perfusión.
• Compartimiento/s periférico/s: con menor perfusión.
El volumen de distribución de un fármaco es afectado por:
• Propiedades físico−químicas del fármaco.
• Fijación del fármaco a proteínas plasmáticas.
• Fijación del fármaco a proteínas tisulares.
• Perfusión o flujo tisular.
• PROPIEDADES FÍSICO−QUÍMICAS DEL FÁRMACO:
Son factores de importancia:
1. Liposolubilidad: si el fármaco es liposoluble, atraviesa la membrana celular con facilidad.
2. Grado de ionización: condiciona la solubilidad Ej: si el fármaco es un ácido débil, la cantidad de droga
ionizada diminuirá con la caída del pH del medio, con lo que aumentará su Vd.
3. Peso molecular: si su peso está entre los 4000−5000 , el fármaco puede difundir fácilmente al espacio
intersticial.
Así las moléculas hidrosolubles y pequeñas difunden libremente a través de los poros acuosos de las
membranas. Si son hidrosolubles y de mayor tamaño no pueden difundir, necesitando de la ayuda de
mecanismo activos de traspaso.
• FIJACIÓN DEL FÁRMACO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:
Los fármacos se pueden hallar:
22
1°. Libres en el plasma.
2°. Unido a proteínas plasmáticas y a células sanguíneas: esto produce que:
♦ Disminuya la difusión hacia los tejidos periféricos.
♦ Retarda su eliminación.
♦ Prolonga el efecto de la droga.
La fracción ligada es INACTIVA.
La unión fármaco−proteína es similar a la unión fármaco−receptor, ya que las proteínas tienen RECEPTORES
SILENCIOSOS ó ACEPTORES. Las fuerzas de unión son:
• Enlace covalente.
• Enlace iónico.
• Enlace dipolo−dipolo.
• Fuerzas de Van der Walls.
• Uniones puente hidrógeno, etc.
Para que la unión sea efectiva, es necesario que la estructura terciaria de la proteína esté intacta.
Según esto:
♦ Fármacos ácidos −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ALBÚMINA.
♦ Fármacos alcalinos y sustancia endógenas−−−−− −GLUCOPROTEÍNA ACIDA.
Al ligarse con las proteínas, se produce los siguientes acontecimientos:
• El acceso a sitios de acción del fármaco es limitado.
• Cae el Vd del fármaco.
• Se metaboliza lentamente el fármaco.
• Se elimina lentamente.
Hay 4 sitios de unión en la ALBÚMINA, cada sitio de unión se denomina LOCI ó LOCUS, y existe la
posibilidad de que varios fármacos COMPITAN por el mismo locus, desplazándose unos a otros,
aumentando la fracción libre. Los locus se denominan:
1°− LOCUS I Ó DE LA WARFARINA: en este sitios se unen:
• Furosemida
• Tiazidas.
• Sufonamidas.
• Hipoglucemiantes orales.
• AINEs (antiinflamatorios no esteriodeos).
• Hipoglucemientes en general.
2°− LOCUS II O DEL DIAZEPAM: en él se ligan:
23
• Algunos antibióticos (ATB).
• Algunos AINEs.
3°− LOCUS III O DE LA DIGOXINA: para la digoxina.
4°− LOCUS IV O DEL TAMOXIFENO.
La unión fármaco−proteínas es REVERSIBLE, ya que depende de:
Afinidad del fármaco por la proteína (k" de afinidad).
Numero de receptores libres en la proteína plasmática.
Concentración del fármaco y de la proteína en el plasma.
Aumenta la proporción de fármaco libre en el plasma por:
• Aumento de [fco].
• Hipoproteinemia.
• Competición con otros fármacos (los fármacos compiten por el aceptor y se desplazan unos a otros de
la posición en el locus).
Esto hace que aumente el VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (Vd) del fármaco, ya que solo el fármaco libre
puede migrar fuera del espacio vascular.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (Vd): cantidad de agua del organismo en la que el fármaco se
distribuirá.
Tipo de volúmenes de distribución.
VOLUMEN
DEFINICIÓN
Abarca los volúmenes de agua en que se
Volumen Real de
distribuye el fármaco, en que se alcanza
Distribución.
las diferentes concentraciones.
Compara volúmenes y concentraciones
Volumen Relativo de
alcanzadas en los distintos
Distribución.
compartimientos.
Se refiere a los órganos, tejidos y
Volumen Selectivo de líquidos donde el fármaco alcanza su
Distribución.
concentración máxima, más alta y
constante.
Es la cantidad de fármaco en el
organismo sobra la cantidad total del
Volumen Aparente de
fármaco en el plasma (en el plasma
Distribución.
tenemos el fármaco libre y el fármaco
ligado a las proteínas plasmáticas).
FORMULA
Vd R = dosis total
[] plasmática
Vd Re = [fco]t" en organismo
[fco]t en el plasma
Vd = [fco] en organismo
[fco] en plasma
• FIJACIÓN A PROTEÍNAS TISULARES:
La fracción de fármaco libre sale del espacio vascular y una vez afuera, el fármaco puede unirse a proteínas
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tisulares, y se establece un equilibrio dinámico, entre las fracciones de fármaco libre y la de fármaco ligado.
El equilibrio va a depender de:
• ka (constante de afinidad) a las proteínas plasmáticas y tisulares.
• Número de locus libres en las proteinas.
De esto surge:
ka pl1 > ka tis.2 ! ! [fco] pl3 ! ! Vd
ka pl < ka tis ! ! [fco] pl ! !Vd
• PERFUSIÓN O FLUJO TISULAR:
Los fármacos alcanzan altas concentraciones en los órganos bien prefundidos:
• Hígado.
• Pulmones.
• Riñones.
• Bazo.
• Cerebro.
Y es baja en órganos con baja perfusión:
• Piel.
• Intestino.
• Huesos, etc.
REDISTRIBUCIÓN O RECICLAJE: proceso de salida del fármaco de un tejido para volver al plasma
o bien para ir a otro tejido, una vez que se ha alcanzado el equilibrio dinámico.
El reciclaje modula la respuesta farmacológica, esto ocurre para mantener el equilibrio plasma−tejido, cuando
la concentración plasmática del fármaco ha caído debido a los procesos de eliminación.
La distribución, fijación y acumulación en tejidos mal irrigados requiere de mayor tiempo.
Si la eliminación es rápida, puede que no haya tiempo para completar la distribución, y luego, de una dosis
única, solo pequeñas concentraciones llegan a los tejidos de baja perfusión:
• Si hay acumulación en órganos bien prefundidos, la distribución será rápida y el equilibrio se
alcanzará rápidamente. Esto produce una rápida eliminación, y la redistribución es insignificante, y
conduce a la disminución de la concentración plasmática del fármaco.
• Si el fármaco accede tanto a órganos de alta y baja perfusión, la curva de concentración/tiempo,
dependerá de la eliminación y de la redistribución que ocurra
FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS.
En un adulto joven y sano, la concentración del fármaco en un órgano dependerá de:
• Número de aceptores en las proteínas.
• Ka del fármaco para esos sitios.
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• Perfusión orgánica.
Así:
" Vd parciales = Vd total.
Estos cambios en la distribución producen cambios en los efectos farmacológicos.
Los cambios que se producen son por:
a) CAMBIOS EN EL pH SANGUÍNEO O TISULAR: esto produce:
• Cambios en la ionización:
! pH ! ! [fco no ionizado] ! !Vd
• Cambios en la polaridad.
b) CAMBIOS EN LOS SITIOS DE FIJACIÓN: de la misma forma, la disminución de los sitios de fijación
de las proteínas plasmáticas aumenta el Vd.
! [sitios de fijación] ! ! Vd.
c) PROTEINURIA − HIPOPROTEINEMIA: la hipoproteinemia se puede dar por:
• Dilución (embarazo, edema en la insuficiencia cardíaca congestiva).
• Pérdida de proteínas (glomerulonefritis, nefrosis, quemaduras).
• Stress del IAM (infarto agudo de miocardio).
• Infecciones en general.
! Proteínas ! !fco. libre! !Vd
En las dos últimas situaciones, las −1−glicoproteínas pueden aumentar, disminuyendo la fracción libre del
fármaco, con la caída del volumen de distribución.
d) COMPETICIÓN CON OTROS FÁRMACOS: hay una disminución relativa de los sitios de fijación por
competencia con otros fármacos.
• Fármaco mas unido(fijado) ! !Vd.
• Fármaco menos unido (fijado) ! !Vd.
e) EDAD: con el aumento de la edad hay aumento del tejido adiposo y disminución del tejido muscular,
aparte de cambios en la fijación a las proteínas tisulares en general.
Esto produce:
• Que haya un aumento en la distribución de las drogas liposolubles (Ej: barbitúricos).
• Que haya una disminución de la distribución de las drogas que se unen al músculo (Ej: digoxina).
f) CAMBIOS EN LA PERFUSIÓN: en situaciones donde se compromete la irrigación o la oxigenación
tisular, se estimula una redistribución de sangre, lo que genera acumulación del fármaco en ciertos órganos
(Ej: cerebro, corazón), donde se manifiesta el efecto adverso más frecuentemente.
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MODELOS COMPARTIMENTALES
Debido a las razones expuestas anteriormente, pasaremos a contemplar las diferentes formas en que puede
distribuirse un fármaco, una vez que ha sido absorbido, dentro del organismo.
I) MODELO MONOCOMPARTIMENTAL.
Es el modelo más simple, es abierto, por el sentido unidireccional del ingreso y eliminación del fármaco.
En este modelo:
• No hay barreras funcionales que dividan al organismo en compartimientos.
• Se aplica a fármacos capaces de repartirse uniformemente por TODOS los tejidos y órganos (Ej.:
antipirina).
Acá el fármaco se administra por cualquier vía y su ingreso se produce en función de la ka (constante de
absorción), del índice de velocidad de absorción y de la llegada al medio interno.
Luego, entra en juego la kel (constante de eliminación del fármaco), que representa:
• Velocidad con la que el fármaco es metabolizado por el organismo.
