SILDENAFILO En el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
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SILDENAFILO En el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid Fecha 29/04/09 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME(1,2) Fármaco: Sildenafilo 20 mg (Revatio®) Autores / Revisores: Mª del Carmen González /Mª Teresa Sánchez. Declaración conflicto de intereses de los autores: Declaran no tener. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Petición a título: Servicio de Farmacia Justificación de la solicitud: Se han tratado en el Hospital 45 pacientes desde 01/04/08 al 01/04/09. 21 de los pacientes fueron tratados con sildenafilo en monoterapia (11 de Cardiología y 11 de Neumología) y 3 en terapia combinada con antagonistas de endotelinas, por lo que desde el servicio de Farmacia se considera oportuna la evaluación del medicamento. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO (1,2) Nombre genérico: Sildenafilo Nombre comercial: Revatio® 20 mg comprimidos recubiertos. Laboratorio: Pfizer Grupo terapéutico: inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5. Vía de administración: Vía oral. Tipo de dispensación: Uso Hospitalario. Vía de registro: Centralizado por la EMEA Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Revatio ® 20 mg comp. recubiertos Unidades por envase 90 comprimidos Código 6527344 Código ATC: G04BE03 Coste/ envase PVC (PVL+IVA) 511,20 € 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA (3,4) 4.1 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación: FDA (10/07)(3): Está indicado en el tratamiento de la HAP grado funcional III de la OMS, para mejorar la capacidad al ejercicio. EMEA (2005)(4): Está indicado en el tratamiento de la HAP grado funcional III de la OMS, para mejorar la capacidad al ejercicio. Se ha demostrado la eficacia en la HPP e hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo. Página 1 de 12 4.2 Mecanismo de acción (1) El sildenafilo es un vasodilatador produce una relajación de la musculatura lisa vascular pulmonar, reduciendo la presión que el flujo sanguíneo ejerce sobre las paredes de los vasos pulmonares. Es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), presente en la vasculatura pulmonar. Este enzima es específica de la guanosin monofosfatasa cíclica (GMPc) responsable de la degradación del GMPc, la inhibición del enzima produce una elevación del GMPc, lo que lleva a una vasodilatación. En los pacientes con hipertensión pulmonar esto puede llevar a la vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, vasodilatación en la circulación sistémica. 4.3 Posología, forma de preparación y administración(1) Dosificación en adultos: 20 mg de sildenafilo cada 8 h. Normas para la correcta administración: Sildenafilo se administra por vía oral, con o si alimentos. Características de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. A temperatura ambiente y no superior a 25ºC. 4.4 Farmacocinética (1) Absorción: Se absorbe rápidamente. Tras la administración oral de sildenafilo 20 mg/8 horas la biodisponibilidad absoluta media es de 41%. La administración junto con alimentos reduce la velocidad de absorción, pero no la biodisponibilidad. Distribución: Se une un 96% a proteínas plasmáticas. Metabolismo: Sildenafilo sufre un metabolismo por N-desmetilación, fundamentalmente en el hígado, a través del isoenzima CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9. Se ha identificado un metabolito Ndesmetilo con un perfil de selectividad por la fosfodiesterasa similar a sildenafilo. Su contribución al efecto farmacológico de sildenafilo es de un 36%. Eliminación: El sildenafilo se excreta principalmente en heces (80%) y en orina (13%). La semivida de eliminación es de 3-5 horas. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación en VIH (1,5,6) Características comparadas con otros medicamentos similares. Principio Activo Presentación Posología Indicaciones Vía de administración Sildenafilo Revatio® comp 20 mg 20 mg/8h Bosentan Tracleer ® comp 62,5-125 mg Sitaxentan* Thelin® comp 100 mg 62,5-125 mg/12h 100mg /24h hipertensión arterial hipertensión arterial hipertensión arterial pulmonar grado funcional III pulmonar grado funcional III pulmonar grado funcional III de la OMS. de la OMS. de la OMS. Oral Oral Oral * No incluido en la guía farmacoterapéutica. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada (3,4) Se dispone del informe EPAR de la EMEA (2005) y del informe CDER de la FDA (10/2007). En ellos se describe el ensayo pivotal A1481140 y el estudio de extensión A1481142. El informe evalúa 7 ensayos, de los que 3 son en monoterapia frente a terapia convencional (donde se incluye el estudio pivotal), un ensayo en monoterapia frente a bosentan y 3 en terapia combinada con bosentan o epoprosterenol. Página 2 de 12 Descripción de las variables evaluadas en la HAP: Prueba de la marcha de 6 minutos: es la tolerancia al ejercicio medida como la distancia recorrida en 6 minutos. Es el parámetro de valoración primario en la mayoría de los ensayos clínicos controlados en el campo de la HAP. Escala de Borg: valora el grado subjetivo de disnea durante el ejercicio con una escala de 0 a 10 (no disnea-disnea máxima). 5.2. Resultados de los ensayos clínicos 5.2.1- Ensayos en pacientes en monoterapia frente a placebo (terapia convencional). El ensayo pivotal A14810240 (2005)(7) que evalúa la eficacia y seguridad de distintas dosis de sildenafilo, frente a la terapia convencional. Tabla 1.1 Ensayo pivotal (7) Referencia : Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005, 353;2148-2157. - Diseño: multicéntrico, randomizado, doble ciego, comparado con terapia convencional de 12 semanas de duración - Nº de pacientes: 278 pacientes con hipertensión pulmonar arterial, clase funcional ll (107 pacientes: 39 %) y lll (160 pacientes: 58%), según la OMS. 175 pacientes con HP idiopática, 84 con HP asociada a enfermedad del tejido conectivo y 18 con HP congénita. -Tratamiento grupo activo y grupo control: 69 pacientes sildenafilo 20 mg c/8h, 67 pacientes sildenafilo 40 mg c/8h, 71 pacientes sildenafilo 80 mg c/8h vs 70 pacientes del grupo control (terapia convencional). (1:1:1:1). La randomización se hizo en función de la distancia recorrida <325 m o ≥325 m y el origen de la hipertensión pulmonar (HP). - Variable principal: la capacidad de realizar ejercicio, medido como la diferencia de distancia recorrida en 6 minutos respecto al inicio de tratamiento -Criterios de inclusión: pacientes ≥18 años, con hipertensión pulmonar arterial idiopática, asociada con enfermedad del tejido conectivo o reparación quirúrgica de lesiones cardiacas congénitas realizadas en los cinco últimos años. Solo se permitía utilizar digoxina, bloqueantes de canales de calcio, diuréticos, anticoagulantes orales y oxígeno como terapia convencional. Con presiones arterial pulmonar de ≥25mmHg en descanso. Distancia basal recorrida en 6 minutos ≥100 m y ≤450 m. -Criterios de exclusión: pacientes en tratamiento con epoprostenol (i.v), bosentan (v.o), iloprost (i.v o i.h), treprotinil (s.c) y suplementos con L-arginina. Enfermedad hepática grave. Mujer embarazada o en periodo de lactancia. - -Pérdidas:1 paciente no fue tratado. 