Omeprazol - LABORATORIOS NORVET productos veterinarios

Laboratorios NORVET
Química
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Fundamento
• Los eventos que conducen a ulceración gastrointestinal son complejos y reflejan interacciones entre
la secreción ácida y los mecanismos de defensa de la mucosa gastrointestinal. Independientemente
de la causa de erosión o ulceración gastrointestinal, el mecanismo fisiopatológico subyacente es
similar. La secreción gástrica ácida es un pre-requisito para daño a la mucosa gastrointestinal, aunque
el daño generalmente no ocurre sí el pH luminal es superior a 7.0. La pepsina y los ácidos biliares
pueden contribuir al daño a la mucosa. El daño es exacerbado cuando la mucosa pierde su
habilidad para proteger lo suficiente a ella misma por medio de la secreción de bicarbonato y moco,
además de a través de la epitelización. La disminución en el aporte sanguíneo a la mucosa, puede
presentar un profundo efecto para la cicatrización per se de la mucosa dañada.
• La secreción gástrica ácida ocurre en cuatro fases. Las primeras tres fases, referidas como cefálica
gástrica e intestinal, son estimuladas por medio del alimento y mediadas por gastrina. La secreción es
persistente durante las tres fases, y el pH gástrico progresivamente disminuye conforme los nutrimentos
transcurren el tracto gastrointestinal. La secreción de gastrina es inhibida conforme el pH gástrico
declina a 3.5 y es completamente inhibido a un pH de 1.5, para iniciar nuevamente solo cuando el
pH se aproxima de 3.0 a 3.5. La cuarta fase de la secreción gástrica ácida es basal y ocurre en
ausencia de estimulo externo. La cantidad de secreción basal varía entre especies. En humanos, la
secreción basal sigue un ritmo circadiano, alcanzando un valor máximo a la medianoche y un nadir a
las 7 PM. La secreción basal en perros y gatos no ha sido adecuadamente establecida.
• La secreción gástrica ácida a nivel celular implica la generación y subsiguiente secreción de iones
hidrógeno por medio de las células parietales (oxinticas) de la mucosa gástrica. La bomba de iones
hidrógeno, localizada en la membrana apical y asociada con el retículo endoplasmico liso, es única
en virtud de que esta es un sistema de intercambio hidrógeno-potasio ATPasa. Tres distintas vías son
capaces de estimular la secreción gástrica ácida. Cada un actúa a través de mediadores químicos,
los cuales a su vez interactúan con receptores sobre la membrana celular parietal. Las vías
neurocrinas liberan transmisores tales como acetilcolina, la cual interactúa con receptores
muscarinicos localizados sobre las células parietales y otros sitios. Las vías endocrinas liberan hormonas
tales como gastrina, la cual puede interactuar con receptores a gastrina. Mientras que las vías
paracrinas liberan autocoides o factores tisulares tales como histamina, la cual interactúa con
receptores H2 sobre la célula parietal. Los receptores H2 se encuentran acoplados a adenilciclasa y
AMP-cíclico. De estos, al parecer la vía de la acetilcolina es menos importante en pequeños animales.
• La potenciación de los efectos de la gastrina y la acetilcolina por medio de histamina ha sido
observada en numerosos animales. Los mensajeros intracelulares mediadores de la secreción gástrica
ácida varían con el receptor estimulado. La histamina incrementa la producción de AMP-cíclico, lo
cual subsiguientemente activa AMP-cíclico dependiente de proteínas-cinasas. La estimulación
muscarinica y de gastrina por medio de fármacos colinérgicos incrementa el calcio citosolico, esto
probablemente a través del incremento en el aflujo por medio de canales de calcio-receptor
activado selectivos sobre la membrana celular. Las prostaglandinas de la serie E sirven para modular
estos efectos, inhibiendo la secreción gástrica ácida por medio del bloqueo en la producción de
AMP-cíclico.
