Neurobiología

V ENCUENTRO NACIONAL SOBRE DROGODEPENDENCIAS Y SU ENFOQUE COMUNITARIO.
Neurobiología
de la dependencia
de opiáceos.
Rafael Maldonado.
Département de Pharmacochimie Moléculaire et Structurale
INSERM U266 - URA D 1500
Faculté de Pharmacie - Université René Descartes.
Introducción.
Los opiáceos son compuestos que poseen propiedades farmacológicas de un gran interés
terapéutico y han sido ampliamente utilizados en clínica principalmente por sus efectos
analgésicos. Sin embargo, la administración repetida de estos compuestos produce una serie de
modificaciones en el organismo que origina el desarrollo de tolerancia a la mayor parte de sus
respuestas y fenómenos de dependencia. Estos procesos se desarrollan como consecuencia de los
cambios adaptativos a nivel celular y molecular que se producen en el sistema nervioso central en
respuesta a la presencia repetida del fármaco, y que persisten durante un largo periodo de tiempo
incluso después que la administración de dicha droga es interrumpida. Entre los sistemas
neuroquímicos que se encuentran implicados en los fenómenos de dependencia a opiáceos, el
propio sistema opioide endógeno desempeña un papel importante realizando un control
homólogo de estos procesos. No obstante, otros sistemas aminérgicos y peptidérgicos también
juegan un papel predominante en los cambios adaptativos responsables del desarrollo de la
tolerancia y la dependencia opiáceos/cea, controlando de esta manera a través de un mecanismo
heterólogo, diferente del sistema opioide, la respuesta del organismo.
Mecanismos homólogos implicados en la dependencia a opiáceos.
Una primera hipótesis para explicar la implicación del sistema opioide endógeno en el
desarrollo de la dependencia opiácea sugerir la existencia de una disminución en el número y/o
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NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS.
afinidad de los receptores opioides en respuesta a la presencia continua del fármaco. Este
fenómeno ha sido claramente observado tras la administración de agonistas opioides en cultivos
celulares que poseen dichos receptores (Law et al., 1982; 1984). Sin embargo, este proceso se
observa raramente en los estudios realizados en vivo (Chang et al., 1982; Law et al., 1984;
Puttfarcken and Cox, 1989; Zadina et al;, 1992). Además, en las escasas ocasiones en las que se
obtuvo esta subsensibilización en vivo resulta difícil relacionarla con el desarrollo de la
tolerancia y la dependencia, pues aparece de una manera muy limitada en algunas estructuras
cerebrales y tan solo tras ciertas condiciones particulares de tratamiento opiáceo Werling et al.,
1989; Morris and Herz, 1989; Rothman et al., 1992).
Una segunda hipótesis para explicar la implicación del sistema opioide endógeno está basada
en los efectos de la administración crónica de opiáceos sobre la biosíntesis de péptidos opioides.
Según esta teoría durante el desarrollo de la tolerancia y la dependencia opiácea se generarán
ciertos fragmentos peptídicos a partir de los propios precursores de los péptidos opioides
endógenos que poseerán propiedades opuestas a los opioides. Estos fragmentos peptídicos
disminuirán las respuestas farmacológicas de los opiáceos y participarán en la expresión de la
dependencia (Hammonds et al., 1984; Nicolas et al., 1984; Bronstein et al., 1990).
No obstante, los cambios producidos a nivel del propio receptor opioide o de la síntesis y
degradación de los péptidos opioides endógenos no parecen tener una relevancia importante en
los procesos de tolerancia y dependencia. En efecto, los fenómenos adaptativos que se producen
en el sistema opioide endógeno durante el desarrollo de la dependencia opiácea tienen lugar
predominantemente a nivel de los sistemas de segundo mensajero acoplados al receptor opioide,
incluyendo entre otros las proteínas G y diversos enzimas transmembranarios e intracelulares
(Nestler et al., 1992). Así, la activación de los receptores opioides produce a través de su
interacción con una proteína G la inhibición de un enzima transmembranario, la adenil-ciclasa,
responsable de catalizar la síntesis de AMPc. La inhibición de este enzima es el punto de partida
de toda una cascada de acontecimientos intracelulares que incluyen la inhibición de enzimas
proteína kinasas y de la fosforilación de múltiples proteínas citroplasmáticas y nucleares que son
el substrato de dichas kinasas. El efecto inhibitorio crónico producido por la presencia
continuada del opiáceo induce una hipertrofia compensatoria que afecta a la mayor parte de estos
mensajeros intracelulares ligados a los receptores opioides (Collier, 1980; Nestler et al., 1992).
