Angiotensin Receptor Blockers: What Is Their Current Status

Hollenberg NK. Bloqueadores de los receptores de angiotensina: ¿Cuál es su estado actual?
Angiotensin Receptor Blockers: What Is Their Current Status? Medscape Cardiology 2005;9(2).
Disponible en: http://www.medscape.com/viewarticle/511795?src=mp
Traducción: Gretchen Glez Nieto ([email protected])
Reseña: Manuel Cué Brugueras ([email protected])
Desarrollo del bloqueo del eje renina
Cuando se hizo posible la interrupción farmacológica del sistema renina-angiotensina (SRA) con el
desarrollo de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), no se podía
predecir la gran evolución en este campo. Muchos pensaron en aquel momento que los agentes
bloqueadores del sistema de la renina serían una promesa sólo para una pequeña población de
pacientes—aquellos con hipertensión asociada a una elevada actividad plasmática de la renina.
Este tipo de drogas, por lo tanto, se percibió para ocupar un importante pero pequeño nicho. Sin
embargo, una serie de estudios en las dos últimas décadas ha identificado un rango mucho más
amplio de eficacia, debido a que estas drogas son, además, muy útiles en pacientes con fallo
cardiaco avanzado, infarto del miocardio anterior, riesgo por diabetes y otras formas de
neuropatías, y – con el estudio HOPE – para consecuencias de la aterosclerosis.
La inhibición de la ECA no fue el producto de un enfoque farmacológico planeado sino un derivado
accidental de la toxicología del veneno de serpiente. Los inhibidores de la renina, por su pobre
biodisponibilidad y el costo de su síntesis, demoraron en su desarrollo, y sólo ahora se evalúan
agentes eficaces en ensayos clínicos. Al contrario de los IECA, los bloqueadores de los receptores
de angiotensina (BRA) fueron el producto de una farmacología planeada. En la década de 1980,
se identificaron derivados del imidazol que fueron específicamente limitados al receptor de
angiotensina. Desde ese momento, docenas de BRA se identificaron y 8 de ellos están disponibles
actualmente para el tratamiento de pacientes. Un factor crucial que ha contribuido a dar forma al
uso de estos agentes fue un hallazgo no pronosticado: los derivados de imidazol tienen un amplio
rango de actividad farmacológica. Así que, nadie podía anticipar que esta clase de agentes fueran
tan bien tolerados, pero en los estudios realizados los BRA comparados con placebo han sido
favorables en la frecuencia de reacciones adversas, una afirmación que no podía hacerse de otros
agentes antihipertensivos en el pasado.
¿Dónde estamos parados?
Una reciente revisión hecha por Volpe y col. de 28 estudios, acerca de la interrupción
farmacológica del sistema de la renina, en una amplia variedad de pacientes, aunque no incluyó el
estudio original del Collaborative Study Group, acerca del captopril y la progresión de nefropatía
en pacientes con diabetes mellitus tipo I, ni el estudio MARVAL, acerca del valsartán en pacientes
con diabetes mellitus tipo II y albuminuria, tuvo en cuenta un número de pacientes extenso. Sólo en
el estudio VALUE fueron listados 15000 pacientes. No obstante, temas fundamentales, como la
dosis apropiada de BRA, aún están en investigación.
Bloqueo del eje renina en pacientes con enfermedades cardiacas
Probablemente el área más confusa en la inhibición del sistema, especialmente en la relativa
utilidad de los IECA y los BRA, implica al paciente con enfermedad cardiaca. Hay un número
sustancial de ensayos con variados resultados en dependencia del diagnóstico (fallo cardiaco vs.
infarto agudo del miocardio), el diseño del estudio (IECA + BRA o IECA vs. BRA) y la dosis de BRA
(con frecuencia demasiado baja). Cuatro líderes en este campo combinaron sus esfuerzos para
brindar respuesta a la pregunta: “¿Cuál inhibidor de SRA debe usarse en fallo cardiaco crónico y
en infarto agudo del miocardio?” McMurray y colegas respondieron las siguientes preguntas:
¿Cuál es el papel de los BRA en el paciente intolerante de los IECA?
En el ensayo alternativo CHARM y en aquellos pacientes que no tomaban un IECA, en VAL-HeFT,
los BRA se mostraron beneficiosos y representaron alternativas razonables de tratamiento. Cuando
la intolerancia al IECA reflejó tos o angioedema – que no son causadas por los BRA – la elección
fue fácil. Cuando el problema clínico con el IECA implicó hipotensión o disfunción renal, fue
necesario el control cuidadoso cuando se usó un BRA, ya que el BRA también puede causar
hipotensión.
¿Debe agregarse un BRA a un IECA o betabloqueador en el fallo cardiaco?
Los resultados con triple terapia en CHARM-Añadido reveló una mejoría de los síntomas y la
tolerancia cuando se agregó candesartán, aunque no hay suficiente evidencia de que los BRA
deban usarse en pacientes con fallo cardiaco con disfunción sistólica ventricular izquierda en
adición a otros tratamientos estándares.
¿Cuál es el papel de los BRA en el paciente con fallo cardiaco y disfunción sistólica
ventricular izquierda?
McMurray y colegas señalaron que ha habido sólo una comparación (head-to-head) de un IECA y
un BRA, el estudio ELITE-II. El BRA losartán no mostró ser equivalente al captopril, quizás debido
a que la dosis de losartán fue demasiado baja. Al incluir consideraciones como la extensión de la
experiencia clínica y el costo, ellos concluyeron que los IECA debían seguir siendo los
antagonistas del SRA de preferencia inicial.