• Velocidad con que el fármaco es excretado, hasta su eliminación total.
El modelo supone un rápido equilibrio en los líquidos del compartimiento, y que la velocidad de distribución
es ALTA, comparada con la velocidad de eliminación.
Todo ello posibilita una distribución uniforme del fármaco durante un tiempo adecuado.
II) MODELO BICOMPARTIMENTAL.
Es un modelo donde hay dos compartimientos, ya que el intercambio entre los distintos tejidos, órganos y
fluidos es más LENTO.
En este modelo consideramos:
1°) COMPARTIMIENTO CENTRAL: formado por:
• Sangre (o plasma).
• Órganos altamente prefundidos.
2°) COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO: formado por órganos menos prefundidos (tejido adiposo,
huesos, tegumentos, etc.).
En una situación de equilibrio hay un INTERCAMBIO PERMANENTE entre ambos compartimientos (con
constante de velocidad v1 y v2).
El fármaco es siempre eliminado desde el compartimiento central, con una velocidad correspondiente a la k el.
LA MAYORIA DE LOS FÁRMACOS USA ESTE MODELO DE DISTRIBUCIÓN DENTRO DEL
ORGANISMO.
III) MODELO TRICOMPARTIMENTAL.
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Este modelo se caracteriza por la existencia de 3 compartimientos:
1°) Compartimiento central: de altísima perfusión. Se caracteriza por:
• Alta perfusión.
• Mayor capacidad de recambio (permite la entrada y salida de fármacos con facilidad).
2°) Compartimiento periférico I: formado por los órganos con perfusión intermedia. Se caracteriza por:
• Perfusión intermedia.
• Hay cierta capacidad de retención del fármaco (deja entrar, pero dificulta su salida del tejido).
3°) Compartimiento periférico II: formado por órganos de baja perfusión. Se caracteriza por:
• Menor perfusión.
• Hay una máxima retención del fármaco.
El modelo presenta FIJACIÓN TISULAR INTENSA Y EXTENSA (fijación muy fuerte y en gran cantidad
de tejidos).
IV) MODELOS MULTICOMPARTIMENTALES.
Son una réplica de los anteriores, en éstos: la velocidad de ingreso a cada compartimiento, los tiempos de
retención y los tiempos de reciclaje; son diferente a medidas que aumentan el número de compartimientos.
Si graficamos las variaciones de excreción en función del tiempo, el número de compartimientos es igual al
número de angulaciones más uno.
Compartimientos = N° de angulaciones + 1
C=5+1
Excreción
Tiempo
METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS.
Las características lipófilas que facilitan la absorción, difusión y distribución de los fármacos obstaculiza su
eliminación.
La excreción de un fármaco en forma intacta (sin cambios), a través de los riñones es poco significativa; ya
que al ser productos lipófilos filtran por el glomérulo, pero son reabsorbidos en gran medida por los túbulos.
Por ello, para el cese de la actividad biológica de un fármaco y su eliminación, es esencial su
biotransformación en un metabolito hidrófilo. Las reacciones de biotransformación generan METABOLITOS
INACTIVOS MÁS POLARES, fáciles de excretar. Sin embargo, a veces se producen metabolitos con potente
actividad biológica que pueden ser tóxicos. Muchas de las reacciones de biotransformación que terminan en
metabolitos inactivos, generan también metabolitos activos, de compuestos endógenos.
Podemos clasificar a los fármacos en dos grandes grupos:
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FÁRMACO
CLASIFICACIÓN
Iones (+) ó
cationes.
Son polares
Iones (−) ó
aniones.
Se excretan inalterados por
ORINA (alcanzan concentraciones
tóxicas cuando la función renal
está deteriorada).
FÁRMACOS
LIPOSOLUBLES.
FÁRMACOS
HIDROSOLUBLES.
No son polares.
Son filtrados a nivel glomerular,
pero pueden ser reabsorbidos
totalmente.
Deben ser metabolizados a
compuestos más polares para
poder ser eliminados.
La velocidad de su metabolización
determinará la duración de la
acción farmacológica, de la dosis a
administrar, junto a la intensidad
y persistencia de las respuestas a
dosis repetidas.
Menos activos
(bioactivación).
Metabolitos
activos,
pero
con una
Metabolitos
cinética
resultantes
y
dinámica
distintos
a la del
fármaco
original.
ORGANOS METABOLIZADORES DE COMPUESTOS:
Tenemos, según orden de importancia:
• HÍGADO.
• PULMÓN.
• RIÑÓN.
• SANGRE.
• INTESTINO.
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La metabolización de un fármaco se divide esencialmente en dos períodos:
1°) METABOLISMO DE PRIMER PASO O PRESISTÉMICA:
Los fármacos administrados por Vía Oral, pueden o no, sufrir biotransformación a nivel del lumen y de la
pared gastrointestinal, debiendo atravesar el sistema porto−hepático y el hígado.
Si el fármaco es extensamente depurado por el hígado, solo una fracción de la dosis alcanzará la circulación
sistémica sin ser alterada.
La fracción del fármaco que es depurada de la sangre, durante un solo paso por el hígado es lo que se conoce
como COEFICIENTE DE EXTRACCIÓN ó INDICE DE EXTRACCIÓN.
Los fármacos con un extenso metabolismo de 1° paso, tienen un elevado índice de extracción hepática.
Esto tiene importancia para diferenciar las aplicaciones orales y EV de los medicamentos (las dosis EV son
menores que sus equivalentes orales).
Algunos fármacos tienen un metabolismo de 1° paso muy extenso, que no pueden ser administrados por vía
oral. Y hay otros que a pesar de ser administrados por vía EV, sufren metabolismo de 1° paso en el pulmón
(éste tiene enzimas capacitadas para esta acción).
2°) METABOLISMO SISTÉMICO:
Es el que sufre el fármaco al ingresar al sistema circulatorio sistémico general, el mismo ocurre en los tejidos
periféricos.
VIAS DE METABOLIZACIÓN.
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El gran órgano metabolizador es el HÍGADO (recibe un gran volumen de sangre, 1500 ml/min., de los cuales:
75% deviene de sangre venosa del sistema Porta, y el 25% de sangre arterial a través de la arteria hepática,
rama del tronco celíaco que sale de la aorta abdominal).
Las REACCIONES QUÍMICAS que ocurren se clasifican en dos grupos:
I) REACCIONES DE FASE I O FUNCIONALIZACIÓN: son aquellas que suman o introducen o
exponen un grupo funcional del fármaco original (suman grupos polares a las moléculas del fármaco).
Culminan en la pérdida de la actividad farmacológica, pero la misma se puede retener o intensificar. En casos
raros, el metabolismo conlleva una alteración de la actividad farmacológica.
Se la realiza en el retículo endoplásmico (RE), gracias a la acción de enzimas (MICROSOMAS), son enzimas
del SISTEMA DE OXIDASA DE FUNCIÓN MIXTA ó del SISTEMA DEL CITOCROMO P−450. Están
en estrecha relación con una proteína de membrana (REDUCTASA DE NADPH). La reductasa de
flavoproteínas contiene cantidades similares de mononucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de
electrones (e−) para las reacciones. La interacción entre las proteínas del sistema P−450 y la reductasa de
NADPH están facilitadas por la bicapa lipídica. En el hombre hay 12 pares de genes del citocromo P−450.
Estas reacciones propiciadas por este sistema son:
• Oxidación (es la más importante).
• Reducción.
• Hidrólisis.
Los profármacos son compuestos fármacológicamente inactivos, que sirven para hacer llegar la máxima
cantidad posible de fármaco activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas son convertidas rápidamente
en metabolitos activos (por hidrólisis de un enlace éster o amida). Si no son excretados por orina rápidamente,
los productos de la fase I se combinan con compuestos endógenos y forman conjugados muy hidrosolubles.
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II) REACCIONES DE FASE II O DE BIOSÍNTESIS: son reacciones de síntesis, que conllevan una
CONJUGACIÓN (agregado), culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo
funcional del compuesto original y un compuesto endógeno (ácido glucurónico, sulfato, glutatión,
aminoácidos o acetato); se forman conjugados muy polares inactivos, que se excretan por orina y heces.
Las reacciones son:
• Glucuronización −−−−−−−−−− conjugación con ácido glucurónico.
• Sulfatacion −−−−−−−−−−−−−−−− conjugación con sulfatos.
• Acetilación −−−−−−−−−−−−−−−− conjugación con acetil−Co A, que es derivado de glicina.
Los conjugados de alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos a desintegración enzimática de su
enlace de conjugación por la flora intestinal, conlo cual el fármaco original se libera y es devuelto a
circulación general, a este fenómeno de recirculación enterohepática se le atribuye una eliminación lenta del
fármaco del organismo y un efecto duradero.
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33
SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓN.
La conversión metabólica de los fármacos es tarea de las enzimas, los sistemas enzimáticos están en:
•
• Hígado.
• Riñones.
• Vías gastrointestinales.
• Piel.
• Pulmones.
Después de la administración extraparenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis puede ser
inactivada en hígado o intestino antes de llegar a la circulación general (metabolismo de 1° paso); esto limita
la disponibilidad del fármaco para ser metabolizado tras su ingesta.
Dentro de la célula, la actividad metabolizante está en:
• Retículo endoplásmico.
• Citosol.
• Mitocondrias.
• Membrana nuclear.
• Membrana citoplasmática.
Las enzimas metabolizantes de fármacos se denominan también microsómicas, ya que por métodos de estudio
se condensan en estructuras de membrana, los MICROSOMAS ó microvesículas.
Así:
• Enzimas de Fase I (funcionalización) ! RE.
• Enzimas de Fase II (conjugación) ! citosol.
A menudo, las sustancias biotransformadas por reacciones de fase I en el RE, suelen conjugarse en la fracción
citosólica de la misma célula.
SISTEMA DE MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P−450.
La familia de enzimas del citocromo P−450 (C P−450), es el principal catalizador de las reacciones de
biotransformación de fármacos. La familia del gen del C P−450 es muy diversa, ya que se encarga del
metabolismo de un número creciente de sustancias.