Diversos estudios han mostrado que estos cambios en los sistemas de mensajeros son en parte
responsables de la aparición de los fenómenos de tolerancia y dependencia opiácea (Nestler et al.,
1992).
Las primeras observaciones acerca de una activación del sistema AMPc durante la abstinencia
opiácea fueron realizadas a partir de estudios sobre cultivos de células híbridas de neuroblastoma/glioma NG 108-15 (Sharma et al., 1975). Un incremento en los niveles de AMPc (Collier and
Francis, 1975), así como en la actividad proteín kinasa (Clark et al., 1972) también fue
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V ENCUENTRO NACIONAL SOBRE DROGODEPENDENCIAS Y SU ENFOQUE COMUNITARIO.
inicialmente observada en el cerebro durante la abstinencia a opiáceos. Estudios posteriores han
evaluado las estructuras cerebrales que se encuentran específicamente implicadas en estos
cambios adaptativos. La dependencia opiácea produce una hipertrofia del sistema ligado al
AMPc principalmente a nivel del locus coeruleus donde se observan modificaciones
compensatorias en las proteínas G (Nestler et al., 1989) y en las actividades adenil ciclasa y
proteín kinasa (Nestler and Tallman, 1988). Algunas de estas modificaciones también pudieron
ser observadas en otras estructuras, como el núcleo accumbens (Terwilliger et al., 1991) y el
estriado (Matthes et al., 1996). En el locus coeruleus, también se encontraron modificaciones
compensatorias a nivel de diferentes proteínas que resultan fosforiladas por las proteín kinasas,
incluyendo proteínas citoplasmáticas, proteínas del citoesqueleto que controlan la talla y la forma
de las neuronas, y factores de transcripción que regulan la expresión genémica de la célula
(Nestler et al., 1992). Los cambios producidos a nivel de estos factores de transcripción resultan
de gran importancia para la expresión de la dependencia, como será expuesto más adelante
(Maldonado et al., 1996).
Sin embargo, este conjunto de fenómenos adaptativos que se producen a nivel del propio
sistema opioide endógeno no es suficiente para explicar completamente el desarrollo de la
dependencia. En efecto, si la dependencia fuera producida exclusivamente por las modificaciones
en el sistema opioide endógeno, sería difícil explicar la completa incapacidad de los antagonistas
opioides, tales como la naloxona, de desencadenar manifestaciones de abstinencia en animales
que no han recibido un tratamiento opioide. También resulta incompatible con una implicación
exclusiva de los mecanismos homólogos el hecho que las dosis de naloxona requeridas para
desencadenar un síndrome de abstinencia disminuyan a medida que el grado de dependencia
opiácea se ve incrementado (Wei et al., 1973; Schulteis et al., 1994). Estas y otras consideraciones condujeron a postular la hipótesis de la participación de mecanismos heterólogos en el
desarrollo de la tolerancia y la dependencia opiácea (Koob and Bloom, 1988). Según esta teoría,
la administración crónica de opiáceos produciría modificaciones no solo en el sistema opioide
endógeno, sino también en otros sistemas de neurotransmisión diferentes que serían así mismo
responsables de las respuestas adaptativas que conducen al desarrollo de estos fenómenos.
Mecanismos heterólogos implicados en la dependencia a opiáceos.
La participación de numerosos sistemas neuroquímicos diferentes del sistema opioide ha
sido propuesta para explicar la regulación heteróloga de los procesos de dependencia a opiáceos.
Así, diversos cambios han sido descritos durante el desarrollo de esta dependencia sobre todo a
nivel de los sistemas dopaminérgico, noradrenérgico, serotonérgico, colinérgico, GABA_rgico y
peptidérgicos. Sería difícil hacer una recopilación de todos estos mecanismos, por ello en esta
sección tan solo se describirán someramente los cambios producidos a nivel de los sistemas
catecolaminérgicos. Los dos principales sistemas catecolaminérgicos cerebrales, noradrenérgico
y dopaminérgico, han sido ampliamente estudiados en estos procesos debido a su participación
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NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS.
en la expresión de la dependencia opiácea (Maldonado, 1997).