265 pacientes completaron la semana 12 de tratamiento. -Tipo de análisis: intención de tratar (ITT). Resultados Variable evaluada a 12 20mg c/8h 40mg c/8h 80mg c/8h Grupo control p semanas sildenafilo sildenafilo sildenafilo N(70) N (69) N (68) N (71) Variable principal: - diferencia de distancia 45 m 46 m 50 m 0 P<0,001 recorrida en 6 min a las 12 (99% IC:21-70) (99% IC:20-72) (99% IC:23-77) semanas Variables secundarias de interés: -cambios según Borg dyspnea score (puntos de 010) -hemodinámica: cambio en la presión pulmonar arterial (mm Hg) índice cardiaco 1 0 -1 - No significativo -2,1 (IC:-4,3-0,0) -2,6 (IC:-4,4-0,9) -4,7 (IC:-6,7--2,80)* 0,6 (IC:-0,8-2,0) P<0,001* -mejora de, al menos, una clase funcional según la clasificación de HP de la OMS (clase l-lV) 0,21 (IC:0,04-0,8) 0,24 (IC:0,05-0,42) 0,37* (IC:0,20-0,55) -0,02 (IC:-0,17-0,13) P=0,001* 28% (95% IC:9-33) 36%* (95% IC:16-42) 42%* (95% IC:22-48) 7% P<0,001* * valores estadísticamente significativos Página 3 de 12 El sildenafilo mejora la capacidad al ejercicio, la clase funcional de la OMS y los parámetros hemodinámicos de la HAP. El 39% de los pacientes son clase funcional II. Se describen como efectos adversos más frecuentes: dolor de cabeza (46%/42%/49% vs 39%), dispepsia (13%/9%/13% vs 7%) y el enrojecimiento (10%/9%/15% vs 4%). Aparecieron dos reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco de estudio, una disfunción ventricular izquierda e hipotensión postural. Los 259 pacientes que completaron las 12 semanas, entraron en un estudio de extensión hasta los 12 meses. Los pacientes del grupo placebo recibieron sildenafilo 80 mg/8 horas, tras escalada de dosis. A las 12 semanas del inicio, el incremento de la distancia recorrida en 6 minutos fue de 48 m (95% IC:40-55), y a los 12 meses de tratamiento 51 m (95%IC:41-60). El estudio de Sastry (2004)(8) va dirigido a evaluar la eficacia de sildenafilo en pacientes con HPP. Es un ensayo randomizado, doble ciego, cruzado y comparado con placebo (terapia convencional), de 12 semanas de duración. Se que incluye a 22 pacientes con clasificación II-III de la NYHA. Se administraron dosis de sildenafilo entre 25-100 mg/8 horas justadas al peso. Resultados: los pacientes tratados con sildenafilo incrementan en 4 minutos la tolerancia al ejercicio y mejoran el índice cardiaco (P<0,001). Se describieron efectos adversos leves El estudio de Singh (2006)(9) va dirigido a evaluar la eficacia de sildenafilo en pacientes con HAP de origen idiopático o asociada al Síndrome de Eisenmenger. Es un estudio randomizado, doble ciego, cruzado y comparado con placebo (terapia convencional), de 12 semanas de duración. Se incluye a 20 pacientes con clasificación II-III según la NYHA. Se administraron dosis de sildenafilo entre 25-100 mg/8 horas justadas al peso. Resultados: los pacientes tratados con sildenafilo incrementan en 1 minuto la tolerancia al ejercicio en la prueba de 6 minutos (p<0.0001). La mejora en la clasificación de la HP según NYHA y la reducción de la presión arterial pulmonar fueron estadísticamente significativas. Se describieron efectos adversos leves como insomnio, nauseas, vómitos y entumecimiento de manos y pies. 5.2.2- Ensayo en pacientes en monoterapia frente a bosentan. Tabla 1.2 (10) Referencia : Wilkins MR, Paul g, Strange JW, et al. Sildenafil versus Endothelin receptor Antagonist for Pulmonary Hypertension (SERAPH) study. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1292-1297. - Diseño: randomizado, doble ciego y comparado con bosentan de 16 semanas de duración. - Nº de pacientes: 26 pacientes con hipertensión pulmonar arterial, clase funcional III, según la OMS. 23 pacientes con HP de origen idiopático, 3 con HP asociada a tejido conectivo. -Tratamiento grupo activo y grupo control: durante las 4 primeras semanas se administró 50 mg/12horas de sildenafilo y 62,5 mg/12 horas de bosentan, en las restantes 12 semanas fueron 50 mg/8 horas de sildenafilo y 125 mg/8 horas de bosentan (1:1). Añadido a la terapia convencional. - Criterios de inclusión: pacientes ≥18 años, con una presión arterial pulmonar > 25 mm Hg y con sintomatología a pesar de la terapia