[PDF] Influencias Genéticas en los Trastornos Psiquiátricos Infantiles
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INFLUENCIAS GENÉTICAS EN LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS INFANTILES El estudio de la genética pediátrica de los niños está en medio de una profunda transformación. Después de más de una década de progreso continuo los investigadores están en el mismo borde de identificar y caracterizar las vulnerabilidades genéticas involucradas en los trastornos mentales de aparición temprana. Los enfoques utilizados por los genetistas moleculares y de población para identificar las anormalidades causantes de la enfermedad, evolucionan rápidamente proporcionando herramientas poderosas para el descubrimiento genético. Simultáneamente, los avances en la neurociencia comienzan a revelar el mecanismo básico genético y celular involucrado en el desarrollo cerebral. Juntas, éstas áreas de descubrimiento científico ponen los fundamentos para una comprensión más profunda de los factores biológicos y de entorno que contribuyen a las enfermedades mentales. ¿POR QUÉ SE HABLA DE COMPLEJIDAD TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DE LOS NIÑOS? GENÉTICA EN LOS Durante las dos décadas pasadas, la identificación de los genes relacionados con la enfermedad se ha convertido en algo común. Esta ola de descubrimientos está basada fundamentalmente en análisis de conexiones multigeneracionales y pertenecientes en su mayor parte a trastornos de genes únicos, especialmente aquellos que exhiben muestras mendelianas de herencia tales como transmisión autosómica dominante, recesivas o ligadas al sexo. Ha sido sólo durante los últimos 10 años que las características genéticas de los trastornos complejos tales como cáncer de mama, enfermedades neurodegenerativas, hipertensión, han comenzado a ser descubiertas. Estos más recientes éxitos, ayudan a clarificar aquellos factores que contribuyen a las muestras no mendelianas de transmisión. Estas incluyen herencias poligénicas u oligogénicas, penetración incompleta, expresión variable fenotípica, heterogenicidad genética, incerteza diagnóstica y la posibilidad del involucramiento de mecanismos moleculares nuevos. ¿Qué entendemos por Herencia poligénica y oligogénica? La Herencia poligénica se refiere a la participación de genes múltiples que juntos contribuyen a la expresión de un trastorno. Si sólo participan unos pocos genes, el modo de transmisión se llama oligogénico. Los trastornos que son el resultado de una transmisión multigenética entre generaciones, son difíciles de separar utilizando métodos de mapeo genético tradicional. Múltiples genes pueden actuar tanto en forma aditiva como sinérgica y un gen que tiene un efecto en un contexto genético, puede perder este efecto del todo en la presencia de otro gen. 1 ¿Qué entendemos por Penetración incompleta, expresión variable, y fenocopia? Son fenómenos en los cuales la relación entre genotipo y fenotipo es muy oscura. Penetración incompleta se refiere a la circunstancia en la cual una mutación particular resulta en la expresión de un trastorno en un individuo pero no en otro. Expresión variable se refiere a la presencia de presentaciones clínicas diversas en individuos con idéntica diatesis genética. El término fenocopias se refiere a individuos que demuestran un trastorno particular aun cuando no posean una anormalidad genética esperada relacionada a esa condición. ¿Qué entendemos por Heterogeneidad genética e incerteza en el diagnóstico? Se refiere a más de una mutación genética conduciendo a una presentación clínica común. La incerteza en el diagnóstico, tiene también un impacto particularmente significativo sobre la investigación psiquiátrica infantil. Además, las dificultades diagnósticas pueden estar exacerbadas, por presentaciones clínicas que evolucionan mientras o durante el desarrollo del niño. ¿Qué significa la expansión repetida triplete e impronta genómica? Mecanismos moleculares nuevos que influencian la expresión del gen se han identificado en la década pasada. Dos de los descubrimientos más prominentes en este aspecto son la expansión repetida triplete y la impronta genómica. Ambos son identificados como resultado de la investigación en los síndromes de retraso mental . Las expansiones repetidas triplete son responsables de los fenómenos conocidos como “anticipación“ que describen la severidad aumentada que ocurre en algunos trastornos sobre las generaciones siguientes. Impronta se refiere al fenómeno mediante el cual algunos genes se expresan si están localizados en el cromosoma transmitido de un padre y no del gen complementario transmitido por el cromosoma del otro padre. Los trastornos que resultan de anormalidades en este mecanismo no siguen las expectaciones mendelianas. ¿EN QUÉ CONSISTE LA IMPRONTA GENÉTICA? El PWS y el Síndrome de Angelman, a pesar de sus significativas diferencias clínicas, comparten una asociación genética importante. Ambos trastornos provienen de anomalías en lo que parece ser la región idéntica de la rama larga del cromosoma 15 en el locus 15q11-q13. Se ha encontrado que entre el 60 y el 80% de individuos con PWS tienen una delección microscópica o submicroscópica que se encuentra siempre en el cromosoma paternal. Se ha encontrado que casi todas las restantes personas con PWS tienen dos copias del cromosoma maternal y ninguna contribución paternal, lo que se llama disomia uniparental. Finalmente casos raros de PWS 2 familiar se han asociado con mutaciones muy pequeñas en esta región, que lleva a la pérdida de expresión de genes múltiples del cromosoma paternal. En contraste, las delecciones en el Síndrome de Angelman se han encontrado sobre la región materna del cromosoma 15, y casos de disomia uniparental paterna también se han