Los primeros estudios que evaluaron el contenido total de noradrenalina y sus metabolitos en
el sistema nervioso central sugirieron la existencia de un rápido incremento en la liberación de
noradrenalina durante la abstinencia opiácea (Voght et al., 1954; Gunne, 1963; Redmond et al.,
1972). Esta hipótesis se ha visto recientemente confirmada gracias a estudios de microdiálisis en
vivo que han permitido medir directamente a nivel del espacio extracelular la liberación de
noradrenalina en diversas estructuras cerebrales. Con el uso de estas técnicas se ha comprobado
que el síndrome de abstinencia opiáceo produce un incremento en la liberación de noradrenalina
a nivel del cortex (Rossetti et al., 1993) y del hipocampo (Done et al., 1992; Silverstone et al.,
1993), el cual se encuentra bien correlacionado con la evolución de la severidad de la expresión
comportamental de la abstinencia (Rossetti et al., 1993).
Los estudios realizados para evaluar el contenido total de dopamina y sus metabolitos en el
sistema nervioso durante la dependencia opiácea no permitieron proveer argumentos sólidos para
sugerir su implicación en estos procesos (Gunne, 1963; Nakamura et al., 1972; Iwamoto et al.,
1973). No obstante, la utilización de técnicas de microdiálisis in vivo ha permitido revelar
importantes modificaciones en este sistema de neurotransmisión durante el desarrollo de la
dependencia. En términos generales, los cambios en la liberación de dopamina observados en
estos casos van en sentido opuesto a los descritos en el sistema noradrenérgico. Así, durante el
síndrome de abstinencia opiácea se produce una profunda disminución en la liberación de
dopamina a nivel del sistema mesolímbico (Acquas y DiChiara, 1992; Rossetti et al., 1992;
1993). Esta disminución persistirá durante al menos 7 días después de la retirada de la droga
(Rossetti et al., 1992), y se ha pensado que pueda estar relacionada con el estado de disforia que
caracteriza la abstinencia (Rossetti et al., 1992; 1993).
No obstante, este conjunto de mecanismos homólogos y heterólogos no funciona de una
manera independiente sino que se integra en unos sistemas neuronales comunes para dar lugar a
una respuesta única de todo el organismo. Una estructura cerebral que puede servir como buen
modelo para explicar la integración de estos mecanismos homólogos y heterólogos es el locus
coeruleus. Este núcleo es el principal origen de las fibras noradrenérgicas en el cerebro y posee
una alta densidad tanto de receptores opioides como de receptores adrenégicos (Moore and
Bloom, 1979). El locus coeruleus parece ser además la principal estructura implicada en la
expresión de la dependencia física a los opiáceos (Aghajanian et al., 1978; Maldonado et al.,
1992; Maldonado y Koob, 1993), y presenta una gran hiperactividad neuronal durante la
abstinencia que está directamente relacionada con las manifestaciones físicas de dicho síndrome
(Rasmussen et al., 1990). Esta activación del locus coeruleus durante la abstinencia es debida a la
combinación de diversos mecanismos. Por una parte, existen fenómenos intrínsecos en el propio
locus coeruleus representados por los cambios adaptativos que se producen durante la
administración crónica de opiáceos en el conjunto de mensajeros dependientes del AMPc
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(Nestler et al., 1992). Así, el incremento de las actividades adenil ciclasa y proteín kinasa que se
produce durante la dependencia, como previamente se explicó, contribuye directamente al
aumento de la excitabilidad eléctrica de las neuronas del locus coeruleus en el momento de la
abstinencia (Rasmussen et al., 1990). Sin embargo, existen también factores extrínsecos a esta
estructura que participan en su activación. En efecto, el núcleo para gigantocelularis proyecta
fibras glutamatérgicas de carácter excitatorio al locus coeruleus (Ennis y Aston-Jones, 1988).
Durante la abstinencia se observa un incremento en la liberación de neurotransmisores
excitatorios procedentes de dicho núcleo paragigantocellularis (Rasmussen y Aghajanian, 1989;
Akaoka y Aston-Jones, 1991). Este aumento en la actividad de las aferencias excitatorias se
acompaña de un incremento en la sensibilidad de las neuronas del locus coeruleus a dichos
transmisores como consecuencia de los cambios intrínsecos ocurridos en esta estructura. La
unión de ambos mecanismos es responsable de la hiperactividad noradrenérgica observada
durante la abstinencia (Maldonado, 1997).