convencional (diuréticos, digoxina y anticoagulantes). La distancia recorrida en la prueba de 6 minutos era de 150-450 metros. - Criterios de exclusión: elevación de enzimas hepáticas > tres veces los valores normales, pacientes en tratamiento previo con bosentan o sildenafilo y pacientes con necesidad urgente de iniciar terapia con prostaciclinas. - Pérdidas: 1 en la semana 14 de tratamiento con sildenafilo -Tipo de análisis: intención de tratar (ITT). Resultados Variable evaluada en el estudio sildenafilo bosentan p N (14) N (12) Variable principal: -cambios en la masa ventricular derecha (valor normal 30-80 g) -8.8 (95% IC:-16--2) Página 4 de 12 -3 (95% IC:-7,5--1,5) No significativo Variables secundarias de interés: -Indice cardiaco (l x min-1 x m-2) 0,3 (95% IC:0,1-0,4) 0,3 (95% IC:0,1-0,4) No significativo -Incremento de la distancia recorrida en 6 minutos (m) 114 m (95% IC:67-160) 59 m (95% IC:29-89) No significativo -Niveles del peptido natriuretico tipo B (fmolxml-1) -19.4 (95% IC:-34--5) -5.9 (95% IC:-35-24) No significativo -Cambios según Borg dyspnea score (puntos de 0-10)(cel/ul) 27 (95% IC:19-36) 6 (95% IC:-6-17) No significativo No hay diferencias entre sildenafilo y bosentan en las variables principal y secundaria, los valores no son estadísticamente significativos. 5.2.3- Ensayo en pacientes en terapia combinada El estudio de Hoeper (2004)(11) es una serie de casos dirigidos a mostrar la eficacia de sildenafilo asociado a bosentan, en monoterapia o combinado con prostaciclinas, en pacientes con HAP idiopática. El periodo observacional es de 3 meses donde se incluyen 9 pacientes con una clasificación III/IV según la NYHA. Se administraron dosis de sildenafilo entre 25-50 mg/8 horas. Resultados: se incrementa en 2 minutos la tolerancia al ejercicio en la prueba de 6 minutos (p<0.007), mejora la clasificación de la NYHA, índice cardiaco y test de ejercicio cardiaco. Se describieron efectos adversos leves como dolor de cabeza y rubor. El estudio de Mathai (2007)(12) es una serie de casos dirigidos a mostrar la eficacia de sildenafilo asociado a bosentan en pacientes con HAP de origen idiopático o asociada a esclerodermia. El periodo observacional es de 3 meses donde se incluyen 25 pacientes con una clasificación I/II/III/IV según la NYHA. Se administraron dosis de sildenafilo entre 25-100 mg/8 horas. Resultados: en los pacientes con hipertensión idiopática se mejoró la clasificación NYHA y la distancia recorrida en 6 minutos, no sucedió en los pacientes con esclerodermia asociada a HP. Se describen efectos adversos como dispepsia, dolor de cabeza y alteraciones de las enzimas hepáticas. El estudio de Simonneau (2008)(13) va dirigido a evaluar la eficacia y seguridad de sildenafilo en pacientes con HAP y en tratamiento activo con epoprosterenol. Tabla 1.4 (13) Referencia : Simonneau G, Rubin L, Galie N, et al. Addition of Sildenafil to Long-Term Intravenous Epoprostenol Therapy in Patient with Pulmonary Arterial Hypertension. Ann of Intern Med. 2008;149:521-530. - Diseño: multicéntrico, randomizado, doble ciego y comparado con placebo (terapia convencional) de 16 semanas de duración. - Nº de pacientes: 267 pacientes con hipertensión pulmonar arterial, clase funcional ll (68 pacientes) y lll (175 pacientes) según la OMS. 212 pacientes con HP idiopática, 47 con HP asociada a enfermedad del tejido conectivo y 10 con HP congénita. Tratamiento grupo activo y grupo control: todos los pacientes estaban en tratamiento con epoprosterenol a dosis fijas al menos las 4 semanas previas al estudio, se añade sildenafilo hasta 80 mg/8 horas o placebo (1:1). La randomización de se hizo en función de la distancia recorrida <325 m (76 pacientes) o ≥325 m (180 pacientes) y el origen de la HP. Variable principal: la capacidad de realizar