¿Cuándo un IECA no es activo, que debe agregarse, un BRA o espironolactona?
El estudio RALES, mostró que las dosis bajas de espironolactona redujeron la mortalidad en
pacientes con fallo cardiaco severo. La base viene de la efectividad de otro antagonista de la
aldosterona, la eplerenona, después de infarto agudo del miocardio. Debido al escape de
aldosterona, incluso en pacientes que toman un IECA y un BRA, hay razones para usar los tres
fármacos. Dado el riesgo de hipercaliemia en este escenario, el uso combinado demanda un
control más cuidadoso.
¿Existe un papel para los BRA en pacientes con fallo cardiaco y función sistólica
preservada?
En CHARM-Preservada, el candesartán no llevó a una significativa reducción estadística en el
resultado primario, muerte o infarto del miocardio, pero hubo una reducción sustancial en la
hospitalización por fallo cardiaco—así que la respuesta es moderadamente afirmativa.
¿Cuál fàrmaco debe ser usado en pacientes con infarto agudo del miocardio?
En dos ensayos, se comparó un BRA con captopril, en la dosis probada anteriormente como
efectiva en la mortalidad (50 mg 3 veces al día). En VALIANT, se administró valsartán en dosis de
160 mg 2 veces al día y mostró equivalencia al captopril. En OPTIMAAL, se usó losartán a dosis de
50 mg una vez al día, que fue probablemente una dosis demasiado baja, y hubo una tendencia
hacia la superioridad del captopril sobre el losartán. Así que, valsartán en dosis de 160 mg dos
veces al día es una terapia razonable y se recomienda.
¿Qué pasa con la combinación de IECA - BRA en el infarto del miocardio?
VALIANT comparó un IECA, administrado en una dosis probada, con un BRA, solos o ambos en
combinación. No se redujeron los resultados clínicos preespecíficos, incluyendo mortalidad, por la
combinación, pero esta si incrementó el promedio de eventos adversos, incluyendo hipotensión
más frecuente. Por lo que es contraindicada seguida al infarto agudo del miocardio.
Uso de los BRA en el paciente con alto riesgo de hipertensión
Más allá del paciente con fallo cardiaco o infarto del miocardio anterior, hay un número sustancial
de pacientes que tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares o renales. Ellos incluyen a
aquellos con un accidente cerebro vascular anterior, diabetes mellitus, azotemia o aquellos con
hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda. La severidad de la hipertensión misma es un
indicador de riesgo. Cualquier paciente con presión sistólica de 160 mmHg o mayor debe
considerarse de alto riesgo.
Hay varias advertencias clínicas. Lo primero es que este tipo de paciente necesitará por lo menos
dos medicamentos y con frecuencia 3 o 4 para llegar a la presión arterial óptima. Lo segundo es
que la presión arterial óptima con frecuencia debe estar por debajo de la tradicional 140/90 mmHg.
En pacientes con diabetes mellitus y/o azotemia, por ejemplo, las actuales recomendaciones
sugieren que la presión arterial sistólica óptima debe estar por debajo de 130 mmHg, y que la
presión arterial diastólica óptima debe estar por debajo de 80 mmHg. Uno de los agentes
antihipertensivos en cada paciente debe ser un diurético.
Los BRA y el tema de la dosis
En general, las dosis empleadas en varios ensayos para la hipertensión estuvieron con frecuencia
en el borde bajo. Por lo que, en el caso de ELITE II (losartán 50 mg diarios), ALLHAT (lisinopril 10
mg diarios), OPTIMAAL (losartán 50 mg diarios) y VALUE (valsartán 80 mg diarios), un resultado
diferente y más favorable pudiera haber ocurrido, ya que debieron emplearse dosis mayores de
BRA o de IECA. Los BRA son extraordinariamente bien tolerados y no parecen inducir ningún
efecto adverso cuando se usan en dosis altas.
¿Qué pasa con el paciente que no está en alto riesgo?
Virtualmente todos los estudios formales en historia natural realizados con IECA o BRA han
incluido sólo a pacientes en alto riesgo. Esto es porque queremos continuar el estudio por no más
de 3-5 años y para tener los eventos suficientes durante ese intervalo de tiempo. Sin embargo, la
mayoría de los pacientes que se ven en consulta, en la mayoría de los casos, sus vidas no están
en alto riesgo a corto plazo.
¿Cómo han influido las lecciones aprendidas con los pacientes de alto riesgo en nuestra
toma de decisión en la inmensa mayoría de los pacientes?
Hoy se trata la hipertensión no para hoy sino para el futuro y, eventualmente, ese futuro trae un
aumento en riesgo. Hay varias razones para creer que el manejo temprano de la hipertensión con
un BRA reducirá la frecuencia y severidad de estos factores de riesgo. En un simposio, se
encuestaron a 800 médicos y, en un 90%, expresaron que, si lo necesitaran, tratarían su
hipertensión con un BRA. La razón principal es lo bien tolerados que ellos son. Nuestro único
problema grande al manejar la hipertensión, en la inmensa mayoría de los pacientes, no es la
dificultad de lograr controlarla sino la dificultad en conseguir que los pacientes mantengan su
medicación. Ésta es una razón apremiante para considerar temprano a un BRA.
Información de Financiamiento
Apoyado por un fondo independiente educacional de Novartis Pharmaceuticals.