Receptores de los linfocitos
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Receptores de los Linfocitos T (TCR) FIDIC Generalidades de la Respuesta Inmune INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999 FASES DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999 CLASES DE LINFOCITOS Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999 FASES DEL PROCESO DE ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999 Interacción Célula T vs APC T APC Molécula delComplejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I (MHC) α2 25 - 80 α3 203 - 259 α1 β microglobulina 25 - 80 s CD8 1 2 3 3’ 1’ 2’ HLA – A2 y CD8 α 1 α CD8α α 3 1 2 β - microglobulina 2 CD8α 2 HLA – A2 y CD8 α 1 CD8α α 3 α 1 2 β - microglobulina 2 MoléculaMolécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad clase II (MHC clase II) β 15 - 79 β 117 - 173 α 107 - 163 F C C’ C” G A B E D G F C’ C E CD4 dominios 1 y 2 B MHC II - Peptide - CD4 N Terminus Complex α Chain β Chain CD4 Wang, JH., et al. 2001, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 98:10799 Células T y Reconocimiento del Antígeno Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology, 1999 Heterodimero CD3 γε Kjer-Nielsen L., et al. 2004. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 101:7675 Human CD2 Wyss, DF., et al. 1995, Science. 269:1273 Patrones de enrollamiento de la superfamilia de las Igs Ig Folds V – type d e b a c g f c’ c” Ig Folds d e ba c f g C - type Ig Folds g c′ b a c f e S - type Ig Folds d e c b a d e b a g g f c′ H - type f c c’ Estructura del TCR αβ TCR 213, Estructura (i) 247 23, 92 22, 90 22, 90 23, 92 23, 92 147, 212 147, 212 22, 90 147, 212 213, 247 213, 247 TCR Estructura (ii) A 70 B 236 A 203 B 185 TCR Estructura (iii) g Cβ a Cα f b e c d f Vβ c c’ a Vα b 4 4 1 2 3 3 1 2 Complejo TCR-Péptido-MHC TCR Péptido MHC Complejo TCR-Péptido-MHC TCR cadena α TCR cadena β PEPTIDO MHC CLASE I β2 - microglobulina Regiones Determinantes de Complementariedad (CDRs) TCRα TCRβ HV4β CDRβ1 HV4α CDRα1 CDRα2 CDRα3 CDRβ3 CDRβ2 P4 P1 P4 P6 HV4β HV4α CDRβ1 CDRβ3 CDRβ2 CDRα1 CDRα3 CDRα2 1β 3β 2α 3α 1α 2β Complejo HLA – A2 – TAX – A.6 Vβ 3 1 4 4 1 4 Vα α1 2 2 2 3 α2 CLASE I: CAMBIOS PEPTIDO /DESOCUPADO (2C / H-2Kb-dEV8) Garcia KC et al. Science 1998.279:1166. GENÉTICA DE LA DIVERSIDAD DEL TCR Mecanismos de Diversificación 1. Recombinación Somática 2. Diversidad de la unión ! Diversidad en la Región N El TCR está compuesto por dos cadenas, α y β que sufren recombinación somática Cadena α: Rearreglo V-J Vα (~54 ) 5’ Vα1 Vα2 Vδ(1~?) Vαn Vδ1 Vδ2 Jα(~60) Dδ(2) Jδ(2) Vδn D J Cδ J J J J J J Cα 3’ Janeway C.A. Immunobiology. Immunobiology. Fifth edition, 2001 Cadena α: Rearreglo V-J Vα (~54 ) 5’ Va1 Va2 Vα2 Dδ(2) Jδ(2) Vδ(1~?) Van Vδ1 Vδ2 Vdn D J Jα(~60) Cδ Vα Jα Cα J J J J J J Ca Cα 3’ El TCR está compuesto por dos