encontrado. Finalmente, translocaciones raras o mutaciones puntuales de un gen UBE3A dentro de esta misma región, se han visto que conducen al fenotipo clínico. Estos descubrimientos ponen de relieve un nuevo mecanismo de herencia en el cual un cromosoma desarrolla una “memoria” de su padre de origen. En contraste a la noción mendeliana de que cada cromosoma en un par contribuye igualmente a la expresión de genes, se ha comprobado durante la última década que en humanos y otros mamíferos, la expresión del gen puede estar dictada por los padres de origen del cromosoma por un proceso conocido como impronta. ¿SE PUEDE HACER UNA DISECCIÓN GENÉTICA DE LOS TRASTORNOS COMPLEJOS? Se encuentra que los factores genéticos que contribuyen a muchas de las enfermedades psiquiátricas comunes son aparentemente variaciones funcionales “normales“ de genes con una combinación particular de alelos que confiere susceptibilidad a un trastorno. Los enfoques metodológicos capaces de identificar los genes de susceptibilidad múltiple harán una importante contribución a los esfuerzos de identificación del gen en psiquiatría infantil y adolescente . Las aplicaciones de estas metodologías todavía dependen del mismo tipo de estudios que han sido el pilar del análisis de la genética humana durante décadas. El primer paso para identificar los genes relevantes es el estudio cuidadoso de la familia, los gemelos y la adopción. Los investigadores a menudo evalúan la contribución de los genes en un trastorno mirando el incremento en riesgo en los miembros de una familia comparado con el riesgo encontrado en la población general. Estos cálculos ofrecen estimaciones poderosas de heritabilidad, sin embargo no distinguen entre factores genéticos y ambientales que pueden ser de significado etiológico y ser responsables de la agregación de un trastorno dentro de las familias. Una vez que los datos genético-epidemiológicos han demostrado que los factores genéticos van probablemente a jugar un papel en la patogénesis de un trastorno, hay diferentes medios para identificar el gen especifico involucrado. Estos incluyen enfoques estadísticos o genética de poblaciones, tales como el análisis de conexión paramétrico (o tradicional), o alternativamente análisis de conexiones no paramétricos y estudios de asociación. Además los métodos basados en laboratorio incluyen la citogenética molecular y la base de datos genética. ¿CUÁLES SON LOS AVANCES EN MÉTODOS ESTADÍSTICOS? ¿En qué consisten los Análisis de Conexión? 3 Los análisis de conexión evalúan la probabilidad de que un fenotipo de interés y un marcador particular de DNA o una serie de marcadores sean transmitidos juntos a través de múltiples generaciones. Si un trastorno está “conectado” a una región particular del DNA, sugiere una alta probabilidad de que un locus muy cercano a este marcador contribuya a la expresión del fenotipo. Los análisis de conexión tradicionales comienzan con la especificación de una serie de parámetros, incluyendo el modo de transmisión del trastorno y el grado de penetración. Las posibilidades de obtener el patrón de transmisión observado dando el modelo propuesto se compara entonces con las posibilidades de ver el mismo en la ausencia de conexión. Los resultados se expresan a menudo como un logaritmo de las posibilidades llamado puntuación LOD. Los enfoques “no paramétricos” no requieren la especificación de un modelo genético como un prerequesito. Actualmente, entre los más comúnmente utilizados en psiquiatría infanto-juvenil es el diseño “par de hermanos afectados”. En este enfoque se estudian los hermanos gemelos que comparten un fenotipo dado para determinar si también comparten marcadores genéticos particulares con mayor frecuencia de lo que podría esperarse por casualidad. Este tipo de enfoque no requiere que se especifique cuántos genes están involucrados, cómo se transmite un gen dado, o si es una variante normal. Si un alelo ó mutación particular contribuye a un fenotipo, debería ser compartido más comúnmente entre individuos afectados y los marcadores adyacentes deberían también ser compartidos. Además, si hay más de un gen involucrado, los hermanos afectados compartirán marcadores en diferentes regiones más a menudo de lo que sería de esperar. ¿En qué consisten los Estudios de Asociación? Los estudios de asociación evalúan las frecuencias genéticas dentro de poblaciones, en contraste con los estudios de conexión que examinan la transmisión dentro de las familias. Una forma polimórfica particular de un gen está asociada con el trastorno si, en combinación con un fenotipo, tiene lugar a ritmo significativamente más alto que el encontrado entre los controles de la población. Se ha encontrado que los estudios de asociación son particularmente vulnerables a los resultados falsos positivos. Una fuente importante de error es un fenómeno conocido como estratificación o estructura de población. Esto resulta de variaciones en la frecuencia de ciertos marcadores genéticos en grupos étnicos diferentes. Si uno compara individuos con un particular fenotipo con controles, y los dos grupos no son étnicamente similares, entonces un marcador que sea encontrado más frecuentemente en el grupo afectado aparecerá erróneamente como estando asociado con el fenotipo identificado. Se han desarrollado enfoques recientes que proporcionan medios mejorados para tratar con el problema de la estructura de población. Estos se aprovechan de los llamados controles internos y son conocidos como tests de asociación basados en la familia. En tales estudios, un individuo afectado es genotipado junto con sus padres. Los alelos transmitidos al individuo afectado forman el 4 “caso”. Hay dos alelos (uno de la madre y otro del padre) que no han sido transmitidos y éstos son usados como controles. Una