Por otra parte, los cambios de la actividad dopaminérgica observados a nivel del sistema
mesolímbico también podrían estar relacionados, al menos en parte, con las modificaciones que
acaban de ser descritas a nivel del sistema noradrenérgico. Así, las neuronas dopaminérgicas del
sistema mesolímbico reciben conexiones noradrenérgicas de carácter inhibitorio (Bunney y
Aghajanian, 1976). En consecuencia, el incremento de la actividad noradrenérgica producido por
la activación del locus coeruleus podría facilitar la llegada de estímulos inhibitorios a través de
estas conexiones, y disminuir con ello la liberación de dopamina en las estructuras mesolímbicas
(Rossetti et al., 1993).
Recientes avances en el estudio de la dependencia opiácea mediante el empleo de animales
mutantes.
Gracias a los avances en las técnicas de Biología Molecular, ha sido recientemente posible la
generación de una serie de líneas de ratones mutantes deficientes en genes que codifican por
determinados receptores o mensajeros intracelulares. La utilización de dichos animales ha
permitido importantes avances en el estudio del substrato biológico de la dependencia opiácea.
Así, mediante el empleo de técnicas de recombinación homóloga se han conseguido ratones en
los que se han suprimido los genes responsables de la expresión de ciertos receptores opioides
(receptores mu), monoaminérgicos (receptores dopaminérgicos D2), o de factores de
transcripción relacionados con las respuesta intracelulares de los opiáceos (CREB :
cAMP-responsive element-binding protein).
El empleo de ratones mutantes deficientes en el gen que codifica el receptor opioide no ha
permitido clarificar su papel en la dependencia opiácea (Matthes et al., 1996). Las respuestas
analgésicas inducidas por la administración aguda de morfina resultaron completamente abolidas
en esta línea de ratones mutantes. La morfina tampoco mostró propiedades reforzantes tras su
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NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS.
administración repetida en dichos ratones. Estos efectos reforzantes de los opiáceos se
encuentran íntimamente ligados a su capacidad para inducir el componente psíquico de la
dependencia (Koob y LeMoal, 1997). Por otra parte, el tratamiento crónico con morfina no
desarrolló ninguna manifestación comportamental (signos somáticos y vegetativos de la
abstinencia) ni bioquímica (elevación de la actividad adenil-ciclasa en el estriado) de
dependencia opiácea en ratones deficientes en dichos receptores. Así pues, estos receptores
opioides mu resultan imprescindibles no solo para el desarrollo de la dependencia morfínica, sino
también para la expresión de las principales respuestas farmacológicas inducidas por este
opiáceo.
La participación de los factores de transcripción ha sido estudiada mediante el empleo de
ratones mutantes deficientes en el factor CREB. La eliminación del gen que codifica el factor de
transcripción CREB (Hummler et al., 1994) no modificó las respuestas farmacológicas inducidas
por la administración aguda de morfina, en particular la actividad analgésica. En contraste, los
efectos producidos por la administración crónica de opiáceos se vieron fuertemente perturbados
(Maldonado et al., 1996). Así, el desarrollo de la tolerancia a la actividad analgésica de la
morfina se vio disminuida, y también se observó una reducción en la expresión de los signos
somáticos y vegetativos de la abstinencia opiácea. Sin embargo, ciertas manifestaciones
bioquímicas asociadas a dicha abstinencia no resultaron modificadas por la supresión de CREB.
En efecto, durante la abstinencia se observa un incremento en la expresión de los genes precoces,
c-FOS y c-JUN, en ciertas estructuras cerebrales como el locus coeruleus y el sistema límbico. La
expresión de estos genes precoces y el incremento en la actividad del enzima adenil-ciclasa
producido durante la abstinencia opiácea no resultaron modificados en los animales mutantes. El
factor de transcripción CREB desempeña pues un papel importante en las manifestaciones
comportamentales de la abstinencia, aunque no parece participar en los efectos analgésicos
producidos por la administración aguda de morfina. Los resultados bioquímicos sugieren que el
mecanismo por el cual CREB participa en los procesos de dependencia parece ser independiente
de los mensajeros ligados al AMPc. Los sistemas intracelulares que participan en dicho
mecanismo no han sido identificados y su conocimiento ayudará sin duda a esclarecer el
substrato biológico de la dependencia opiácea.