La superfamilia de las enzimas cataliza muy diversas reacciones de oxidación y reducción, y acciona sobre un
grupo químicamente muy heterogéneo de sustancias.
Las enzimas del C P−450 son proteínas de membrana con hem (hemo), localizadas en el REL (retículo
endoplásmico liso) de muchos tejidos, dichas hemoproteínas están relacionadas con una segunda proteína de
membrana, la NADPH−C P−450 REDUCTASA, a razón de 10:1 (10 C P−450: 1 NADPH−C P−450
REDUCTASA). La reductasa flavoproteínica contiene cantidades equimolares del mononucleótido de flavina
y del dinucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de 1 ó 2 e− necesarios para la oxidación.
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La interacción entre la C P−450 y la NADPH−C P−450 REDUCTASA es facilitada por la bicapa lipídica,
donde están incluidas.
Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de monooxigenasa microsómicas necesitan de la
hemoproteína P−450, de NADPH y de oxigeno.
El sustrato xenobiótico reacciona con la forma oxidada del C P−450 (Fe 3+), para formar un complejo
enzima−sustrato. La reductasa del C P−450, acepta un e− de la NADPH, que reduce el complejo oxidado de C
P−450−sustrato xenobiótico. El complejo C P−450−sustrato reducido (Fe2+) reacciona con el O2 y un
segundo e− de NADPH, donado a través de la misma reductasa de flavoproteínas, para formar una especie de
O2 activado (O2−). En las fases finales se libera un átomo de O2 como H2O, y otro se transfiere al sustrato.
Liberado el sustrato sometido a oxidación, la enzima oxidada se regenera a C P−450 (Fe3+).
Las biotransformaciones oxidativas catalizadas por la monooxigenasa de C P−450, son:
• Hidroxilación aromática.
• Hidroxilación de cadena lateral.
• Desalquilacion N,O y S.
• Oxidación de N.
• Sulfoxidación.
• Hidroxilación de N.
• Desaminación.
• Deshalogenación.
• Desulfuración.
Hay también catálisis de reacciones reductivas, por acción de la C P−450, y ocurre en un medio con baja
tensión de O2. La única característica estructural común al grupo heterogéneo de sustancias oxidadas por la
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enzima C P−450, es su gran liposolubilidad.
En los seres humanos, se han identificado 12 familias del gen de C P−450, y a menudo en una misma célula
hay diversas enzimas de esta índole. La clasificación de la familia de multigenes de C P−450 se basa en la
similitud de secuencias de proteínas individuales. Los miembros de una familia génica particular tienen una
identidad que incluye más del 40% de aminoácidos. Una familia particular del C P−450 suele subdividirse en
subfamilias, tal que las secuencias proteínicas dentro de las misma subfamilia son idénticas en más del 55%
de los casos.
Las familias 1,2 y 3 del C P−450 (CYP1, CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en la mayor
parte de las biotransformaciones, si bien los productos génicos de las demás familias del citocromo son
importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides y ácidos grasos.
Como resultado de la especificidad relativamente pequeña por sustratos entre las proteínas del C P−450, dos ó
más enzimas individuales pueden catalizar una reacción de biotransformación particular. La CYP3 A4
interviene en la biotransformación de casi todos los fármacos, y se expresa FUERA del hígado, sobretodo en
las vías gastrointestinales, esto disminuye la biodisponibilidad de los fármacos ingeridos.
Enzimas Hidrolíticas.
Se han identificado diversas ESTERASAS Y AMINIDASAS INESPECÍFICAS en el RE de:
• Hígado.
• Intestino.
• Otros tejidos.
Los grupos alcohol y amina que quedan libres después de la hidrólisis de ésteres de amidas son sustratos
idóneos para reacciones de conjugación. En el RE de casi todos los tejidos se detecta hidrolasa de epóxido
microsómica, muy cerca de la C P−450. Esta suele considerarse una enzima de desintoxicación, ya que
hidroliza arenóxidos fuertemente reactivos generados de las reacciones de oxidación del C P−450, hasta
metabolitos inactivos hidrosolubles (Ej: transdihidrodiol).
Las enzimas PROTEASAS y PEPTIDASAS están muy diseminadas en los tejidos e intervienen en la
biotransformación de fármacos polipeptídicos (fármacos proteicos y peptídicos). La penetración de las
membranas biológicas por los fármacos obliga a inhibir dichas enzimas o disimular sus sustratos.
Reacciones de Conjugación.
Las reacciones de conjugación de Fase II necesitan energía.
1°− Glucuronidación: cuantitativamente es la reacción más importante.
Las glucuronosiltransferasa de fosfato de uridina (UDP−glucuronosiltransferasa) cataliza la transferencia de
una molécula de ácido glucurónico activado, para unirse con:
• Alcoholes aromáticos y alifáticos.
• Ácidos carboxílicos.
• Aminas.
• Grupos de SH− libres de compuestos exógenos y endógenos.
Formando conjugados de glucurónido con O2, N2 y S . La conjugación con glucurónidos da mayor
hidrosolubilidad, esto facilita su eliminación por orina o bilis.
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La mayoría de las reacciones de Fase II son citosólicas, pero las UDP−glucuronosiltransferasas son enzimas
microsómicas. Su localización en membrana facilita el acceso directo a los metabolitos formados en las
reacciones de Fase I.
Hay gran actividad en hígado, riñón, intestino, encéfalo y piel.
2°− Sulfación: es una reacción de conjugación importante para los grupos −OH(−).
Las sulfotransferasas citosólicas catalizan la transferencia del −S (azufre inorgánico) proveniente de la
molécula donante activada 3´−fosfoadenosina−5´−fosfosulfato, al grupo −OH(−) en:
• Fenoles.
• Alcoholes alifáticos.
La capacidad y afinidad relativas de las glucuronosiltransferasas y las sulfotransferasas terminan en la
formación de conjugados de sulfato fenólicos (con bajas dosis), pero facilita la aparición de conjugados de
glucurónidos (a altas dosis).
3°− Acetilación: la familia N−acetiltransferasas, se encargan de la acetilación de:
• Aminas.
• Hidrazinas.
• Sulfonamidas.
Los metabolitos acetilados son menos hidrosolubles que el fármaco original, lo que prolonga e impide su
inmediata eliminación.
4°− Conjugación con glutatión (tripéptido): para metabolitos electrófilos. Es una vía de desintoxicación
importante para fármacos y carcinógenos. Las enzimas glutatión−S−transferasas catalizan estas reacciones,
y son parte de una familia multigénica, presente en casi todos los tejidos.
Los conjugados de glutatión se degradan en derivados cistínicos, y luego son acetilados por un grupo de
enzimas presentes fundamentalmente en riñón, hasta formar conjugados de N−acetilcisteína (los ÁCIDOS
MERCAPTÚRICOS); éstos últimos son los que son excretados por orina.
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS.
En la regulación de las reacciones de biotransformación de los fármacos intervienen factores genéticos,
ambientales y fisiológicos. Los más importantes son:
• Mecanismos genéticos: para los mecanismos de oxidación y conjugación.
• Competencia con otros fármacos.
• Exposición a las contaminación ambiental.
• Exposición a sustancias químicas industriales.
• Enfermedades preexistentes.
• Estado general.
• Edad.
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Factores que condicionan la respuesta farmacológica.
Esto explica la menor eficacia en su biotransformación, la mayor duración de los efectos farmacológicos y la
intensificación de la toxicidad del fármaco.
I− EDAD Y SEXO: las enzimas funcionales del C P−450 aparecen en una fase temprana del desarrollo fetal,
aunque los índices de metabolismo oxidativo son menores. No hay un papel definido de las enzimas
individuales del C P−450 con respecto a las reacciones de biotransformación fetales. La presencia de una
peculiar proteína CYP3A7 del C P−450 refuerza la participación de la familia CYP3A en las
biotransformaciones fetales. Hay una pequeña actividad, la que es glucuronidación, conjugación con glutatión
e hidrólisis de epóxido. Los neonatos tienen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas las
reacciones de biotransfomación de Fase I, pero es más lento que en los adultos.
En los recién nacidos, hay una disminución notable de la glucuronidación de bilirrubina, lo que contribuye a
la hiperbilirrubinemia fetal. Los sistemas enzimáticos de Fase I y II comienzan a madurar poco a poco
después de las dos primeras semanas de vida, aunque el perfil varía según el tipo de enzima.
El envejecimiento trae una disminución en la masa, en la actividad metabólica y el riego sanguíneo del
hígado; por tal razón, la capacidad metabólica global disminuye. Las reducciones en la biotransformación de
fármacos por parte del hígado, en ancianos, es un fenómeno previsible en base al descenso del flujo sanguíneo
al hígado.
Es importante aclarar que las disminuciones propias de la senilidad en la biotransformación hepática, guarda
relación con el sistema monooxigenasa de C P−450; en tanto que otras vías metabólicas no se alteran en grado
extraordinario por la edad.
Hay una caída en la velocidad de metabolismo en las mujeres (la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas
es menos), y aumenta durante el embarazo.
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II− INDUCCIÓN: el contacto con fármacos y contaminantes ambientales induce una mayor síntesis de novo
de la proteína C P−450, la inducción de la enzima hace que aumente la tasa de biotransformación y disminuye
la disponibilidad o actividad del fármaco original (!biotransformación −−−− !biodisponibilidad).
Si son productos que se metabolizan a productos reactivos, la inducción puede generar mayor toxicidad. Un
compuesto particular puede inducir la biotransformación de otros y también su propio metabolismo.
Ej: autoinducción de la cabamazepina.
Los inductores exhiben especificidad por una familia en particular de C P−450, y aún sustancias con
estructura química diferentes pueden tener efectos similares (Ej: exposición a hidrocarburos aromáticos, humo
del cigarrillo, etc.). Los inductores prototípicos de otras enzimas de C P−450 incluyen a los glucocorticoides y
anticonvulsivos (CYP3A4), isoniazida, acetona y el alcoholismo (CYP2E1).