• Las defensas de la mucosa gastrointestinal que actúan para prevenir o reparar la ulceración
gastrointestinal incluyen: (i) secreción de bicarbonato hacia el lumen y neutralización del ácido
clorhídrico en el lumen; (ii) secreción de un delgado moco alcalino que atrapa y neutraliza iones
hidrógeno moviéndose en el interior; (iii) una barrera epitelial gástrica compuesta de fosfolípidos
activos y complejas uniones apretadas, todo lo cual previene la retro-difusión de iones hidrógeno; (iv)
aporte sanguíneo a la mucosa, lo cual inicialmente provee de nutrientes y oxigeno a las células de la
mucosa, y de forma secundaria elimina iones hidrógeno que hayan penetrado la barrera gástrica; (v)
rápida replicación de las células epiteliales de la mucosa; y (vi) producción de agentes
citoprotectores. La secreción local de de prostaglandina E 2 es un importante mecanismo de defensa,
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Anti-Secretores Gástricos
dado que esta modula la secreción hidroclórica ácida, incrementando la producción de moco y
bicarbonato e incrementando el aporte sanguíneo a la mucosa y la epitelización. Los sulfidrilos,
asimismo producidos localmente, actúan como atrapadores de radicales libres derivados del oxigeno
y otros radicales que propician daño tisular.
• Los fármacos empleados para prevenir o modular la secreción gástrica ácida incluyen:
anticolinérgicos, antagonistas a receptores H2, inhibidores de la bomba de protones y análogos a la
prostaglandina E2. El omeprazol es miembro de los novedosos fármacos anti-secretores gástricos,
clasificado este como un derivado del benzimidazol sustituido. El omeprazol es un potente e
irreversible antagonista de la bomba de protones H+, K+-ATPasa, el paso final en la secreción gástrica
ácida estimulada por cualquier secretagogo. El omeprazol es aproximadamente 30 veces más
potente como antiácido que la cimetidina. El omeprazol es el fármaco de elección para el
tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison. El omeprazol ha sido empleado para controlar la
secreción gástrica ácida que no respondido a los a los antagonistas a receptores H 2, aunque su
superioridad a estos y otros fármacos antiácidos no ha sido firmemente establecida. Sin embargo, por
lo general, los estudios soportan la superioridad del omeprazol comparado con la cimetidina en el
tratamiento de ulceración gastrointestinal, incluyendo la respuesta al dolor. En humanos, el omeprazol
es indicado para el tratamiento a corto plazo (4 a 8 semanas) de úlceras duodenales, úlceras
gástricas activas benignas y esofagitis erosiva. Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento de
«quemazón cardiaca» y otros síntomas asociados con reflujo gastroesofágico, terapia de
mantenimiento en la cicatrización de esofagitis erosiva y tratamiento a largo plazo de condiciones
patológicas hiper-secretoras. El fármaco es asimismo empleado como parte del régimen tratamiento
para erradicar la infección por Campilobacter pylory (anteriormente Helicobacter pylory). En perros y
gatos el omeprazol es frecuentemente empleado para tratar muchas de las mismas condiciones para
las cuales el fármaco es empleado en humanos. El fármaco también ha mostrado promesa limitada
en el tratamiento de gastritis inducida por aspirina u otros AINEs, esofagitis severa y gastrinomas.
Dosis
PERROS
GATOS
Interacciones Medicamentosas
• Se sabe que el omeprazol inhibe el sistema enzimático del citocromo P-450. En adición de afectar el
metabolismo del diazepam y la fenitoina, el omeprazol reacciona negativamente con la warfarina;
monitoreo por signos de toxicidad y ajuste en la dosis puede ser necesario. En estudios en humanos,
ajuste en la dosificación de teofilina y propranolol fueron necesarios cuando cualquiera de estos
agentes fueron administrados concurrentemente con omeprazol.
• Fármacos tales como ketoconazol, esteres de ampicilina y sales de hierro, requieren la presencia de
ácido gástrico para ser adecuadamente absorbidas. La terapia con omeprazol incrementa el pH
gástrico, lo cual torna el empleo concomitante de estos agentes como un aspecto a observar.
Supresión de la médula ósea es posible, dado que el omeprazol es un benzimidazol derivado; la coadministración de agentes con efecto similar puede resultar en un efecto aditivo, y en consecuencia
cuidadoso monitoreo es indicado.