cadenas, α y β que sufren recombinación somática Cadena β: Rearreglo V-D-J Vβ (~65) 5’ Vβ1 Vβ2 Vβn Dβ1 Jβ1(6) D J J J J J J J Cβ1 Dβ2 Jβ2(7) D J J J J J J J Cβ2 Vβ14 3’ Janeway C.A. Immunobiology. Immunobiology. Fifth edition, 2001 Cadena β: Rearreglo V-D-J Vβ (~65) 5’ Vβ1 Vβ2 Vbn Vβn Dβ1 Jβ1(6) D J J J J J J J Cβ1 Dβ2 Jβ2(7) D J J J J JJ J J Vβ Dβ Jβ Cβ Cb2 Cβ2 Vβ14 3’ Los rearreglos VDJ funcionales siguen las variaciones del codón - son múltiplos de 3 - Los productos difieren en tamaño en 3 pares de bases La Diversidad del TCR se centra principalmente en CDR3 V J C n CDR1 CDR2 CDR3 Tamaño CDR3 α: 6 a 10 aminoácidos V D n CDR1 CDR2 HV4 J C n CDR3 Tamaño CDR3 β: 7 a 11 aminoácidos Define un clon específico de linfocitos T LaRoque et al. Human Immunol 1996; 48:3-11 Diversidad del TCR Elemento Cadena α Cadena β Segmentos V ~54 49 Segmentos D 0 2 Segmentos J 61 13 Uniones con N nucleótidos Σ 4n 1 5461 2 54612 Pérdida de nucleótidos 72 74 Corrección por redundancia del codón(20aa/60 codones) 0.33 0.33 Combinación de cadenas individuales ~108 ~1012 Diversidad Total ~1020 (100.000.000.000.000.000.000) Lieber M.R. Site-Specific Recombination in the Immune System. FASEB J 1991; 5: 2934-2944. LINFOCITOS T γδ CARACTERÍSTICAS GENERALES •Vinculados adquirida. con respuesta inmune innata y •No necesitan presentación en contexto CMH. •Reconocen moléculas no peptídicas como: moléculas hidrocarbonadas con residuos fosfato (IPP), HSP, MIC A y MIC B. Comparación entre poblaciones de Linfocitos T Receptor TCR αβ TCR γδ Heterodímero de Heterodímero de cadena α y β cadena γ y δ Antígeno que reconoce Péptido corto presentado por MHC clase I y II HSP, Fosfatos, aminas, MHC no clásicas Moléculas accesorias CD4 y CD8 Ninguna Estructura Locus de las cadenas γ y δ del TCR Humano Locus TCR γ (Cromosoma 7) Vγ(1~14) 5’ Vγ1 Vγ2 Jγ(5) Vγn J J J J Cγ(2) J Cγ1 Cγ2 3’ Locus TCR δ (Cromosoma 14) Vα (~54 ) 5’ Vα1 Vα2 Dδ(3) Jδ(4) Vδ(1~3) Vαn Vδ1 Vδ2 Vδ3 D1 D2 D3 J J J J Cδ Jα(~60) J J J J J J Cα 3’ Rearreglo de la cadena γ del TCR Vγ(1~14) 5’ Vγ9 Vγ1 5’ Jγ(5) Vγn J J Vγ9 J J Jγ Cγ(2) J Cγ1 3’ Cγ2 Cγ 3’ Rearreglo de la cadena δ del TCR Vα (~54 ) 5’ Vα1 Vα2 Dδ(3) Jδ(4) Vδ(1~3) Vαn 5’ Vδ3 DDDD J J J J Cδ Vδ2 Dδ Jδ Cδ Vδ1 Vδ2 Jα(~60) J J J J J 3’ J Cα 3’ Subgrupos de los LT γ δ en el cuerpo humano • Subgrupo 1 comprende Vγ2, Vγ3, Vγ4, Vγ5 y Vγ8) • Subgrupo 2 comprende Vγ9 • Subgrupo 3 comprende Vγ10 • Subgrupo 3 comprende Vγ11 TCR γδ Allison TJ et al.Nature al.Nature 2001. 