alternativa o método más poderoso de análisis combina las estrategias de conexión y asociación. Los TDT ( Test de desequilibrio de transmisión) evalúan tríos en una familia que consisten en dos padres y un hijo afectado solamente. Cada miembro de este trío es genotipado respecto a un gen específico o a una región de interés cromosómica. Al menos un padre debe ser heterocigoto, es decir, uno de los padres debe llevar solamente una copia de la forma del alelo o alelos que se examinan. La familia se clasifica entonces según cual de los alelos paternos se transmite al niño afectado. Un gran número de tríos se evalúan para determinar si un alelo particular se transmite a un niño afectado más a menudo de lo que sería de esperar. Esta combinación de examen de transmisión familiar y de las frecuencias de alelos en una población, es estadísticamente robusta y “de modelo libre”. También permite a los investigadores sacar provecho de familias con solamente un niño afectado en vez de necesitar familias con dos hermanos afectados. El estudio del desequilibrio en poblaciones aisladas, es otro enfoque estadístico prometedor. Poblaciones que están geográfica o culturalmente aisladas, generalmente son formadas en su origen por una pequeña cantidad de individuos. En este caso, las personas afectadas es probable que compartan el alelo idéntico o la mutación involucrada en el fenotipo en cuestión, el llamado “efecto fundador”. En poblaciones de más edad en las cuales el número de sucesos totales de cruce a través de múltiples generaciones es alto, solo un área pequeña alrededor del locus identificado continuará siendo compartida por los individuos afectados. Si los individuos afectados tienen un antecesor común, estas regiones compartidas son “idénticas por descendencia” (IBD) y facilitarán la localización precisa de un gen de interés. Este tipo de análisis es particularmente útil para trastornos raros de un solo gen. ¿En qué consiste el Análisis de Rasgos Cuantitativos de los Locus? El análisis de rasgos cuantitativos de los locus (QTL) es un método por el que los rasgos continuos pueden ser mapeados genéticamente a unas localizaciones múltiples discretas cromosomales. Cuando las diferencias en rasgos o comportamientos específicos se determinan por genes, generaciones sucesivas pueden ser criadas para mostrar cantidades incrementadas de un rasgo dado. Últimamente estos experimentos de reproducción resultan en la presencia de dos poblaciones: una que muestra un alto grado del rasgo y otra que expresa un grado bajo de la misma característica. Estos dos grupos son entonces cruzados en el laboratorio. El resultado es una generación que varía ampliamente con respecto a un rasgo específico y por los marcadores genéticos que lleva. Los investigadores pueden entonces marcar fenotipos y correlacionar sus resultados genotipeando un gran numero de marcadores. El análisis de variantes humanas de QTL puede ser una ayuda al estudiar los desórdenes psiquiátricos en los cuales sea posible un fenotipeado cuantitativo. En este enfoque, los hermanos se evalúan para un rasgo cuantitativo particular y son genotipeados. Los investigadores pueden entonces buscar correlaciones 5 entre marcadores genéticos específicos, y altas (o bajas) diferencias fenotípicas cuantitativas a través del par de hermanos. ¿DE QUE SIRVE LABORATORIO? EL TRAZADO DEL MAPA GENÉTICO EN EL La citogenética molecular, involucra el uso de pruebas moleculares para estudiar cromosomas. Tales técnicas se pueden usar en la búsqueda de genes, identificando pacientes raros que tienen síntomas o síndromes psiquiátricos resultantes de variaciones cromosomales y buscando el gen o genes que han sido perturbados. Es una presunción central que tales anormalidades son muy improbables que causen un porcentaje apreciable de psicopatología infantil. Más bien, el trazado de mapas de genes involucrados en estas variaciones se persigue o, para identificar locus que puedan haber mutado en individuos afectados pero citogeneticamente normales, o para identificar sendas genéticas que puedan iluminar rutas más comunes hacia la enfermedad mental infantil. Durante la pasada década, el estudio de cromosomas ha sido propulsado al campo molecular por el desarrollo de la hibridación fluorescente in situ (FISH), una técnica que usa muestras marcadas fluorescentemente para determinar la localización y extensión de las variaciones o borrados en los cromosomas. El enfoque en pacientes raros o peculiares con anormalidades genéticas representa un contraste importante respecto a los métodos estadísticos que agrupan gran numero de pacientes usualmente por diagnóstico y entonces buscan encontrar una diátesis común genética. Con respecto a la paidopsiquiatría, la combinación de estrategias de conexión y de citogenética molecular mantiene una particular promesa. Un segundo y profundo avance en la ciencia de laboratorio durante la ultima década ha sido el crecimiento exponencial en la información genómica. Ahora ya se dispone del diseño del genoma humano completo. Debería ser posible pronto expandir la aplicación de, por ejemplo, estrategias TDT mas allá de las fronteras del estudio de genes candidatos, para visualizar grandes secciones del genoma. El enorme flujo de información genética, es útil solamente en cuanto que los científicos tienen la habilidad de manipular grandes cantidades de datos. A este respecto la proliferación de ordenadores personales poderosos y a bajo precio y el surgir de Internet han hecho una contribución tan importante a la genética psiquiátrica como cualquier avance de un laboratorio dado. ¿CUÁL ES EL PROGRESO SELECCIONADOS? EN EL ESTUDIO DE SÍNDROMES La evolución de técnicas estadísticas y genéticas moleculares en la ultima década llevan a un fondo creciente de resultados de