• Otra posible interacción que deberá ser investigada es sí la administración de antiácidos antes de
omeprazol pueda incrementar el pH gástrico y en consecuencia incrementar la biodisponibilidad del
omeprazol por medio de la promoción temprana en la absorción. Estudios son necesarios para
determinar sí omeprazol administrado en conjunción con antagonistas H2, es más efectivo que
administrar cada agente en solitario. Dado que la administración de ambos agentes es considerada
más costosa para el propietario y más estresante para el paciente, esta consideración es importante.
Estudios de eficacia implicando omeprazol y sucralfato asimismo son necesarios, dado que el
sucralfato requiere un medioambiente ácido para aglutinarse al «cráter» de la úlcera y este proceso
puede ser teóricamente disminuido con el empleo concurrente de omeprazol.
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Omeprazol
Parámetros a Monitorear
• Los pacientes deberán ser monitoreados por signos de mejoría en la úlcera gástrica, esofagitis,
gastritis o gastrinoma. Adicionalmente, los propietarios deberán ser advertidos de observar los posibles
efectos adversos y una rara reacción anafiláctica. La terapia a corto plazo generalmente es
considerada como segura, y lineamientos de monitoreo no específicos son indicados en humanos. En
pacientes recibiendo omeprazol a largo plazo, monitoreo por posibles efectos hematológicos e
hipergastrinemia es advertido.
Farmacología
• Posterior a la administración oral, el omeprazol bloquea el paso final en la producción gástrica
ácida. La hidrógeno / potasio (H+/K+) ATPasa, una enzima de membrana localizada sobre la superficie
secretora de las células parietales en el estomago, transporta protones (iones hidrógeno) a través de
la membrana celular parietal en intercambio por iones potasio. Una vez que los protones acceden al
lumen estomacal, ácido clorhídrico es formado. En un pH neutro, el omeprazol es una base lipofilica
débil; esta molécula neutra fácilmente pasa a partir de la circulación hacia los canalículos secretores
de las células parietales activas. En las células parietales el omeprazol es expuestos a condiciones
ácidas; en este punto el fármaco no es ya lipofilico, dado que se torna protonado y retenido. En este
medioambiente, el omeprazol es convertido a un metabolito sulfonamida y aglutinado
covalentemente a la superficie externa de la enzima H +/K+ ATPasa, bloqueando su actividad.
• El omeprazol es rápidamente absorbido posterior a la administración oral. Dado que este se
degrada rapidamente en un medio ambiente ácido, el omeprazol es formulado en recubrimiento
enterico para permitir que la absorción ocurra en el medioambiente más neutro del intestino
delgado. En humanos, las concentraciones plasmáticas máximas ocurren 0.5 a 3.5 horas posterior a la
administración oral, mientras que en el caballo ocurren 4 horas posteriores a la administración. En
humanos, se recomienda que el omeprazol se administrado antes de la alimentación con el fin de
bloquear la secreción ácida, sin embargo, al parecer, la biodisponibilidad y eficacia no es
significativamente alterada por el alimento. La biodisponibilidad se incrementa ligeramente con la
repetición en la administración, esto posiblemente dado el incremento en el pH gástrico. Como se
menciono el omeprazol requiere un medioambiente neutro para ser absorbido. Dado que su
mecanismo bloquea la secreción de protones, el medioambiente estomacal se torna menos ácido,
posiblemente permitiendo que alguna absorción ocurra antes de que el fármaco alcance el intestino
delgado.
• No obstante a su relativamente corta vida media, el omeprazol presenta una larga duración de
acción. Aunque la vida media reportada en perros es de aproximadamente 1 hora, una dosis única
ha mostrado afectar la secreción ácida desde 24 horas hasta 4 días, esto como resultado de la
acumulación en las células parietales y el enlace covalente a la enzima H +/K+ ATPasa. Dada su
prolongada duración de acción, el omeprazol es administrado una vez al día. En perros y caballos la
máxima supresión ácida ocurre posterior a 4 a 5 dosificaciones.