411:820. Diferentes Receptores Antigénicos Wilson, I. Stanfield, R. Nature Immunology 2001Vol 2 No 7: 579 Estudios de los Linfocitos T de los monos Aotus ANÁLISIS EVOLUTIVO 96 99 A 99 65 96 100 66 98 97 85 100 99 100 100 Gogo-TRGV10 Papa-TRGV10 Hosa-TRGV10 Popy-TRGV10 Hyla-TRGV10 Orcu-TRGV1.6 Bota-TRGV3S2 Mumu-TRGV3 Mumu-TRGV1 Mumu-TRGV2 Bota-TRGV4S1 Mumu-TRGV4 Hosa-TRGV11 Hosa-TRGV9 Patr-TRGV9 Aona-GVe S2 79 92 82 100 99 100 78 73 0.1 B 71 93 70 99 99 S1 Orcu-S1 99 Bovidae-S1 99 Hosa-S1 99 Primate-S1 65 Aona-GVa Aona-GVb Aona-GVd Aona-GVc Hosa-TRGV8 Hosa-TRGV2 Hosa-TRGV4 Hosa-TRGV3 Hosa-TRGV5 Bota-TRGV5S1 Bota-TRGV5S6 Ovar-TRGV5S2 Ovar-TRGV1S1 Bota-TRGV1S3 Ovar-TRGV2S4 Bota-TRGV2S1 Orcu-TRGV1.4 Orcu-TRGV1.3 Orcu-TRGV1.2 Orcu-TRGV1.5 Mumu-TRGV7 Mumu-TRGV6 Aona-S1 66 Hosa-TRGV10 Aona-GVg Aona-GVf Papa-TRGV10 Gogo-TRGV10 Popy-TRGV10 Hyla-TRGV10 Aona-GVh Bota-TRGV3S2 Orcu-TRGV1.6 S3 S4 HOMOLOGÍAS subgrupos Porcentaje homología Aotus y humano (%) Nucleótidos Aminoácidos 2 >90 >90 3 > 90 >90 1 76-83 72-84 Enviado a Immunogenetics Familias del TCRVB identificadas en Aotus Aotus TRBV Human TRBV AoBV2 AoBV3 AoBV4-1* AoBV5-1* AoBV6-1* AoBV7-1* AoBV9* AoBV10 AoBV11* AoBV12 AoBV14 AoBV15 AoBV18 AoBV19 AoBV20 AoBV24 AoBV25 AoBV27 AoBV28 AoBV29* AoBV30 AoJB2-7 TRBV2-1*01 TRBV3-1*01 TRBV4-1*01 TRBV5-1*01 TRBV6-5*01 TRBV7-6*01 TRBV9-1*01 TRBV10-2*01 TRBV11-2*01 TRBV12-5*01 TRBV14*01 TRBV15-1*01 TRBV18*01 TRBV19*01 TRBV20-1*02 TRBV24*01 TRBV25-1*01 TRBV27*01 TRBV28*01 TRBV29-1*01 TRBV30*04 TRBJ 2-7*01 Nucleotide Length Homology 255 82 255 86 255 83 252 80 258 84 255 81 255 84 255 80 237 78 252 83 258 82 252 82 270 88 252 86 258 81 255 78 252 83 255 87 255 83 258 82 252 84 47 94 Amino acid Length Homology 85 84 85 87 85 86 83 78 86 82 85 80 85 81 85 76 79 78 83 85 85 80 83 83 90 92 84 87 86 79 85 79 83 81 85 89 85 83 86 81 84 83 15 87 Estudio del repertorio de los Linfocitos T αβ por espectratipificación Humano Vβ7 Num. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Size 183.87 186.73 189.59 192.54 195.26 198.2 200.92 203.7 206.83 Humano Vβ15 Num. 1 2 3 4 5 6 Size 353.18 356.04 359.03 361.81 364.86 367.68 Aotus Vβ6 Num. 1 2 3 4 5 6 7 8 Size 349.12 351.76 354.47 357.32 360.31 363.09 365.77 368.59 Aotus Vβ5 Num. 1 2 3 4 5 6 7 8 Size 350.35 353.19 355.93 358.92 361.7 364.38 367.45 370.05 Resumen Un linfocito T reconoce antígenos foráneos a través de su TCR en un contexto de presentación MHC clase I para LTC y clase II para LT ayudadores. La Información es transmitida al núcleo mediante interacciones moleculares para proporcionar una eficiente respuesta (señalización) " La organización génica de las inmunoglobulinas y el TCR es muy semejante " La diversidad del TCR es generada por recombinación somática Vα n Jα Cα Vβ n Dβ n Jβ Cβ Los LT γδ son una población minoritaria de Linfocitos T que comparte mecanismos efectores con los LT αβ. Desempeñan una función complementaria y reguladora de otras células del sistema inmune. Además vigilan la integridad celular ya que reconocen moléculas inducidas por estrés celular. Existe un alto grado de homología entre los genes codificantes para las moléculas del TCR de humano y los reportados hasta la fecha en Aotus