investigación importantes. Por ejemplo, en el caso del autismo, la consecución de estudios de conexión a larga escala internacional, así como las investigaciones en una forma peculiar 6 de Trastorno Profundo del Desarrollo (PDD) han dado resultados prometedores. Con respecto al ADHD, la réplica de los estudios de asociación de genes candidatos, proporcionan la primera evidencia sólida para genes específicos que predisponen a los niños a este trastorno común. Los investigadores que buscan comprender las complejidades de las discapacidades de lectura, usan nuevos métodos de clasificación del sujeto que demuestran el poder del enfoque dimensional en contraste al enfoque por categorías para el diagnóstico. Mientras que los resultados de investigaciones a veces conflictivas de cada trastorno, pueden presentar una cadena confusa de posibles genes candidatos y regiones de interés genómicas, el cuadro compuesto es de progreso continuado hacia la identificación de contribuciones genéticas a los trastornos psiquiátricos infantiles. ¿ Cual es la base etiológica de los trastornos psiquiátricos infantiles? En los últimos años se ha logrado identificar la mutación genética responsable de algunos trastornos del desarrollo como el Síndrome del Cromosoma X frágil o el Síndrome de Prader-Willi pero, la mayoría de trastornos psiquiátricos son debidos a una combinación de elementos que por el momento escapa a nuestras posibilidades de predicción e identificación.. En general, la transmisión entre familias no sigue los clásicos patrones de herencia mendeliana sino que se supone que hay una multiplicidad de factores que contribuye a que se exprese o no un trastorno psiquiátrico. Estos factores incluyen variables ambientales, como las condiciones gestacionales y psicosociales, variables biológicas, como las condiciones médicas asociadas y factores genéticos. Los factores genéticos pueden ubicarse en un único locus, o como se supone en la mayoría de casos, ser el resultado de la expresión de más de un gen en el contexto más amplio de numerosas influencias ambientales. Parece que ninguno de estos factores individualmente es necesario o suficiente para la expresión de un trastorno psiquiátrico y la demostración de factores genéticos habitualmente no resuelve las cuestiones acerca de la naturaleza de los genes implicados y como interaccionan con los factores ambientales. ¿Qué importancia tienen las Repeticiones de Tripletes y la Mutación Dinámica en los síndromes psiquiátricos? El gen frágil X, FMR-1, contiene múltiples repeticiones de 3 nucleótidos en la región del promotor que quedan inmediatamente adyacentes al lugar de iniciación para la trascripción. De cinco a 50 de los residuos repetidos Citosinaguanina-guanina (CGG) ocurren en individuos normales. En familias con frágil X sin embargo, se han identificado dos clases de mutaciones. Una “premutación” existe cuando aprox. están presentes entre 50 y 500 repeticiones de tripletes. Individuos con esta premutación no muestran una expresión completa del síndrome, sinó que actúan como “portadores” con una probabilidad variable de pasar a la próxima generación una “mutación completa”. La mutación completa que contiene más de 500 y hasta 3.000 7 repeticiones de tripletes, está asociada con el retraso mental en más del 95% de los varones y casi la mitad de las hembras que lo poseen. Cuando hay menos de 50 tripletes, se transmiten sin variación de padres a hijos. En contraste, las premutaciones y mutaciones completas son relativamente inestables y pueden expandirse de una generación a otra. Este proceso de expansión ha llevado al concepto de una “mutación dinámica”. La probabilidad y extensión de la expansión, depende del sexo del padre que lo transmite. Por ejemplo, la premutación se pasa de padre a hija usualmente sin un incremento significativo en el nº de repeticiones. Sin embargo en mujeres, las premutaciones pueden expandirse dramáticamente al pasarse a la próxima generación. El riesgo de que esto resulte en una mutación completa aumenta proporcionalmente con el tamaño de las repeticiones existentes de tripletes. Las mutaciones dinámicas explican fenómenos como el descubrimiento de que las hijas que tienen un gen frágil X tienen más probabilidades de tener un hijo afectado que las probabilidades de sus propias madres. Se han encontrado otras enfermedades que van asociadas con el mismo tipo de mutación dinámica. Estas incluyen; Corea de Huntington, Distrofia Miotónica y Ataxia Espinocerebral Tipo 1. Estas enfermedades demuestran también el fenómeno de “anticipación”, en el cual un trastorno se expresa más severamente en generaciones sucesivas. La base molecular para este incremento en la severidad se comprende bien ahora. Resulta de la mutación dinámica en sí, con un nº creciente de repeticiones de tripletes con muchas probabilidades de expandirse para la próxima generación y la expansión más grande conduce a fenotipos más severos. ¿Qué métodos se emplean para el estudio genético de los trastornos infantiles? Los métodos investigación de: comunmente empleados se basan en la 1. Estudios en gemelos: Su importancia radica tanto en la identificación de la concordancia entre ellos para enfermedades con una etiología genética simple (total en el caso de gemelos monocigóticos, del 0,50 en el caso de gemelos dicigóticos), como en el estudio de los factores implicados en la discordancia de cuadros clínicos en pacientes que comparten una misma carga genética. 2. Estudios en niños adoptados/separados: Permite resaltar la importancia de los factores ambientales en el desarrollo de algunas patologías. El principal inconveniente de estos estudios suele radicar en el desconocimiento que habitualmente se tiene de los factores biológicos del niño. 3. Estudios en familias: Han sido muy útiles para determinar que la mayoría de trastornos psiquiátricos adultos son heredados pero está aún fuera 8 de nuestro alcance el correlacionar los fenotipos adultos con los infantiles. 