Jornadas Nacionales de Dermofarmacia 2009

PARAMETROS DE EVALUACION DE FILTROS
Carlos Trullás
Head of R&D
ISDIN
La protección contra los rayos ultravioletas del sol se consigue mediante nuevos hábitos
de conducta bajo el sol, empleo de ropa protectora y se complementa mediante la
aplicación de fotoprotectores tópicos. En determinadas situaciones pueden ser útiles los
fotoprotectores sistémicos como antioxidantes, beta carotenos etc.
La principal indicación de los fotoprotectores, y el motivo original de su desarrollo, fue
la protección frente a la quemadura solar inducida por UVB. Dada la equivalencia entre
el espectro de acción eritematógeno y el espectro de acción carcinógeno de la radiación
solar en animales de experimentación, se ha propuesto el uso de fotoprotectores con la
finalidad de proteger no sólo frente a la quemadura solar, sino con la finalidad de
prevenir la fotocarcinogénesis y otros efectos adversos de la radiación ultravioleta,
como son la fotoinmunosupresión, el fotoenvejecimiento o el desarrollo y activación de
ciertas dermatosis caracterizadas por la fotosensibilidad de los pacientes.
Pero precisamente la mayor relevancia que ha ido adquiriendo la fotoprotección como
herramienta fundamental en la estrategia de prevención de los efectos agudos y crónicos
fotoinducidos ha llevado a una evolución constante en la formulación de los
fotoprotectores y en los métodos de evaluación de su eficacia. El constante avance en el
conocimiento de la biología de la piel, los efectos fisiopatológicos de la luz solar y los
mecanismos implicados , así como el desarrollo de nuevos filtros solares más eficaces y
seguros han permitido ir desarrollando mejores fotoprotectores y métodos de evaluación
más relevantes para las nuevas indicaciones de los fotoprotectores.
Desde los primeros fotoprotectores en USA ( 1928), Australia (1930) y Francia (1936),
la evolución de los fotoprotectores no ha parado, siendo muy activa desde mediados de
los años 80. Podemos hablar de varias generaciones:
1 generación: con filtros UVB y FPS bajos. Protegen frente a la quemadura
2 generación: con filtros UVB - UVA y FPS medios. Protegen frente a quemadura y
efectos crónicos.
3 generación: con filtros UVB –UVA –Biológicos. FPS altos. Protegen frente a efectos
agudos y crónicos. Uso en fotodermatosis, grupos de riesgo. Mayor cosmeticidad.
Fotoestabilidad
4 generación? : Con filtros más potentes y seguros, más específicos y con mayor
eficacia clínica. Con activos que mimetizan mecanismos de fotoadaptación y
fotoreparación. Nuevas formas cosméticas que aseguren una fácil “ compliance”.
Pero este desarrollo de nuevas generaciones de fotoprotectores no hubiera sido posible
sin el desarrollo y la aparición en el mercado de nuevos filtros solares. Así hoy
disponemos de nuevos filtros solares químicos, organominerales, físicos y biológicos
cuyos mecanismos de acción se basan en absorción y/o reflexión y/o dispersión de la
radiación UV, o neutralización de la formación de radicales libres. Y este incremento
del armamentarium de filtros en Europa , que contrasta con el menor panel de filtros
disponibles en USA, ha permitido sin lugar a dudas situar a Europa en la cabeza de la
Fotoprotección y por ende permitir que los consumidores y pacientes europeos puedan
luchar de un modo más efectivo en la prevención de los desórdenes dermatológicos
fotoinducidos .
Esta mayor innovación y actividad de la industria europea en el campo de la
fotoprotección ha estado motivada por el status regulatorio de los fotoprotectores en
Europa, status que ha sido un catalizador en lugar de un freno.
Pero esta innovación durante los últimos años en Fotoprotección ha tenido su reflejo en
el uso y apoyo que los profesionales de la salud han dado a los fotoprotectores como
herramienta fundamental para proteger a la piel sana de los daños agudos y crónicos de
la radiación solar, como en la dispensación y prescripción de los fotoprotectores para su
uso en pacientes con fotodermatosis tales como Erupción polimorfo lumínica, urticaria
solar , lupus eritematoso, proceso fototóxicos y fotoalérgicos etc., en pacientes con
lesiones precancerosas ( queratosis actínicas), para prevenir y reducir la incidencia de
cáncer de piel, y proteger y mantener en buen estado grupos de riesgo ( sujetos
inmunosuprimidos) tales como pacientes trasplantados, pacientes infectados por el virus
de la inmunodeficiencia humana, pacientes sometidos a radioterapia y quimioterapia
.Mención especial merecen las campañas escolares y de organizaciones sanitarias para
educar a la población pediátrica sobre nuevos hábitos de conducta bajo el sol, entre