Muchos inductores de los C P−450 inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransformaciones
de Fase II, como las glucuronosiltransferasas y las transferasas de glutatión.
III− INHIBICIÓN ENZIMÁTICA: la inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores
niveles del fármaco original, prolongando los efectos intrínsecos, predisponiendo a la intoxicación
medicamentosa. La competencia entre dos ó más fármacos por la unión al sitio activo de la misma enzima
puede disminuir el metabolismo de uno de los fármacos, con base en las concentraciones relativas de cada
fármaco y sus afinidades por la enzima (Ej: inhibición de la CYP2D6 por la quinidina).
Hay algunos inactivadores suicidas de las enzimas del C P−450, que culminan en la destrucción del hem (Ej:
secobarbital, esteroides sintéticos).
Un mecanismo de inhibición frecuente de algunas enzimas de Fase II es el agotamiento de los cofactores
necesarios.
IV− POLIMORFISMOS GENÉTICOS: uno de los factores que se observan en los individuos son las
diferencias genéticas en cuanto a la CAPACIDAD DE CADA PERSONA DE METABOLIZAR UN
FÁRMACO POR UNA VÍA EN PARTICULAR. Las diferencias fenotípicas en la cantidad de fármaco que se
excreta por una vía controlada por un mecanismo polimórfico, ha permitido clasificar a los individuos en:
• Metabolizadores extensos (rápidos).
• Metabolizadores limitados (lentos).
En muchos casos, el metabolismo deficiente de un fármaco por una vía polimorfa ha generado una mayor
incidencia de efectos adversos entre los metabolizadores lentos. Todas las deficiencias importantes en la
actividad metabolizantes de fármacos se heredan con caracter autosómico recesivo.
El primer polimorfismo genético identificado es el caso de la N−acetilación de la isoniazida, otros fármacos
implicados son: procainamida, hidralazina, dapsona y cafeína. Pruebas bioquímicas y moleculares
demostraron que hay menores concentraciones de proteínas funcionales en el hígado de los acetiladores
lentos.
Los primeros estudios epidemiológicos sugirieron relación entre el fenotipo de acetiladores lentos y la
incidencia vesical, y entre el fenotipo de acetiladores rápidos y la de carcinoma colonrectal.
Los polimorfismos genéticos que con mayor frecuencia se vinculan con el metabolismo oxidativo de los
fármacos son los vinculados a debrisoquinona y mefenitoína. Hay una o más mutaciones en el gen CYP2D6,
lo que ocasiona que las proteínas que éste genera queden incompletas o muestren menor actividad enzimática.
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En la actualidad se han identificado como sustrato de la proteína CYP2D6 un número creciente de agentes de
acción cardiovascular, fármacos psicoactivos y derivados de la morfina.
El defecto que mejor explica el fenotipo del metabolizador deficiente de S−mefintoína es la mutación de un
solo par de bases del gen CYP2C19, se crea un sitio de separación aberrante y permite la introducción de un
codón prematuro de cesación, lo que traduce una proteína CYP2C19 truncada e inactiva.
V− ENFERMEDADES: la función deficiente hepática de sujetos con hepatitis, hepatopatía alcohólica,
hígado graso, cirrosis biliar y hepatocarcinoma; pueden terminar en alteraciones en la biotransformación de
fármacos a nivel hepático. El grado de disminución de la actividad de monooxigenasa de C P−450 y de la
eliminación por hígado es proporcional a la gravedad del daño hepático.
La disminución del flujo de sangre por el hígado (por insuficiencia cardíaca o bloqueo −adrenérgico),
también afecta y disminuye la rapidez de la biotransformación hepática.
El metabolismo de un fármaco con alta tasa de extracción por el hígado hace que se reduzca la
biotransformación y la eliminación del fármaco original, y por ello se prolonga su efecto.
VI− INTERRACIONES METABÓLICAS DE LOS FÁRMACOS: la administración simultánea de dos ó
más medicamentos produce cambios en la eliminación de uno de ellos. La interacción medicamentosa
produce alteración de:
• Absorción de los fármacos.
• Unión a proteínas.
• Excreción por orina.
• Biotransformación de los fármacos (es el efecto más intenso).
Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo depende en gran medida del
METABOLISMO DE FASE I, por intervención del sistema de enzimas C P−450.
Los medicamentos metabolizados por una misma enzima interactuarán en forma competitiva por unirse a un
sitio de ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo de fármacos con menos afinidad. Si la vía afectada es
el mecanismo principal de eliminación del fármaco, puede aumentar las [fco]pl, prolongándose ó
intensificándose los efectos intrínsecos. En muchos casos, la inhibición competitiva del metabolismo en cierta
vía, se ve disimulada por un incremento compensatorio en la biotransformación por vías alternas (Ej: los
macrólidos y los antimicóticos azol inhiben la eliminación de diversos fármacos a través de la competencia
por el uso de CYP3A4, la fenihidantoína inhibe parte del dicumarol y esto se manifiesta por ataxia y
somnolencia).
Las distintas enzimas del C P−450 intevendrian en distintas vías metabólicas específicas, lo que posibilitaría
predecir los efectos adversos que derivan del uso de varios fármacos. Las interacciones clínicamente
importantes son las relacionadas con enzimas de Fase I (epóxido hidrolasa, xantinooxidasa).
Las interacciones medicamentosas también surgen cuando un fármaco induce el metabolismo de otro. En este
caso la eliminación del fármaco aumentará o disminuirá el efecto farmacológico (Ej: los barbitúricos inducen
el metabolismo de diversos fármacos: clorpromazina, doxorrubicina, estridiol y fenilhidantoína). En muchos
casos, hay que aumentar la dosis del fármaco disminuido, a fin de conservar los efectos terapéuticos.
VIDA MEDIA DE LOS FÁRMACOS (T1/2).
También llamada Período de semieliminación ó Semivida. Es el tiempo necesario que necesita la
concentración plasmática máxima o la cantidad del fármaco en el cuerpo para disminuir a al mitad. La
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relación matemática entre tiempo de vida media y constante de eliminación de un fármaco es:
El tiempo de vida media varía de un individuo a otro, y depende de:
• Fármacos que no se metabolizan: son excretados en forma inalterada, la T1/2 depende del
funcionalismo renal.
• Fármacos que se metabolizan (biotransforman), depende de la velocidad de metabolización del
fármaco.
En el caso de fármacos con modelo de distribución monocompartimental, la T1/2 es simple de calcular, y es
fácil tomar decisiones en cuanto a la dosificación del fármaco. Pero debemos recordar que las concentraciones
de fármaco en el plasma siguen un patrón de distribución multicompartimental., lo que hace posible calcular
dos o más términos para la vida media, en estos modelos el intercambio entre los distintos tejidos, órganos o
fluidos es más lento y/o sigue distintas velocidades; en la propia sangre se pueden distinguir dos
compartimientos:
♦ El de las proteínas plasmáticas.
♦ Otro formado por el agua.
Las proteínas plasmáticas son capaces de fijar ciertos fármacos, que se irán liberando lentamente
posteriormente (actúa como un verdadero reservorio). En algunos casos podemos distinguir un tercer
compartimiento que está formado por las células circulantes (Ej: aspirina).
En el caso de los modelos multicompartimentales, se puede decir que hay tantas k el como T1/2, dependiendo
del compartimiento que consideremos.
La importancia de la vida media puede definirse en términos de la fracción de depuración y el Vd que se
relaciona con cada vida media, y de si las concentraciones plasmáticas o las cantidades del medicamento en el
cuerpo se relacionan mejor con los índices o medidas de respuesta.
La vida media es un parámetro derivado que cambia en función de la depuración y del Vd.
La depuración es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el fármaco. Sin embargo, los
órganos de eliminación sólo captan y expulsan de la sangre o del plasma sustancias con las que entran en
contacto directo. Al disminuir la capacidad de depuración por algún proceso patológico, cabría de esperar que
aumentara la T1/2 del fármaco en el organismo. No obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la
enfermedad no modifica el Vd, si el Vd es afectado varía la T1/2.
De igual modo, los cambios en la unión del fármaco a proteínas puede alterar su depuración y también su Vd,
y ocasionar cambios impredecibles en la T1/2, en función de la enfermedad; así, una patología que modifique
la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y tisulares, no produce un cambio en el Vd, pero la
depuración total aumenta porque existen mayores concentraciones del fármaco libre.
La vida media señala adecuadamente el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinámico
después de iniciar el régimen de dosificación (Ej: 4 T1/2 son necesarias para llegar aproximadamente al 94%
de un nuevo estado de equilibrio), así como el tiempo necesario para que el fármaco sea eliminado del cuerpo;
además, es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una dosis y otra.
Equilibrio Dinámico: se alcanzará una concentración de equilibrio dinámico si el fármaco se administra a
ritmo constante. En este punto, la eliminación (producto de la depuración y la concentración) igualará al
índice de actividad o disponibilidad del fármaco. El concepto anterior también es válido con las dosis
intermitentes. Durante cada intervalo entre una y otra dosis la concentración del fármaco aumenta y
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disminuye. En el estado de equilibrio dinámico, todo el ciclo se repite en forma idéntica en cada intervalo.
Hay distintos tipos de vida media, que se mencionarán a continuación:
a) Vida media plasmática: tiempo necesario para que la concentración plasmática máxima disminuya a la
mitad. Es útil para los cálculos de las demás constantes cinéticas. Los factores que la condicionan son:
• Fijación (magnitud) a las proteínas plasmáticas.
• La velocidad de metabolización del fármaco.
• La velocidad y vías de eliminación del fármaco.
• La forma en que se distribuye el fármaco fuera del plasma.
b) Vida media farmacodinámica o de la eficacia: es el tiempo que se requiere para que la actividad
farmacológica de un fármaco caiga a la mitad. Se la puede prever y demostrar, pero a menudo no es posible.
c) Vida media biológica: es el tiempo durante el cual la cantidad total de un fármaco en el organismo cae a la
mitad, después de haberse equilibrado entre el plasma y los otros tejidos. Se la obtiene mediante
radioisótopos. Suele ser similar a la T1/2 plasmática. Esto acontece en función de los siguientes factores:
• Vd.