4. Estudios de genética molecular: Son los únicos que pueden probar la existencia de factores genéticos específicos mediante la demostración de una anormalidad específica o la existencia de un marcador genético ligado. Los marcadores genéticos ligados se refieren a locus diferentes de un mismo cromosoma que se transmiten siempre ( vinculación completa: 0.0) unidos . Se requieren estudios familiares para su identificación y las técnica de recombinación del ADN ha permitido en los últimos años el conseguir un mapa del genoma humano muy completo, facilitando enormemente las investigaciones. En la actualidad hay unos 35000 genes identificados y los estudios se dirigen a la identificación de las variaciones secuenciales que se asocian con diferencias funcionales. Los marcadores más estudiados son los STRs (“short tandem repeats”) que incluyen gran número de alelos y han permitido la identificación de muchas enfermedades monogénicas y algunas poligénicas. Las investigaciones actuales se dirigen al estudio de los SNPs (“singlenucleotide polymorphism”) que son más accesibles y se relacionan con la protección o riesgo frente a las enfermedades. Es de esperar que cuando se complete el Proyecto del Genoma Humano se clarifiquen muchas de las lagunas actuales y que este avance repercuta en la mejoría de los tratamientos empleados y en la posibilidad de prevenir muchas enfermedades. ¿Qué sabemos de los Trastornos del Desarrollo? Se ha progresado más en identificar los factores genéticos específicos involucrados en los trastornos del desarrollo que en cualquier otra área de la psiquiatría infantil y adolescente. Se han identificado muchos genes y regiones candidatas para los síndromes de retraso mental durante la ultima década. Se han identificado expansiones repetidas de tripletes e impronta genómica a través de investigaciones en el Síndrome Frágil X, PWS y Síndrome de Algelman. ¿Qué sabemos del Trastorno por déficit de atención con Hiperactividad (ADHD)? Se sugiere una base genética para el ADHD tanto por estudios familiares como de gemelos. Un enfoque ha sido estudiar la neurotransmisión de dopamina ya que se sugiere su participación en la patogénesis del ADHD. Por ejemplo, se sabe que la dopamina juega un papel central en la actividad motriz humana y en los comportamientos buscadores de recompensa. Además, las medicaciones estimulantes utilizadas para tratar el ADHD tienen como uno de sus efectos farmacológicos, la alteración de la neurotransmisión dopaminérgica. 9 En 1996, se informó que el gen receptor D4 de la dopamina DRD4, estaba asociado con el rasgo de personalidad de buscar novedad. Estos resultados llevaron a los investigadores a examinar varios alelos de este gen con respecto a ADHD, utilizando estrategias de asociación. La relación entre DRD4 y ADHD es todavía un asunto de mucho debate. Además, las asociaciones iniciales entre DRD4 y la búsqueda de novedades han sido cuestionadas por investigaciones posteriores. El gen transportador de dopamina (DAT1), ha sido también objeto de varios estudios respecto al ADHD. Dos grupos independientes encuentran una asociación entre un alelo de DAT1 y el fenotipo ADHD. Mientras múltiples investigaciones apuntan a un rol particular de los alelos del DAT1 en el ADHD, todavía sus relaciones tienen que ser clarificadas. En un estudio se encuentran algunos niños que tienen una o dos de las copias para el alto riesgo de polimorfismo, que no expresan la enfermedad. Sin embargo, muchos niños que no tienen alelos de alto riesgo demuestran el fenotipo de hiperactividad. Estos encuentros se pueden explicar en un trastorno complejo genético en el cual la penetrancia parcial, la heterogenicidad genética y las fenocopias deberían estar presentes. Los hallazgos respecto a ambos, DRD4 y DAT1 sugieren que las variantes funcionales de los genes involucrados en la neurotransmisión de dopamina, confieren un riesgo familiar para el ADHD. Los datos sugieren que esta contribución debe ser relativamente pequeña. ¿Qué conocimientos se tienen en la actualidad de las bases genéticas del Síndrome de Deficit de Atención/Hiperactividad (SDAH)? El SDAH es el trastorno neuropsiquiátrico y de comportamiento más frecuente en la edad pediátrica con una prevalencia estimada del 2% al 15%. Afecta 4 veces más a los niños que a las niñas.Hay numerosos estudios que apoyan la teoría de que los factores genéticos juegan un papel importante en el desarrollo de esta patología. Las investigaciones con gemelos apuntan una concordancia del 30% al 90%. Los estudios con familias muestran una transmisión vertical en las familias, apuntan que entre el 10% y el 37% de padres de niños con SDAH padecen el mismo trastorno y se han hallado tasas de concordancia de aproximadamente el 32% entre hermanos. El riesgo de desarrollar SDHA deun niño con ambos padres afectados por el trastorno sería del 57%. No obstante, se han encontrado tasas elevadas de trastornos de conducta y oposicionismo, abuso de sustancias y trastornos afectivos y es díficil esclarecer hasta que punto el SDAH es un fenómeno primario o secundario. En los estudios con niños adoptados parece que estos desarrollan conductas mas parecidas a las de sus padres biológicos que a las de sus padres adoptados. En cuanto al modo de transmisión, existen numerosas hipótesis: algunos estudios vinculan el trastorno con el gen DRD2 (receptor de dopamina tipo 2), otros con el DAT1 (transportador de dopamina) y otros con el DRD4 (receptor de dopamina tipo 4), pero no existe 10 consenso en los resultados de las investigaciones. Se ha comprobado la asociación entre la resistencia a la hormona tiroidea (RTH) y el SDAH pero dado que el RTH es un trastorno muy raro, sólo podría explicar 1 de cada 2.500 afectos de SDAH. Parece pues, que desconocemos el complejo sustrato etiológico del SDAH y que sería necesaria para mejorar su investigación una mayor clarificación del fenotipo del SDAH, su clasificación y los trastornos asociados. ¿Qué sabemos del Autismo? El autismo, prototipo de PPD, tiene una prevalencia estimada de aprox. 