La participación de ciertos mecanismos heterólogos, en particular del sistema
dopaminérgico, también ha podido ser evaluada gracias al empleo de ratones mutantes. Así, los
efectos producidos por el tratamiento agudo y crónico con morfina fueron investigados en
ratones mutantes deficientes en receptores dopaminérgicos D2 (Maldonado et al., 1997), que han
sido recientemente generados mediante la técnica de recombinación homóloga (Baik et al.,
1995). La supresión de los receptores dopaminérgicos D2 no modifica las respuestas analgésicas
y motoras inducidas por la administración aguda de morfina, ni el desarrollo de la dependencia
física tras el tratamiento crónico con opiáceos‡ceos. Sin embargo, los efectos reforzantes
producidos por la morfina resultaron completamente abolidos en dichos animales mutantes. Así
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pues, los receptores dopaminérgicos D2 están selectivamente implicados en las propiedades
reforzantes de los opiáceos y no parecen desempeñar un papel importante en otras respuestas
agudas o crónicas inducidas por estas drogas.
Inhibidores del catabolismo de las encefalinas: una nueva perspectiva en el tratamiento de
la dependencia a opiáceos.
Por último se resumirán los estudios recientemente realizados con una nueva familia de
compuestos, los inhibidores del catabolismo de las encefalinas, que podrían representar una
nueva posibilidad terapéutica dentro del marco de la dependencia a opiáceos. En efecto, el
descubrimiento en los a los 70 de los péptidos opioides endógenos, Met-encefalina y
Leu-encefalina (Hughes et al., 1975), abrir una pespectiva terapéutica interesante, pues se pensó
que al ser productos endógenos presentarían menos efectos indeseables que los opiáceos clásicos.
No obstante pronto se observó que la administración de estos péptidos producía los mismos
efectos indeseables que los inducidos tras la administración de otros opiáceos (Wei et al., 1981).
Por otra parte, las acciones farmacológicas obtenidas tras la administración de las encefalinas en
el animal de experimentación es relativamente débil y de muy corta duración. Ello es debido a la
rápida inactivación de estos péptidos a través de un mecanismo de degradación enzimática en el
que participan dos enzimas, la endopeptidasa neutra, también denominada encefalinasa (Kerr y
Kenny, 1974), y la aminopeptidasa N (Knight y Klee, 1978). Dicho mecanismo es sumamente
eficaz, y hace que más del 80-90 % de la cantidad de encefalinas administrada directamente en el
cerebro de la rata resulte degradada en tan solo unos segundos (Meek et al., 1977).
El estudio de este mecanismo de inactivación enzimática ha permitido desarrollar una nueva
estrategia para activar el sistema opioide, que consiste en proteger los péptidos opioides
endógenos de su degradación mediante la utilización de inhibidores de dichos enzimas (Roques
et al., 1993). Estos inhibidores enzimáticos producen sus efectos al incrementar los niveles
extracelulares de los péptidos opioides endógenos que son liberados en la hendidura sinóptica.
En consecuencia, esta respuesta será mucho más fisiológica que la obtenida tras la
administración exógena de opiáceos ya que es inducida por los propios péptidos opioides
endógenos y tan solo en aquellas estructuras en las que éstos están presentes. En este sentido,
ciertas estructuras cerebrales poseen una liberación técnica de encefalinas, mientras que en otras,
esta liberación se produce tan solo cuando es evocada por determinados estímulos.
Evidentemente estos inhibidores enzimáticos activarán los receptores opioides tan solo en
aquellas estructuras en las que exista en ese momento preciso una liberación fisiológica de
encefalinas. Con ello se evita una activación generalizada de todo el sistema opioide y se
consigue reducir ciertos efectos secundarios asociados a la administración de opiáceos.
Diversos estudios han mostrado que los inhibidores del catabolismo de las encefalinas son
capaces de disminuir la severidad del síndrome de abstinencia opiáceo. La administración a nivel
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NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS.
cerebral de inhibidores específicos de la endopeptidasa neutra, tales como el tiorfán o el
fosforamidón, disminuye la expresión de la de abstinencia opiácea en ratas (Dzoljic et al., 1986;
Haffmans y Dzoljic, 1987; Maldonado et al., 1989). Dicha abstinencia resultó también reducida
tras la administración periférica de acetorfán, prodroga del tiorfán, (Livington et al., 1988) así
como del inhibidor selectivo de la endopeptidasa neutra SCH 34828 (Dzoljic et al., 1992). Sin
embargo, el efecto de estos inhibidores selectivos de un solo enzima fue bastante limitado y
muchos signos permanecieron sin modificar. Esto parece ser debido a que el bloqueo de tan solo
uno de los dos enzimas implicados en la degradación de las encefalinas produce únicamente una
protección parcial de estos péptidos endógenos.
