allosteric regulation is the regulation of an enzyme

Perspectiva terapéutica
Nuevo horizonte para las drogas
Ya en 1990, la ciencia empezó a considerar un camino
alternativo para la investigación y hallazgo de nuevas drogas.
Se las llama drogas alostéricas, y su cualidad es que a nivel
molecular, actúan en sitios distintos de los usados por las
drogas convencionales.
Las drogas alostéricas interactúan con dominios únicos en los
receptores, graduando la forma en que éstos se activan en
presencia de la droga, limitando así los efectos colaterales. Esa
sería una de sus grandes ventajas. Según los expertos, otra de
sus ventajas es que pueden ser más seguras que las drogas
convencionales,
porque
se
podrían
administrar
en
concentraciones más pequeñas.
Una nueva perspectiva se abre así con esta clase de drogas
selectivas. Y aunque mucho queda por investigar y comprobar
sobre su eficacia real, al menos ya implican un horizonte
innovador para la medicina.
La ciencia podría estar arribando al surgimiento de una nueva clase
de medicamentos: las drogas alostéricas. Los moduladores
alostéricos (“otro sitio”) actúan en blancos donde las drogas
convencionales normalmente no actúan. Apuntan a moléculas
selectas en el organismo, y prometen tener menos efectos
colaterales que las drogas clásicas. Y no sólo eso, pretenden llegar
a constituirse en nuevas terapias para enfermedades aún sin
tratamiento.
Por fortuna, cada vez hay mayor disponibilidad de medicamentos,
pero todavía resta mucho por descubrir. Actualmente, la ciencia
está echando mano de una nueva estrategia, basada en el
alosterismo. Y ya se piensa en que revolucionará la manera de
descubrir nuevas drogas y que podría suministrar tratamientos para
enfermedades que todavía son intratables.
El término alosteria viene del griego allos, "otro" y stereos, "sólido".
La regulación alostérica de una enzima o proteína se produce
cuando una molécula se une a un sitio alostérico en una proteína,
es decir un lugar biológico distinto a su lugar activo (sitios distintos a
los que la medicación convencional se adhiere para actuar).
Las drogas clásicas u ortostéricas apuntan al sitio activo de las
enzimas y afectan a un subtipo; pero esto también afectará al
grupo, porque los subtipos de cualquier receptor tienen sitios
activos similares. Un inhibidor destinado a desactivar un subtipo,
también puede inhibir otros relacionados y esto es lo que
potencialmente produce los efectos colaterales.
Las drogas alostéricas en cambio, en lugar de activar o inhibir las
moléculas que son target de las drogas clásicas, pueden actuar
más como “moduladores de intensidad” y por tanto podrían causar
menos efectos colaterales. Una droga alostérica se puede unir a un
sitio que es específico a un solo subtipo, y no afectar a los otros
subtipos y por ello limitar los posibles efectos colaterales. No
solamente pueden actuar como interruptores sino que pueden
matizar los efectos de las drogas intensificando o suavizando la
actividad requerida. Ejemplo de moduladores alostéricos son las
benzodiazepinas.
Gracias a diversos descubrimientos derivados de la tecnología, las
compañías farmacéuticas están indagando con mayor fuerza sobre
esta clase de drogas. Por ello, buscan agentes que interactúen en
receptores topológicamente distintos a los que normalmente las
sustancias químicas se unen.
En 1990, los científicos comenzaron a considerar esta propiedad
alostérica y se concentraron en unas moléculas de la superficie de
la célula llamadas GPCR (G protein coupled receptors), familia de
proteínas presentes en la mayoría de los procesos fisiológicos, que
son el target más común de la mayoría de los medicamentos hoy
(tienen como target sólo un octavo de todos estos GPCR). El
problema con la mayor parte de las drogas en la actualidad, es que
se unen a estas proteínas en lugares que también son compartidos
por otras proteínas. Entonces, mientras producen el efecto
terapéutico deseado, también causan efectos no deseados,
sostiene el farmacéutico doctor Arthur Christopoulos, de la
Universidad Monash en Melbourne, especialista en el tema; quien
agrega, “en muchas enfermedades los efectos colaterales son casi
tan malos como lo que se está intentado tratar”.
Ubicando sitios aún más específicos en las proteínas que son
target, y diseñando moléculas que se unan sólo a estos sitios, el
doctor Christopoulos y su equipo de investigadores están
mejorando considerablemente la selectividad en las drogas.
Los tratamientos para la esquizofrenia son un ejemplo de ello. La
mayoría de las drogas antipsicóticas en el mercado se unen a sus
targets en todo el cuerpo. Estos investigadores descubrieron una
molécula que se une a sitios sólo en las proteínas del cerebro que
requieren tratamiento; y esto reduce dramáticamente los efectos
colaterales. Ahora, muchas compañías farmacéuticas invierten
fuertemente en programas que utilizan este método.