1/1000 a 1/2.500. Los casos familiares son relativamente infrecuentes, hecho que contribuye a la primera impresión de que el trastorno no tiene una base genética. Sin embargo, algunos estudios en las últimas 2 décadas confirman una contribución genética substancial. El riesgo de recurrencia entre hermanos de un afectado es del orden del 5% aprox. Aunque es menos del 25% de riesgo de recurrencia que uno esperaría en un trastorno autosómico recesivo, representa un riesgo de 100 a 200 veces superior para miembros de la familia, y por consiguiente, sugiere un alto grado de herencia. Estudios de hermanos gemelos apoyan también el papel crítico de los genes en este trastorno. Algunos autores sugieren que el modelo más probable de herencia para el autismo, involucra la interacción de más de 15 genes, cada uno aportando un riesgo relativamente pequeño. Una de las áreas de enfoque mas intrigantes, es sobre una región en el brazo largo del cromosoma 15, que parece representar el segmento mas común de genoma involucrado en variaciones citogenéticas en sujetos autísticos . Otros dos resultados prometedores surgen de estudios citogenéticos de pacientes con autismo. En un caso, se encontró una translocación X:8 en un individuo con rasgos autísticos, así como un trastorno conocido como exóstosis múltiple. Más recientemente, un par de gemelos autísticos concordantes presentaban una translocación que involucraba a los cromosomas 7 y 20 aunque el locus del 7 no parecía corresponder a la región identificada en el análisis internacional de parejas de hermanos. Se encontró un gen nuevo para cruzar el punto de ruptura del cromosoma 7q11.2. Los autores clonaron este gen, el gen 1 relacionado con el autismo (ARG1) y han encontrado que es o está altamente expresado en el cerebro de adultos y fetos. La identificación de un gen especifico perturbado por una variación cromosómica en gemelos con autismo, es ciertamente un resultado prometedor. Quizás el resultado reciente más excitante involucra el Síndrome de Rett, un trastorno típicamente esporádico confinado a chicas. Este síndrome esta caracterizado por una pérdida significativa de desarrollo incluyendo lenguaje, características físicas y resultados neurológicos. Tiene una frecuencia estimada de 1-15 / 20.000. En los últimos años el trastorno ha sido identificado en varias familias. Esto permitió el mapeo de genes y condujo a la determinación de que el Síndrome de Rett es un trastorno dominante ligado al cromosoma X con letalidad en hombres. Recientemente, un gen causal del Síndrome de Rett ha sido identificado. El MECP2, un gen involucrado en regular la expresión de otros genes, se encontró que estaba funcionalmente alterado en 5 de 21 pacientes esporádicos. Es probable que esta fracción se incremente cuando 11 sea completada una visualización exhaustiva de mutación de MECP2 y regiones de control circundante. Los estudios realizados en gemelos en este campo han sido poco clarificadores, han mostrado resultados muy divergentes y adolecen de graves fallos metodológicos pero en todos ellos aparece una base genética.. Parece que no existe una total concordancia entre gemelos monocigóticos aunque algunos autores apoyan la teoría de que todos presentan algún grado de deterioro cognitivo sin que necesariamente se manifieste el cuadro clínico completo del autismo. Un estudio bastante riguroso demostró la presencia de autismo en un 2,8% de hermanos ( lo que representa un riesgo 50 veces mayor de padecer autismo si uno de los hermanos está afectado) y la presencia de un 15,5% de hermanos con deterioro cognitivo. Cuando se tiene un hijo con autismo el riesgo de recurrencia en los otros hijos se ha estimado entre el 7% y el 14%. También hay estudios que resaltan la importancia de la falta de habilidades sociales en las familias con niños autistas y no descubren alteraciones significativas respecto a las habilidades cognitivas. Acerca del modo de transmisión del autismo se han rechazado las hipótesis sobre la transmisión poligénica y sobre una posible herencia dominante. Hay que tener en cuenta que el autismo es un trastorno heterogéneo que puede ser consecuencia de entidades tan diversas como la rubeola congénita, los espasmos infantiles o lesiones cerebrales y que la investigación genética debe centrarse en los casos que no se justifican por una agresión ambiental. En el último grupo de casos también se sospecha una etiología heterogénea y probablemente muchos autistas tienen bases bioquímicas y fisiológicas distintas cuya comprensión sería muy útil para resolver el origen de la enfermedad. Siguiendo esta línea han podido identificarse individuos autistas con el marcador del Sindrome del Cromosoma X que constituyen un subgrupo de enfermos. Otras investigaciones se han centrado en el análisis de algunas regiones del cromosoma 15 y del cromosoma 7, sin consenso en los resultados por el momento. ¿Qué sabemos de la Dislexia? La herencia de los problemas de lectura se ha establecido perfectamente. Se ha visto que los porcentajes de concordancia MZ son altos, 83% frente al 23% entre gemelos DZ. Varios estudios sugieren locus específicos en los cromosomas 6 y 15 que pueden estar involucrados en conferir el fenotipo de dislexia. Unos autores han detectado conexiones significativas entre una medida neuropsicológica conocida como percepción fonológica y un locus en el cromosoma 6p. Un segundo claro “sub” fenotipo, lectura de palabras solas, muestra conexión al cromosoma 15. Otros demuestran una conexión significativa en el cromosoma 6p aunque no encuentran una relación exclusiva entre la percepción fonológica y estos locus. 