Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) 1 Cuando las simulaciones matemáticas

Farmacoterapia 2006
Modelos PK/PD y la estimación de dosis
Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD)
y la estimación de las dosis de los fármacos
Cuando las simulaciones matemáticas
se muestran predictivas de los efectos clínicos esperados
Introducción
Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) son hoy en día una alternativa a los ensayos
preclínicos destinados a la búsqueda de una dosis terapéutica. Sin la estimación del aclaramiento
corporal (clearance) y del volumen de distribución, no existe ninguna posibilidad de poder establecer o
fijar un esquema posológico.
Es así que se deben integrar las relaciones que existen entre estos dos parámetros fundamentales y los
demás como la semivida de eliminación, la biodisponibilidad sistémica o la incidencia de la fijación a las
proteínas plasmáticas.
La vía intravenosa es un paso indispensable
Un buen conocimiento del destino de un fármaco dentro de un organismo impone el conocimiento de su
farmacocinética tras su administración intravenosa, a partir de la cual el 100% de la dosis es liberada
dentro de la circulación sanguínea sin una fase inicial de absorción.
Por otra parte, los parámetros farmacodinámicos miden el grado de actividad farmacológica (por ejemplo
la acción antibacteriana de los agentes antibióticos), caracterizado por un valor estadístico medio,
estimada a partir de medir la actividad de dichos fármacos a dosis crecientes; la concentración efectiva
50 (CE50) y para los fármacos antibacterianos la concentración inhibitoria mínima 50 (CIM 50), tanto como
el efecto máximo esperado (Emax).
La relación fundamental que debe conocerse es que la dosis (D) a administrar es el resultado del
producto del clearance (Cl) por la concentración plasmática efectiva (CpE), dividida por el factor de
biodisponibilidad sistémica (F).
D
Cl  CpE
F
Tanto el Cl como F son parámetros que se originan del análisis farmacocinético, mientras que el tercero o
CpE deriva del análisis farmacodinámico.
Esta primera ecuación, anuncia la etapa inicial de los modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos
(PK/PD), asociando estos dos componentes dentro de un mismo modelo matemático.
Cátedra de Farmacología
Facultad de Ciencias Veterinarias
Universidad Nacional del Litoral
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Clearance y Volumen de distribución
Si el clearance (Cl) es una constante farmacocinética indispensable en el cálculo de la dosis de
mantenimiento, el volumen de distribución (Vd) es indispensable para el cálculo de la dosis inicial.
Los demás parámetros farmacocinéticos se comportan como variables que dependen tanto de la vía de
administración, la forma farmacéutica y la dosis.
En resumen: disponiendo de los valores de tres constantes como son el clearance (Cl), el volumen de
distribución (Vd) y la concentración efectiva (CpE) a obtener, es posible desarrollar modelos que integren
los perfiles de concentración plasmática con el efecto terapéutico.
Un modelo cuántico saturable
La mayoría de los fármacos actúan imitando o inhibiendo procesos fisiológicos o en el caso de los
agentes antibacterianos inhibiendo los procesos vitales de los microorganismos, uniéndose a receptores
específicos.
De esta unión el resultado puede ser tanto una interacción positiva (agonista) o negativa (antagonista).
Aunque como en el caso de los receptores neuromusculares la cantidad de los mismos se ha estimado
en treinta mil millones, la dinámica de la unión de las moléculas de los fármacos a receptores específicos
es un proceso saturable porque en general estos existen en cantidades limitadas.
En consecuencia la relación dosis efecto sigue una curva sigmoidea cuyo efecto tiende a un valor
máximo estable (Emax) que se corresponde a la saturación de la totalidad de los receptores tal como
representa a continuación.
Intensidad del efecto
Emax
Parte lineal
E50
Efecto 
E max  CE n
CE 50  CE n
Emin
Log Concentración
La relación dosis efecto es de tipo cuántico (cuantal). Esta va sede un efecto nulo (0% de actividad a una
dosis pequeña) hasta una respuesta máxima (100% de los receptores saturados). La pendiente de la
parte lineal de la curvas sigmoidea (A) y el punto estadístico medio (concentración activa 50% o CE 50)
son empleados para definir la relación que existe entre el efecto observado (E) y la concentración efectiva
(CE).
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Evaluación de efecto clínico
Los parámetros farmacodinámicos pueden ser establecidos tanto in vitro como in vivo, según los efectos
esperados. Debe prestarse mucha atención al criterio con el cual se evalúa la acción farmacológica.
Comúnmente se reemplaza un parámetro difícil de evaluar por otro que es más fácilmente medible. Por
ejemplo; la concentración inhibitoria mínima (CIM) estimada in vitro sirve como elemento para medir el
grado de eficacia terapéutica in vivo de un antibiótico.
En este sentido, es necesario remarcar que la desaparición de manifestaciones clínicas o cura clínica no
es un buen parámetro a considerar para juzgar la actividad de un antibiótico. En todos los casos, la cura
bacteriológica (erradicación del microorganismo) debería ser considerada en primer lugar.
Es imprescindible tener presente que el mejor de los modelos matemáticos es inútil si este no permite
predecir la eficacia clínica del fármaco en consideración.
De la teoría a la práctica
Al presente, se han reportado numerosas aplicaciones prácticas de los modelos PK/PD que permiten
efectivamente a partir del conocimiento de los perfiles farmacocinéticos y de la relación dosis-efecto o
mas exactamente concentración plasmática-efecto, determinar la dosis óptima teórica de los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina, de agentes anestésicos, de antiinflamatorios, el factor
liberador de gonadotrofina coriónica en bovinos o de los fármacos antihipertensivos en el hombre. En el
caso del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, se ha podido constatar un efecto máximo a
una concentración plasmática muy baja debido a la rápida saturación del efecto inhibidor.
Cinética de poblaciones
Los estudios farmacocinéticos perfectamente estandarizados eliminan toda la variabilidad que los clínicos
inevitablemente encontrarán una vez que el medicamento sea puesto en el mercado. Es necesario
interesarse por la farmacocinética poblacional, que se realiza a partir del análisis farmacocinéticoestadístico sobre un gran número de animales. Los ensayos preclínicos actuales realizados de manera
estandarizada deberán ser completados con estudios sobre el terreno incluyendo la variabilidad de la
población de destino.
Estudios necesarios para fijar un esquema posológico
Parámetro
Tipo de estudios necesarios
Vía de administración
Estudios farmacocinéticos (biodisponibilidad)
Dosis
Estimación de dosis mediante modelos cruzados
o modelos PK/PD con buen criterio de efecto clínico.
Intervalo entre administraciones
Análisis PK/PD
Duración del tratamiento
Criterio clínico
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