ellos el uso adecuado de la fotoprotección.
Pero este uso de los fotoprotectores como herramienta para proteger, ya no frente a la
quemadura, sino frente a desarrollo de cáncer de piel, fotoinmunosupresión,
fotodermatosis ha llevado a una evolución y armonización constante de los métodos de
evaluación de su eficacia, para disponer de métodos de evaluación más adecuados y
con “endpoints” más relevantes a estos usos “ clínicos”.
Así los primeros métodos de evaluación de la eficacia de un fotoprotector se describen
ya por H.Blum en 1945 y por R. Schulze en 1956. Pero hay que esperar hasta 1978 y
1984 para que de un modo oficial la FDA en USA y el Instituto DIN en Alemania
publiquen sus respectivos métodos oficiales de evaluación. Estos métodos que
introducen el concepto de Factor de Protección Solar (FPS), usan como “ endpoint” la
determinación del eritema fotoinducido en humanos, en presencia y ausencia de
fotoprotector. Hasta 1994 en que aparece el método COLIPA de evaluación del FPS,
diversos países tales como Australia, Japón, Sudáfrica, Nueva Zelanda van publicando
sus respectivos métodos de evaluación del FPS.
Esta diversidad de métodos, con sus diferencias en cuanto a fuente de luz, cantidad de
fotoprotector aplicado, tipo de progresión de las dosis de irradiación y formulaciones
estándar utilizadas, crea problemas de interpretación y comparación de los FPS de
productos elaborados y comercializados en diferentes países, con la consiguiente falta
de información y transparencia para el consumidor.
Por ello COLIPA, Asociación Europea de Industrias de Cosmética y de Perfumería,
crea un grupo de trabajo para diseñar un nuevo método de evaluación del FPS en
humanos. Analizan y detectan los aspectos positivos y negativos de los métodos
existentes y en 1994 proponen el Método Colipa, método que introduce mejoras
ostensibles en los aspectos de definición de, la lámpara UV utilizada, determinación de
la mínima dosis eritemática (MED), número de voluntarios, cantidad y técnica de
aplicación de producto e inclusión de formulaciones estándar de FPS elevado.
Desde 1998 hasta 2002 aparecen nuevos métodos en Austria, Rusia, China y Corea.
En el año 2000 y con el objetivo de armonizar los métodos de evaluación del FPS,
Colipa, JCIA ( Japan Cosmetic Industry Association) y CTFA ( Cosmetic & Toiletry &
Fragrance Association of South Africa) inician los trabajos para armonizar y diseñar un
nuevo método, el International Sun Protection Factor ( SPF ) Test Method, cuyo Final
Draft aparece en Diciembre 2002.
Este Método Internacional introduce modificaciones en cuanto al número y selección
de los voluntarios, valoración colorimétrica del fototipo, caracterización de la fuente de
luz, formulaciones estándar, determinación de la MED etc.
En paralelo a este proceso de armonización de los métodos de evaluación del FPS de los
productos solares, ha tenido lugar un largo proceso de discusión sobre cómo evaluar la
eficacia frente al UVA, y sobretodo a medida que se conocía mejor los efectos
producidos por el UVA y aparecían en el mercado filtros solares con absorción en este
rango y productos solares de amplio espectro que reivindicaban protección en el UVB y
en el UVA. Además de la discusión sobre si dichos métodos de evaluación debían ser
métodos in Vitro y/o métodos in Vivo (en humanos), un tema adicional y no menor de
reflexión era como expresar dicha protección, con frases o con índices, y si el criterio
de elección de un producto solar por parte del consumidor debía basarse en el índice
FPS o en el FPS y en la protección en el UVA.
Al inicio de la discusión de los métodos de evaluación en el UVA, había quienes se
decantaban por un método de evaluación en humanos y quienes se decantaban por un
método de evaluación en animales y quienes abogaban por métodos in Vitro.
Los métodos de evaluación en animales y teniendo en cuenta los criterios de reducción
de la experimentación en animales fueron abandonados, y la discusión se centró en
métodos in Vivo en humanos y/o métodos in Vitro.
Uno de los problemas que había a la hora de diseñar métodos de evaluación en humanos
era definir cual era el “ endpoint “ más adecuado y si existía un “ endpoint” válido para
todo el espectro UVA. ). El método de evaluación basado en la determinación del PPF
(uso de sustancias fotosensibilizantes) presentaba como ventajas tiempos de exposición
más cortos, lámparas UVA menos intensas, pero presentaba la desventaja de la
relevancia para la piel sana de los índices así obtenidos, pero sobretodo y por eso se
descartó, problemas de tipo ético.
La discusión entonces se centró básicamente en tres métodos:



método IPD ( oscurecimiento inmediato del pigmento)
método PPD ( oscurecimiento persistente del pigmento)
método PF UVA ( eritema inducido por UVA)
El método basado en el eritema implica tiempos de exposición largos, refleja la eficacia
en el UVA corto e implica voluntarios de fototipo I,II.
El método IPD se basa en un “endpoint” transitorio, de evaluación imprecisa y
discutible relevancia clínica. Además no es adecuado para Fototipos I. Tiene la ventaja
de tiempos de irradiación medianos.
El método PPD se basa en un “ endpoint” estable y reproducible, adecuado para
fototipos II, III y IV y que requiere dosis de irradiación moderadas.
La JCIA ( Japan Cosmetic Industry Association ) adoptó el método PPD como método
de evaluación de la protección UVA en Japón, pero estableció que la indicación de esta
protección en el UVA se hacía no mediante números sino mediante categorías:
PA +
PA++
PA+++
: si el valor de PFA era igual o superior a 2 e inferior a 4
: si el valor de PFA era igual o superior a 4 e inferior a 8
: si el valor de PFA era igual o superior a 8
La Academia Americana de Dermatología y con motivo de la elaboración por parte de
la FDA de la nueva Monografía sobre Productos Solares, recomendó en su Consensus
Conference que se usasen dos métodos de evaluación de la protección en el UVA :


determinación de la lambda crítica. Si lambda crítica es superior a 370 nm, se puede
usar el claim “ amplio espectro”
método in vivo en humanos : PPD o PF UVA
Entre los métodos in Vitro hay que destacar el método del Standard Australiano y el
Método Diffey. El método Diffey permite usar diferentes tipos de sustrato, sustratos que
intentan reproducir la topografía de la piel. Las variables que pueden usarse como “
endpoints” son la lambda crítica y el UVA ratio.
En Junio 2003 COLIPA creó un Project Team 4 cuyo objetivo era desarrollar un
método para la determinación del In Vitro PPD Factor para determinar la protección de
productos solares en UVA. Este método debía ser validado frente al método in vivo
PPD, y la protección en el UVA debería ser expresada en relación al FPS. Las
conclusiones de este equipo de trabajo han sido que la protección en el UVA puede ser
determinada de un modo adecuado por este método in Vitro. Otra conclusión es que la
protección en el UVA debe ser expresada en relación al FPS. En 2007 COLIPA acaba
de publicar la guideline “ Method for the in Vitro determination of UVA protection
provided by sunscreen products “.
El Instituto DIN ha establecido el método 67502 para calcular el UV-A balance. El UVA balance se calcula de la siguiente forma:




se determina el FPS in Vitro y el FPS in vivo
se ajusta la curva in Vitro de absorción al valor in vivo de FPS
se calcula el in Vitro Factor de Protección PPD
se calcula el UV- A balance
Por otra parte el gran desarrollo que ha tenido lugar en el campo de los cultivos in vitro,
Explantes cutáneos y pieles reconstitutidas, ha permitido en los últimos años evaluar en
estos modelos las alteraciones moleculares, histológicas y expresión de genes
fotoinducidas. Así estos estudios han permitido profundizar en el conocimiento de la
biología de la piel, conocer mejor los mecanismos implicados en el daño actínico y
disponer de métodos de evaluación de fotoprotectores que permiten evaluar a nivel
molecular, celular e histológico la capacidad de protección de un fotoprotector. Así hoy
podemos evaluar si un fotoprotector protege frente a la liberación de interleucina 1 alfa,
metaloproteinasas, expresión de p53, formación de dímeros de pirimidina, formación de
células disqueratósicas, expresión de queratina 6, alteraciones de Involucrin y Loricrin
etc. Estos métodos de evaluación de eficacia nos permiten disponer de métodos más
finos y relevantes en la fase de evaluación de nuevos filtros solares y en la fase de
optimización de nuevas formulaciones fotoprotectoras. Son muy adecuados para evaluar
los llamados filtros biológicos, sustancias que sin absorber y/o reflejar y/o dispersar la
radiación solar, son capaces de atenuar los daños fotoinducidos por su capacidad de
modular la cascada de eventos moleculares que tienen lugar tras la absorción de
radiación por parte de la piel.
En paralelo a los procesos de armonización de los métodos de evaluación del FPS, a la
búsqueda y selección del método/s más adecuados para la determinación de la
protección en el UVA, diseño y puesta a punto de métodos que evalúan la protección a
nivel más celular e histológico, ha tenido lugar una intensa discusión, todavía no
cerrada, sobre el etiquetaje de los productos solares. Esta discusión ha intentado tener en
cuenta por un lado el incuestionable derecho de los consumidores a recibir una
información veraz, la protección de la salud y seguridad de los consumidores y por otro
la necesidad de la industria de trasladar al etiquetaje los resultados del constante proceso
de I+D+i que en el campo de la fotoprotección ha liderado. Esto quiere decir incluir
claims en el etiquetado que comunique al consumidor avances en eficacia, seguridad.
Pero además y dado el incuestionable papel de los productos solares en el manejo de
determinadas fotodermatosis o en la protección y prevención del daño actínico en
grupos de riesgo, poder reivindicar dicho uso ha sido motivo de controversia y
discusión.
Otro tema importante de debate ha sido el tema de resistencia al agua de los
fotoprotectores, método de evaluación y etiquetado.
El método de ensayo recomendado para determinar la resistencia al agua de un producto
solar está descrito en Colipa Guidelines for Evaluating Sun Product Water Resistance
de octubre 2004.
En abril 2005 Colipa editó la Recomendación nº 16 sobre como expresar en el
etiquetado la resistencia al agua. Esta Recomendación establece dos categorías :