• Liposolubilidad.
• Acumulación.
• Redistribución.
• Velocidad de excreción.
d) Vida media tisular: es el tiempo requerido para que la concentración máxima alcanzada en un tejido caiga
a la mitad.
e) Vida media de los metabolitos activos: hace referencia a éstos en comparación con la droga madre. Tiene
importancia en la administración de prodrogas, y en aquellos donde persisten sus efectos por sus metabolitos
activos mucho tiempo después de que el fármaco original ha desaparecido por metabolización
(biotransformación en metabolitos activos).
f) Vida media metabólica: indica el tiempo necesario para inactivar el 50% de la tasa metabolizable de la
droga.
g) Vida media de eliminación o hemicrisis: indica el momento que en un gráfico combinado de absorción y
de eliminación, la curva de absorción corta a la de la disminución progresiva de concentración del fármaco.
Esta curva implica una velocidad inicial de eliminación (la protorrea). La vida media de eliminación varía de
un individuo a otro.
Para fármacos que se excretan inalterados, la T1/2 de eliminación depende de la función renal. Muchos de los
fármacos son metabolizados en el organismo y sus T1/2 reflejan su velocidad de biotransformación.
h) Vida media de acumulación: es el tiempo en que un fármaco persiste en el organismo, dependiendo de su
retención en los reservorios. Tiene importancia en el caso de la anestesia general, para lo cual se debe saturar
los reservorios en primer lugar, para poder alcanzar recién una concentración útil. Una segunda dosis, para
mantener la acción del fármaco, debe ser inferior a la primera dosis, ya que hay reservorios saturados
previamente.
i) Vida media de las reacciones adversas: es el tiempo medio que subsiste una reacción tóxica o un efecto
colateral indeseable. Es de gran importancia para la conducta médica.
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j) Vida media isotópica: es la que tienen los isótopos radiactivos que se emplean en medicina para el
farmacodiagnóstico, cada radioisótopo tiene un índice de desintegración propio que es su semiperíodo (T1/2):
que es el tiempo necesario para que pierda la mitad de su radiactividad inicial.
k) Vida media de los preparados (tiempo de vencimiento): es el tiempo útil del preparado en función de las
características que se le han asignado. Para los modelos de distribución monocompartimental es necesario
conocer la concentración plasmática o concentración en el tiempo 0 del fármaco.
Para los modelos de distribución bi− o multicompartimental, la concentración plasmática de la droga se
calcula mediante la medida de superficie que se encuentra debajo de la curva en un gráfico logarítmico de la
concentración en función del tiempo, esta magnitud se denomina AREA BAJO LA CURVA (ABC ó AUC).
EXCRECIÓN (ELIMINACIÓN) DEL FÁRMACO
Los fármacos se eliminan del organismo:
• En forma inalterada (fármaco original).
• Después de ser biotransformado, se elimina como metabolito.
Los órganos de excreción, excepto los pulmones, eliminan más esficazmente compuestos polares, que
sustancias liposolubles. Así, los fármacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en
compuestos más polares.
Los RIÑONES son los órganos de excreción más importantes para la eliminación de fármacos y sus
metabolitos. Las sustancias excretadas por heces son fármacos que no se absorbieron por vía oral o sus
metabolitos excretados por la bilis y que reingresaron al ciclo enterohepático, para reabsorberse por vía
gastrointestinal. La excreción por leche es importante, no tanto por la cantidad eliminada como por que los
productos excretados son fuentes potenciales de efectos indeseables en el lactante. La excreción pulmonar es
importante para la eliminación de gases y vapores anestésicos, a veces se pueden excretar otros fármacos o
metabolitos.
1°) EXCRECIÓN RENAL: la excreción de fármacos y sus metabolitos por orina comprende 3 procesos:
• Filtración Glomerular (FG).
• Secreción Tubular activa (STa).
• Resorción Tubular pasiva (RTp).
La cantidad de fármaco que llega al túbulo por filtración depende de:
• Unión fraccionaria del fármaco a las proteínas plasmáticas.
• Filtración glomerular de la sangre.
De esto se ve que:
◊ ANIONES Y CATIONES ORGÁNICOS: se agregan al filtrado en el t.c.p (túbulo
contorneado proximal), por medio de Sta, mediado por portadores.
◊ ÁCIDOS ORGÁNICOS (penicilinas) Y METABOLITOS (glucuronidos): son
transportados por el sistema que secreta sustancias naturales como el ácido úrico.
◊ BASES ORGÁNICAS (tetraetilamonio): son transportados por otro sistema que
secreta colina, histamina y otras bases endógenas.
Los sistemas de portador son relativamente poco selectivos y establecen competencia por el transporte de
43
iones orgánicos con carga semejante. Ambos sistemas son bidireccionales, y cuanto al menos algunos
fármacos se secretan y reabsorben de manera activa.
El transporte de casi todos los iones exógenos es predominantemente secretor.
En los tcp y tcd (túbulo contorneado distal), las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan
resorción pasiva neta.
El C para la difusión retrógrada es generado por la rsorción del agua con Na+ y otros iones inorgánicos.
Las células tubulares son menos permeables a las formas ionizadas de electrolitos débiles, de modo que la
resorción pasiva de estas sustancias depende del pH.
Si la orina tubular es más alcalina, se excretan con mayor rapidez los ÁCIDOS DÉBILES, sobretodo si están
ionizados y disminuyen la resorción pasiva.
Si la orina tubular es más ácida, disminuye la excreción de los ácidos débiles.
La alcalinización y la acidificación de la orina ejerce efectos contrarios en la excreción de bases débiles. En el
tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la excreción de algunos fármacos puede acelerar a través de la
alcalinización o acidificación de la orina.
La alteración del pH urinario produce un cambio en la eliminación:
• Grado y persistencia del cambio del pH.
• Contribución de la resorción pasiva dependiente del pH a la eliminación total del fármaco
El efecto alcanza su máxima expresión en el caso de ácidos y bases débiles, con cifras de pka dentro de los
límites del pH urinario (5−8). Sin embargo, la alcalinización de la orina produce un incremento de 4−6 tantos
en la excreción de un ácido fuerte, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8. La fracción del fármaco no
ionizado disminuiría así de 1 a 0.04%.
El CLEARENCE ó DEPURACIÓN RENAL (Cl), es el resultados de la sumatoria del filtrado
glomerular mas la secreción tubular mas la resorción tubular.
Los fármacos que no se fijan a las proteínas plasmáticas, y que tienen un Cl menor que la FG (que es igual al
Cl de la creatinina), sugiere que el fármaco se reabsorbe.
Si el Cl renal es mayor que el FG, la eliminación renal es la suma de FG y STa.
Es factible modificar el pH urinario y usar competidores tubulares (probenecid o cimetidina), para caracterizar
los procesos específicos de excreción renal.
2°) EXCRECIÓN POR BILIS Y HECES: muchos metabolitos que se forman en hígado, son excretados en
el tubo digestivo a través de la bilis (sales biliares). Etos compuestos pueden:
• Eliminarse por heces.
• Reingresar al organismo gracias al ciclo heterohepático (C E−H), para ser excretados finalmente por
orina.
Los aniones orgánicos (glucurónidos) y los cationes orgánicos, son transportados de manera activa a la bilis, a
través de sistemas portadores. Estos sistemas no son selectivos, tal que los iones con cargas similares pueden
44
competir por el transportador.
Los esteriodes y sustancias similares son llevados a la bilis por un tercer sistema portador.
La eficacia del hígado, como órgano de excreción, se ve limitad por la hidrólisis enzimática que experimentan
en el intestino los compuestos biliares excretados, al mezclarse con el jugo yeyuno−ilear; y el fármaco
original liberado nuevamente se reabsorbe en el intestino. Dichos compuestos pueden someterse a un reciclaje
biliar extenso, para ser excretados finalmente por los riñones.
La excreción biliar puede ser una vía alternativa de excreción para fármacos polares en pacientes con
insuficiencia renal.
Son tres los grupos de fármacos excretados por el hígado:
1− Fármacos que adquieren en bilis una concentración inferior a la plasmática (testosterona, corticoides,
penicilinas).
2− Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas y biliares son similares (cumarina, atropina, estradiol).
3− Fármacos que adquieren mayor concentración en bilis (rifamicina, hidrocortisona, tioridazina).
3°) EXCRECIÓN FECAL: es empleada por fármacos insolubles, que no se absorben por mucosa digestiva
(ejercen su acción a nivel del lumen gastrointestinal solamente, no ingresan al sistema orgánico). Pueden ser
fármacos administrados por vía oral para que actúen a nivel de la luz intestinal (sulfato de Ba, neomicina,
etc.). Pueden ser metabolitos que arriban por bilis y no sufren C E−H, u otros que se excretan por saliva,
mucosa gástrica y mucosa intestinal (morfínicos, quinina).
EXCRECION DE UN
FARMACO
Los fármacos se excretan
principalmente por la orina.
El hígado también excreta
algunos fármacos a través de la
bilis, conducida por el
conducto colédoco hacia el
intestino, para ser eliminada
finalmente con las materias
fecales.
4°) EXCRECIÓN PULMONAR: se reserva para:
a) Fármacos gaseosos: anestésicos volátiles u otros gases (ON), esto depende de modificaciones del sentido de
las presiones parciales (Pp).
b) Compuestos halogenados: como bromuros, penicilinas y expectorantes iodados, que son excretados por
esta vía.
45
c) Fármacos excretados por glándulas bronquiales: como ATB, corticoides o fármacos autonómicos.
5°) EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS:
a) Excreción por sudor, saliva y lágrimas: es poco importante. Depende de la difusión de la forma no
ionizada liposoluble del fármaco por las células de las glándulas, y del pH. Los medicamentos excretados por
la saliva entran en la boca y terminan siendo deglutidos. La [fco] en saliva puede ser similar a la plasmática.
b) Excreción por leche materna: ésta es más ácida que el plasma, por lo que la [fco] alcalinos puede ser
levemente mayor que en el plasma; y la de compuestos ácidos es menor. Compuestos no electrolitos (etanol y
urea), llegan con facilidad a la leche, donde alcanzan igual concentración plasmática, independientemente del
Ph.
c) Excreción por cabellos y piel: es desdeñable, pero tiene importancia en la medicina forense.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA. RESULTANTES CINÉTICAS.