ejercicio, medido como la diferencia de distancia recorrida en 6 minutos respecto al inicio de tratamiento. -Criterios de inclusión: pacientes ≥16 años, pacientes con hipertensión pulmonar arterial de origen idiopático, enfermedad del tejido conectivo o congénita -Criterios de exclusión: pacientes que en la prueba de 6 minutos no recorrieran una distancia <100 metros o mayor de 450 metros, que en las últimas 4 semanas hubieran sufrido una variación de dosis de epoprosterenol o hubieran añadido al tratamiento cualquier otro fármaco para la hipertensión y pacientes con hipertensión secundaria a otras causas no mencionadas anteriormente. -Pérdidas: 2 no se trataron y 9 no completaron la semana 16 de tratamiento -Tipo de análisis: intención de tratar (ITT). Resultados Página 5 de 12 Variable evaluada en el estudio Epoprosterenol+sildenafilo N (134) Epoprosterenol+placebo N (133) p 29.8 m (95% IC:18,5-41,2) 1m (95% IC:-10,9-12,9) P<0.001 -hemodinámica: cambio en la presión pulmonar arterial (mm Hg) -2.8 mm Hg (95% IC:-4,2--1,4) 1.1 mm Hg (95% IC:-0,4-2,6) No significativo -número de paciente que sufrieron un empeoramiento clínico 8 24 No significativo -cambios según Borg dysnea score (puntos de 0-10) 3 3 No significativo Variable principal: - diferencia en la distancia recorrida en 6 min respecto a la basal. Variables secundarias de interés: Resultados: el sildenafilo asociado al epoprosterenol mejora la tolerancia al ejercicio frente a epoprosterenol más placebo, P < 0,001. Este dato es más favorable en los pacientes que parten de una distancia recorrida en la prueba de 6 minutos 325 m o más. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de sildenafilo frente a placebo fueron el dolor de cabeza (57% vs 34 %) dispepsia (16 % vs 2%), dolor en extremidades (25% vs 18%) y nauseas (25% vs 18%). 5.3. Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados - Limitación en el número de pacientes incluidos y la corta duración de los estudios (12-16 semanas). - Las variables utilizadas en los ensayos no son variables finales. La variable principal de la mayoría de los ensayos de sildenafilo es el test de los 6 minutos, y está aceptada como medida del incremento de la capacidad al ejercicio. - En la mayoría de los ensayos se valúan dosis distintas a las autorizada en ficha técnica de 20 mg c/8 h. - La mayoría de los ensayos no son independientes, colabora en la investigación el proveedor del medicamento. 5.4. Meta-análisis de ensayos clínicos controlados y randomizados en hipertensión pulmonar El Metanalisis de Galié 2009(14), selecciona 23 ensayos clínicos controlados (ECA), previa búsqueda realizada en Medline de los ECA desde 1990 a 2008 en HAP. En el análisis primario incluye 21 ensayos, con 3.140 pacientes, de distintos antihipertensivos frente a placebo. En el análisis de sensibilidad se añaden dos ensayos comparados con terapia activa, con 59 pacientes. Los pacientes estaban clasificados en la clase lll de la NYHA/OMS y sólo uno ensayo incluía pacientes de clase ll. La variable principal es la mortalidad por cualquier causa y como variables secundarias: hospitalización, tolerancia al ejercicio evaluada por la prueba de 6 minutos, mejora en la clasificación NYHA/OMS y parámetros hemodinámicos, con una duración media de 14,3 semanas (rango entre 8 36 semanas). En 17 estudios el principal o exclusivo origen de la HAP fue idiopática tan solo 2 incluyeron pacientes con esclerodermia o síndrome de Eisenmenger´s. En 17 de los 23 estudios la variable principal fue la capacidad de realizar ejercicio en 6 minutos. Resultados: - En el primer análisis con 21 ECA, el RR acumulado de muerte se reduce en un 43 % (RR 0,57, 95% IC 0,35-0,92), P = 0,023, con una NNT es de 62. Página 6 de 12 - En el análisis de sensibilidad en los 23 ensayos clínicos, el RR