resistente al agua
muy resistente al agua
Aunque hay suficiente soporte científico que avala la eficacia de los fotoprotectores en
prevenir las quemaduras, reducir el fotoenvejecimiento , suprimir las queratosis
actínicas y ser útiles en el manejo de diversas fotodermatosis, varios estudios han
puesto sobre la mesa que los indicadores numéricos ( valores de FPS) que figuran en los
productos solares, no se interpretan del todo correctamente por parte del consumidor,
que los usuarios no usan la cantidad adecuada de fotoprotector ni en la forma correcta, y
que algunos usuarios pueden sobrestimar la eficacia de los fotoprotectores y aumentar
imprudentemente la exposición solar. A pesar de ello la mayoría de los expertos cree
que el uso de fotoprotectores puede proteger frente a los tres tipos de neoplasias y
recomiendan utilizar productos solares con FPS altos que incluyan protección frente a
UVA.
Se ha discutido sobre si sería mejor utilizar en el etiquetado categorías de protección en
lugar de índices de FPS, y si sería conveniente limitar los índices de FPS. Los
defensores de esta posición argumentan que ello centraría más la atención en la
protección y no estimularía la exposición prolongada a la luz del sol. La Academia
Americana de Dermatología llamó la atención a la FDA sobre los efectos que tendría
sobre la investigación y avances en fotoprotección la posibilidad de limitar el FPS a
30+. Es una discusión abierta y en mi opinión hay que ser imaginativo para encontrar
soluciones que salvaguardando los derechos del consumidor no supongan un freno a la
I+D+i en fotoprotección, y máxime cuando como he expuesto anteriormente hoy la
fotoprotección debe contemplarse como una herramienta que va dirigida a los sujetos
con piel sana, pero también a pacientes y grupos de riesgo, pacientes y grupos de riesgo
donde el FPS y el índice de protección en UVA pueden no ser suficientemente
relevantes y requieran los profesionales de la salud ( médicos y farmacéuticos) de
información más precisa sobre el FPS concreto, protección UVA concreta y datos de
eficacia no en sujetos sanos sino en pacientes, como por ejemplo eficacia en pacientes
con Xeroderma Pigmentosum, Erupción Polimorfo Lumínica, en pacientes sometidos a
tratamientos inmunosupresores etc. Es decir una regulación demasiado restrictiva puede
dar lugar a que sea difícil o poco interesante llevar a cabo determinadas evaluaciones en
modelos preclínicos, organotípicos o en pacientes que puedan sustentar claims como
anti-.aging, anti-inmunosupresión, prevención del cáncer. Estas medidas restrictivas
podrían limitar la búsqueda de nuevos “ endpoints” más relevantes clínicamente , y la
investigación de la biología cutánea, así como el “ discovery” de nuevos filtros solares.
Con fecha 26 de septiembre de 2006 se ha publicado en el Diario Oficial de la Unión
Europea la “ Recomendación de la Comisión de 22 de septiembre de 2006 relativa a la
eficacia de los productos de protección solar y a las declaraciones sobre los mismos.
Esta Recomendación va dirigida a los Estados Miembros, cuyas autoridades
competentes tomarán las medidas que crean oportunas en relación con esta
Recomendación. Esta Recomendación ha introducido variaciones con respecto a la
Recomendación Nº 19 que con anterioridad había propuesto COLIPA. Las principales
variaciones y no menores son :



eliminación de factores por debajo de 6 para reivindicar protección solar
la reducción de una categoría, eliminándose la ultra
se hace una recomendación sobre el factor de protección UVA ( mínimo 1/3 del
FPS)
Los conceptos importantes que introduce esta Recomendación de la Unión Europea son
:



los productos solares deberían proveer una protección mínima en UVB y en UVA
la protección en UVB y en UVA no son independientes, deben ser proporcionales.
El mínimo grado de protección debería ser :
-
FPS 6 ( determinado por Internacional Sun Protection Factor Test Method
2006), o grado de protección equivalente medido por método in Vitro
-
un Factor de Protección UVA de valor al menos 1/ 3 del FPS, determinado por
el método PPD , o grado de protección equivalente medido por método in vitro
-
lambda crítica de al menos 370 nm

la eficacia debe indicarse en el etiquetado mediante categorías: baja, media, alta y
muy alta. El rango de FPS recomendado es 6, 10, 15, 20, 25, 30, 50 y 50+



no claims tales como :sunblock, 100% protección, total protección
no claims tales como : “ protección todo el día “, no necesario reaplicar producto
incluir warnings tales como: no estar demasiado tiempo bajo el sol, sobreexposición
al sol es perjudicial, no exponer directamente al sol a los bebés y niños
instrucciones de uso tales como : aplicar producto antes de la exposición, reaplicar
frecuentemente

Esta Recomendación tiene aspectos positivos tales como :





intentar mejorar la protección real en uso que ofrecen los fotoprotectores a través de
unas mejores instrucciones de uso.
Reducir el riesgo que el uso de fotoprotectores implique aumentar imprudentemente
la exposición al sol
La protección en el UVB y en el UVA no deben ser independientes, deben estar
relacionadas
Fijar el concepto de una protección mínima para reivindicar protección solar
La eficacia se indica en el etiquetado mediante categorías e índices de FPS
Pero a mi entender la limitación de un FPS máximo puede reducir los programas de
I+D+i en el campo de la fotoprotección, reducir el discovery de nuevos filtros solares,
limitar el desarrollo de fotoprotectores especiales y específicos para su uso en ambientes
laborales , en deportistas, así como en grupos de riesgo, en fotodermatosis y como
protección en determinadas patologías fotoagravadas. Puede suponer también limitar la
información que requieren los profesionales de la salud en su quehacer diario de
prescripción, dispensación y recomendación. Creo además sería conveniente introducir
el índice de FPS 40 en la categoría de protección muy alta.