Investigadores de Merck Research Laboratories en Estados Unidos,
identificaron ya una familia de moduladores alostéricos altamente
selectivos del grupo ImGluR5 (I metabotropic glutamate receptor
subtype 5) que ejerce un espectro de efectos moduladores
alostéricos positivos y negativos. Este grupo receptor juega un rol
significativo en un número importante de enfermedades del sistema
nervioso central que incluyen dolor, ansiedad, adicción a la cocaína
y esquizofrenia. Ya están trabajando para desarrollar toda una
nueva línea de terapias farmacológicas basadas en esta acción
alostérica.
Asimismo, Addex Pharmaceuticals, compañía suiza de
biotecnología, desarrolla moduladores alostéricos desde 2002. Su
producto líder es ADX10059, en fase IIb de ensayo clínico para el
tratamiento de reflujo gastroesofágico (GERD) y de migrañas.
ADX10059 es un inhibidor del mGluR5. Conjuntamente con la
compañía Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals Inc., de Johnson
& Johnson, han desarrollado el modulador alostérico positivo
ADX71149, para el tratamiento de la esquizofrenia y la ansiedad.
Mediante dos acuerdos diferentes con Merck & Co., Inc., están
desarrollando estos moduladores para tratar mal de Parkinson, y
esquizofrenia. El doctor Vincent Mutel, cofundador y CEO de Addex
Pharmaceuticals cree que esta clase de aproximación, es
claramente, la misión de la biotecnología y esta innovación deberá
ser lo “corriente”. Para la doctora Charlotte Keywood, CMO de
Addex, las drogas convencionales se unen a los receptores donde
los propios activadores moleculares del cuerpo se unen (por
ejemplo, los ligantes endógenos) específicamente al sitio activo del
receptor. Los moduladores alostéricos se unen a un sitio diferente
del ligante endógeno y son no competitivos porque se unen a
receptores y modifican su función, aún si el ligante endógeno
también se está adhiriendo. Por su modo de acción, los
moduladores alostéricos no se limitan a “prender o apagar un
receptor”, como lo hacen las drogas convencionales. Ofrecen
control sobre el grado de activación o desactivación del receptor y el
propio organismo mantiene el control sobre la función del receptor.
Para la doctora Keywood, sin duda las drogas alostéricas son las
drogas que más ventajas poseen, y su potencial reside en poder
ofrecer gran selectividad y mejor modulación en el control de los
receptores que intervienen en la enfermedad.
En el mercado ya se encuentran Maraviroc (de nombre comercial
Selzentry, del laboratorio Pfizer) antagonista del receptor CCR5,
indicado para el tratamiento en combinación antirretroviral de
adultos con HIV. Y Cinacalcet (Sensipar en Estados Unidos, del
laboratorio Amgen) para tratar el hiperparatiroidismo secundario
(condición en la que el cuerpo produce demasiada hormona
paratifoidea, sustancia natural necesaria para controlar la cantidad
de calcio en sangre) en los pacientes con enfermedad crónica al
riñón. Además, diversas drogas están en diferentes fases de
ensayo clínico, para tratar las deficiencias cognitivas en Alzheimer.
Las drogas alostéricas son una gran esperanza pero también son
un enorme desafío para la ciencia. El hecho es que en un
experimento pueden tener un efecto, y en un segundo experimento
pueden tener otro. El ya mencionado doctor Christopoulos, afirma
que los investigadores deben realizar múltiples ensayos para probar
las drogas candidatas, y asegurarse de que los componentes
actúen correctamente, en el lugar preciso. Los científicos afirman
que podrían ser más seguras que las drogas ortostéricas porque se
pueden tomar concentraciones más pequeñas.
En definitiva, los investigadores tomaron un camino alternativo en el
estudio y descubrimiento de nuevas drogas, y apuntaron a estos
moduladores alostéricos como una nueva clase de agentes
terapéuticos que prometen ofrecer mejores resultados y mayor
eficiencia para tratar enfermedades, mayor selectividad y
modulación, menos efectos colaterales y más esperanza para
afecciones todavía sin tratamiento.
Referencias:
Laboratorios Addex Pharma. http://www.addexpharma.com/
Laboratorios Pfizer. http://media.pfizer.com
National Institutes of Health, Estados Unidos.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10801477
http://www.nlm.nih.gov
“Molecular Pharmacology” http://molpharm.aspetjournals.org
Tag – drogas alostéricas
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propiedad alostérica, moduladores alostéricos altamente selectivos
del grupo ImGluR5, I metabotropic glutamate receptor subtype 5
Nueva sinopsis
Las drogas alostéricas, actúan en sitios diferentes -a nivel
molecular- en comparación con las drogas convencionales.
Las drogas alostéricas interactúan con dominios únicos en los
receptores, graduando la forma en que éstos se activan en
presencia de la droga, limitando así los efectos colaterales. Según
los expertos, otra de sus ventajas es que pueden ser más seguras
que las drogas convencionales, porque se podrían administrar en
concentraciones más pequeñas.
Una nueva perspectiva se abre así con esta clase de drogas
selectivas. Y aunque mucho queda por investigar y comprobar
sobre su eficacia real, al menos se vislumbra un horizonte
innovador para la medicina.