• En humanos, el omeprazol es metabolizado por medio del sistema enzimático del citocromo P-450 a
metabolitos inactivos; 80% de los metabolitos son recuperados en orina, con lo restante recuperado
en heces. Ajuste en la dosis en insuficiencia hepática o renal no es requerido en humanos. Sí ajuste en
la dosis es justificado en perros, es desconocido.
Efectos Adversos & Advertencias
• El omeprazol es bien tolerado en humanos. Pancreatitis amenazante a la vida o fatal, insuficiencia o
necrosis hepática, pancitopenia y agranulocitosis, han ocurrido en menos del 1% de los pacientes. No
obstante a que el empleo del fármaco en pacientes veterinarios ha sido ampliamente limitado, al
parecer, a dosificación efectiva, este es adecuadamente bien tolerado tanto en perros como en
gatos. Potencialmente, disturbios gastrointestinales (anorexia, cólico, nausea, vomito, flatulencia,
diarrea) pudiesen ocurrir, así como anormalidades hematológicas (raras en humanos), infección en
tracto urinario, proteinuria o disturbios en SNC. Dosificación crónica sumamente alta causa hiperplasia
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celular enterocromafin-similar y tumores carcinoides gástricos, dichos efectos ocurren de forma dosis
relacionada. El significado clínico de estos hallazgos para el empleo clínico de largo plazo a dosis
baja es desconocido. Sin embargo, en humanos, al momento actual, dosificación superior a 8
semanas es raramente recomendada, a menos que los beneficios de la terapia sobrepasen los
riesgos potenciales.
Contraindicaciones - Precauciones & Seguridad Reproductiva
• Omeprazol es contraindicado en pacientes hipersensibles a este. Omeprazol deberá ser empleado
cuando los beneficios excedan los riesgos en pacientes con enfermedad hepática o historial de
enfermedad hepática, ya que la vida media del fármaco puede prolongarse y ajuste en la
dosificación puede ser necesario. La seguridad del omeprazol durante la gestación no ha sido
establecida, pero un estudio realizado en ratas a dosis superiores 345 veces a aquellas recomendadas
no demostró cualquier efecto teratogenico. Incremento en la mortalidad embrionaria ha sido notado
en animales de laboratorio a dosificación sumamente alta. Se desconoce sí el omeprazol es
excretado en la leche. La seguridad y eficacia del omeprazol en cachorros no ha sido documentada.
Sobredosificación & Toxicidad Aguda
• Posterior a una dosis oral única, la LD50 del omeprazol es de 1.5 g/kg en ratones y más de 4 g/kg en
ratas; a estas dosis los animales muestran sedación, ptosis, convulsiones, descenso en la temperatura
corporal y disminución en la frecuencia respiratoria con respiración superficial. A dosis de 125
mol/kg/día (43.2 mg/kg/día) ratas y ratones experimentaron disminución en el conteo de eritrocitos y
en los niveles hematocrito y de hemoglobina. Ningún signo clínico de toxicidad ha sido reportado en
ratas o perros, posterior a administración repetida.
• En el caso de una sobredosis aguda, protocolos de vaciado gástrico pueden ser útiles, dado que la
absorción no ocurre rápidamente hasta que el fármaco ha sido trasladado fuera del estomago.
Diálisis no es efectiva, dado el alto efecto de aglutinamiento proteico (95%) del omeprazol. Terapia
de sostén deberá ser instituida en pacientes experimentando cualquiera de los signos antes
mencionados. Diazepam y fenitoina deberán ser empleados con cautela en pacientes con
convulsiones; el omeprazol puede disminuir el aclaramiento hepático dichos fármacos, posiblemente
resultando en efectos incrementados o toxicidad.
Consideraciones de Laboratorio
• Omeprazol puede causar incremento en las enzimas hepáticas. Omeprazol incrementara los niveles
séricos de gastrina temprano en la terapia.
Referencias & Lectura Consultada
• Foushee L. L. (2000). Omeprazole. Compendium on Continuing Education for the Practicing
Veterinarian. Vol. 22 No. 8. August 2000.
• Boothe D. M. (2001). Gastrointestinal Pharmacology.
Elaboración
Horacio Mariño Munguía MVZ
Egresado Universidad Autónoma Metropolitana – Xochimilco
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