Debemos recordar que FARMACOLOGÍA, es la ciencia de la toxicidad selectiva.
El organismo es representado como un sistema de compartimientos. El modelo más simple es el
monocompartimental. En este modelo no hay barreras funcionales que dividan al organismo. La distribución
es sumamente rápida (es el volumen plasmático más los tejidos con elevada perfusión). Así, el intercambio de
fármacos entre compartimientos, se produce con velocidades y proporciones idénticas en ambas direcciones.
Existe una relación entre la respuesta farmacológica o tóxica de un medicamento y la concentración medible
del mismo (Ej: sangre). En casi todos los casos, la [fco] en circulación general guarda relación con la
concentración que muestra en sus sitios de acción. Las manifestaciones farmacológicas pueden consistir en:
a) Efecto clínico buscado (el efecto terapéutico deseado).
b) Efecto tóxico.
c) Fenómeno consecutivo que no guardan relación ni con la eficacia ni con la toxicidad.
La farmacocinética clínica tiene por objeto establecer la relación más cuantitativa entre DOSIS y EFECTO.
Esto posibilita escoger y modificar la posología del fármaco.
El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de variables fisiológicas y fisiopatológicas, que
están influenciadas por parámetros cinéticos:
PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO CONCEPTO
es la expresión de la capacidad del organismo para eliminar
Depuración o Eliminación
un fármaco.
mide el espacio disponible en el cuerpo para contener el
Volumen de Distribución (Vd)
fármaco.
fracción del fármaco que se absorbe como tal en la
Biodisponibilidad
circulación.
De menor importancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y distribución del compuesto.
46
El fármaco es administrado por cualquier vía y su ingreso se produce en función de una constante ka
(constante de absorción), que es el índice de la velocidad de absorción y llegada al medio interno.
También tenemos la kel (constante de eliminación), que representa la velocidad a la que el fármaco es
metabolizado y excretado hasta su eliminación total.
El esquema supone un rápido equilibrio entre los tejidos compartimentales, y que la velocidad de distribución
es alta, comparada con la de eliminación, para proveer a todo el organismo de una dilución uniforme del
fármaco. Los fármacos hidrofílicos se distribuyen de manera monocompartimental.
El modelo monocompartimental considera al organismo como un sistema homogéneo.
En farmacocinética tenemos:
1°) CINÉTICA DE PRIMER ORDEN U ORDEN LINEAL:
• Se aplica para MECANISMOS NO SATURABLES.
• Todas las constantes de transporte hacia adentro o afuera del compartimiento son proporcionales a la
concentración del fármaco.
2°) CINÉTICA NO LINEAL O DE ORDEN CERO.
• Se aplica para MECANISMOS SATURABLES.
• Indica la cantidad (mg) constante que se elimina en unidad de tiempo (mg/s).
• Ante pequeñas variaciones de las dosis, hay ACUMULACIÓN DEL FÁRMACO (por saturación de
los mecanismos), esto lleva a:
1°) Aumentar el tiempo necesario para que la fcopl, disminuya a la mitad (! T1/2).
2°) Aumenta la fcopl.
3°) Aumenta el riesgo de toxicidad.
47
3°) CINÉTICA DE MICHAELIS−MANTEN.
Es la cinética intermedia entre las dos anteriores.
Es importante definir si se trata de un fármaco con cinética lineal o de orden cero, y así poder predecir los
cambios en la fcopl en función del tiempo y/o dosis si la cinética es lineal.
La cinética puede expresarse:
C = Co x e−kt
C: concentración en el tiempo.
t: tiempo
Co: concentración inicial.
Para un fármaco que se comporta de esta manera, es importante y fundamental el concepto de T1/2. La
relación entre T1/2 y kel de un fármaco es:
Para fármacos que son excretados en forma inalterada por la orina, la T1/2 depende del funcionamiento renal.
Pero para los fármacos que son metabolizados, la T1/2 refleja la velocidad de metabolización.
En oposición a esto, están los modelos bi− y multicompartimentales, cuando el intercambio entre los tejidos,
órganos o fluidos es más lento /o sigue distintas velocidades. En la sangre, distinguimos 2 compartimientos
(uno formado por las proteínas plasmáticas y otro formado por el agua; donde las proteínas plasmáticas son
capaces de fijar rápidamente ciertos fármacos que irán liberando lentamente, a posterior, ya que actúan como
reservorio). Otros consideran un tercer compartimiento: las células circulantes.
El modelo bicompartimental considera 2 compartimientos: unos central (de alta perfusión) y otro periférico
(con tejidos de menor perfusión).
La representación logarítmica de la [fco] en función del tiempo, nos da una curva de dos componentes
lineales. Debemos considerar 2 kel y 2 T1/2.
48
DEPURACIÓN.
Si existe biodisponibilidad, el equilibrio dinámico se logrará cuando la tasa de eliminación (kel) sea igual a la
de administración del fármaco (ka).
Dosificación = Cl x Css
Cl = clearence o depuración.
Css = concentración en equilibrio dinámico del fármaco.
Si conocemos la concentración en equilibrio dinámico buscando en el plasma o en la sangre, la tasa de
depuración del fármaco (Cl) regirá la frecuencia de administración del fármaco.
Los sistemas de eliminación de fármacos, por lo común no están saturados y, por ello, la rapidez absoluta de
eliminación está en función directa con la concentración del fármaco en el plasma. La eliminación de casi
todos los fármacos sigue una CINÉTICA DE PRIMER ORDEN, donde se elimina una fracción constante del
producto en unidad de tiempo.
Si se saturan los mecanismos, la eliminación toma una CINÉTICA DE ORDEN CERO, o sea, se elimina una
cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo.
En tales casos, la depuración se vuelve variable.
Los principios de la depuración de los fármacos son similares a los de la fisiología renal, que para el fármaco
es la tasa de eliminación por todas las vías, normalizada a la concentración del fármaco en algunos líquidos
biológicos.
Cl = tasa de eliminación x C−1
La eliminación no señala la cantidad de fármaco que se extrae o depura, si no más bien, el volumen de líquido
biológico (sangre o plasma), que tendría que estar totalmente libre del fármaco para poder explicar la
eliminación. La depuración se expresa en volumen por unidad de tiempo. Se la define como la depuración de
la sangre (Clb), la del plasma (Clp), o la que se basa en la concentración de medicamento libre (Clu), según la
concentración medida (Cb, Cp, Cu).
49
La depuración por los órganos encargados, es aditiva. La expulsión del fármaco es consecuencia de los
procesos que ocurren en riñones, hígado y otros órganos. Si la tasa de eliminación correspondiente a un
órgano se divide entre la [fco], se obtiene la depuración particular de ese órgano. Al sumarse, estas
depuraciones parciales, equivaldrán a la depuración sistémica total.
Clt = Clr + Clh + Cln
Otras vías de depuración son la saliva o el sudor, la partición en el intestino y el metabolismo en otros sitios.
La depuración sistémica total puede valorarse en una situación de equilibrio basal. En lo que se refiere a una
sola dosis de medicamentos con biodisponibilidad completa y cinética de eliminación de primer orden, la
depuración sistémica total puede calcularse con base en el balance de masas (equilibrio) y la integración en
función del tiempo.
Cl = dosis
AUC
AUC: área bajo la curva, describe la [fco] en circulación general en función del tiempo (de cero hasta
infinito).
La depuración de muchos fármacos es constante en las muy diversas concentraciones en plasma o sangre, ello
significa que la eliminación no está saturada, y que el ritmo al que ocurre guarda proporción directa con la
[fco]. En el caso de sustancias que tienen eliminación saturable o dependiente de la dosis, la depuración
variará según la [fco], conforme a:
Depuración plasmática total = VM / (km + Cp)
Km = concentración plasmática a la cual se llega a la mitad de la tasa máxima de eliminación
(masa/volumen).
Vm = tasa (unidades de masa/tiempo).
La ecuación anterior es muy similar a la de Michaelis−Manten, que se usa en la cinética de enzimas.
La tasa de eliminación de un medicamento por un órgano particular puede definirse en términos de:
• Aporte sanguíneo al órgano.
• Concentración del producto medicamentoso en ese líquido.
La velocidad de presentación del fármaco al órgano sería el producto del flujo sanguíneo (Q) por la
concentración del fármaco en sangre arterial (Ca), y la velocidad con que el fármaco sale del órgano sería el
producto de dicho flujo por la concentración del fármaco en sangre venosa (Cv). La diferencia entre estas
velocidades, en equilibrio dinámico, sería la tasa de eliminación del fármaco.
T el = Q x Ca − Q x Cv = Q x (Ca − Cv)
Si se divide esto entre la concentración del fármaco que llega al órgano de eliminación, que es Ca, se obtiene
la depuración del fármaco por parte del órgano específico.
Cl org = Q x (Ca − Cv/ Ca) = Q x E
50
E = (Ca − Cv/Ca), es la razón de extracción del fármaco.
DEPURACIÓN HEPÁTICA:
Consideramos a un fármaco que se elimina de sangre a través de procesos hepáticos: biotransformación,
excreción o ambas del producto intacto de la bilis. En este caso, es pequeña la [fco] en sangre que salga del
hígado, la razón de extracción se acercará a la unidad, y la depuración del fármaco de la sangre tendrá como
limitante el flujo sanguíneo hepático. Los fármacos que son eliminados eficazmente por el hígado (cuya tasa
de depuración excede de 6 ml/min/kg, como clorpromazina, imipramina, lidocaína, morfina y propranolol),
muestran restricción en su tasa de eliminación, no por procesos intrahepáticos, si no con la rapidez con que
son transportados por la sangre a los sitios de eliminación presentes en el hígado.