12 Estos resultados permanecen particularmente notables a causa del descubrimiento de conexiones significativas para subcomponentes del trastorno a pesar de la falta aparente de conexión para el fenotipo compuesto. Estos descubrimientos sugieren que el uso de diagnósticos categóricos pueda no ser tan significativo biológicamente como los enfoques que se apoyan en variables continuas neuropsicológicas. ¿Existen bases genéticas que justifiquen el Trastorno Específico de la Lectura o dislexia? La dislexia es un trastorno caracterizado por la torpeza en la adquisición de la lectura en presencia de una instrucción, inteligencia y oportunidades socioculturales adecuadas. Se estima que afecta entre el 6% y 9% de la población escolar sin que haya diferencias significativas entre sexos. La principal dificultad en el estudio de este trastorno ha sido la diversidad de criterios diagnósticos que se han utilizado a lo largo de los años. Ha habido muchos esfuerzos para identificar los diferentes subtipos, paso previo imprescindible para elucidar cualquier etiología. Desde los 90 parece consensuado que el mejor criterio para distinguir la dislexia se basa en la habilidad para pronunciar las palabras impresas (lectura de palabras aisladas) y que además el trastorno incluye alguno de los siguientes déficit de procesamiento: el fonológico (incapacidad de segmentar las palabras en fonemas o descodificar los símbolos escritos) y la recuperación automática del léxico. También hay unanimidad en la importancia que la adquisición y el desarrollo del lenguaje tiene en estos procesos. Pese a las dificultades mencionadas parece que la dislexia es un trastorno familiar. Existen investigaciones basadas en análisis de familias en las que se demuestra que el 41% de niños con dislexia tienen un familiar de primer grado con el mismo trastorno. En los estudios con gemelos monocigóticos se han encontrado concordancias del 67% al 100% en monocigóticos. No se ha podido demostrar el modelo de transmisión genética, algunos estudios iniciales apuntaban a una transmisión autosómica dominante con limitación parcial de sexo, pero, estudios posteriores lo han descartado y en la actualidad se maneja la hipótesis de transmisión genética heterogénea. y múltiples regiones del genoma humano están siendo estudiadas. Las investigaciones actuales se centran en la asociación con un gen situado en el cromosoma 15 (varios trabajos lo corroboran), con la región del Antígeno Leucocitario Humano (HLA) del cromosoma 6, con el locus Rh del cromosoma 1 y con posibles translocaciones y fusiones entre los cromosomas 13 y 14. Como conclusión, la dislexia es un trastorno complejo y clínicamente heterogéneo con lo cual su etiología y patogénesis es igualmente heterogénea.. ¿Qué sabemos del Trastorno de la Tourette? 13 El Trastorno de la Tourette es un trastorno complejo neuropsiquiátrico que a lo largo de los últimos 15 años, ha sido sujeto de investigación en genética intensiva. Entre muchas razones para este interés, está el hecho que se pensó que el Trastorno de la Tourette era un trastorno raro y genéticamente homogéneo heredado en forma autosómica dominante, y así particularmente adecuado para los enfoques de conexión tradicional. Trabajos más recientes han comenzado a poner en cuestión estas asunciones. Dos décadas de investigación continúan confirmando un papel importante de los genes en la etiología del Trastorno de la Tourette. El riesgo para hermanos de un individuo afectado es de 10 a 100 veces más grande que para la población en general. Además, la concordancia entre gemelos MZ está entre un 55% y un 100%, dependiendo de los métodos de valoración utilizados. El porcentaje de concordancia entre gemelos DZ es aprox. de un 20%. Desgraciadamente, los resultados acumulativos de estudios de conexión durante la última década han sido decepcionantes. Asumiendo herencia dominante, del 80 al 90% del genoma ha sido excluido hasta la fecha. O el gen para el Trastorno de la Tourette está “escondiéndose” en el resto del 10% del genoma, o una ó más de las asunciones centrales acerca del trastorno es incorrecta. Esta segunda alternativa aparece ahora como la más probable. Ha quedado claro que la diátesis genética para el Trastorno de la Tourette puede ser más variable que lo que se pensó originalmente. El síndrome clásico de tics motores y vocales se ve a menudo. La incerteza del diagnóstico y el alto porcentaje de fenotipos puede haber confundido los análisis anteriores. Estudios más recientes sugieren que el trastorno no está tan claro como se pensó inicialmente. Además, varios análisis de segregación han sugerido que el modelo de transmisión del trastorno más probable puede no ser autosómico dominante, sino más bien un gen de efecto mayor en conjunción con genes múltiples de efectos menores. Esto podría explicar en parte la dificultad que tienen los investigadores en aislar un gen del Trastorno de la Tourette usando análisis de conexión paramétricos. Recientemente ha concluido un estudio a larga escala, en diferentes lugares, colaborativo y de amplio genoma, para los genes de susceptibilidad del Trastorno de la Tourette. Los resultados de este estudio de pares de hermanos afectados, sugirieron una conexión con un locus del cromosoma 4q y muy cerca del umbral para un locus en 8p. Estudios citogenéticos han sugerido un posible locus adicional del Trastorno de la Tourette. Se han involucrado los cromosomas 7 y 18. Hasta la fecha, sin embargo, no ha sido citado ningún gen como candidato en el cromosoma 7 ó 18 y un análisis paramétrico de estas regiones no ha revelado ninguna evidencia a favor de la conexión. 