Para evitar este inconveniente, se diseñaron inhidores mixtos capaces de bloquear al mismo
tiempo ambas actividades enzimáticas (Roques et al., 1993). El primer compuesto que fue
diseñado con tales características fue el kelatorfán, cuyos efectos bioquímicos y farmacológicos
fueron considerablemente más intensos que los inducidos por los inhibidores selectivos
(Fournié-Zaluski et al., 1984). El mismo tipo de resultado fue observado a nivel de la
dependencia opiácea. En efecto, una inhibición más intensa de la abstinencia se observó tras la
administración intracerebroventricular de inhibidores completos del catabolismo de las
encefalinas como el kelatorfán o el RB 38 A (Maldonado et al., 1989). Dichos compuestos
prácticamente abolieron la expresión de la abstinencia opiácea cuando fueron administrados
localmente a nivel de la substancia gris periaqueductal (Maldonado et al., 1992a), una de las
estructuras cerebrales más directamente implicadas en la manifestación de la dependencia física a
los opiáceos (Maldonado et al., 1992b). A pesar de su potencia farmacológica, la utilización de
estos primeros inhibidores mixtos estaba limitada debido a sus propiedades altamente hidrofílicas
que dificultan considerablemente el paso de la barrera hemato-encefálica y que obligaba a
administrar dichos compuestos por vía central.
Recientemente ha sido sintetizado un potente inhibidor mixto con capacidad para atravesar
la barrera hematoencefálica. Dicho compuesto, llamado RB 101 (Fournié-Zaluski et al., 1992),
presenta una importante actividad analgésica tras su administración periférica, comparable a la
inducida por la morfina (Noble et al., 1992). La posibilidad de obtener una potente respuesta
farmacológica tras la administración por vía sistémica de este nuevo inhibidor enzimático
representa una gran ventaja desde un punto de vista de su posible aplicación terapéutica. Estudios
recientes han mostrado que la administración periférica de RB 101 disminuye de una manera
considerable las manifestaciones de la abstinencia opiácea, tanto cuando esta fue desencadenada
por la administración de un antagonista (Maldonado et al., 1995) como en el caso de la
abstinencia espontánea (Ruiz et al., 1996). Las acciones sobre la abstinencia opiácea de este
inhibidor enzimático pudieron ser facilitadas actuando a través de un sistema heterólogo. En
efecto, el sistema colecistoquinérgico endógeno se ha mostrado ser capaz de modular las
respuesta mediadas por la activación de los receptores opioides. Así, la administración de
morfina provoca un incremento de los niveles endógenos de CCK-8, que a su vez inhibe la
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V ENCUENTRO NACIONAL SOBRE DROGODEPENDENCIAS Y SU ENFOQUE COMUNITARIO.
liberación de opioides endógenos al actuar sobre los receptores CCK-B (Faris et al., 1986). El
bloqueo de estos receptores CCK-B es capaz de facilitar ciertas respuestas bioquímicas y
farmacológicas de los opiáceos, como es el caso de los efectos analgésicos (Faris et al., 1986;
Wank et al., 1992; Maldonado et al., 1993). Este mismo efecto facilitatorio ha sido observado en
el caso de la dependencia opiácea. Así, la administración de antagonistas de los receptores
CCK-B, que no indujeron ningún efecto sobre el síndrome de abstinencia opiáceo cuando fueron
administrados solos, facilitaron considerablemente los efectos del RB 101 sobre la abstinencia
(Maldonado et al., 1995). En consecuencia, la administración de un inhibidor del catabolismo de
las encefalinas, como el RB 101, aceleraría la liberación de la CCK-8 formando un retrocontrol
negativo. El bloqueo de este control negativo induciría un incremento del efecto opioide. No
obstante, este efecto facilitatorio de los antagonistas CCK-B no se observó en ciertas condiciones
particulares, como cuando el síndrome de abstinencia espontáneo fue de grado moderado (Ruiz
et al., 1996).
Estos resultados proporcionan unas perspectivas clínicas interesantes, ya que se observa un
potente efecto del RB 101 inhibiendo la expresión del síndrome de abstinencia a opiáceos que es
potencializado por los antagonistas CCK-B. Las posibles perpectivas terapéuticas vienen también
apoyadas por la falta de efectos secundarios tras la administración crónica del RB 101, a
diferencia de lo que ocurre en el caso de la administración repetida de agonistas opiáceos clásicos
como la morfina (Roques et al., 1993). Así pues, la asociación de un inhibidor de la degradación
de las encefalinas y un antagonista CCK-B puede representar en un futuro una nueva alternativa a
la metadona en los programas de mantenimiento de sujetos toxicómanos.
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