La ecuación expuesta no tiene en cuenta la unión del fármaco a componentes de la sangre y de los tejidos, ni
permite estimar la capacidad intrínseca del hígado o de los riñones para eliminar un fármaco en caso de no
haber limitaciones impuestas por el flujo sanguíneo.
Hay diversos modelos de eliminación hepática. Todos ellos indican que:
a. Cuando es grande la capacidad del órgano para metabolizar el fármaco, en comparación con la tasa de
presentación del fármaco, la depuración será muy cercana a la cifre del flujo de sangre por dicho órgano.
b. Si la capacidad metabólica es pequeña en comparación con la tasa de presentación del medicamento, la
depuración será proporcional a la fracción libre en sangre y a la depuración intrínseca del órgano.
Por ejemplo, la inducción enzimática o las hepatopatías pueden cambiar la tasa de metabolismo de un fármaco
en el sistema aislado de las enzimas microsómicas hepáticas, pero no modifican la depuración en el organismo
entero. En el caso de un fármaco con gran razón de extracción, la depuración depende del flujo sanguíneo y
los cambios en la depuración intrínseca por inducción enzimática o hepatopatías deben tener poco efecto.
En el caso de fármacos con gran razón de extracción, los cambios en la unión a proteínas por enfermedad o
interacciones competitivas, deben tener poco efecto en la depuración.
Las alteraciones en la depuración intrínseca y la unión a proteínas afectarán la depuración de fármacos con
proporciones pequeñas de extracción, pero deben tener poco efecto las modificaciones en el flujo sanguíneo.
DEPURACIÓN RENAL.
La depuración de un fármaco por riñones culmina en su aparición sin modificaciones en orina, los cambios en
las propiedades farmacológicas de los fármacos, causados por nefropatías también pueden explicarse en
términos del concepto de depuración o eliminación.
Sin embargo, es necesario considerar las complicaciones que derivan de la filtración, la secreción activa y la
resorción pasiva. La velocidad del filtración de un fármaco depende del volumen del líquido filtrado por
glomérulo y la concentración libre del fármaco en plasma, ya que no filtra el que está ligado a proteínas. La
velocidad de secreción del fármaco por el riñón depende de su unión a proteínas que intervienen en el
transporte activo, en comparación con la cantidad ligada a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de los
portadores, la velocidad de transferencia del fármaco por la membrana tubular y la rapidez con que el fármaco
llega al sitio de secreción. Las influencias de los cambios en la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y el
número de nefronas funcionales, son análogas a los principios expuestos.
FARMACOCINÉTICA NO LINEAL.
51
La falta de linealidad (cambios en parámetros como depuración, volumen de distribución y T1/2 en función de
la dosis o la concentración), depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo hepático, o del
TA del fármaco a los riñones.
a. Unión saturable a proteínas: al aumentar la concentración molar de un fármaco, la fracción libre aumenta
(al saturarse todos los sitios de unión), esto suele ocurrir sólo cuando las [fco]pl alcanza órdenes de decenas
de g/ml. Cuando un fármaco es metabolizado por el hígado con baja extracción, la saturación de la unión a
proteínas plasmáticas hará que el volumen y la depuración aumenten conforme lo hagan las [fco]; por tanto, la
T1/2 puede permanecer constante.
La Css (concentración en estado de equilibrio) no aumentará de manera lineal conforme lo haga la tasa o
ritmo de administración del fármaco (ka). Si los fármacos son depurados con índices de extracción grandes,
Css puede seguir siendo lineal (directamente) proporcional a la tasa de administración (ka) del fármaco. La
depuración hepática no cambiará y el incremento en volumen aumentará la T1/2 de desaparición, al disminuir
la fracción del fármaco total en el organismo que llega al hígado en unidad de tiempo.
b. Metabolismo saturable: la ecuación de Michaelis−Manten describe la falta de linealidad.
Todos los procesos activos son saturables, pero parecen lineales si las cifras de [fco] son muchos menores que
km. Si exceden de dichos parámetros se ve una cinética no lineal. Las consecuencias principales de la
saturación del metabolismo, son lo contrario de las de la saturación de la unión a proteínas. Cuando se
presentan al mismo tiempo una y otra situaciones, prácticamente se anulan los efectos mutuos y pueden surgir
una cinética lineal, así ocurre entre determinados límites de concentraciones.
El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer paso sea menor de lo previsto (mayor F) y haya
un incremento fraccionario mayor Css que el incremento fraccionario correspondiente en la ka del fármaco.
Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad de eliminación máxima (Vm), el denominador se acerca
a cero y Css aumenta en forma desproporcionada. La saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el
volumen de distribución, al disminuir la depuración aumenta la T1/2 de eliminación y es lenta la forma en que
se llega al nuevo estado de equilibrio dinámico (desproporcionado). Sin embargo, no es aplicable el concepto
de cuatro T1/2 hasta llegar al estado de equilibrio en el caso de fármacos con metabolismo no lineal, entre
los límites de las concentraciones usuales.
BIODISPONIBILIDAD: proporción (cantidad) del fármaco inalterado que alcanza la circulación
sistémica. Está puede ser determinada a partir de los datos de la [fco]pl después de su administración por vía
oral o vía endovenosa.
Una baja disponibilidad por vía oral no necesariamente traduce mala absorción, si no que puede ser el
resultado de un alto metabolismo de 1° paso.
Mencionaremos los tipos de disponibilidad:
TIPO DE
BIODISPONIBILIDAD
Biodisponibilidad
farmacéutica o
farmacodisponibilidad
Biodisponibilidad de
preabsorción
CONCEPTO Y CARACTERÍSTICAS
Cantidad de medicamento o fármaco
activo que es capaz de liberar un
preparado, es decir la cantidad de fármaco
que el organismo extraerá.
Cantidad de fármaco disponible en la
luz intestinal apto para ser absorbido.
52
No todas las drogas fármacodisponibles
serán absorbidas, solamente las que, una
vez desprendidas, logren las
concentraciones adecuadas para que los
mecanismo de absorción puedan
transferirlas al medio interno.
Es la alcanzada en cualquier otro
sitio del organismo donde los
medicamentos sean pasibles de
absorción o difusión.
Concentración del fármaco activo
disponible en la biofase o zona
perirreceptiva en cantidad y persistencia
adecuadas.
Biodisponibilidad
biofásica o verdadera.
Biodisponibilidad
sistémica
Los fármacos deben cubrir etapas cinéticas
sucesivas desde la administración hasta
alcanzar la respuesta deseada. Para ello, es
preciso que invadan los tejidos blancos, en
donde deben ejercer su acción
farmacológica.
Es la fracción biodisponible circulante o
toda la presente en el liquido
extracelular. Su valor permite inferir el
valor de la biodisponibilidad biofásica.
La biodisponibilidad es modificada por los siguientes factores:
FISIOLÓGICOS
Edad.
Sexo.
Embarazo.
Constitución.
Dieta.
Cronobiología.
Perfusión
CINÉTICOS
FÍSICO−QUÍMICOS FÁRMACÉUTICOS
PATOLÓGICOS
Difusión.
pH y pk de los
fármacos.
Tamaño de las
partículas.
Déficit de carriers.
pH biofase.
Forma de las partículas.
Inflamación de la
mucosa.
Disgregabilidad
Solubilidad.
Hipoproteinemia.
Metabolismo.
Carga eléctrica.
Disgregación.
Inducción
enzimática.
Excreción.
Clearence
Difusibilidad del
fármaco.
Difusibilidad/vehículo
Incompatibilidad.
Velocidad de
absorción.
Proteínas
plasmáticas.
Excipientes.
Coadyuvantes.
Manufactura
Alteración del
emuntorio.
Alteración del pH
digestivo.
Acidosis.
Uremia.
Es importante diferenciar entre la tasa (velocidad) y gado de absorción de un fármaco, y la cantidad que llega
a circulación general. La biodisponibilidad es la cantidad de fármaco que llega a la circulación expresada
como fracción de la dosis (F). Si el fármaco se metaboliza en el hígado o se excreta por bilis, parte del
fármaco activo absorbido en las vías gastrointestinales terminará por ser inactivado por el hígado antes de
llegar a circulación general.
53
Si conocemos la razón de extracción (E) del fármaco al pasar por el hígado, odemos conocer la máxima
disponibilidad que habrá después de ingerido (Fmáx) en el supuesto de que la eliminación hepática siga una
cinética de 1° orden.
Fmáx = 1 − E = 1 − (Clh/Qh)
Si la depuración del fármaco en la sangre que llega al hígado es grande en relación con el flujo a dicho
órgano, será pequeña la disponibilidad después de la ingestión del fármaco (Ej: lidocaína), esta disminución
está en función del sitio fisiológico desde él cual se absorbe el fármaco, y ninguna modificación en la
presentación mejorará la disponibilidad en una situación de cinética lineal.
Si un fármaco se administra por una vía en donde halla metabolismo de 1° paso, las ecuaciones presentadas
tienen el término dosis o dosificación, y también deben incluir la disponibilidad (F), de modo que se use el
término dosis disponible del producto.
F x dosificación = Cl x Css
Velocidad de absorción.
La tasa o velocidad de absorción de un fármaco no influye en la concentración promedio en equilibrio
dinámico en que está en el plasma, pero si en la farmacoterapia. Si el producto se absorbe con gran rapidez
(Ej: dosis intravenosa) y tiene un volumen central pequeño, la [fco] será grande en un principio, después de lo
cual disminuirá a medida que el fármaco se distribuya, hasta alcanzar su volumen mayor (final). Si el fármaco
se absorbe con lentitud (Ej: goteo lento), se distribuirá durante un lapso de tiempo de su administración, y las
concentraciones máximas serán menores y surgirán más tarde. Un fármaco produce efectos deseables e
indeseables en diversos sitios del organismo, y la velocidad de distribución en esos sitios no será la misma.
Así, las intensidades relativas de esos efectos de un producto pueden variar transitoriamente cuando se cambia
el ritmo (tasa) de administración del fármaco.
AREA BAJO LA CURVA (AUC).