acumulado de muerte se reduce en un 38% (RR 0,62, 95% IC 0.39-1.00) p=0.048), rayando la no significación estadística. - En la tasa de hospitalizaciones en 8 ECA (35% de los EC), se estima una reducción del RR acumulado de hospitalizaciones de 61% (RR 0,39, 95% IC 0.25-1.61) p=0.001, con una NNT es de 20. - La tolerancia al ejercicio según la prueba de 6 minutos en 19 ECA (83% de los EC), fue de 35,61 metros en un rango de -10 a 108 m (95% IC 27,13-44,08 m) p<0.001. Página 7 de 12 5.5 Evaluación de fuentes secundarias (15,16,17) Guidelines for the American Collage of Chest Physicians (ACCP 2007 y 2009 última actualización)(15) Monoterapia: Para una HP clase II y lll según OMS se recomienda sildenafilo o bosentan en pacientes que no sean candidatos a fármacos bloqueantes de canales de calcio o bien estos hayan fracasado (grado de recomendación clase I , nivel de evidencia bueno , A). - Para una HP clase IV según OMS no se recomienda sildenafilo de primera línea en pacientes que no sean candidatos a fármacos bloqueantes de canales de calcio o que hayan fracasado, sino como tratamiento alternativo. Es de primera línea el epoprosterenol IV (IIb, C). - Terapia combinada: - En base a los diferentes mecanismos de acción de los fármacos activo, se valora como opción la terapia combinada. La selección en la combinación se hará buscando la máxima eficacia y la mínima toxicidad. European Health Journal: (ESC 2004 última actualización)(16) Monoterapia: Sildenafilo se recomienda en pacientes con HP que han fracasado o no son candidatos a otros tratamientos (I, A). Terapia combinada: En base a los diferentes mecanismos de acción de los fármacos activo, se valora como opción la terapia combinada. Existen dos opciones: - Iniciar con una asociación de dos o más medicamentos. - Añadir un segundo o tercer fármacos a la terapia inicial. Se desconoce cual de las dos estrategias es mejor. En algunos estudios, la adición de bosentan o sildenafilo en pacientes con deterioro de la HP, a pesar del tratamiento crónico con prostacíclinas, ha demostrado mejorar los parámetros hemodinámicos y la capacidad de ejercicio (IIb, C) Revista Española de Cardiología (2005 última actualización)(17) - Monoterapia: Sildenafilo se recomienda en pacientes con HP que han fracasado o no son candidatos a otros tratamientos (I, A.) Terapia combinada: Igual que las ESC PRACTICE GUIDELINES. Se plantea el sildenafilo como una terapia de rescate en pacientes con HP severa en tratamiento crónico con prostaciclinas. Son necesarios más estudios. Revista Prescrire (2006)(18) - Sildenafilo está indicado en el tratamiento de la HAP, por demostrar en el estudio pivotal(7) frente a placebo una mayor eficacia, medida como la tolerancia la ejercicio. Sildenafilo no ha demostrado en un estudio comparativo con bosentan ser más eficaz o presentar menos efectos adversos(11). Se recomienda bosentan vía oral como terapia de rescate junto a epoprosterenol por vía intravenosa. Página 8 de 12 6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD (1,7,8,9,10,11,12,13) 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos En pacientes con HAP se han observado como efectos adversos muy frecuentes (>10%): dolor de cabeza, diarrea, dispepsia, rubefacción y dolor en extremidades. Como efectos adversos frecuentes 1-10% están: Infecciones Trastornos sanguíneos Trastornos metabólicos Trastornos del sistema nervioso Trastornos de los órganos de los sentidos Trastornos respiratorios Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel Trastornos músculo esqueléticos Trastornos del aparatos reproductor Celulitis, gripe, sinusitis anemia Retención de líquidos Insomnio, ansiedad, migraña, parestesia, hipoestesia, temblor, sensación de ardor Hemorragia retiniana, visión borrosa, irritación ocular, fotofobia, cromatopsia, cianopsia,vértigo y sordera Bronquitis, epistaxis, rinitis, tos, congestión nasal Gastritis, gastroenteritis, reflujo, hemorroides, distensión abdominal, sequedad de boca Alopecia, eritema, sudores nocturnos, erupción cutánea* Mialgia, dolor de espalda Ginecomastia, priapismo*, erección prolongada* *Reacciones adversas notificadas durante el periodo de post-comercialización. En los estudios evaluados no se refiere alteraciones de los parámetros analíticos, incluida la función hepática. 