14 ¿Es el Síndrome de Gilles de la Tourette (ST) una enfermedad transmitida genéticamente? El ST es un trastorno neuropsiquiátrico de inicio en la infancia que se caracteriza por tics motores y vocales crónicos e intermitentes. Desde los años 70 se le considera un trastorno familiar asociado a la presencia de Tics Crónicos (TC). En el estudio de este trastorno, las dificultades se han planteado básicamente por tratarse de un trastorno infradiagnosticado (sobretodo en el caso de los TC) y por la presencia de numerosos sesgos en todos los estudios. En estudios con gemelos monocigóticos la tasa de concordancia parece estar alrededor del 53%-100%. Se ha postulado su transmisión a través de un único locus, pero parece mas consistente la hipótesis de una transmisión plural. Existe un consorcio internacional de investigadores en este campo creado en 1999 (Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics) que está analizando los genomas en parejas de familiares afectados. Este consorcio utiliza un método conocido como ASP (“affected sib-pair”) frente al anteriormente utilizado, el APM (“model-free affected pedigree member analytic method”) y parece que está obteniendo importantes avances. La técnica consiste en en comparar los alelos que comparten en un mismo locus, 2 hemanos afectados y analizar si la frecuencia de la asociación es mayor que la que podría obtenerse al azar. Con este método novedoso se han encontrado resultados significativos asociados al cromosoma 11 (11q23), el cromosoma 18 (18q22) y se han identificado y secuenciado translocacions en el cromosoma 21. ¿ El Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) tiene una base genética? El TOC es un trastorno caracterizado por la presencia de obsesiones y compulsiones que requieren mucho tiempo y causan angustia al individuo. Se estima que afecta a proximadamente al 2% de la población general. Se han encontrado evidencias sobre la base genética del TOC tanto en estudios con familias como en estudios con gemelos. En todos los estudios realizados con familias se ha encontrado una corelación con parientes de primer grado : entre el 16% y el 30% de padres de niños con TOC están afectados por el mismo trastorno. Parece que el riesgo es mayor cuanto antes aparezca el trastorno y que existe también una asociación con la presencia de tics.Si se analiza la presencia de TOC, TC y ST en las familias, se encuentran tasas de asociación significativas por lo que podría tratarse de un fenotipo de comportamiento que se expresa de distintas formas según los individuos, siendo el TOC mayormente expresado por mujeres (según varios estudios) .En los estudios con gemelos se han encontrado concordancias del 80% al 87% entre gemelos monocigóticos. Como en otros trastornos, el mecanismo de transmisión subyacente no ha sido aún aclarado. Hay varios estudios que analizan distintos genes o series de genes pero no existen resultados 15 concluyentes. Volvemos a encontrarnos con un trastorno fenotípicamente heterogéneo y por lo tanto con una patogénesis heterogénea. ¿QUÉ RELACIÓN HAY ENTRE LA IDENTIFICACIÓN DEL GEN Y LA PRÁCTICA DE PSIQUIATRÍA INFANTIL? Conforme se van identificando genes que contribuyen a los trastornos psiquiátricos, hay numerosas posibilidades de traducir esos descubrimientos en intervenciones clínicas relevantes. Tal enfoque sería probablemente más relevante para el gen solitario que para los trastornos complejos. Un resultado mucho más probable a corto plazo que la terapia genética será la clarificación acompañante de factores no genéticos que influencian en el desarrollo de un trastorno en particular. Puede ser que para algunos trastornos infantiles psiquiátricos, se encuentre que los antecedentes genéticos del individuo y las experiencias medioambientales tempranas sean mucho más sobresalientes que el efecto de cualquier gen solitario. En este caso, es probable que el interés en temas “genéticos” disminuya y que los modelos de patogénesis enfaticen la importancia de los otros muchos factores que influencian el cerebro y el comportamiento. Por ello, dado que será más fácil en un futuro previsible cambiar el medioambiente y el comportamiento antes que cambiar los genes, la habilidad para permitir a los investigadores extraer determinantes medioambientales puede muy bien ser la contribución clínica más significativa que los genetistas harán durante la próxima década. Otro camino importante para los avances terapéuticos involucra el desarrollo de tratamientos farmacológicos nuevos y más efectivos. Ya se han individualizado receptores que se piensa son mediáticos para enfermedades psiquiátricas. Esto ha contribuido a la aparición de un gran número de agentes psicofarmacológicos nuevos. Bibliografia: American Psychiatric Association, Committee on Nomenclature and Statistics: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed.Washington, DC, American Psychiatric Association, 1993. Barkley RA: Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, 2nd ed. New York, Guilford Press, 1998. Boder E: Developmental dyslexia-prevailing diagnostic concepts and a new diagnostic approach. In: Myklebust RH (ed): Progress in Learning Disabilities, vol 2. New York, Grune &Stratton, 1971. Cantwell D: Genetic studies on hyperactive children: Psychiatric illness in biologic and adoptive parents. In: Fieve R, Rosenthal D, Brill H (eds): Genetic Research in Psychiatry. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1975. Carey G, Gottesman II: Twin and family studies of anxiety, phobic, and obsessive disorders. In: Klein DF, Rabkin JG (eds): Anxiety: New Research and Changing Concepts. New York, Raven Press, 1981. 16 17