Es la concentración plasmática de un fármaco para modelos de distribución bi− o multicompartimental. Se
calcula mediante la medida de la superficie que se encuentra debajo de la curva en un gráfico logarítmico de
la [fco] en base al tiempo.
Se la estudia por sucesivas extracciones de muestras sanguíneas realizadas a intervalos de tiempos fijos, donde
evaluamos las variaciones de la concentración del fármaco.
54
CONCENTRACIÓN EN ESTADO DE EQUILIBRIO (Css).
Muchos fármacos pueden administrarse una sola vez o en oportunidades asiladas, es más frecuente la
administración continuada, siguiendo planes para mantener por un tiempo definido la terapia. Después de cada
dosis aumenta la cantidad de fármaco en el organismo, generando acumulación.
Si la dosificación es con dosis iguales, que se dan al cumplirse la T1/2 del fármaco, se observa que su
eliminación aumenta durante cada intervalo de tiempo, de manera que la velocidad de acumulación disminuye
con las sucesivas dosis. La retención del fármaco en el organismo se acompaña de mayor velocidad de
excreción hasta que ambos valores se igualan (enésima dosis). La acumulación describe una curva que tiende
a horizontalizarse, llegando a un ESTADO DE EQUILIBRIO ó DE EQUILIBRIO entre la dosificación y el
clearence.
La velocidad de eliminación iguala a la de ingreso, las concentraciones plasmáticas del fármaco mostrará un
perfil idéntico y conservarán el mismo valor mientras se mantega la administración y su eliminación.
55
A dosis múltiples, la cantidad de fármaco acumulado en el organismo depende de:
Vd.
Cl.
Si el Vd es elevado, se retarda el momento de alcanzar el estado estacionario o de equilibrio (Css). Si Vd es
bajo, ocurre lo contrario.
Si el Cl aumenta, la Css se alcanza más rápido, ya que la velocidad de excreción igual antes a la de
administración. La T1/2 plasmática es inversamente proporcional al Cl, el tiempo para que los niveles
plasmáticos alcancen la Css también se relaciona con la T1/2.
Si la cinética de un fármaco es lineal o de 1° orden, podemos decir:
1°) Cuando la velocidad de administración es constante, la [fco]pl media en el Css depende del Cl del
fármaco.
2°) Si la velocidad de administración cambia, los valores de [fco]pl también se modifican en la misma
proporción.
3°) En la Css, los valores máximos y mínimos dependen de Vd y Cl.
4°) El tiempo requerido para alcanzar el Css está relacionado directamente con el Vd e inversamente
proporcional con el Cl.
5°) El tiempo requerido para alcanzar el Css guarda estrecha relación con el tiempo de T1/2 del fármaco (5 a 7
T1/2).
6°) La AUC comprendida en el intervalo entre dos dosis es igual al AUC calculada después de una dosis
única.
7°) El efecto máximo de un fármaco se obtendrá cuando se alcance la Css, después de 5−7 T1/2.
8°) El Cl de un fármaco es igual al Vd por la constante de eliminación (hemicrisis).
Cl = Vd x kel
9°) La Css de un fármaco se puede calcular, ya sea directamente proporcional a la dosis e inversamente
proporcional al Vd, la hemicrisis y el intercambio de tiempo entre las dosis.
Css = Dosis .
Vd x kel x t
Si se administra por vía oral, debemos contemplar el valor de la biodisponibilidad sistémica, para anular la
influencia de la cantidad de fármaco perdida por dificultades en su absorción o por efectos del metabolismo de
primer paso.
Css = F x Dosis .
Vd x kel x t
56
Podemos predecir la Css conociendo la dosis y la depuración plasmática del fármaco.
Si esto no se cumple, puede ser que haya inducción o inhibición enzimática.
Si necesitamos obtener un efecto clínico es posible acortar el tiempo que se t arda en alcanzar la Css a través
de la administración de una dosis inicial superior (dosis de carga o de ataque). Esta dosis de carga (D) es:
D = Css x Vd
La dosis de mantenimiento en este caso es la ½ de la dosis inicial y se administra con un intervalo de dosis
igual al T1/2 plasmática del fármaco.
Bibliografía.
1 − Joel G. Hardman, Lee E. Limbird y col. (2000). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la
Terapéutica (pp 1−29). Edit. McGraw−Hill Interamericana.
2 − Carlos Meirovich, Hilda Montrull y col. (2000). Farmacología Clínica (pp 1−28). Edit. Eudecor.
3 − www.iuphar.org/sections/teaching/docs/adme1span.ppt
" Liposolubilidad: capacidad del sustancia de disolverse o atravesar porciones lipídicas, hidrosolubilidad:
capacidad de una sustancia de disolverse en un medio acuoso.
© pH: logaritmo inverso de la concentración de hidrogeniones o canstante de disolución de los hidrogeniones
&pka: constante de disociación del fármaco, es característica para cada fármaco.
" PM: peso molecular.
® : daltons (unidad de peso molecular).
" [fco]pl = concentración plasmática del fármaco.
© [fco.lb]pl = concentración plasmática del fármaco libre o no ligado.
[fco.lb] = concentración de fármaco libre o no ligado.
[fco] pl = concentración plasmática del fármaco.
" k = constante.
" [fco]t = concentración total del fármaco.
1 ka pl = constante de afinidad por el plasma.
2 ka tis = constante de afinidad tisular.
3 [fco] pl = concentración plasmática del fármaco.
Fármaco (dosis).
57
BIOFASE
VIA INYECTABLE
VIA TRANSMUCOSA
METABOLISMO
PLASMA
ABSORCIÓN
DIFUSION
ADMINISTRACIÓN
DEL FARMACO
ELIMINACIÓN
BAJA PERFUSIÓN
ALTA PERFUSIÓN
INTERSTICIO
VÍA LOCAL
O DIRIGIDA
DISTRIBUCIÓN
SITIO DE ACCIÓN
RECEPTORES
LIGADO LIBRE
DEPÓSITOS TISULARES
LIBRE LIGADO
CIRCULACIÓN
FÁRMACO LIBRE
FCO LIGADO METABOLITOS
M
E
58
M
B
R
A
N
A
M
E
M
B
R
A
N
A
TRANSFERENCIA
DE FARMACOS
A TRAVÉS DE LA
MEMBRANA
MECANISMOS ACTIVOS
Con gasto energético
contragradiente.
INTRACELULAR
EXTRACELULAR
+
+
−
59
M
E
M
B
R
A
N
A
Transporte por bombas o carriers.
Pinocitosis.
Endocitosis.
DIFUSIÓN FACILITADA
Sin gasto de energia
DIFUSIÓN SIMPLE
Sin gasto de energía
80% de los fcos.
Carriers (transportadores)
Saturables
Desplazables.
Gradiente de concentración (C ).
Gradiente de carga ().
Indice lipo/hidrosolubilidad.
Compatibilidad de cargas del fco y la membrana.
Tamaño y forma molecular del fármaco.
ACTIVOS
PASIVOS
60
energía
Transportador
Difusión facilitada
INTRACELULAR
EXTRACELULAR
Canal ionico
BOMBA
T
Barrera lipídica de la mucosa
No ionizado
ionizado
MECANISMOS
• Difusión simple o pasiva.
• Difusión facilitada
PASIVOS
ACTIVOS
• Transporte activo
• Por transportador.
• Por bombas
• Endocitosis
• Fagocitosis.
• Pinocitosis
7
0
14
Ph neutro
ACIDO
BASE
61
Fco.
Fco.
Fco.
Fármacos Ácidos Débiles.
Fármacos Álcalis Débiles.
Se absorben óptimamente en el estómago (medio ácido).
Se absorben mejor en el intestino delgado (medio básico).
ESTÓMAGO
INTESTINO
• Mucosa gruesa + moco.
• Área pequeña.
• Gran resistencia eléctrica.
• Función digestiva.
• Mucosa fina
• Gran área.
• Poca resistencia.
• Función absortiva.
• LCR.
• Humor acuoso.
• Agua del lumen gastrointestinal.
• Liquido sinovial.
• Liquido amniótico
• Etc.
Compartimiento periférico 1
FCO
INTERSTICIO
CELULA
VASO
Compartimiento periférico 2
Compartimiento Central
Fco.
Eliminación
62
WARFARINA
DIAZEPAM
TAMOXIFENO
DIGOXINA
ALBUMINA
LOCUS I
LOCUS IV
LOCUS II
LOCUS III
! [fco lb] −−−−−−−−−−−−−− ! Vd
Fco. Fco + Proteínas tisulares
FCO
Absorción
ka
Fármaco en el organismo
ka
Indice de velocidad de absorción
Indice de llegada al medio interno.
K el
Fármaco eliminado
Velocidad de metabolización del fármaco
Velocidad de excreción.
Vel de metab. > Vel. eliminac.
ka
FCO
COMPARTIMIENTO CENTRAL
63
COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO
K v1
K v2
K el
Metabolismo
!
Excreción
FCO
Ka
COMPARTIMIENTO CENTRAL
COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO I
COMPARTIMIENTO PERIFÉRICO II
K v1´
K v2´
K v1
K v2
K el
METABOLISMO
!
EXCRECIÓN
Fco + glutation ! fco−glutatión ! derivado cisteínico ! N−acetilcistína (AM)
Acetil−CoA
Clr = FG + ST + RT
Clr = clearence renal
64
k el = e. Log.2 = 0,693
T ½ T 1/2
ka = kel ! !ka = ![fco] = ! kel
! ! ka = ![fco] = ! kel
k el = e. Log.2 = 0,693
T ½ T 1/2
SANGRE
Hidrosoluble
Liposoluble
Transportado
Disuelto en el medio acuoso
PROTEÍNAS PLASMATICAS
Albúminas ! Fármacos
Globulinas ! Hormonas, vitaminas.
Fármaco unido = inactivos (reserva circulante de la droga)
65
Fármaco libre = ACTIVO (es el que ejerce la acción farmacológica)
Css = dosificación x km
Vm − dosificación
F = ABC renal .
ABC endovenosa
AUC = " n (B+b) x H
2
Hemicrisis
AUC vía oral
66