6.2. Precauciones de empleo (1) 6.2.a. Contraindicaciones - Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes. Administrar en combinación con productores de óxido nítrico o nitratos. En pacientes que han perdido la visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica. En pacientes con insuficiencia hepática grave, antecedentes de ictus o infarto de miocardio reciente e hipotensión grave. 6.2.b. Precauciones generales y en poblaciones específicas de pacientes La película que recubre el comprimido contiene lactosa monohidratada. Se debe evitar la administración en los pacientes con intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa. No se ha establecido la eficacia de sildenafilo en pacientes con HAP grado I y IV según la OMS. No se recomienda el uso de sildenafilo en pacientes con trastornos hereditarios degenerativos de la retina como retinitis pigmentosa (trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina) por falta de datos en la seguridad. Se debe considerar el efecto vasodilatador de carácter leve a moderado producido por sildenafilo en los pacientes con patologías subyacentes como la hipotensión. Sildenafilo debe utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Debe avaluarse el beneficio-riesgo. Página 9 de 12 Insuficiencia renal: No se precisa ajuste de dosis Insuficiencia hepática: Sildenafilo se metaboliza a nivel hepático, pero no precisa ajuste de dosis. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su uso. Niños y adolescentes (<18 años): No se recomienda por la falta de datos de seguridad y eficacia. Ancianos (≥ 65 años): No se precisa ajuste de dosis Embarazo y lactancia: Categoría B de la FDA. Estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos respecto al embarazo y desarrollo embrionario/fetal. Los estudios en animales han revelado toxicidad respecto al desarrollo postnatal. A causa de la falta de datos, no debe utilizarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario. Se desconoce si sildenafilo se excreta por la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. 6.2.c. Interacciones (1) El metabolismo de sildenafilo esta mediado por el citocromo P450 isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9. Por lo que los inhibidores e inductores de estos isoenzimas pueden aumentar o reducir la concentración de sildenafilo. - Son inhibidores del citocromo: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, ritonavir, saquinavir, zumo de pomelo (inhibidor débil). - Son inductores del citocromo: carbamazepina, cimetidina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina y la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), La administración concomitante de sildenafilo y bosentan (inductor) puede disminuir el AUC de sildenafilo en un 63%, y por lo tanto, disminuir su efecto terapéutico. 7.- AREA ECONÓMICA Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento SILDENAFILO BOSENTAN 90 comprimidos recubierto 56 comprimidos 20 mg 62.5 ó 125 mg Precio unitario (PVL+ Dto+IVA) 5,68 € 41,41 € Posología Coste mes Coste tratamiento/paciente/año 20 mg/8h 511,2 € 6.134,4 € 62.5 ó 125 mg/12h 2.484,6 € 29.815,2 € SITAXENTAN (no incluido) 28 comp 100 mg 82,82 € 100 mg /24 h 2.484,6 € 29.815,2 € Se han tratado 45 pacientes de HP en el último año en el hospital. Actualmente están en tratamiento activo 11 pacientes con sildenafilo y 15 con bosentan en monoterapia. Estos tratamientos suponen un gasto/año de 514.706,4 €. El coste de tratamiento por paciente/año de sildenafilo es de 6.134,4 €, de bosentan 29.815,2 €. La asociación de sildenafilo y bosentan por paciente/año supondría 35.949,6 €. 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1. Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. EFICACIA Sildenafilo es un vasodilatador inhibidor selectivo de la PDE5, indicado en el tratamiento de la HAP grado funcional III de la OMS, para mejorar la capacidad al ejercicio. Página 10 de 12 En monoterapia: - En el único ensayo pivotal(7) realizado, sildenafilo, a una dosis de 20 mg/8 horas, mejora la distancia recorrida en 45 m respecto a la distancia basal (mediante la prueba de 6 minutos). A dosis de 40-80 mg/8 horas, mejoran la clasificación de la HAP en al menos una clase funcional según la OMS. Los parámetros hemodinámicos son estadísticamente significativos a la dosis de 80mg/8 horas. En otros estudios(8,9) los datos de tolerancia al ejercicio, mejora en la clasificación de la HAP y los parámetros hemodinámicas son estadísticamente significativos Estos resultados proceden de estudios donde se utilizan dosis no recogidas en ficha técnica y un número muy reducido de pacientes. Frente a bosentan: no existen diferencias estadísticamente significativas en los valores de los parámetros evaluados. En terapia combinada: sildenafilo asociado a bosentan o epoprosterenol mejora la tolerancia al ejercicio valorada con la prueba de la distancia recorrida en 6 minutos. Respecto a otras variables avaluadas los datos no son estadísticamente significativos. SEGURIDAD Sildenafilo es un fármaco bien tolerado, los efectos adversos más frecuentes con una incidencia >10% son: dolor de cabeza, diarrea, dispepsia, rubefacción y dolor en extremidades. COSTE El coste por paciente/año es de 6.134,4 €. En la actualidad hay 11 pacientes con sildenafilo en monoterapia, lo que supondría un gasto/año de 67.478,4 €. RECOMENDACIONES FINALES INCLUSIÓN EN LA GFT DE SILDENAFILO (REVATIO® comprimidos recubiertos 20 mg) como tratamiento en monoterapia para pacientes con HP grado funcional III que hayan fracasado a otras terapias de inicio. Posología 20 mg/8 horas. En caso de deterioro de la HP, se debe valorar de forma individual la combinación de sildenafilo con otras terapias activas. Se requiere para su dispensación: receta médica e informe de uso hospitalario para paciente externos. Servicio prescriptor: Servicio de Neumología y Cardiología. La inclusión del fármaco no va acompañada de la propuesta de retirada de otro fármaco, sino que pretende ser otra opción terapéutica en el tratamiento de la HP. 9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha Técnica de Sildenafilo (Revatio®). Laboratorios Pfizer. 2005. 2. Drugdex® Information System. Micromedex Inc. 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A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenadil theray in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J 2006;151:851E1-851E5. 10. Wilkins MR, Paul g, Strange JW, et al. Sildenafil versus Endothelin receptor Antagonist for Pulmonary Hypertension (SERAPH) STUDY. Am J Respir crit Care Med 2005;171:1292-1297. 11. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2004 Dec; 24(6):1007-10 12. Mathai S.C, Girgis R.E, Fisher M.R, et al. Addition of sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2007 Mar;29(3):469-75. 13. Simonneau G, Rubin L, Galie N, et al. Addition of Sildenafil to Long-Term Intravenous Epoprostenol Therapy in Patient with Pulmonary Arterial Hypertension. Ann of Intern Med. 2008;149:521-530. 14. Galie N, Manes A, Negro L et al. 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